7/22/2019 Median Dosis Efektif

http://slidepdf.com/reader/full/median-dosis-efektif 1/12

7/22/2019 Median Dosis Efektif

http://slidepdf.com/reader/full/median-dosis-efektif 2/12

Kesimpulan Sifat interaksi dari paracetamol yang dikombinasi dengan morfin

adalah saling berkesinambungan dan menguntungkan.

LATAR BELAKANG

Paracetamol (acetaminophen) umum digunakan secara tunggal ataupun

dikombinasi dengan analgesik tradional untuk mengobati nyeri ringan hinggasedang

 pada pasien post operatif. Lokasi primer dari kerja paracetamol masih belum jelas.

Beberapa sttudi memiliki teori bahwa paracetamol bekerja secara sentral di otak

dibandingkan pada pareifer (ujung serabut saraf). Efek sentral diasumsikan dimediasi

melalui aktivasi jalur serotonergik descendens melalui inhibisi siklooksigenase

(COX). Penemuan terbaru menjelaskan bahwa mungkin ada keterlibatan dari COX2,

COX3dan COX4 juga. Mekanisme sentral lain yang dikemukakan termasuk inhibisi

dari L-arginine-nitric oxide (NO) melalui N-methyl-D-aspartate (NMDA) dan zat P

atau efek dari metabolisme aktif paracetamol (p-aminophenol) pada reseptor

cannaboid. Efek perifernya dapat dijelaskan melalui penurunan sintesis prostacylin.

Morfin berikatan dengan reseptor opioid neuronesin di otak, serabut spinal,

dan traktus gastrointestinal. Respetor ini dimediasi melalui inhibisi langsung

transmisi dari ujung dorsal serabut spinal dan dari interaksi dengan reseptor opioid.

Mekanisme ini menghasilkan hiperpolarisasi dari interneuron dan depresi

 pengeluaran transmiter yang diasosiasikan dengan transmisi nyeri itu sendiri. Sebagai

tambahan, morfin berinteraksi dengan reseptor opioid yang terletak di supraspinal dan

kemudian mengaktivasi sistem supraspinal.

Multimodalitas analgesia, digunakan pada manajemen nyeri akut post

operatif, termasuk administrasi dua agen analgesik yang bekerja via mekanisme

 berbeda melalui jalur tunggal atau multipel untuk menyediakan feke analgesik yang

superior dengan efek samping yang ekuivalen atau menurun. Beberapa studi

7/22/2019 Median Dosis Efektif

http://slidepdf.com/reader/full/median-dosis-efektif 3/12

menunjukkan bahwa dengan mengkombinasi morfin dengan beberapa analgesik akan

memproduksi efek samping yang berbeda. Sinergi antara morfin dan NSAIDs telah

didemonstasikan pada hewan, dimanainteraksi antara morfin dengan nefopam atau

tramadol telah menunjukkan adiksi. Di sisi lain, studi klinis telah mendeskripsikan

efek sinergis morfin yang signifikan dengan paracetamol. Namun, sulit untuk

menentukan sifat alami dari interaksi ini sebab studi tersebut menggunakan fixed dose

dari paracetamol.

ED50 dari parasetamol postoperatif tunggal atau kombinasi dengan morfin

 belum dipaparkan. Sebagai tambahan, belum ada studi yang mendeskripsikan sifat

interaksi dari paracetamol dan morfin.Berdasarkan hal tersebut, tujuan studi kali ini

adalah untuk mendefiniskan median dosis analgesik efektif (ED50S) dari

 paracetamol, morfin, da kombinasinya. Serta untuk mengevaluasi sifat interaksinya

dengan menggunakan metode  Dixon dan  Mood-up-and-down dan analisis

isobolografi.

METODE

Persetujuan komisi etik penelitian diambil dari  Procare Riaya Hospital .

Informed consent tertulis diambil dari 90 pasien yang mengikuti studi ini. Pasien

yang sedang menjalani operasi dan dikelompokkan kepada nyeri sedang (seperti

hernia inguinalis, appendektomi, varicocelektomi, fistulotomi ani, tumor payudara,

atau operasi ortopedik minor). Kriteria eksklusi adalah: (i) kontraindikasi apapun dari

 penggunaan parasetamol atau morfin, (ii) kehamilan, (iii) usia kurang dari 18 tahun,

(iv) berat badan, 65kg (v) penggunaan anestesi regional intraoperatif., (vi) pemberian

analgesik intraoperatif selain fentanyl, (vii) nyeri post-operatif, 3 pada numeric rating

 scale (NRS) (dengan 0, tanpa nyeri hingga 10, nyeri hebat) pada saat waktu datang ke

 post-anaesthesia care unit (PACU).

7/22/2019 Median Dosis Efektif

http://slidepdf.com/reader/full/median-dosis-efektif 4/12

  Sebelum operasi, pasien diinstruksikan mengenai bagaimana menggunakan

 NRS. Seluruh pasien memperoleh anestesi general yang terdiri dari propofol,

sevoflurane, dan cisastracurium.

Dalam ruang operasi, monitoring rutin digunakan dengan sensor monitor

BISW

  standar pada kening pasien sebelum anestesi general diinduksi pada selruh

 pasien. Pasien mendapatkan midazolam IV (2-3mg), glikopirolat (0.2mg), dan

 preoksigenasi pada rata-rata 10 liter permenit melalui  semi-closed absorber system.

Setelah preoksigenasi maksimal dicapai (tidal oksigen, 90%), anestesi general

dimulai dengan menggunakan propofol (2mg/kg) dan cisastracurium (0.2mg kg).

Dosis tunggal fentanyl (2mg/kg) dimasukkan sebelum insisi bedah. Intubasi trakea

dilakukan menggunaan tube 7.0-7.5. Ventilasi mekanik dimulai untuk mengatur

normocapnia selama operasi. Anestesi diatur dengan unfus propofol (50-150

mg/kg/menit) dan sevofluran (0.5-2.5%) pada oksigen untuk mengatur variasi

hemodinamik didalam 25% nilai preoperatif dan BIS score diantara 40-50%.

Segera setelah masuk ke PACU, intensitas nyeri dihitung menggunakan NRS.

Setelahnya, penilaian nyeri dilakukan setiap 5 menit atau ketika pasien komplain.

Segera setelah skor nyeri mencapai 3/10 (disimbolkan sebagai To), pasien yang

memperoleh analgesia diikutkan sesuai protokol setelah diacak secara prospektif

kepada satu dari tiga grup menggunakan komputer dan amplop tertutup. Seluruh

 peralatan dikaburkan. Penilaian nyeri diselesaikan oleh investigator yang tidak tahu

mengenai obat yang diberikan.

Morfin (morfin sulfat, 10mg) diberikan dalam bentuk bolus (dicairkan ke

1mg/ml) dan paracetamol (Perfalgan 1g:100ml) diberikan dalam infus lambat(dilarutkan pada 250ml larutan salin ketika dibutuhkan). Pada To, pasien pada grup

 paracetamol mendapatkan paracetamol pada kantung 250ml sebagai infus salin

 berkelanjutan selama 15 menit dan saline 10ml sebagai bolus. Pasien pada grup

morfin (Grup M) mendapatkan morfin iv sebagai bolus dalam syringe 10ml dan salin

7/22/2019 Median Dosis Efektif

http://slidepdf.com/reader/full/median-dosis-efektif 5/12

250mg dan dilanjutkan sebagai infus selama lebih dari 15 menit. Pasien dalam grup

morfin-parasetamol (Grup P+M) mendapatkan paracetamol pada kotak 250ml

sebagai infus berkelanjutan lebih dari 15 menit, dan morfin IV sebagai bolus pada

syringe 10ml. Dosis paracetamol, morfin, atau keduanya yang diterima oleh pasien

dihitung menggunakan respon dari pasien sebelumnya dalam grup yang sama,

menggunakan teknik alokasi sequential up-and-down. Pada grup P, pasien pertama

yang mendapatkan 1.5 g, dan dosis intervalnya 1mg. Pada grup P+M, pasien pertama

yang menerima paracetamol 1.5mg dan morfin 3mg Pengaturan dosis interval ini

adalah 0.25g untuk paracetamol dan 0.5mg untuk morfin. Efisiensi dari obat diukur

menggunakan NS, 45 menit setelah pemberian obat. Hasilnya diharapkan:

-  Efektif: NRS 3 atau lebih rendah dari 10 pada T45. Hasil reduksi: 0.5mg

 paracetamol pada grup P, 1mg morfin pada grup M, dan 0.25mg paraetamol

dan 0.5 mg morfin pada grup P+M untuk pasien selanjutnya.

-  Tidak efektif: NRS 3 dari 10 di T45. Nilai hasil sama dengan pasien diatas.

Pada menit ke 45, peserta yang melapor bahwa mereka memiliki analgesia yang

tidak efektif akan diberikan rescue analgesik dan titrasi morfin yang telah dimulai

 berdasarkan protokol PACu. Maka dari itu, protokol analgesia postoperatif 24 jam

tidak memasukkan dosis paracetamol lain.

Sebagai tambahan dari pengukuran NRS. Denjut jantung, tekanan arteri,

saturasi oksigen, diukur dengan oksimetri (Sp02), dan efek samping paracetamol

( skin rash, malaise, penurunan tekanan darah) dan efek samping morfin: retensi urin,

nausea, muntah, gatal, pusing, sedasi (menggunakan skala  four-point sederhana,

sesuai dengan kebijakan rumah sakit kami, dimana 0, pasien bangun. 1, meresponhanya dengan stimulus verbal, 2, merespon hanya pada stimulasi fisik, 3, tidak

merespon), kekakuan thoraks (didefinisikan melalui kesulitan bernapas normal

dengan observasi visual dan SpO2 90%) diambil pada menit ke 15, 30, 45, dan 60

setelah pemasangan infus dan setiap 30 menit setelah dikeluarkan dari PACU.

7/22/2019 Median Dosis Efektif

http://slidepdf.com/reader/full/median-dosis-efektif 6/12

ANALISIS STATISTIK

Jumlah subjek yang dibutuhkan sesuai dengan metode  Dixon and Mood dan

rekomendasi dari  National institue of Environmental Health Sciences telah dihitung.

Angka teoritikal dari pasien pergrup meningkat menjadi 30 sebab angka awalnya

terlalu jauh dari ED50. Kami awalnya mengkalkulasi median dan 95% confidene

interval (CI) ED50. Efisiensi analgesik pada 50% pasien untuk paracetamol, morfin,

dan kombinasi keduanya menggunakan  Dixon and Mood up-and-down technique.

Singkatnya, dosis pertama dberikan pada pasien pertama, dan dosis berikutnya

diberikan sesuai dengan peraturan berikutL jika subjek merespon secara positif

(NRS≤3), dosis diturunkan satu tingkat untuk subjek berikutnya, dan sebaliknya, jika

subjek mer espon negatif (NRS≥3), maka dosis dinaikkan satu tingkat. 

Karena adanya potensi toksisitas dari paracetamol, kami membatasi dosis

maksimal ke 2.5g. Pada beberapa pasien yang mengalami kekurangan analgesik

dengan 2.5g paracetamol (gagal), kami mengkalkulasi angka mediannya

mempertimbangkan ED50 yang lebih tinggi dikalkulasi berdasarkan sukses dan

kegagalan dan dengan mempertimbangkan CI yang lebih lebar: (i) batasan pertama

dihitung berdasarkan kesuksesan yang telah diobservasi; (ii) batsan kedua dikalkulasi

dengan mengatur peningkatan dosis ke 0.5 pada tiap kegagalan diatas 2g, lalu

menentukan kemungkinan skenario terburuk. Misalnya, dosis berikutnya jika 2.5g

gagal adalah 3g, lalu ditingkatkan menjadi 3.5g jika gagal lain, hingga sukses.

Seluruh dosis ini tetap dianggap gagal. Kami lalu menggunakan isobolografik untuk

menentukan interaksi antara morfin dan paracetamol. Analisis isobolografi adalah

metode grafis yang memungkingkan penentuan jika dua dua obat yang

dikombinasikan bersifat saling melengkapi, infra-adiktid, atau sinergis pada grafik,

garis yang berhimpit dengan ED50 dari setiap obat menentukan adiktivitas. 95%

confidence contour yang berhimpit dengan 85% CI pada tiap aksis juga tergambar.

7/22/2019 Median Dosis Efektif

http://slidepdf.com/reader/full/median-dosis-efektif 7/12

7/22/2019 Median Dosis Efektif

http://slidepdf.com/reader/full/median-dosis-efektif 8/12

Analisis isobolografik kami mendemonstrasikan bahwa parasetamol dan morfin

saling melengkapi jika dikombinasi.

Dosis paracetamol terbatas dikarenakan toksisitasnya. Kami tidak dapat

memberi lebih dari 2.5g. Oleh sebab itu, kami memodifikasi up-and-down technique

yang pada akhirnya mengestimasi ED50 dengan dua batasan. Batas pertama dihitung

 berdasarkan skenario terburuk (seluruh dosis yang dianggap gagal diatas 2.5g).

Onset dari paracetamol dan morfin telah dipertanyakan; namun, kami telah

menunjukkan bahwa morfin dan paracetamol iv memiliki onset yang lambat sebelum

efek puncaknya. Sifat molekul keduanya yang hidrofobik dapat menjelaskan

mengapa efek maksimalnya terjadi 30-60 menit setelah injeksi. Oleh sebab itu, kami

memilih waktu 45 menit sebagai testing interval time . Disisi lain, meskipun

 paracetamol memiliki potensi yang lebih rendah dibanding morfin untuk nyeri post

operatif, ini tidak mengimplikasi adanya efek yang lemah dari paracetamol. Kedua

obat menunjukkan efek yang sepadan (kedua obat mampu menurunkan skor nyeri

 NRS3).

Studi sebelumnya telah menunjukkan bahwa ED50 dari morfin adalah 5mg,

yang konsisten dengan studi kami. Dosis 1g paracetamol telah direkomendasikan

untuk manajemen nyeri akut pasca operasi. Morfin telah diperlihatkan efektif dalam

menurunkan nyeri akut, menunda waktu rescue analgesia dan menurunkan konsumsi

analgesik padda hari ke4-6 pasca operasi. Juga telah didemonstrasikan bahwa efek

analgesik pada dosis yang lebih tinggi, dosis awal paracetamol 2-3g, lebih superior

dari dosis yang disarankan, yaki 1g. Studi kami menemukan bahwa ED50

 paracetamol adalah 2.1g yang lebih tinggi dari dosis rekomendasi 1g pada nyeri postoperasi sedang. Namun, kami tidak menyarankan ED50 sebagai dosis klinis yang

digunakan; Tetapi telah dilaporkan perbandingan dengan morfin untuk mendapatkan

gambaran analisis isobolografi. Berdasarkan observasi kami, kami menyimpulkan

7/22/2019 Median Dosis Efektif

http://slidepdf.com/reader/full/median-dosis-efektif 9/12

 bahwa paracetamol tidak perlu diberikan secara tunggal untuk menjamin analgesia

 post operatif pada kebanyakan pasien, meskipun angka ED50nya lebih tinggi.

Tabel 1. Karakteristik pasien. Data adalah mean

(SD), atau range, atau angka

Group Paracetamol Morphine

Paracetamol1morphi

ne

Usia (yr) 35 (18 – 57) 34 (21 – 56) 35 (24 –  54)

Berat badan (kg) 767) 65 –  

90) 78 (9) (65 –  90) 78 (10) (65 – 95)

Gender (F/M) 14/16 14/16 14/16

Jenis pembedahanUmum a omen, recta , an

thoraks) 20 (67%) 14 (47%) 17 (57%)Urogenital 2 (7%) 4 (13%) 1 (3%)

Gynaecology 4 (13%) 2 (7%) 3 (10%)

Orthopaedic 6 (20%) 4 (13%) 10 (33%)

THT 1 (3%) 0 (0%) 2 (7%)

Telah banyak studi yang menunjukkan bahwa dengan menggabungkan

 paracetamol dengan analgesia opioid pada manajemen pasca operasi akan

menghasilkan peningkatan analgesia yang signifikan. Tujuh studi prospektif meta-

analisis memasukkan 265 pasien dengan  patient-controlled analgesia (PCA) morfin

 besera asetaminofen, dan 226 diantaranya mendapatkan 20% morphine-sparing effect

 pada 24 jam pertama pasca operasi. Laporan lain menunjukkan efek yang lebih

signifikan, hingga 40%. Studi ini menggunakan paracetamol dengan  fixed doses, dan

sejak  sparing effect tidak selalu berarti sinergi, cukup sulit untuk menentukan sifat

dari interaksi morfin dengan paraetamol. Investigasi terkini menunjukkan bahwa

kombinasi keduanya saling berkesinambungan. Kesinambungan ini awalnya terlihat

ketika pro-paracetamol dihubungkan dengan morfin pada studi hewan. Namun, studi

kami adalah yang pertama yang memperhitungkan ED50 dari paracetamol, morfin,

dan kombinasinya dalam mengevaluasi sifat kombinasi.

Keuntungan utama dari interaksi ini adalah untuk menurunkan efek samping

dari kedua obat ketika dikombinasi. Diharapkan, menggabungkan keduanya dapat

7/22/2019 Median Dosis Efektif

http://slidepdf.com/reader/full/median-dosis-efektif 10/12

menurunkan efek samping morfin yang telah banyak diketahui. Beberapa studi telah

gagal dalam memperlihatkan penurunan efek samping ketika mengkombinasi morfin

dengan paracetamol. Begitu juga engan studi kami yang tidak memperlihat perbedaan

signifikan antara ketiga grup, kecuali mulut kering yang lebih sering ditemukan pada

grup morfin. Namun, sebab penilaian kami hanya terbatas pada recovery room, seteah

 pemberian analgesik, penurunan efek samping yang signifikan tidak dapat diacuhkan

setelah pasien dikeluarkan dari PACU. Tetap ada kemungkinan ED50 paracetamol

dan kombinasinya dengan morfin memberikan efek samping. Studi tambahan

dibutuhkan untuk memeriksa hipotesis ini. Kontras dengan itu,  Marret dan kolega

menunjukkan meta-analisis mereka dalam menggabungkan NSAIDs dengan PCA

morfin mampu menurunkan nausea, muntah, dan efek sedasi post operatif sekitar

30%.

Pada studi kami, kami membatasi dosis maksimal paracetamol menjadi 2.5g

sebagai loading dose. Namun, dosis harian optimal belum begitu jelas. Teori

menunjukkan bahwa 7.5g per 24 jam dapat dihubungkan dengan hepatotoksisitas

yang signifikan. Studi sebelumnya menggunakan dosis lebih tinggi dari yang

direkomendasikan tanpa ada efek samping yang signifikan. Silvanto dan kolega

mempelajari efek dan kemanan dari 3g paraetamol sebagai dosis awal analgesia post

operatif. Hanya satu dari 107 pasien yang menunjukkan elevasi enzim hati. Namun,

 pada studi kami, kami tidak memonitor level enzim hati; pasien kami tidak

mengalami tanda dan gejala klinis hepatoksisitas. Berdasarkan ED50 kami, kami

merekomendasikan bahwa penggunaan paracetamol sebaiknya tidak diberikan secarra

tunggal pada analgesia post operatif. Memang, angka yang diberikan disini adalah

ED50 dan ED95 masih lebih tinggi.

Sebagai kesimpulan, studi ini memperlihatkan median ED50 dari paracetamol

dan morfin adalah 2.1g dan 5mg, berturut-turut. Median ED50 dari kombinasi

keduanya adalah 1.3g untuk paracetamol dan 2.7mg untuk morfin. Analisis

7/22/2019 Median Dosis Efektif

http://slidepdf.com/reader/full/median-dosis-efektif 11/12

isobolografi menunjukkan bahwa sifat interaksi dari paracetamol yang dikombinasi

dengan morfin adalah saling berkesinambungan dan menguntungkan.

Gambar 1. Gambaran dosis

antara ketiga grup. (A), para-

cetamol (B), dan

morphine+paracetamol

(C).Lingkaran menunjukkan

sukses dan bintangmenujukkan gagal. Garis

horiontal tebal dan bertitik

menunjukkan rata-rata ED50

dan 95% CI. Pada grup

 paracetamol, CI sekitar

median asimetris (lihat bagian

metode).

Gambar 2. Gambaran isobolografi

dari kombinasi morfin-paracetamol.

Tiap aksis mewakili ED50 dan 95%

CI dari tiap obat. Terdapat dua

ED50 untuk paracetamol dengan

dua batas. Garis tebal (bertitik untuk

garis yang menghubungkan ED50

morfin dan batas atas paracetamol

adalah garis kesinambungan

keduanya. Sehingga, dapat

disimpulkan bahwa kombinasi

kedua obat ini sangat baik.

7/22/2019 Median Dosis Efektif

http://slidepdf.com/reader/full/median-dosis-efektif 12/12