MDRO Di Unit Perawatan Intensif

5/26/2018 MDRO Di Unit Perawatan Intensif

1/10

MDRO di Unit Perawatan Intensif

(Fokus pada Bakteri Penghasil Carbapenemase)

Pendahuluan

Unit Perawatan Intensif (ICU) seringkali disebut sebagai episentrum infeksi, karena

pasien yang dirawat di sana sangat rentan mengalami infeksi akibat terjadinya kondisi

immunocompromised dan juga meningkatnya resiko terinfeksi akibat mendapatkan berbagai

tindakan medis yang invasif seperti pemasangan infus, intubasi ataupun ventilasi mekanik.

Selain itu pemberian obat-obatan seperti sedatif dan pelemas otot, juga dapat menjadi

predisposisi terjadinya infeksi, yaitu pneumonia, dengan mengurangi refleks batuk dan

refleks menelan (Brusselaers et al, 2011).

Bersamaan dengan masalah infeksi nosokomial yang terjadi, timbul pula

permasalahan resistensi terhadap banyak antibiotika atau multidrug antimicrobial

resistance (MDR). Resistensi yang berlangsung terus menerus di komunitas dan di rumah

sakit ini dipandang sebagai suatu ancaman besar bagi kesehatan masyarakat. Selain itu,

karena merawat pasien-pasien yang mempunyai profil resiko khusus, ICU juga dianggapsebagai episentrum timbulnya resistensi, bahkan digambarkan sebagai pabrik yang

membuat, menyebarkan dan memperbanyak resistensi antibiotik.(Brusselaers et al, 2011)

Masalah yang ditimbulkan akibat resistensi ini, lebih mungkin disebabkan tingginya

penggunaan antibiotik empiris untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh patogen MDR

daripada virulensi sttain MDR tertentu. (Brusselaers et al, 2011)

Patogen MDR yang penting

Selama dekade terakhir telah diamati adanya pergeseran MDR dari bakteri gram

positif ke bakteri gam negatif, hal ini terutama dikarenakan sangat sedikitnya penemuan

antibiotik baru yang aktif terhadap bakteri gram negatif yang resisten. (Boucher et al, 2009)

Untuk bakteri gram positif, organisme resisten yang paling penting di ICU saat ini

adalah methicillin-(oxacillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) dan vancomycin-

resistant enterococci (VRE) (Boucher dkk, 2009, Jones RN, 2001). Sedangkan pada bakteri

gram negatif, resistensi terutama terjadi karena meningkatnya extended-spectrum Beta-


2/10

lactamase (ESBL) dengan cepat di Klebsiella pneumonia, Escherichia coli, dan Proteus

mirabilis; resistensi -laktamase sefalosporin tingkat tinggi pada Enterobacter spp. dan

Citrobacter spp., dan MDR di Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., dan

Stenotrophomonas maltophilia(Jones RN, 2001)

Tabel 1. MDRO Penyebab Masalah Klinis Utama(Arias and Murray, 2009)


3/10

Timbulnya -laktamase yang baru dengan kemampuan menghidrolisis carbapenem

telah berperan dalam peningkatan prevalensi Enterobacteriaceae yang resisten terhadap

carbapenem atau carbapenem resistant Enterobacteriaceae (CRE). CRE terutama sekali

menjadi masalah karena banyaknya infeksi yang disebabkan oleh Enterobacteriaceae, yangmana tingginya mortalitas dikaitkan dengan infeksi yang disebabkan oleh CRE dan potensi

meluasnya penyebaran resistensi carbapenem melalui mobile genetic element.(Gupta et al

2011).

Timbulnya dan penyebaran bakteri gram negatif batang yang resisten terhadap

carbapenem menjadi suatu perhatian utama terutama di negara-negara dengan sumber daya

terbatas, dimana pilihan terapinya tidak ada, mahal ataupun bersifat toksik dengan outcome

yang buruk. (Irfan et al, 2008)

Dalam penelitian yang dilakukan Sarwari dkk (2004) serta Noor dan Husein ( 2005)

telah dilaporkan timbulnya dan terjadinya penyebaran bakteri yang resisten terhadap

carbapenem diantara MDRO gram negatif non enterobacteriaceae, yaitu Acinetobacter spp

danPseudomonas aeruginosa. Tren yang berhubungan dengan resistensiP. aeruginosa juga

telah diamati oleh National Nosocomial Infection Surveilance (NNIS)-AS, dimana isolat P.

Aeruginosa yang ditemukan di ICU pada tahun 2003, laju resistensi keseluruhan terhadap

carbapenem adalah 20% sedangkan terhadap sefalosporin generasi ketiga dan quinolone

sekitar 30 % ( McDonald, 2006)

MDRO sebagai penyebab masalah klinis utama terangkum dalam tabel 1.

Mekanisme resistensi terhadap antibiotik

Bakteria dapat menunjukkan resistensi terhadap antibiotik melalui beberapa

mekanisme. Beberapa spesies bakteri mungkin saja memang bersifat resisten terhadap satu

kelas antibiotik. Pada kasus seperti ini, seluruh strain spesies bakteri tersebut kemungkinan

resisten terhadap semua anggota kelas antibiotik itu. Perhatian yang lebih ditujukan pada

kasus-kasus resistensi yang didapat, dimana populasi bakteri yang pada awalnya peka

kemudian menjadi resisten terhadap suatu antibiotik dan kemudian berprofiliferasi dan

menyebar dalam pengaruh tekanan selektif dari penggunaan antibiotik tersebut. Beberapa

mekanisme resistensi antibiotik dengan mudah dapat menyebar ke berbagai genus bakteri.

Pertama, bakteri mendapatkan gen yang mengkode enzim-enzim, seperti -laktamase, yang

menghancurkann antibiotik sebelum menghasilkan efek. Kedua, bakteri mempunyai pompa


4/10

effluxyang mengeluarkan antibiotik dari sel sebelum antibiotik tersebut mencapai target dan

memberikan efeknya. Ketiga, bakteri mendapatkan beberapa gen yang bekerja pada jalur

metabolik yang merubah dinding sel bakteri sehingga tidak lagi mengandung tempat ikatan

dengan antibiotik, atau terjadi mutasi pada gen porin bakteri yang membatasi akses antibiotik

menuju target intraselular. Dengan demikian, populasi bakteri yang secara normal peka

terhadap antibiotik dapat menjadi resisten melalui mekanisme seleksi dan mutasi, atau

dengan cara memperoleh informasi genetik dari bakteri lain yang mengkode gen resistensi.

Hal yang terakhir ini, terjadi melalui beberapa mekanisme genetik yaitu transformasi,

konjugasi atau transduksi. Melalui mekanisme pertukaran materi genetik ini, menjadikan

bakteri yang menjadi resisten terhadap banyak kelas antibiotik. Bakteri dengan multidrugs

resistance ini (didefinisikan sebagai bakteri yang resisten terhadap lebih dari atau sama

dengan tiga kelas antibiotik) telah menjadi masalah yang sangat memerlukan perhatian serius

terutama di rumah sakit dan institusi kesehatan lainnya dimana hal tersebut paling sering

terjadi. Mutasi spontan dapat menyebabkan timbulnya resistensi dengan beberapa cara yaitu :

(1) merubah protein target dimana antibiotik berikatan, dengan merubah atau menghilang

tempat ikatan, (2) meningkatkan produksi enzim-enzim yang membuat antibiotik menjadi

tidak aktif, (3) menurunkan aktivitas atau merubah saluran protein membran luar sel bakteri

sehingga antibiotik tidfak dapat masuk atau (4) meningkatkan aktivitas pompa yang

mengeluarkan antibiotik dari sel bakteri.

Strain bateri yang membawa mutasi genetik yang menyebabkan resistensi ini

terseleksi akibat penggunaan antibiotika, yang mana antibiotik tersebut membunuh strain

yang peka dan membiarkan strain resisten baru untuk berthan hidup dan berkembang.

Resistensi didapat yang berkembang karena mutasi kromosomal dan seleksi ini disebut

dengan evolusi vertikal (vertical evolution).

Bakteri juga dapat menjadi resisten dengan memperoleh material genetik yang baru

dari bakteri resisten lainnya. Kejadian ini disebut dengan evolusi horisontal (horizontal

evolution) dan dapat terjadi antara strain dalam spesies yang sama atau antara genus atau

spesies yang berbeda. Mekanisme pertukaran materi genetik ini adalah dengan konjugasi,

transduksi dan transformasi. Untuk setiap proses tersebut, transposon berperan dalam

memfasilitasi pemindahan dan penggabungan gen resistensi ke dalam genome pejamu atau ke

dalam plasmid.

Selama konjugasi, bakterin gram negatif memindahkan plasmid yang mengandung

gen resistensi ke bakteri yang berdekatan, melalui suatu stuktur yang disebut pilus yang

menggabungkan kedua bakteri tersebut. Sedangkan konjugasi pada bakteri gram positif


5/10

biasanya dimulai dengan produksi sex pheromones yang memfasilitasi penyatuan bakteri

donor dan resipien, yang membuat terjadinya pertukaran DNA. Pada proses transduksi, gen

resistensi dipindahkan dari satu bakteri ke bakteri lainnya dengan perantara bakteriofag.

Sekarang proses tersebut merupakan suatu yang relatif jarang terjadi. Sedangkan transformasi

merupakan suatu proses dimana bakteri mendapat dan menggabungkan segmen DNAnya

dengan segmen DNA dari bakteri lain yang melepaskan sebagian DNAnya ke lingkungan

setelah mereka lisis. Hal ini dapat memindahkan gen resistensi ke strain yang pada awalnya

peka.Mutasi dan seleksi ini, bersama dengan pertukaran materi genetik membuat banyak

spesies bakteri yang dapat cepat beradaptasi dengan antibiotik. (Tennover, 2006)

Carbapenem

Carbapenems merupakan suatu antibiotik golongan -lactam yang mengandung suatu

cincin -lactam dan rangkaian lima cincin lainnya yang berbeda dari penisilin karena tidak

tersaturasi dan mengandung satu atom karbon yang menggantikan atom sulfur. Kelas

antibiotik ini mempunyai spektrum yang lebih luas dibanding kebanyakan antibiotik -lactam

lainnya. (Petri, 2006)

Imipenem yang dipasarkan dalam bentuk kombinasi dengan cilastatin (obat yangmenghambat degradasi imipenem oleh enzim dipeptidase di tubulus ginjal) mempunyai

aktivitas in vitro yang sangat baik dengan spectrum yang mencakup bakteri aerob dan

anaerob. Streptococcus (termasuk penicillin-resistant S. pneumoniae), enterococcus (tidak

termasuk E. faecium dan strain non--lactamase-producing penicillin-resistant strains),

staphylococcus (termasuk strain penicillinase-producing), dan Listeria , semuanya peka.

Aktivitas imipenem sangat baik terhadap Enterobacteriaceae, termasuk organisme yang

resisten terhadap sefalosporin yang memperlihatkan ekspresi kromosomal atau plasmid

ESBL. Banyak strain Pseudomonasdan Acinetobacteryang dapat dihambat oleh imipenem,

sedangkan X. maltophilia resisten. Bakteri anaerob, termasuk B. fragilis, menunjukkan

kepekaan yang cukup tinggi terhadap imipenem(Petri, 2006).

Aktivitas meropenem mirip dengan imipenem tetapi sedikit lebih baik terhadap gram

negative aerob dan sedikit kurang baik terhadap gram positif. Meropenem tidak terlalu

signifikan terdegradasi oleh enzim dehidropeptidase ginjal sehingga tidak memerlukan

inhibitor. Sedangkan ertapenem kurang aktif dibandingkan meropenem atau imipenem

terhadapP aeruginosadannAcinetobacter spps.


6/10

Doripenem menunjukkan efek inhibisi yang poten terhadap isolate P. aeruginosa

(termasuk strain yang sulit diterapi), dengan MIC hingga 2 -4 kali lebih rendah daripada yang

dditunjukkan imipenem dan meropenem. Doripenem juga memperllihatkan efikasi yang

bermakna pasda pasien-pasien dengan skor APACHE II yang tinggi serta

menunjukkanoutcome klinis yang baik pada infeksi bakteri gram negative yang sukar

diterapi. (Mandel, 2009)

Suatu carbapenem pada dasarnya diindikasikan untuk infeksi yang disebakan

organisme yang peka seperti P aeruginosa, yang resisten terhadap antibiotic lain yang ada,

dan untuk pengobatan infeksi campuran bakteri aerob dan anaerob. Carbapenem merupakan

antibiotik golongan -lactam pilihan dalam terapi infeksi enterobacter karena tahan terhadap

destruksi oleh enzim -lactamase yang dihasilkan organisme ini. Antibiotik ini juga

merupakan terapi pilihan pada infeksi yang disebabkan bakteri gram negative penghasil

ESBL. (Katzung BG, 2006)

Carbapenemase: klasifikasi dan epidemiologi

Carbapenemase merupakan enzim yang dapat menghidrolisis secara efisien -lactam,

termasuk carbapenem(Paterson, 2005 and Queenan, 2007). Walaupun disebut sebagai

carbapenemase, enzim-enzim ini mengenal hampir semua -lactamase yang dapat

terhidrolisa dan kebanyakan tahan terhadap penghambat -lactamase yang ada (Queenan,

2007)

Klasifikasi carbapenemase yang paling banyak digunakan adalah yang didefinisikan

oleh Ambler, walaupun klasifikasi yang dikemukakan oleh Bush-Jacoby juga digunakan.

Klasifikasi Ambler membagi enzim -lactamase ke dalam empat kelas A hingga D

berdasarkan struktur molekulernya. Kelas A, C, dan D merupakan enzim -lactamase yang

mengandung asam amino serine pada tempat aktifnya, sedangkan kelas B, semuanya

merupakan emzim metallo (metalloenzyme) dengan zinc pada tempat aktifnya. Dari keempat

kelas -lactamase menurut klasifikasi Ambler tersebut, yang termasuk dalam klasifikasi

carbapenemase adalah kelas A, B dan D (ECDC, 2011). Efisiensi pada sifat katalitik

terhadap hidrolisis carbapenem ini menghasilkan peningkatan MIC carbapenem. (Queenan,

2007)


7/10

Class A Carbapenemases

Carbapenemase kelas A merupakan -lactamase serine dan mengandung serin pada

tempat aktifnya (Bush, 2010). Sejumlah carbapnemase kelas A telah berhasil diketahui;

beberapa merupakan enzim yang terkode dalam kromosom (NmcA, Sme, IMI-1, SFC-1), dan

yang lain terkode dalam plasmmid (Klebsiella pneumoniae carbapenemases [KPC], IMI-2,

GES, serta turunannya), tetapi semuanya secara efektif dihidrolisa oleh carbapenem dan

sebagian dihambat oleh asam clavulanat (Nordmann,2010).

KPC merupakan carbapenemase kelas A yang paling sering ditemukan dan bersama

dengan varian-variannya yaitu KPC-2 hingga KPC-13 menyebar ke seluruh dunia. Gen

blaKPC adalah gen yang diperantarai oleh plasmid dan dipindahkan melalui transposon

Tn4401 yang membuatnya dapat dengan mudah dipindahkan antar spesies bakteri.

Setelah adanya laporan pertama mengeenai isolat K. pneumoniaeyang mengandung

blaKPC di AS, blaKPC tersebut menyebar melewati batas internasional karena adanya

mobilitas pasien. KPC terutama sekali ditemukan di Enterobacteriaceae, paling sering pada

isolat K. Pneumoniae, tetapi saat ini telah dilaporkan juga ditemukan pada bakteri-bakteri

non-fermentatif sepertiPseudomonas spp.danAcinetobacter spp.(ECDC, 2011). Gambar 1.

memperlihatkan penyebaran KPC di seluruh dunia.


8/10

Figure 1. A) Worldwide geographic distribution of Klebsiella pneumoniae carbapenemase

(KPC) producers. Gray shading indicates regions shown separately: B) distribution in the

United States; C) distribution in Europe; D) distribution in China.(Nordmann,2010)

Tingkat resistensi terhadap carbapenem dari bakteri-bakteri penghasil KPC sangatlah

bervariasi, seperti sebagaimana yang ditunjukkan pada table 2. Pada table tersebut terlihat

bahwa ertapenem mempunyai aktivitas yang paling rendah. Bakteri penghasil KPC biasanya

merupakan organisme yang multidrug resistant(terutama terhadap semua -lactams), dimana

pilihan terapi pada infeksi yang disebabkan bakteri-bakteri tersebut masih terbatas. Angka

kematian yang berhubungan dengan infeksi akibat bakteri penghasil KPC sangatlah tinggi

(>50%) (Nordmann,2010)

Table 2. Rentang MIC dari carbapenem untuk Enterobacteriaceae yang memproduksi

beberapa tipe carbapenemase


9/10

Carbapenemase Kelas B

Carbapenemase kelas B, juga dikenal sebagai metallo--lactamase (MBL). Pada

awalnya, MBL ditemukan pada bakteri-bakteri non-fermentatif yaitu Pseudomonas spp. and

Acinetobacter spp., tetapi saat ini juga telah ditemukan pada Enterobacteriaceae. (ECDC,

2011).

Enzim metallo--lactamase ini kebanyakan merupakan are mostly of the Verona

integronencoded metallo--lactamase (VIM) and IMP types The first acquired MBL, IMP-

1, was reported in Serratia marcescens in Japan in 1991 (13). Since then, MBLs have been

described worldwide (2,12) (Figure 3). Endemicity of VIM- and IMP-type enzymes has been

reported in Greece, Taiwan, and Japan (2,12), although outbreaks and single reports of VIM

and IMP producers have been reported in many other countries (Figure 3). These enzymes

hydrolyze all -lactams except aztreonam (12).Their activity is inhibited by EDTA but not by

clavulanic acid (12). Most MBL producers are hospital acquired and multidrug-resistant

K.pneumoniae (2,12). Resistance levels to carbapenems of MBL producers may vary (Table

1). Death rates associated with MBL producers range from 18% to 67% (14).

(Nordmann,2010).

In 2009, a novel MBL, the New Delhi MBL (NDM), was described [23, 24]. NDM was first

recognized in aK. Pneumoniaeisolate from a Swedish patient who had received medical care

in India [24] and was soon recognized as an emerging mechanism of resistance in multiple

species of Enterobacteriaceae in the United Kingdom [23]. Many of the early cases in the

United Kingdom were associated with receipt of medical care in India or Pakistan [23, 25].

(Gupta et al 2011)

Kumarasamy et al (2010) found that among a convenience sample of Enterobacteriaceae

obtained from patients in India, between 31% and 55% of CRE isolates were NDM-producers

[25]. Many of the NDM-producing isolates from India were from patients with community-

onset infections.


10/10

Figure 2. Worldwide geographic distribution of Verona integronencoded metallo--

lactamase (VIM) and IMP enterobacterial producers.(Nordmann,2010).

MDRO Di Unit Perawatan Intensif

Documents

Transcript of MDRO Di Unit Perawatan Intensif