Mekanisme dari Efek antikanker dari Tanaman Polifenol.

Blokade Inisiasi Carcinogenesis

Abstrak-

Mekanisme efek antikanker dari polifenol, yang ditemukan dalam buah-buahan, sayuran, rempah-rempah yang telah dipertimbangkan. Senyawa ini dapat menjadi dasar untuk mengembangkan persiapan pencegahan kanker. Mereka dapat memblokir inisiasi karsinogenesis dengan menonaktifkan eksogen atau molekul genotoksik endogen termasuk spesies oksigen reaktif (ROS). Mekanisme lain di bawah efek polifenol terdiri dalam penghambatan aktivitas dan sintesis karsinogen metabolisme enzim. Polifenol tanaman dapat menginduksi ekspresi gen penyandi enzim antioksidan dan detoksifikasi dan ini juga mencegah inisiasi karsinogenesis.

PENDAHULUANPenyakit onkologi adalah kasus utama kedua dari kematian setelah penyakit kardiovaskuler dan meskipun banyak penelitian dan kemajuan terbaru dalam onkologi frekuensi mereka tidak cenderung menurun [1, 2]. Menurut prediksi, kasus kanker global akan meningkat menjadi 15 juta kasus baru pada tahun 2020, ketika dunia apopulasi mencapai 7,5 miliar [3]. Sekarang selain mengembangkan pendekatan baru untuk pengobatan kanker, kemungkinan profilaksis yang juga dipertimbangkan. Sekarang diketahui bahwa hanya 5-10% dari penyakit yang oncological terkait dengan cacat genetik yang diwariskan; lainnya 90 ⎯ 95% dari kasus disebabkan oleh faktor lingkungan (Gambar 1a). Ini termasuk tembakau, infeksi, alkohol, obesitas, radiasi, karsinogen. sejak karsinogen dapat dicerna ke tubuh dengan fitur makanan, diet memainkan peran penting dalam perkembangan kanker (Gambar 1b). Kontribusi faktor gizi dapatmencapai 70% (dalam ketergantungan jenis tumor) (Gambar 1c) [4,5]. Namun, makanan juga merupakan sumber senyawa yang menunjukkan efek antikanker seperti yang ditunjukkan oleh percobaan dengan kultur sel dan model hewan. Studi epidemiologis juga mengkonfirmasi adanya anticarcinogens dalam makanan [4, 6, 7]. Dalam konektor perubahan struktur makanan gizi adalah salah satu yang paling penting pendekatan untuk profilaksispenyakit onkologi dan farmasi menghadapi Masalah penting dari pengembangan prophylactic persiapan berdasarkan yang paling aktif dan rendah beracun alami zat bahan makanan. seperti anticarcinogen Senyawa ini juga dianggap sebagai tambahan yang potensial untuk terapi kanker [8]. Buah-buahan, sayuran, usia seperti teh dan anggur, rempah-rempah mengandung berbagai substansi dengan fitur berpotensi anticarcinogen. Banyak zat ini milik polifenol. Senyawa polifenol merupakan produk dari kedua metabolisme, yang melindungi tanaman terhadap oksidatif dan jenis-jenis stres, dan melawan patogen organisme [9]. Polifenol adalah kelompok besar dari substansi yang mencakup kelas seperti asam fenolik, Flavonoid, stilbens, dan lignan [10]. Gambar 2 menunjukkan struktur polifenol, yang secara intensif dipelajari untuk aktivitas biologis mereka. Ini termasuk resveratrol(3,5,4 'trihidroksi Trans Stilben) ditemukan dalam anggur, berry, kacang-kacangan, epigallocatechin gallate (EGCG), diekstrak dari teh hijau, curcumin (diferuloyl metana), komponen utama dari rempah-rempah kunyit. Ini dan polifenol lainnya menunjukkan lebar berbagai aktivitas biologis dan antioksidan Membawa sifat [11 13?].Menurut konsep modern karsinogenesis adalah dianggap sebagai langkah yang dikembangkan secara bertahap. Inisiasi karsinogenesis ditandai dengan munculnya mutasi yang disebabkan oleh lingkunganmutagen, virus, radikal bebas endogen dan lainnya faktor, mutasi ini menyebabkan pertumbuhan yang tidak terkendali dari sel-sel. Selama promosi tahap proliferasi dari diprakarsai / bermutasi hasil sel dalam ekspansi klonal dan neoplasia (Gambar 3a). Selama deret tumor tahap membentuk sistem peredaran darah sendiri dan memperoleh kemampuan untuk bermetastasis. Polifenolik dapat mempengaruhi karsinogenesis pada semua tahapan dan beberapa mekanisme tindakan mereka telah dijelaskan dan Melindungi sel terhadap mutasi polifenol berperilaku sebagai desmutagens (yakni senyawa yang tidak aktif mutagen / karsinogen) dan bioantimutagens (yakni senyawa yang mempromosikan memperbaiki DNA). Antimutagen / anticarcinogen polifenol dapat disebut blocker dari karsinogenesis karena mereka mencegah inisiasi nya. Bagian pertama dari mekanisme efek pemblokiran polyphenols, Anticarcinogen senyawa tumor menghambat promosi dan perkembangan dikenal sebagai penekan dari karsinogenesis. Banyak polifenol tanaman bisa menekan pertumbuhan tumor dan mekanisme efek mereka akan dipertimbangkanpada bagian kedua dari ulasan ini.

ZINOV’EVA, SPASOV

1. INHIBISI DARI PROMUTAGEN / prokarsinogen PEMBENTUKAN

Gambar 3b menunjukkan skema simiplified dari carcino genesis disebabkan oleh heterocyclic amines [14]. Heteroamina siklik, khususnya 2 amino?? 1? metil? 6 phe??nylimidazo [4,5?b] piridin (PhIP) dan 2 amino methylimidazo [4,5f] quinoline (IQ) yang terbentuk dari sesuai prekursor (amina sekunder dan nitrit) selama jangka panjang memanggang daging dan ikan. Pembentukan mereka dihambat oleh com fenolik banyak?pound seperti ferulic, Galia, dan asam caffeic, peduli chols, dan flavonoid [15, 16]. Meski telahmenyarankan bahwa antioksidan menghambat produksi ROSZINOV'EVA, SPASOV(A)(c)Lingkungan 90-95% Gen 5-10% (B) Alkohol 4-6% Kegemukan 10-20% Infeksi 15-20% Lain 10-15% Lingkungan Tembakau 25-30% Diet 30-35% endometrium kanker, 50% payudara kanker, 50% lambung kanker, 35% kanker organ lain, 10% kanker rongga mulut, faring, laring, esofagus kanker, kemih kandung kemih kanker, 20% Diet 35% kandung empedu kanker, 50% Gambar. 1. Peran berbagai faktor dalam perkembangan kanker (dimodifikasi dari [4]) (A)-Kontribusi (%) dari faktor genetik dan lingkungan dengan risiko kanker. (B)-Kontribusi (%) dari risiko lingkungan yang spesifikfaktor dalam kematian dari penyakit tumor. (C)-Kontribusi (%) dari faktor gizi dalam kematian dalam beberapa bentuk kanker.kanker paru-paru, 20% tion dalam reaksi Millard mekanisme yang tepat merekamasih belum jelas [17].

2. INTERSEPSI OF prokarsinogen MOLEKUL

Jumlah amina heterosiklik mungkin dikurangi dengan mengurangi bioavailabilitas mereka karenainteraksi langsung dengan beberapa senyawa, misalnya, dengan lignan. Hidrofobik polifenol, lignan, ditemukan dalam serat tanaman makanan bersama-sama dengan polysac?charides. Data intersepsi amina heterosiklik dan lainnya prokarsinogen oleh serat diet dilaporkan dalam kesembilanpuluh dari abad terakhir yang dipertimbangkan dalam beberapaulasan [14, 18]. Intersepsi ini didasarkan pada adsorption mutagen hidrofobik / karsinogen atau mereka prekursor oleh serat makanan [19]. Langsung interaksi antara mutagen dan lignan juga mungkin; ini Mekanisme bertanggung jawab untuk mutagenisitas menurundari Acridine Orange [20].

3. INHIBISI prokarsinogen AKTIVASI

Dalam tubuh mamalia prokarsinogen mengalami biotransformasi disertai dengan pembentukan mutagenik metabolit selama Tahap I metabolisme. Aktivasi amina heterosiklik dapat dicapai

dengan N hidroksilasi kelompok exocyclic amino di N PhIP [21]. Dalam hepatosit reaksi ini dikatalisis oleh sitokrom P450A2 (CYP1A2) dan sebagian oleh CYP1A1 dan CYP1B1, dalam jaringan lain dan CYP1A1 prostaglandin synthase H mengkatalisis reaksi ini [14,22]. Reaksi ini diikuti oleh konversi dari aksesi (misalnya, N asetilasi) mengakibatkanpembentukan ion nitrenium elektrofilik aril, yang dapat memodifikasi DNA / kerusakan (Gambar 3b). penghambatan aktivasi metabolisme amina heterosiklik, Misalnya dengan sitokrom P450 inaktivasi mengarah ke penurunan tingkat molekul mutagenik dan oleh karena itu untuk efek anti kanker. kondisi ini berlaku untuk tindakan dari beberapa polifenol, Misalnya, teh katekol [23, 24]. Penghambatan katalitik aktivitas CYP1A2,, CYP1A1 dan CYP1B1 mungkin account untuk efek perlindungan dari resveratrol terhadapamina heterosiklik, polisiklik hidrokarbon aromatic bons (PAH), dan terhadap genotoxicity dari katekol metabolit estrogen [25 27?]. hidroksi alami stylbene rapontigenin menghambat CYP1A, preferensial CYP1A1 [28]. Kurkumin menghambat aktivitas CYP1A1.hal ini mengalami penurunan pembentukan metabolit dari procar tersebut.cinogen 7,12? dimetil benz (a) anthracene (DMBA) dan jumlah DMBA adduct DNA [29]?.Magnolol (5,5-dialyl-2,2-Dihydroxybiphenyl)dan beberapa flavonoid lainnya juga bertindak sebagai inhibitor CYP1A1. [30? 32]. Namun, mekanisme hambat berbeda. Misalnya, galangin adalah inhibitor yang tidak kompetitif CYP1A1 sedangkan quercetin bertindak sebagai inhibitor yang kompetitif ini sitokrom. penghambatan efek flavonoid tergantung pada struktur flavones dan flavonoles lebih efektif daripada flavonones dan glikosida flavonoid [33].Jalur lain dari penghambatan aktifitas metabolisme Elevasi amina heterosiklik dan gens procarcino Lainnya terdiri dalam penurunan ekspresi genesencoding sitokrom CYP1A. Transkripsi thesegenes diatur oleh ligan transkripsi bergantung pada Factor AHR, yang berfungsi sebagai reseptor endogen untuk beberapa xenobiot mutagenik / karsinogenik Ics termasuk PAH. Salah satu faktor Ahr aktif terletak dalam sitoplasma sel dan dua subunit membentuk kompleks dengan XAP 2, Hsp90 dan p23 protein? (Gambar 4) [34, 35]. Interaksi dengan ligan (PAH) disertai dengan mentransfer dari kompleks yang dihasilkan ke dalam inti sel diikuti dengan pemisahan dan transformasi berikutnya? mation (melibatkan mengikat protein Arnt). Ligan terikat Ahr kompleks? Arnt mengakui urutan XRE (elemen respon xenobiotik) di wilayah promotor dari gen CYP1A dan meningkatkan ekspresi mereka.? Tingkat peningkatan CYP1A mempromosikan aktivasi PAH, amina heterosiklik, dan lainnya karsinogen.

Beberapa tanaman polifenol (termasuk kurkumin) merupakan ligan alami dari reseptor AHR [29]. Kurkumin sendiri mempromosikan aktivasi transkripsi gen CYP1A (setelah mengikat kepada reseptor Ahr peningkatan CYP1A1 mRNA tercatat). Namun,ketika DMBA digunakan untuk induksi CYP1A1 skr jinten tidak hanya menunjukkan penghambatan kompetitif reseptor, tetapi juga menghambat transfer ke inti dan mengikat DNA (Gambar 4), hasil ini dalam penurunan tingkat CYP1A1 dan jumlah DMBA adduct DNA. Galangin bertindak similarmanner a. Bertindak sebagai agonis AHR itu meningkat CYP1A1 mRNA dalam sel utuh tetapi menghambat induksi CYP1A1 mRNA diinduksi oleh DMBA atau proto Tipe AHR reseptor ligan tetrachlorodibenzo p dioxin (TCDD) [31]. Kaempferol menurun transkripsi gen CYP1A1 yang disebabkan oleh TCDD atau asap rokok kondensat [32, 36]. 5,7 dimetoksi flavon adalah antagonis reseptor efektif AHR [37]. Resveratrol juga menghambatEkspresi gen CYP1A1: mengalami penurunan pengikatan reseptor Ahr diaktifkan oleh benzo (a) pyrene, DMBA atau TCDD dengan urutan XRE promotor dari gen ini [25, 38, 39]. Resveratrol juga menghambat ekspresi gen dari CYP1B1 juga Metabolis PAH [40].

Dengan demikian, dalam beberapa kasus kegiatan anticarcinogen dari polifenol dapat dikaitkan dengan penghambatan aktivasi metabolisme dari prokarsinogen. Penerapan sitokrom inhibitor untuk profilaksis kanker tampaknya perspektif bahkan lebih setelah deteksi meningkatkan ekspresi gen penyandi enzim dalam beberapa baris sel kanker [41].

Gambar

4. Induksi sitokrom CYP1A1Menurut skema dari amina heterosiklik? diinduksi karsinogenesis (Gambar 3b), tidak hanya CYP1A2 tetapi juga CYP1A1 terlibat dalam metabolisme hetero? amina siklik. Ini mengkatalisis hidroksilasi kompetitif senyawa ini dengan pembentukan 4 'hidroksi ZINOV'EVA, SPASOV disebabkan oleh Carcinogenesis PERTAHANAN amina heterosiklik Penghambatan MEKANISME Intersepsi aktivitas CYP1A1 Modulasi Induksi Tahap 2 intersepsi enzim Metabolit Scavenging Kenaikan molekul elektrofilik Efek perbaikan proses pada jalur sinyal (apoptosis, proliferasi) CYP1A1 CYP1A2, NAT PGH? SN? asetoksi? IQ / PhIP N hidroksi? IQ / PhIP metabolik aktivasi Aril nitrenium ion prokarsinogen (IQ, PhIP dll) DNA adduct Mutasi (sel dimulai) neoplasia PhIP dan 5 '? Hidroksi? IQ, yang merupakan substrat Tahap 2 enzim biotransformasi dan yang kemudian diekskresikan dengan urin. Akibatnya, senyawa yang menyebabkan induksi preferensial dari sitokrom akhirnya akan mengurangi jumlah N? Metabolit dihidroksilasi dari PhIP dan IQ [14].

3 Carbinol (ditemukan dalam kubis dan tanaman terkait) sebagai aninducer, Dashwood menunjukkan bahwa inducer tersebut akan meningkatkan efek karsinogenik dari senyawa, yang diaktifkan oleh CYP1A1 (pertama-tama, PAH). Semua agonis polifenol di atas dianggap reseptor AHR dapat bertindak sebagai CYP1A1 inducers, Namun, data pada selektivitas aksi mereka belum ditemukan dalam literatur yang tersedia. Menggunakan quercetin sebagai ujian ple senyawa meningkatkan ekspresi CYP1A1 [32] seseorang dapat menunjukkan bahwa itu tidak menyebabkan kenaikan diharapkan dari PAH diinduksi karsinogenesis; Pada contrary, mengalami penurunan tingkat benzo (a) pyrene adduct DNA dalam hepatosit manusia? [42]. Hal ini mungkin disebabkan fakta bahwa quercetin merupakan inducer bifunctional, yang mempengaruhi ekspresi dari kedua Tahap 1 dan 2 enzim biotransformasi, yang detoksifikasi metabolit cinogenic [43]. Di sisi lain, quercetin dapat menghambat aktivitas CYP1A1 [32].

tidak terkecuali adalah quercetin. Inducers polifenol lainnya CYP1A1 juga dapat menghambat sitokrom ini. Situasi paradoks tersebut dijelaskan dengan melibatkan sitokrom dalam biotransformasi polifenol? [44]. Beberapa dari mereka (misalnya eupatorin dan diosmetin) merupakan substrat dari sitokrom [45, 46]. Hal yang penting dalam senyawa ditentukan oleh fakta bahwa metabolitnya menunjukkan efek sitotoksik bahkan lebih jelas pada sel kanker dibandingkan dengan zat awal.

5. MODULASI FASE 2 ENZIM BIOTRANSFORMASIMetabolit dari amina heterosiklik yang terbentuk selama Tahap 1 biotransformasi

selanjutnya dapat dikurangi dengan glutathione S transferase (GST) dan dengan demikian diubah menjadi molekul awal karena itu didetoksifikasi (Gambar 3b) [14]. Akibatnya, GST induser harus menunjukkan efek anti kanker. Induksi enzim detoksifikasi lain (sulfotransferase dan UDP glutathione curonosyltransferase dalam kasus amina heterosiklik) Juga akan mempromosikan penghapusan metabolit mutagenik dari tubuh mamalia. Selain itu, induksi enzim yang bertanggung jawab untuk perlindungan sel terhadap stres oksidatif (superoxide dismutase, katalase) juga menurunkan tingkat kerusakan DNA diinduksi oleh mereka prokarsinogen, yang Metabolis dengan pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS). Misalnya, biotransformasi kuinon Metabolis Dari benzo (a) pyrene (Gambar 5) [47] dan juga metabolisme estrogen (Gbr. 6) [48] disertai dengan ROS pembentuk. Senyawa polifenol seperti EGCG, resveratrol, curcumin, beberapa flavonoid, anthocyanes juga dapat menyebabkan enzim detoksifikasi dan antioksidan[49 54?]. Induksi ini dikaitkan dengan peningkatan ekspresi gen penyandi enzim.

Hal ini diketahui bahwa regulasi transkripsi anti oksidan dan gen enzim detoksifikasi berbagi fitur umum [55]. Promotor daerah gen ini adalah (antioksidan elemen respon) urutan yang mengikat faktor transkripsi Nrf2 selama aktivasi gen ini. Dalam Nrf2 sel sitoplasma tidak aktif di kompleks dengan protein Keap1 penghambatan. Reagen dapat bereaksi dengan Keap1 dan rilis Nrf2 dari transfer Nrf2 kompleks dan dengan demikian mempromosikan ke dalam inti sel dimana hal tersebut memicu transkripsi gen yang mengandung unsur ADALAH (Gbr. 7). Untuk ujian ple, kurkumin inactivates Keap1 yang Nrf2 kompleks;??? Ini menghasilkan peningkatan Nrf2 mengikat pro moter dari ho 1 gen encoding heme oxygenase 1 dan peningkatan ekspresi gen ini [51]?.

Bertindak sebagai Tahap 2 induser enzim resveratroldecreased jumlah adduct DNA terbentuk di mal atau sel-sel kelenjar susu diobati dengan genotoksik metabolit estrogen (3 hidroksi estradiol dan estradiol 3,4 kuinon????) [48];? Ini mungkin dianggap sebagai efek anti kanker. Resveratrol juga diinduksi NADPH: kina oksidoreduktase 1 (NQO1) yang mendetoksifikasi metabolit estrogen kina (Gbr. 6). Hal ini mencegah inisiasi estrogen. Bentuk tergantung dari kanker payudara. NQO1 juga dapat menurunkan mutagenik / carcinogenicity metabolit kuinon dari benzo (a) pyrene, yang terbentuk selama proses oksidasi oleh NADPH: sitokrom P450 reduktase (Gambar 5) [47]. Satu satunya menunjukkan bahwa NQO1 induksi oleh quercetin [56] Menyebabkan penurunan benzo (a) pyrene Adduct DNA [57]. Karena promotor dari NQO1 genecontains baik ARE dan XRE elemen [58] dan quer cetin adalah inducer bifunctional yang mengaktifkan gen dengan salah satu urutan, tampak bahwa kedua mekanisme dapat digunakan dalam kasus ini.

Positif regulasi baterai gen yang mengandung Elemen ARE oleh polifenol dapat dikaitkan dengan mereka yang berpengaruh pada potensi oksidatif dari sel. Adanya aktivitas antioksidan polifenol yang paling tidak mengesampingkan, bahwa dalam kondisi tertentu merekadapat bertindak sebagai prooxidants. Misalnya, flavonoid (terutama yang mengandung gugus katekol) mengoksidasi quinines untuk semiquinones dengan pembentukan ROS [59].Analisis 21 flavonoid mengungkapkan korelasi antara mereka oksigen menghasilkan kapasitas dan potensi induksi ARE ekspresi gen yang dependen [52]. Itu juga menunjukkan bahwa induksi hemeoxygenase 1 (HO1) dengan EGCG menurun selama zona penghambatan, inhibition pembentukan ROS intraseluler oleh N acetylcys Teine, glutathione, atau SOD [60]. Hal ini juga diketahui bahwa tekanan oksidatif menyebabkan akumulasi dari Nrf2 dalam inti sel [61]. Hal ini disebabkan sensitivitas protein hambat Keap1 potensi sel diubah; sensitivitas ini dikaitkan dengan adanya reaksi beberapa residu sistein tive dalam protein [53, 62]. Struktur Keap1 itu juga menunjukkan kemungkinan Modulation kelompok nukleofilik yang modulation elektrofilik molekul [63]. Karena mengandung kurkumin elektrofilik α, β gugus karbonil jenuh [51] sehingga mekanisme tersebut bertanggung jawab atas penghambatanaksi kurkumin pada Keap1.

Perlu dicatat bahwa mekanisme di atas dianggap proses induksi Tahap 2 bypolyphenols ekspresi gen karena tindakan langsung pada pro hambat protein Keap1 Bukanlah satu-satunya mekanisme yang mungkin. The Nrf2 faktor transkripsi dapat dimodifikasi oleh protein kinase yang terlibat dalam jalur sinyal intraseluler (Gbr. 7) dan modifikasi ini mengaktifkan Nrf2. itumenunjukkan bahwa EGCG diinduksi HO1 di endothe sel dengan bertindak di PI3K dan sinyal

ERK cascades [60]. Dalam monosit kurkumin diaktifkan protein kinase C (PKC), yang juga dimodifikasi Nrf2 [64]. Namun, dalam kasus-kasus ROS dihasilkan oleh polifenol dapat bertindak sebagai utusan kedua.

Ada semakin banyak bukti bahwa Nrf2 memainkan dualrole dalam karsinogenesis [65, 66]. Ditemukan bahwa dalam beberapa baris sel kanker dan jaringan tumor faktor itu sendiri atau Nrf2 gen diaktifkan Diekspresikan dan ini dapat memberikan keuntungan kepada sel-sel dalam hal survival dan pertumbuhan. Perlawanan dari tumor kanker untuk chemotherapy ini Juga dikaitkan dengan meningkatnya aktivitas Nrf2. Dengan demikian, tampak bahwa anticarcinogen yang efektif adalah senyawa yang menunjukkan efek yang berbeda pada berbagai jenis sel. Secara umum hal ini berlaku untuk polifenol: mereka meningkatkan ketahanan sel-sel normal untuk genotoksik agen karena aktivasi dari jalur Nrf2-ADALAH,yang mencegah inisiasi karsinogenesis sedangkan di kasus polifenol sel kanker bertindak sebagai sitotoksik agen penyebab kematian mereka [67].

6. INTERSEPSI DARI PENGAKTIFAN KARSINOGEN Metabolit karsinogenik Binding diikuti oleh untuk pembentukan dari kompleks dengan

beberapa senyawa (s) mungkin merupakan salah satu mekanisme memblokir karsinogenesis (Gambar 3b) [14]. Hal ini khas untuk klorofil (dikutip oleh[14]). Namun, informasi tersebut tidak terdapat dalam senyawa yang dipertimbangkan dalam ulasan ini.

7. Scavenging elektrofilik MOLEKULMenurut skema Gambar. 3b [14] DNA ganti rugi dapat juga disebabkan oleh senyawa

elektrofilik ,ion aril nitrenium, terbentuk selama metabolisme amina heterosiklik. Mekanisme penghambatan efek polifenol teh pada amina heterosiklik adalah dihubungkan dengan pemulungan metabolit elektrofilik amina tersebut [68]. Biotransformasi procarcinoges, misalnya, benzo (a) pyrene (Gambar 5) adalah disertai dengan generasi oxida merangsang ROSoksidasu kerusakan DNA. Polyphenol dari berbagai kelas dapat bertindak sebagai pemulung ROS seperti singlet oksigen, anion superoksida, radikal hidroksil dan peroxylcals dan electrophils lainnya, ini termasuk dihidroksilasi flavonoid, asam fenolat, stilbens [9, 69, 70]. Misalnya , hal itu menunjukkan bahwa resveratrol mempromosikan conversi semiquinones estrogen menjadi estrogen catechols (Gbr. 6) [48, 71]. Quercetin, apigenin, dan luteolin juga menunjukkan aktivitas antioksidan ROS [72]. Mekanisme yang sama diusulkan untuk penghambatan efek magnolol pada efek radiasi clastogenic [73]. Anthocyanes mengandung gugus hidroksil pada posisi 3 cincin C, dan juga di posisi 3 ', 4', 5 'dari cincin B juga menunjukkan pemulungan aktivitas terhadap ROS [, 74 75]. Perlu dicatat bahwa pemulungan dari elektrofilik molekul dengan polifenol antioksidan diamati pada sel bebas sistem atau percobaan dengan kultur sel dan ROS aktivitas pemulungan di seluruh tubuh masih harus dibuktikan dalam percobaan langsung.

8. MENINGKATKAN DARI PROSES PERBAIKANBerbagai Kerusakan DNA berpotensi mutagenik; selama replikasi dan juga memperbaiki

kerusakan primer dapat dikoreksi dan struktur DNA mungkin dapat dipulihkan. Orang mungkin berharap bahwa senyawa mempengaruhi DNA perbaikan dan replikasi (bioantimutagens) akan memblokir inisiasi karsinogenesis. Dalam rangka menunjukkan bahwa polifenol tanaman dapat bertindak melalui mekanisme seperti itu NISM kita mempertimbangkan hasil dari tiga studi. studi pertama telah menunjukkan bahwa kurkumin dan resveratro menurun nitrosoguanidine diinduksi kerusakan DNA terdaftar di sel hamster Cina menggunakan cometassay tersebut [76]. Senyawa ini meningkat perbaikan efisiensi Yang juga dibuktikan oleh observasi pada sintesis DNA terjadwal. Dalam budaya tikus hepatocyte yang myricetin flavonoid dirangsang pelepasan basa teroksidasi dari DNA; ini menyarankan peningkatan ekspresi gen yang terlibat dalam perbaikan DNA [77]. Menggunakan umutes Miyazawa Dan Hisama menemukan bahwa apigenin flavonoid, luteolin, querce timah, dan acacetin menghambat respon SOS sel diobati dengan mutagen langsung (furylfuramide, 4- nitro quinolin 1 oksida Dan nitrosoguanidine) dan promutagens (aflatoksin B1 dan 3 amino? 1,4- dimetil 5H-pyrido [4,3b] indole) [78]. Dalam kasus terakhir efek flavonoid dijelaskan oleh enzim hambat actionon metabolik, sedangkan dalam kasus directmutagens penurunan perbaikan SOS DNA (karakteristik terized oleh munculnya banyak kesalahan) yang terjadi.

Hasil penelitian lain menunjukkan efek polifenol pada aktivitas topoisomerase DNA yang terlibat dalam replikasi dan proses perbaikan juga menyarankan polyphenol berfungsi sebagai bioantimutagens. Misalnya, flaVonoid dapat menstabilkan genom oleh topoi yang menghambatsomerase I [79, 80].

9. Antikarsinogenik PENGARUH TANAMANPolifenol dalam VIVOMekanisme perlindungan sel terhadap efek mutagenik / karsinogenik dari xenobiotik dan zat endogen telah dijelaskan terutama dalam model agak sederhana: sistem bebas sel, bacterial tes, dan kultur sel. Namun, banyak polyphe? NOLs menunjukkan efek antimutagenik / antikarsinogenik diseluruh tubuh (lihat review [75, 81 84?]). Pada tahap inisiasi mekanisme efek karsinogenesis pada dasarnya sama seperti dalam kasus percobaan invitro. Misalnya, hal itu menunjukkan bahwa induksi Tahap tikus 2 enzim oleh curcumin terjadi melalui aktivasi Nfr2 jalur ARE[85]. Kurkumin juga meningkatkan kadar glutathione tathione S Transferases, glutation reduktase, epoksida hidrolase, katalase, dan NQO1 di hati tikus , ginjal, dan usus kecil [86]. Anti Efek clastogenic dari magnolol pada clastogenesis yang diinduksi oleh benzo (a) pyrene, dan terdeteksi di mikro tikus uji inti itu disebabkan penghambatan CYP1A1 menunjukkan menggunakan uji kelumpuhan zoxazolamine[87]. Penurunan tingkat guanin teroksidasi di diekskresikan urin menunjukkan bahwa anthocyanes penurunan jumlah ROS diinduksi kerusakan DNA pada tikus [88]

Perlu dicatat bahwa data pada efek anticarcinogenic polifenol in vivo agak kontra Dictory. Misalnya, resveratrol menurunkan tingkat benzo (a) pyrene DNA adduct di paru-paru tikus Balb C tetapi tidak mempengaruhi benzo (a) pyrene induksi karsinogenesis di A / tikus J [89, 90] perbedaan ini mungkin disebabkan fitur tertentu eksperimental model: cara administrasi senyawa yang diuji, perbedaan dalam tingkat metabolisme atau efektivitas adsorpsi.Selain itu, berbagai penelitian digunakan konsentrasi polifenol yang berbeda (dan karena itu bertindak sebagai konsentrasi). Alasan yang mendasari hasil negatif mungkin termasuk bioavailabilitas polifenol yang rendah, ini adalah typical untuk anthocyanes [91, 92]. Studi pharmacokinetic karakteristik senyawa polifenol membantu pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme aksi dalam jaringan yang berbeda dan organ hewan percobaan.

KESIMPULAN

Tanaman senyawa polifenol dapat menghalangi inisiasi karsinogenesis; Efeknya dapat direalisasikan oleh berbagai mekanisme: dari inaktivasi sederhana genotoksik molekul untuk modulasi sinyal transduksi dan ekspresi gen. Penghambatan kenaikan / perkembangan karsinogenesis oleh polifenol, yang akan dipertimbangkan dalam bagian kedua inireview, juga melibatkan berbagai mekanisme. semua Data ini menunjukkan kemungkinan penciptaan polifenolberbasis profilaksis pembangunan persiapan penurunan risiko Kanker. Penelitian selanjutnya diperlukan untuk menjelaskan kemungkinan efek samping dari polifenol (jika ada);Namun asupan, harian senyawa tersebut dengan makanan menunjukkan bahwa toksisitas mereka untuk manusia agak rendah. Namun demikian, ada kemungkinan bahwa polifenol dapat mempengaruhi biotransformasi karsinogen, yang memiliki beberapa karakteristik fitur dalam berbagai jaringan tubuh manusia, hal ini dapat menyebabkan peningkatan jaringan tertentu dalamtingkat metabolit mutagenik / karsinogenik. Dengan demikian, pengembangan pengiriman ditujukan polifenol untuk organ target dan perlindungan mereka terhadap degradasi oleh media yang agresif akan menurunkan efek mereka dan sekaligus meningkatkan bioavailabil mereka.

Profilaksis kanker dengan meningkatkan buah-buahan dan sayuran mayur dalam makanan sehari-hari Mungkin dianjurkan untuk populasi sekarang. Namun, persiapan polyphenol berbasis profilaksis juga memerlukan edukasi kelompok masyarakat. Pertama, individu inilah dengan predisposisi diwariskan kepada penyakit oncological (Bentuk keluarga misalnya kanker payudara dan kanker ovarium ) dan pasien melewati oncological kemudahan . Kedua, ini adalah hubungan individu dengan profesi mereka atau kebiasaan buruk seperti xenobiotik seperti merokok. Selain itu, beberapa individu memiliki peningkatan risiko perkembangan kanker akibat gen polymorphism penyandi Tahap 1 dan 2 biotransforma enzim orang tersebut juga diperlukan dalam profilaksisdan mereka dapat didiagnosis dengan sangat mudah. dillain pihak, ada dugaan bahwa efek menguntungkan (termasuk efek anti kanker) polifenol terhadap kesehatan manusia yang terkait dengan efek adaptogenik (hormesis) [93, 94]. Sederhana ini jumlah ROS dan antioksidan merangsang pertahanan sel polifenol normal meningkatkan resistensi terhadap jenis stres dan juga mengurangi proses penuaan. Dalam hal ini adalah wajar untuk menunjukkanpolyphenol bahwa persiapan dasar profilaksis akan memiliki aplikasi yang lebih luas.