Metabolisme as. Lemak tak jenuh dan pembentukan eikosanoat

Pendahuluan Dibandingkan dengan tumbuhan, binatang mempu-nyai kemampuan yg terbatas dalam pembentukan as. Lemak tak jenuh, sehingga asam lemak tak jenuh tersebut harus ada dalam makanan yg berasal dari tumbuhanAs. Lemak esensial ini dapat membentuk as. lemak eikosanoat (C20)Dari as. Eikosanoat ini dapat diturunkan senyawaan eikosanoat yg terdiri dari prostaglandin, tromboksan, leukotrien dan lipoksin

Peranan biomedis 1. jumlah as. Lemak tak jenuh dalam lemak menentukan titik lebur dan fluiditas le- mak tersebut 2. as. Lemak dalam fosfolipid membran sel menentukan fluiditas membran tersebut 3. P:S rasio (perbandingan asam lemak tak jenuh dan lemak jenuh) dalam makanan merupakan faktor yg penting dalam me- nurunkan kadar kolesterol plasma dalam usaha pencegahan PJK 4. prostaglandin dan tromboksan yg meru- pakan hormon lokal (bekerja dekat tempat sintesis) dapat dgn. Cepat disintesis dari as. Lemak tak jenuh tersebut

Gejala defisiensi timbul bila makanan tidak mengandung as. Lemak esensial

Pada th. 1926 Evans dan Burr menemukan bahwa bila tikus diberi makanan yg dimurnikanditambah vit. A dan D tanpa mengandung lemak akan menunjukkan gangguan pertumbuhan dan defisiensi reproduksi. Gejala defisiensi tsb. Dapat disembuhkan dgn. Pemberian as. linoleat, -linolenat dan araki-donat.Gamb. Diagnostik gejala def. tsb:adalah kulit bersisik, nekrosis ekor dan lesi pada sistim urinarius As. Lemak tersebut terdapat dalam kadar yang tinggi dalam berbagai minyak tumbuhan dan sedikit dalam daging hewan yang sudah dipotong

As. Arakidonat terdapat dalam fosfolipid membran sel dan merupakan 5-15% dari as. Lemak dalam fosfolipidDH (dokosaheksaenoat; 3, 22:6) terdapat dalam kadar tinggi pada retina, korteks se-rebral, testis dan spermatozioaKadar DHA yang rendah terdapat pada: 1. Penderita retinitis pigmentosa 2. Bayi prematur, karea kemampuan untuk sintesis DHA rendah, akibat kemampu- an enzim 4desaturase rendahdalam menjalankan fungsi struktural as. Lemak esensial terdapat pada posisi C2 fosfolipid.Pada def. as. lemak esensial, as. Lemak non esensial polienoat lainnya menggantikan

kedudukan as. Lemak esensial tsb. Dalam fos-folipid membran sel terutma eikosatrienoat5,8,11Untuk diagnostik def. as. lemak esensial dapat dipakai rasio trien : tetraen

As. Lemak bentuk trans bersaing dengan as. lemak bentuk cisAs. Lemak tak jenuh bentuk trans terdapat dalam jumlah kecil (yaitu dlm Mentega 2-7% ) dalam lemak binatang pemamah biakDalam jumlah besar didapatkan dari hasil hi-drogenasi parsial minyak tumbuhan, yaitu margarine, efek jangka panjang sbg. Aditif tidak diketahui.15% jaringan lemak pada autopsi mengandung

as. Lemak tak jenuh btk. Trans, sampai saat ini belum ditemukan efek yang serius.As. Lemak tak jenuh bentuk trans dimetabolisis menyerupai asam lemak jenuh daripada as. Lemak tak jenuh bentuk cis, mungkin karena adanya persamaan struktur rantai yg lurus, dalam hal ini as. Lemak tak jenuh bentuk trans

1. dapat meningkatkan kadar LDL dan menu- runkan kadar HDL 2. kontraindikasi utk. Penderita aterosklerosis dan PJK 3. tidak memiliki aktivitas as. Lemak esensial dan mengantagonis metabolisme as. Lemak esensial dan menimbulkan eksaserbabasi gejala def. as. Lemak esensil.

peranan fisiologik utama prostaglandin ada- lah sebagai modulator aktivitas adenilat si- klase, yaitu 1. dalam pengaturan agregasi trombosit 2. penghambatan efek hormon antidi- uretik pada ginjal aspirin (NSAID) menghambat pembentukan prostaglandin leukotrien memiliki sifat sbg. kontraktan otot dan kemotaktik, jadi ikut berperan dlm proses alergik dan inflamasi4. Suatu campuran leukotrien dikenal sbg. Slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A) Dgn. Mengatur perbandingan as. Lemak tak je- nuh dalam makanan, kita dapat menentukan jenis eikosanoat yang akan disintesis

Beberapa as. Lemak tak jenuh tidak dapat disintesis dalam tubuh mamalia, oleh karena itu harus terdapat dalam makanan

Beberapa as. Lemak tak jenuh rantai panjang yang mempunyai peranan fisiologik dapat diperlihatkan dalam gambar 23-1.as. Lemak rantai panjang lainnya yaitu C20, C22 dan C24 juga dapat ditemukan dlm. Jaringan dan dapat disintesis dlm tubuh dari as.oleat, Linoleat, dan -linolenat dengan jalan perpanjangan rantai (elongasi)As. Lemak tak jenuh dalam alam terdapat dalam bentuk Cis.As. Palmitoleat dan oleat tidak harus terdapat dalam makanan, oleh karena tubuh dapat mensintesisnya dari as. Jenuh ybs. dengan jalan menambahkan ikatan pada 9

Percobaan dengan mempergunakan as. Palmitat berlabel, maka label akan ditemukan kembali da- lam as. Palmitoleat dan as. Oleat, tetapi tidak da- lam as. Linoleat dan -linolenat. Kedua as. le- mak tsb. penting untuk nutrisi pada sebagian be- sar mamalia termasuk manusia , oleh karena itu disebut as. Lemak esensial as. Arakidonat dapat disintesis dlm tubuh pada sebagian besar mamalia, tetapi tidak pada kucing, sehingga diklasifikasikan juga sbg. As lemak esen- sial Pada sebagian besar binatang, ikatan rangkap da- pat dibentuk pada 4, 5 , 6 dan 9 (dihitung dari ujung karboksil, tetapi tidak dapat melewati 9 , sangat berbeda dgn. tumbuhan yang dapat mem-

bentuk ikatan rangkap tambahan pada posisi 12 dan 15 oleh karena itu tumbuhan dapat mensin- tesis asam lemak esensial. Asam lemak tak jenuh tunggal dapat disintesis me-lalui sistim 9 desaturase

- beberapa jaringan termasuk hati dianggap se- bagai tempat sintesis as. Lemak tak jenuh dari as. Lemak jenuh ybs. - ikatan rangkap pertama selalu hampir pada po- sisi 9 - Enzim 9 desaturase dalam endoplasmik reti- kulum mengkatalisis pengubahan as. Palmitoil- KoA atau stearil-KoA menjadi as. Palmitoleil- KoA atau oleoil-KoA berturut-turut

- reaksi konversi ini memerlukan oksigen dan NADH atau NADPH - enzim tersebut sama dgn. sistim monooksi- genase yg melibatkan sitokrom b5, enzim ini terdiri dari 3 komponen protein: 1. NADH-sitokrom b5 reduktase 2. sitokrom b5 3. cyanide-sensitive desaturase yg me- ngandung besi nonheme pemindahan hidrogen dari rantai asil be- lum seluruhnya dipahami

Sintesis asam lemak tak jenuh majemuk meli-batkan enzim desaturase dan elongase - ikatan rangkap tambahan selalu dipisahkan oleh satu gugus metilen kecuali pada bak- teria

- pada hewan tingkat tinggi ikatan rangkap tambahan selalu terletak antara ikatan rangkap yg sudah ada dan gugus karboksil - pada tumbuhan ikatan rangkap tambahan terletak antara ikatan rangkap yg sudah ada dan ujung (ujung metil) - Oleh karena hewan memiliki sistim enzim 9 desaturase, maka hewan hanya dapat membentuk as. Lemak tak jenuh golongan 9 (as.Oleat) dengan cara penggabungan perpanjang rantai dan desaturasi, akan te- tapi tidak mampu mensintesis as. Lemak tak jenuh golongan linoleat ( 6) atau -linole- lenat ( 3) oleh karena sistim enzim desa- turase yg diperlukan tidak ada

- as. Linoleat diubah menjadi as. Arakidonat jalan yg ditempuh adalah: 1. dehidrogenasi linoleat menjadi - linolenate 2. penambahan 2C unit (dari malonil- KoA)melalui sistim elongasi mikro- somal, membentuk eikosatrienoat 3. dehidrogenasi lebih lanjut membentuk arakdionat - oleh karena itu kebutuhan arakidonat ma- kanan dapat dipenuhi bila makanan me- ngandung linoleat - as. Palmitoleat (16:1, 7) dan as. Lemak 18:1, 7 terdapat dalam jaringan otak yg sedang berkembang - sistim perpanjangan rantai dan desaturasi menurun pada keadaan puasa

Eikosanoat dibentuk dari as. Lemak tak jenuh ganda C20

Arakidonat dan senyawaan C20 lainnya dengan ikatan rangkap yg dipisahkan gugus metilen dapat membentuk senyawaan golongan eiko-sanoat yg memp. Aktivitas fisologik dan far-makologik aktif, yaitu prostaglandin (PG), tromboksan (TX), leukotrien(LT) dan lipoksin(LX), bekerja sebagai hormon lokal melalui protein G yg terkait pada reseptor utk. Menimbulkan efek biokimianya.As. Arakidonat biasanya berasal dari C2 fosfo-lipid yg dilepas akibat aktivitas fosfolipase A2Jalan metabolisme pembentukan PG, TX, LT dan LX bersifat divergen dikenal sebagai jalan

siklooksigenase dan lipoksigenase berturu-turutEikosanoat C20 ini berasal dari as. Lemak esensial linoleat dan -linolenat atau langsung dari arakidonat dan eikosapentaenoat dlm makanan.

Pembentukan Prostanoat melalui jalan siklook-sigenase 1. memerlukan 2 molekul O2 2. dikatalisis oleh enzim prostaglandin H sintase (PGHS) Yg memupnyai 2 aktivi- tas enzi m yaitu siklookgenase dan pe- roksidase 3. PGHS mempunyai 2 bentuk isoenzim, yaitu PGHS-1 dan PGHS-2 dgn. Masing2

mempunyai sikooksigease dan peroksidase sendiri 4. PGH suatu endoperoksidase produk sikook- sigenase akan menurunkan prostaglandin D,E,F; Tromboksan (TXA2) dan prostasiklin PGI2, tiap sel hanya menghasilkan 1 jenis prostanoat. 5. Aspirin (NSAID) menghambat baik sikook- sigenase PGHS-1 dan PGHS-2 dgn jalan asetilasi 6. sebagian besar NSAID lainnya seperti indometasin dan ibuprofen menghambat siklooksigenase lewat Jalan kompetisi dgn as. arakidonatnya

Obat antiinflamasi kortikosteroid mengham- bat transkripsi PGHS-2 sedang PGHS-1 tidak dihambat

Korelasi aktivitas as. Lemak esensial dan pembentukan prostaglandin

Walaupun terdapat korelasi antara as. Lemak esensial dan kemampuannya untuk diubah men-jadi prostaglandin, namun rupanya as. lemak esensial tidak menjalankan aktivitas fisiologiknya melalui pembentukan prostaglandin.Peranan as. Lemak esensial dalam pembentukan membran tidak mempunyai korelasi dengan pem-bentukan prostaglandin

Prostaglandin tidak dapat menghilangkan gejala defisiensi as. Lemak esensial dan def. as. Lemak esensial bukan disebabkan oleh penghambatan kronis pembentukan prostaglandin

Enzim siklooksigenase merupakan enzim bunuh diriPenghentian pembentukan prostaglandin sebagian disebabkan oleh sifat luar biasa dari enzim siklooksigenase yang dapat mengalami autokatalisis destruksi enzimnya sendiri, sehingga disebut suicide enzymeInaktivasi prostaglandin bila terjadi berlangsung cepat dilakukan oleh enzim 15-hidroksiprosta-glandin dehidrogenase yang terdapat pada sebagian besar mamalia

bila kerja enzim ini dihambat dengan pembe- rian sulfasalazin atau indometasin , maka waktu paruh prostaglandin akan memanjang.

Leukotrien dan lipoksin dibentuk melalui jalan lipoksigenaseleukotrien merupakan golongan conjugated triene dari as. Eiokosanoat yang terdapat da-lam lekosit, sel mastositoma, trombosit dan makrofag yang dibentuk melalui jalan lipok-sigenase sebagai repons terhadap stimuli imnologik maupun non imunologik3 jenis lipoksigenase (dioksigenase) memasukkan oksigen pada posisi 3, 12 dan 15 as. Arakidonat, membentuk hidroperoksida (HPETE)

Hanya jalan 5 lipoksigenase yang akan meng hasilkan leukotrien, leukotrien yg pertama dibentuk adalah leukotrien A4 yang akan dimetabolisis menjadi leukotrien B4 atau C4 leukotrien C4 dibentuk dengan penambahan tripeptida glutation melalui ikatan tio-ester pelepasan gugus glutamat dan glisin bertu- rut-turut akan menhasilkan leukotirn D4 dan E4 lipoksin merupakan anggota dari golongan conjugated tetraene yang juga berasal dari lekosit, dibentuk melalui kerja sama lebih da- ri satu lipoksigenase dengan memasukkan ok sigen lebih banyak kedalam molekul. Bebe- rapa lipoksin (LXA4 smpai LXE4) melalui jalan yg sama seperti pembentukan leukotrien

Fungsi as. Lemak esensial 1. Pembentukan prostaglandin dan leuko- trien 2. mempertahankan integritas membran lipid sel, khususnya membran mitokhon- dria 3. DHA (dokosaheksaenoat; 3, 22:6) yg disintesis dari -linolenat atau didapat langsung dari minyak ikan, penting utk pertumbuhan otak dan retina, disuplai melalui plasenta dan susu (terdapat dlm. Kadar tinggi pada segmen luar batang re- tina yang dipedrlukan untuk memper- tahankan fluiditas yg penting utk. Fungsi rodopsin, yg diaktivasi oleh photon utk pergerakan ke lateral dan rotasi

Aspek klinik Defisiensi as. Lemak esensial pada ,manusia

1. gejala pada kulit dan gangguan pengangkutan lipid akibat makanan kurang mengandung as. Lemak esensial

2. gejala def. as. Lemak esenisal pada orang dewasa dgn. Diit normal jarang ditemukan

3. pada bayi yang mendapat formula rendah lemak dapat timbul gejala kulit yang dapat disembuhkan dgn. Pemb. Linoleat 4. defisiensi yg berhubungan dengan kekurang- an asam lemak esensial (as. -linoleat) dapat

terjadi pada penderita yang dirawat dan menda- pat nutrisi intravena dgn kandungan as. Lemak esensial rendah dlm. Jangka waktu lama. Gejala defisiensi as. Lemak esensial dapat di- cegah dengan pemberia as. Lemak sebesar 1-2% total kalori yg dibutuhkan

Metabolisme abnormal as. Lemak esensial dapat ditemuykan pada beberapa penyakit

selain pada malnutrisi kronis, gangguan akibat def. as. Lemak esensial dapat dite- mukan pada: fibrosis sistik, akrodermatitis enteropati, sindroma hepatorenal, sindroma sjrgen, degenerasi neuronal multisistim, penyakit Crohns, sirosis, alkoholisme dan sindroma Reye

As. Lemak dgn rantai sangat panjang dapat ditemukan dalam otak penderita sindroma Zell-weger Diit dengan P:S rasio tinggi dapat menu- runkan kadar kolesterol, terutama lipopro- tein densitas rendah. Hal ini menguntungkan dalam kaitan kadar kolesterol dan PJK Prostanoat merupakan senyawa biologik aktif yg poten.

Tromboksan disintesis dalam sel trombosit, pelepasan senyawa ini dapat mengakibatkan vasokonstriksi dan agregasi trombosit

Sintesis tromboksan dapat dihambat oleh aspirin dosis rendah Prostasiklin diproduksi oleh dinding pembu- luh darah dan merupakan inhibitor kuat un- tuk pembekuan trombosit. (jadi trombok- san dan prostasiklin bekerja antagonis)

Insiden penyakit jantung yang rendah dengan penurunan agregasi trombosit, me- manjangnya masa pembekuaan darah ter- dapat pada orang Eskimo di Greenland, ter- nyata akibat tingginya konsumsi ikan yang mengandung minyak dengan 20:5 5 (EPA atau as. Eikosapentaenoat) yang dapat me- nurunkan prostaglandin seri 3 (PG3) dan tromboksan TX3

PG3 dan TX3 menghambat pelepasan araki- donat dari fosfolipid dan pembentukan PG2 dan TX2. PGI3 merupakan antiagregasi yang kuat seperti PGI2, akan tetapi TX3 lebih le- mah dari TX2; dengan demikian keseimbang- an aktivitasnya bergeser ke non agregasi. Selain itu kadar kolesterol, triasilgliserol, LDL dan VLDL rendah pada orang Eskimo, sedang kadar HDL plasma tinggi dianggap mengha- langi proses aterosklerosis dan infark mio- kard. Prostaglandin sebanyak 1ng/ml. dapat me- nyebabkan kontraksi otot polos kegunaan dalam terapi: - Pencegahan konsepsi - induksi persalinan pada hamil yg aterm - terminasi kehamilan

- pencegahan dan penyembuhan ulkus gas- trikum - pengontrolan infalamasidan tekanan darah - pengurangan gejala asma dan nasal kon- gesti prostaglandin meningkatkan kadar cAMP da- lam trombosit, jaringan tiroid, korpus luteum, tulang fetal, adenohipofise dan paru, tetapi menurunkan kadar cAMP dalam sel tubuli gin- jal dan jaringan adiposa.

Leukotrien dan lipoksin merupakan regulator yang kuat pada banyak proses penyakit slow reacting substance of anaphylaxis (SRS- A) merupakan campuran dari C4, D4 dan E4

- bronkus campuran ini 100 1000 X lebih poten daripada histamin dan prostaglandin sebagai konstriktor otot saluran bronkus. - leukotrien ini bersama dengan leukotrien B4 dapat meningkatkan permeabilitas pembu- luh darah, penarikan dan aktivasi leukosit, dan diduga merupakan regulator yg penting dalam penyakit yg disertai dengan pera- dangan atau reaksi hipersensitivitas yg ber- langsung segera seperti asma bronkiale - leukotrien bersifat vasoaktif dan jalan 5-likpoksigenase telah dapat ditemukan pa- da dinding arteri bukti2 menunjukkan bahwa lipoksin bersifat vasoaktif dan berfungsi sebagai imunoregu- gulator, yaitu, sebagai senyawa counter regu- lator (chalone) pada respon imun.

Ringkasan 1. Biosintesis as. Lemak tak jenuh rantai panjang dicapai dengan pengabungan kerja enzim desaturase yang membentuk iktan rangkap dan enzim elongase yang menambah panjang rantai 2. Pada binatang tingkat tinggi pembentuk- an ikatan rangkap terbatas pada 4 ,5 , 6 dan 9 , dan tidak dapat menambah ikatan rangkap melebihi posisi 9. Akibatnya as. Linoleat (6) dan linolenat (9) tidak dapat disintesis dalam tubuh dan harus didapatkan dari diit, karena itu ke- dua asam tersebut disebut as. Lemak esen- sial 3. Dari As. lemak esensial dapat diturunkan as. lemak C20 (eikosanoat) dan dari as.

lemak ini kemudian dapat diturunkan se- golongan senyawaan yang mempunyai ak- tivitas fisiologis dan farmakologis penting, yaitu ekosanoat yang teridiri dari prosta- glandin, tromboksan, leukotrien dan lipoksin. Prostaglandin dan tromboksan dibentuk mela- lui jalan siklooksigenase (dapat dihambat oleh aspirin); sedang leukotrien dan lipoksin disintesis melalui jalan lipoksigenase. 4. Oleh karena berbagai eikosanoat dapat disin- tesis oleh as. Lemak esensial, maka keseim- bangan antara efek fisiologis dari eikosanoat dapat dimanipulasi dengan jalan mengubah komposisi as. Lemak esensial dalam makanan