B. ANTIVIRAL

1. PENGERTIAN

 Obat antivirus adalah obat yang menghambat atau merusak replikasi

virus. Obat-obat yang efektif terhadap virus ini bekerja selama fase akut

infeksi virus dan tidak memberikan efek pada fase laten. Kecuali foskarnet,

obat-obat tersebut adalah analogpurin atau pirimidin yang

menghambat sintesis virus DNA. 

Virus hanya dapat ditanggulangi oleh antibodies selama masih berada

di dalam darah. Bila virus sudah masuk ke dalam sel, segera system-

interferon dengan khasiat antiviralnya turun tangan, lazimnya dalam

beberapa jam setelah dimulainya infeksi. Interferon adalah protein yang

dibentuk oleh sel-sel terinfeksi virus dengan maksud  melindungi sel-sel lain

terhadap penyebaran infeksi.

Virus tidak bisa bereplikasi lagi dalam sel-sel yang telah berkontak

dengan interferon. Selama bertahun – tahun terdapat anggapan bahwa

sangatlah sulit untuk mendapatkan kemoterapi antivirus dengan selektivitas

yang tinggi. Siklus replikasi virus yang dianggap sangat mirip dengan

metabolisme normal manusia menyebabkan setiap usaha untuk menekan

reproduksi virus juga dapat membahayakan sel yang terinfeksi.

Bersamaan dengan berkembangnya ilmu pengetahuan dan pengertian

yang lebih dalam mengenai tahap-tahap spesifik dalam replikasi virus

sebagai target kemoterapi antivirus, semakin jelas bahwa kemoterapi pada

infeksi virus dapat dicapai dan reproduksi virus dapat ditekan dengan efek

yang minimal pada sel hospes.

2. KLASIFIKASI OBAT ANTIVIRAL

Antivirus untuk herpes

Obat – obat yang aktif terhadap virus herpes umumnya

merupakan anti metabolit yang mengalami bioaktivasi melalui enzim kinase sel

hospes atau virus untuk membentuk senyawa yang dapat menghambat DNA

polimerase virus. Gambaran mekanisme kerja obat-obat antimetabolit (analog

purin dan pirimidin)sebagai anti virus.

Gambar mekanisme kerja analog purin dan pirimidin:

Contoh obat valasiklovir

HERCLOV

Indikasi

terapi infeksi kulit, selaput mukosa termasuk herpes genital awal&

rekuren yang disebabkan herpes zoster dan herpes simpleks

Dosis

dewasa herpes zoster 2 kaplet 3xsehari selama 7 hari. Herpes

simpleks 1 kaplet 2xsehari. Lama terapi: herpes simpleks rekuren 5

hari. Infeksi awal herpes simpleks 10 hari.

Penggunaan obat

sebelum dan sesudah makan : dapat diberikan bersama makanan

untuk mengurangi rasa tidak nyaman pada GL.

KI

hipersensitif

Peringatan

gangguan fungsi ginjal, hamil, laktasi

Efek samping

sakit kepala, mual

IO : simetidin

Contoh obat acyclovir

ACYCLOVIR

Acyclovir adalah zat antivirus yang sangat aktif secara in vitro melawan

virus herpes simpleks (HSV) tipe I dan II, serta virus varisela zoster.

Setelah ,asuk ke dalam sel terinfeksi, Acyclovir terfosforilasi membentuk

senyawa aktif Acyclovir trifosfat. Tahap awal proses tergantung pada enzim

viral-coded thymidine kinase. Acyclovir trifosfat berperan sebagai inhibitor dan

sebagai substrat palsu untuk herpes-specified DNA Polymerase yang

mencegah sintesis DNA virus tanpa mempengaruhi proses sel normal.

Kemasan

Acyclovir 200 mg tablet (1 box berisi 5 strip @ 10 tablet), Acyclovir 400

mg tablet (1 box berisi 5 strip @ 10 tablet)

Indikasi

Pengobatan infeksi yang disebabkan oleh herpes simpleks pada kulit

dan membran mukosa, termasuk herpes genital awal dan

kambuhan, pencegahan infeksi herpes simpleks pada pasien

immuno-compromised. Pengobatan infeksi herpes zoster.

KI : Pasien yang hipersensitif terhadap Acyclovir.

Dosis

Dewasa Pengobatan infeksi herpes simpleks : 200 mg, 5 kali sehari

dengan interval 4 jam, selama 5 hari, tetapi pada beberapa infeksi awal

pengobatan dapat diperpanjang. Pada pasien immuno-compromised

(misal : setelah transplantasi sumsum) atau pasien dengan gangguan

absorpsi usus, dosis dapat ditingkatkan menjadi 400 mg.

Pemberian obat harus diberikan sesegera mungkin setelah terjadinya

infeksi. Pencegahan herpes simpleks : 200 mg, 4 kali sehari dengan

interval 6 jam. Pada beberapa pasien immuno-compromised (misal :

setelah transplantasi sumsum) atau pasien gangguan absorpsi usus,

dosis dapat ditingkatkan menjadi 400 mg. (lama pemberian

disesuaikan dengan periode resiko dihapus saja, gak jelas artinya).

Pengobatan herpes zoster : 800 mg, 5 kali sehari dengan

interval 4 jam, selama 7 hari. Anak-anak usia lebih dari 2 tahun :

sama dengan dosis dewasa. Anak-anak usia kurang dari 2 tahun :

diberikan setengah dosis dewasa untuk pengobatan herpes simpleks

dan profilaksis herpes simpleks.

efek samping

Gatal-gatal / ruam kulit, Gangguan gastrointestinal, termasuk : mual,

muntah, diare, dan nyeri abdominal. Peningkatan sementara enzim-

enzim yang berhubungan dengan bilirubin dan hati, sedikit

peningkatan urea dan kreatinin darah; sakit kepala, reaksi neurologis

dan fatigue.

Peringatan dan perhatian

Acyclovir pada wanita hamil hanya diberikan apabila pertimbangan

manfaat lebih besar daripada risiko yang mungkin timbul. Hati-hati

pemberian pada wanita yang sedang menyusui. Jangan diberikan

melebihi dosis, frekuensi penggunaan, dan lamanya pengobatan yang

dianjurkan.

Interaksi obat

Probenecid meningkatkan t ½ obat dan AUC plasma.

Penyimpanan

Simpan di tempat kering pada suhu 15o – 30o C, terlindung dari cahaya.

Antivirus untuk influenza

Influenza, biasa disebut sebagai flu, merupakan penyakit

menular yang disebabkan oleh virus RNA dari keluarga Orthomyxoviridae

yang mempengaruhi burung dan mamalia.  Gejala umum penyakit ini

adalah badan terasa panas dingin, demam, sakit tenggorokan, nyeri otot,

sakit kepala parah, batuk, kelemahan dan rasa tidak nyaman. Gejala yang

paling serng terjadi adalah demam dan batuk. Dalam kasus lebih serius,

influenza menyebabkan radang paru-paru, yang dapat menimbulkan

kematian, khususnya bagi kaum muda dan orang tua.

Biasanya, influenza ditularkan melalui udara oleh batuk atau

bersin, menciptakan udara di sekitarnya yang mengandung virus. Dalam

klasifikasi virus influenza terdiri dari lima generasi yakni:

1. Influenza virus A

Virus-virus type A adalah patogen yang paling mematikan bagi

manusia dan menyebabkan penyakit yang paling parah. Virus influenza

A dapat dibagi menjadi beberapa serotype yang berbeda berdasarkan

respon antibodi terhadap virus ini. Contoh serotype yang telah

dikonfirmasi ke manusia adalah H1N1 yang menyebabkan flu Spanyol

tahun 1918, dan flu babi tahun 2009, H2N2 yang menyebabkan Flu

Asia di tahun 1957, H3N2 yang menyebabkan Flu di Hong Kong 1968,

H5N1, (Flu Burung) sebuah ancaman pandemi merupakan flu musiman

2007-2008, H7N7, yang memiliki potensi zoonotic yang tidak biasa,

H1N2, endemik pada manusia dan babi, H9N2, H7N2, H7N3, H10N7.

2. Influenza virus B

Influenza B hampir seluruhnya menginfeksi manusia dan

sangat sedikit menginfeksi dibandingkan influenza A. Satu-satunya

binatang yang diketahui rentan terhadap infeksi influenza B adalah

singa laut dan ferret (sejenis musang?). Kemampuan bermutasi jenis

influenza ini 2-3 kali lebih rendah dibandingkan tipe A, sehingga

memiliki tingkat keragaman genetik yang rendah yaitu hanya terdapat

satu serotype influenza B. Sebagai akibatnya, antigennya pun kurang

beragam, imunitas untuk influenza B biasanya diperoleh manusia pada

usia dini. Namun, bukan berarti influenza B tidak bisa lagi bermutasi.

3. Influenza virus C

Virus influenza C yang menginfeksi manusia, anjing dan babi,

kadang-kadang menyebabkan sakit parah dan epidemik (wabah) pada

tingkat lokal. Influenza C sangat sedikit dibandingkan dengan jenis

lainnya dan biasanya menyebabkan penyakit ringan pada anak-anak.

Pengobatan untuk infeksi antivirus pada saluran pernapasan

termasuk influenza tipe A & B, Virus Sinsitial Pernapasan (RSV). Virus

influenza adalah virus RNA yang bersegmen. Virus ini mempunyai

selubung, termasuk famili orthomyxovirusvdengan genom yang terdiri

dari delapan segmen (virus influenza A dan B) atau tujuh segmen

(virus influenza C). Virus influenza A dan B biasanya merupakan

penyebab terjadinya wabah epidemi influenza setiap tahun pada

manusia, sedangkan virus influenza C menyebabkan penyakit pada

manusia dengan gejala yang ringan. Pada lapisan selubung virus,

terdapat dua protein permukaan yang mempunyai sifat antigenik yang

sangat penting, yaitu haemaglutinin (HA) dan neuraminidase (NA).9

Ada 16 subtipe HA yang berbeda (H1-H16) dan 9 subtipe NA (N1-9).

Semua subtipe ini ditemukan pada virus influenza A.

AMANTADIN

Mekanisme kerja

Amanatadin dan rimantadin merupakan antivirus yang bekerja

pada protein M2 virus, suatu kanal ion transmembran yang

diaktivasi oleh pH. Kanal M2 merupakan pintu masuk ion ke virion

selama proses uncoating. Hal ini menyebabkan destabilisasi ikatan

protein serta proses transport DNA virus ke nucleus. Selain itu,

fluks kanal ion M2 mengatur pH kompartemen intraseluler,

terutama aparatus Golgi.

Resistensi

Influenza A yang resisten terhadap amantadin dan rimantidin

belum merupakan masalah klinik, meskipun beberapa isolate

virus telah menunjukkan tingginya angka terjadinya resistensi

tersebut. Resistensi ini disebabkan perubahan satu asam amino

dari matriks protein M2, resistensi silang terjadi antara kedua obat.

Indikasi

Pencegahan dan terapi awal infeksi virus influenza A

( Amantadin juga diindikasi untuk terapi penyakit Parkinson ).

Farmakokinetik

Kedua obat mudah diabsorbsi oral. Amantadin tersebar ke

seluruh tubuh dan mudah menembus ke SSP. Rimantadin tidak

dapat melintasi sawar darah-otak sejumlah yang sama. Amantadin

tidak dimetabolisme secara luas. Dikeluarkan melalui urine

dan dapat menumpuk sampai batas toksik pada pasien gagal ginjal.

Rimantadin dimetabolisme seluruhnya oleh hati. Metabolit dan obat

asli dikeluarkan oleh ginjal.

Dosis

Amantadin dan rimantadin tersedia dalam bentuk tablet dan

sirup untuk penggunaan oral. Amantadin diberikan dalam dosis

200 mg per hari ( 2 x 100 mg kapsul ). Rimantadin diberikan

dalam dosis 300 mg per hari ( 2 x sehari 150 mg tablet ). Dosis

amantadin harus diturunkan pada pasien dengan insufisiensi

renal, namun rimantadin hanya perlu diturunkan pada pasien dengan

klirens kreatinin ≤ 10 ml/menit.

Efek samping

Efek samping SSP seperti kegelisahan, kesulitan berkonsentrasi,

insomnia, hilang nafsu makan. Rimantadin menyebabkan reaksi

SSP lebih sedikit karena tidak banyak melintasi sawar otak darah.

Efek neurotoksik amantadin meningkat jika diberikan bersamaan

dengan antihistamin dan obat antikolinergik/psikotropik,

terutama pada usia lamjut.

Antivirus untuk HBV dan HCV

Hepatitis adalah peradangan atau inflamasi pada hepar yang

umumnya terjadi akibat infeksi virus, tetapi dapat pula disebabkan oleh

zat-zat toksik. Hepatitis berkaitan dengan sejumlah hepatitis virus dan paling

sering adalah hepatitis virus A, hepatitis virus B, serta hepatitis virus C.

LAMIVUDIN

Mekanisme kerja

Merupakan L-enantiomer analog deoksisitidin. Lamivudin

dimetabolisme di hepatositmenjadi bentuk triposfat yang aktif.

Lamivudin bekerja dengan cara menghentikan sintesis DNA, secara

kompetitif menghambat polymerase virus. Lamivudin tidak hanya

aktif terhadao HBV wild-type saja, namun juga terhadap varian

precorel core promoter dan dapat mengatasi hiperresponsivitas sel T

sitotoksik pada pasien yang terinfeksi kronik.

Resistensi

disebabkan oleh mutasi pada DNA polymerase virus.

Indikasi

Infeksi HBV ( wild-type dan precore variants).

Farmakokinetik

Bioavailabilitas oral lamivudin adalah 80% C max tercapai dalam 0,5-

1,5 jam setelah pemberian dosis. Lamivudin didistribusikan secara

luas dengan Vd setara dengan volume cairan tubuh. Waktu paruh

plasmanya sekitar 9 jam dan sekitar 70% dosis diekskresikan dalam

bentuk utuh di urine. Sekitar 5% lamivudin dimetabolisme menjadi

bentuk tidak aktif. Dibutuhkan penurunan dosis untuk

insufisiensi ginjal sedang ( CLcr <50 ml /menit. Trimetoprim menurunkan

klirens renal lamivudin.

Dosis

Per oral 100 mg per hari ( dewasa ), untuk anak-anak 1mg/kg yang bila

perlu ditingkatkan hingga 100mg/hari. Lama terapi yang

dianjurkanadalah 1 tahun pada pasien HBeAg (-) dan lebih dari 1

tahun pada pasien yang HBe(+).

Efek Samping

mual, muntah, sakit kepala, peningkatan kadar ALT dan AST dapat

terjadi pada 30-40% pasien.

NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR ( NRTI )

Reverse transkripstase (RT ) mengubah RNA virus menjadi DNA

proviral sebelum bergabung dengan kromosom hospes. Karena antivirus

golongan ini bekerja pada tahap awal replikasi HIV, obat obat golongan ini

menghambat terjadinya infeksi akut sel yang rentan, tapi hanya sedikit

berefek pada sel yang telah terinfeksi HIV. Untuk dapat bekerja, semua obat

golongan NRTI harus mengalami fosforilasi oleh enzim sel hospes di

sitoplasma. Yang termasuk komplikasi oleh obat obat ini adalah

asidosilaktat dan hepatomegali berat dengan steatosis.

Zidovudin

Farmakokinetik 

Obat mudah diabsorpsi setelah pemasukan oral dan jika diminum

bersama makanan,kadar puncak lebih lambat, tetapi jumlah total

obat yangdiabsorpsi tidak terpengaruh. Penetrasi melewati sawar

otak darah sangat baik dan obat mempunyai waktu paruh 1jam.

Sebagian besar AZT mengalamiglukuronidasi dalam hati dan

kemudian dikeluarkan dalam urine.

Mekanisme kerja

Target zidovudin adalah enzim reverse transcriptase (RT)

HIV.Zidovudin bekerja dengan cara menghambat enzim reverse

transcriptasevirus, setelah gugus asidotimidin (AZT) pada

zidovudin mengalamifosforilasi. Gugus AZT 5- mono fosfat akan

bergabung pada ujung 3¶ rantaiDNA virus dan menghambat

reaksi reverse transcriptase

Resistensi

terhadap zidovudin disebabkan oleh mutasi pada enzim

reversetranscriptase. Terdapat laporan resisitensi silang dengan

analog nukleosidalainnya. Resistensi : Spektrum aktivitas : HIV(1&2)

Dosis :

- Dewasa : oral, 300 mg, dua kali sehari atau 200 mg, 3 kali

sehari i.v, 1-2 mg/kg/dose (infuse selama 1 jam),diberikan

tiap 4 jam (6 kali sehari)

- Anak-anak (3 bulan-12 th) : oral, 160 mg/m2 tiap 8 jam

i.v, infuse continue,20 mg/m2/jam

Efek samping :

anoreksia, lemah, rasa lelah, lesu, sakit kepala, nyeri otot, mual,

dan insomnia.

Perhatian dan IO :

Zidovudin dapat menyebabkan penekanan sumsum tulang, seperti pd

obat gansiklovir, interferon alfa,dapson, flusitosin, vinkristin atau

vinblastin. Obat ini harus hati-hati digunakan pada pasien dengan

granulositopenia.

DIDANOSIN

farmakokinetik 

Karena sifat asamnya, didanosin diberikan sebagai tablet kunyah,

buffer atau dalam larutan buffer. Absorpsi cukup baik jika diminum

dalam keadaan puasa;

makanan menyebabkan absorpsi kurang. Obat masuk system

saraf  pusat tetapi kurang dari AZT. Sekitar 55% obat diekskresi dalam

urin.

Mekanisme kerja

Obat ini bekerja pada HIV RT dengan cara menghentikan

pembentukanrantai DNA virus.3.

Resistensi

Resistensi terhadap didanosin disebabkan oleh mutasi pada

reversetranscriptase.

Spektrum aktivitas : HIV (1 & 2)4.

Indikasi

Infeksi HIV, terutama infeksi HIV tingkat lanjut, dalam kombinasi

antiHIV lainnya.Pengobatan pada orang dewasa dan anak-

anak yang terinfeksi HIV, dalam kombinasi dengan obat-obat

antiretrovirus lain.

Dosis :

Anak-anak > 8 bulan : 120 mg/m2 dua kali sehari. Dewasa :

berdasarkan berat badan pasien <>60 kg : oral, 250 mg, 1 kali

sehari

Efek samping 

diare, neuropati perifer dan pancreatitis.

IO dan perhatian 

penggunaan harus hati-hati pada pasien dengan riwayat pancreatitis

dan neuropati perifer. Penggunaan bersama obat-obat

yang menyebabakan pancreatitis ( misal: etambutol,

pentamidin) atau neuropati (misal: etambutol,

vinkristin,isoniazid) harus dihindari.

NUCLEOTIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR ( NtRTI )

Tenofovir disoproksil fumarat merupakan nukleutida reverse

transcriptase inhibitor pertama yang ada untuk terapi infeksi HIV-1.

Obat ini digunakan dalam kombinasi dengan obat anti retrovirus

lainnya. Tidak seperti NRTI yang harus melalui tiga tahap fosforilase

intraselular untuk menjadi bentuk aktif, NtRTi hanya membutuhkan

dua tahap fosforilase saja. Diharapkan berkurangnya satu tahap

fosforilase obat dapat bekerja lebih cepat dan konversinya menjadi

bentuk aktif lebih sempurna.Obat ini digunakan dalam kombinasi

dengan obat antiretrovirus lainnya

Mekanisme kerja

Obat ini bekerja pada HIV RT dengan cara menghentikan

pembentukan rantai DNA Resistensi Disebabkan oleh

mutasi pada RT kodon 65

Farmakokinetik

Spektrum aktifitas Hiv (tipe 1 dan 2) serta berbagai

retrovirus lainnya dan HBU

Indikasi

Infeksi HIV dengan efafirenz; tidak boleh dikombinasikan

dengan lamivudin dan abakavir Sediaan

Dosis Peroral

sekali sehari 300 mg tablet

Efek samping

Mual, muntah, flatulens, diare

NON- NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR (NNRTI)

Merupakan kelas obat yang menghambat aktivitas enzim revers

transcriptase dengan cara berikatan ditempat yang dekat dengan tempat

aktif enzim dan menginduksi perubahan konformasi pada situs akif ini.

Semuasenyawa NNRTI dimetabolisme oleh sitokrom P450 sehingga cendrung

untuk berinteraksi dengan obat lain.

AFAVIRENS

Dosis 

Dewasa: 600 miligram satu kali dalam sehari, diminum bersama

dengan obat lain. Anak-anak berusia 3 tahun ke atas (berdasarkan

berat badan)

Berat badan 10-15 kilogram: 200 miligram satu kali dalam sehari,

diminum bersama dengan obat lain. Berat badan 15-20 kilogram: 250

miligram satu kali dalam sehari, diminum bersama dengan obat

lainberat badan 20-25 kilogram: 300 miligram satu kali dalam sehari,

diminum bersama dengan obat lain

Berat badan 25-32,5 kilogram: 350 miligram satu kali dalam sehari,

diminum bersama dengan obat lain. Berat badan 32,5-40 kilogram: 400

miligram satu kali dalam sehari, diminum bersama dengan obat lain.

Berat badan 40 kilogram ke atas: 600 miligram satu kali dalam sehari,

diminum bersama dengan obat lain

PROTEASE INHIBITOR ( PI )

Semua PI bekerja dengan cara berikatan secara reversible

dengan situs aktif HIV – protease.HIV-protease sangat penting untuk

infektivitas virus dan penglepasan poliprotein virus. Hal ini menyebabkan

terhambatnya penglepasan polipeptida prekusor virus oleh enzim protease

sehingga dapat menghambat maturasi virus, maka sel akan menghasilkan

partikel virus yang imatur dan tidak virulen.

Sakuinavir

Mekanisme kerja

Sakuinavir bekerja pada tahap transisi merupakan HIV protease

peptidomimetic inhibitor.

Resistensi

Terhadap sakuinavir disebabkan oleh mutasi pada enzim

protease terjadi resistensi silang dengan PI lainnya. Spektrum

aktivitas : HIV (1 & 2)

Indikasi

Infeksi HIV, dalam kombinasi dengan anti HIV lain ( NRTI dan

beberapa PI seperti ritonavir).

Dosis

Per oral 3600mg / hari (6 kapsul 200mg soft kapsul 3 X sehari )

atau 1800mg / hari (3 hard gel capsule 3 X sehari), diberikan

bersama dengan makanan atau sampai dengan 2 jam setelah makan

lengkap. 

Efek samping

Diare, mual, nyeri abdomen.