Manifestasi Oral dari Kekurangan Vitamin B12 : Laporan Kasus

Manifestasi Oral Defisiensi Vitamin B12 : Laporan Kasus

Hlder Antnio Rebelo Pontes, DDS, MSc, PhD; Nicolau Conte Neto, DDS; Karen Bechara Ferreira, DDS; Felipe Paiva Fonseca; Gizelle Monteiro Vallinoto; Flvia Sirotheau Corra Pontes, DDS, MSc, PhD; Dcio dos Santos Pinto Jr, DDS, MSc, PhD

ABSTRAK

Anemia megaloblastik adalah subkelompok dari anemia makrositik, di mana kelainan morfologi khas terjadi pada prekursor sel darah merah di sumsum tulang, yaitu megaloblastic erythropoiesis. Dari sekian banyak penyebab anemia megaloblastik, yang paling umum adalah gangguan yang dihasilkan dari cobalamin atau kekurangan folat. Gejala klinisnya adalah lemah, kelelahan, sesak napas dan kelainan neurologis. Adanya tanda-tanda dan gejala oral, termasuk glositis, cheilitis angular, ulkus mulut berulang, kandidiasis oral, mucositis eritematosa difus dan mukosa mulut pucat memberikan kesempatan dokter gigi untuk berpartisipasi dalam diagnosis kondisi ini. Diagnosis dini sangat penting untuk mencegah tanda-tanda neurologis, yang ireversibel. Tujuan dari makalah ini adalah untuk menggambarkan perubahan mulut pada pasien dengan anemia megaloblastik yang disebabkan oleh kekurangan jenis makanan yang mengandung cobalamin.

Anemia megaloblastik adalah subkelompok anemia makrositik yang disebabkan oleh gangguan sintesis DNA yang menghasilkan sel-sel darah merah makrositik, kelainan dalam leukosit dan trombosit dan perubahan epitel, terutama pada sel-sel epitel yang membelah dengan cepat dari mulut dan saluran pencernaan. Penyebab paling umum dari anemia megaloblastik adalah defisiensi cobalamin (vitamin B12) dan folat (vitamin B9).1-3

Secara klinis, anemia megaloblastik berlangsung perlahan-lahan, dan gejalanya termasuk kelemahan, kelelahan, sesak napas dan kelainan neurologis . Tanda-tanda dan gejala oral, termasuk glositis, cheilitis angular, ulkus mulut berulang, kandidiasis oral, mucositis eritematosa difus dan mukosa mulut pucat,4,5 memberikan dokter gigi kesempatan untuk berpartisipasi dalam diagnosis kondisi ini.

Tujuan dari makalah ini adalah untuk melaporkan kasus anemia megaloblastik yang mana manifestasi oral yang signifikan dan untuk meninjau literatur mengenai gejala, metode diagnostik dan pengobatan.

Laporan Kasus

Pada bulan Maret 2005, seorang wanita 41 tahun dirujuk oleh dokter gigi ke bagian bedah dan layanan patologi bukal di Joo de Barros Barreto University Hospital. Keluhan utama nya adalah kesulitan dalam makan makanan jenis tertentu (terutama pisang dan tomat) karena sensasi terbakar dan adanya noda merah di bagian dalam pipi dan di lidahnya.

Dia telah menjalani diet sebagai vegetarian selama 2,5 tahun dan dalam kurun waktu tersebut dia tidak pernah mengkonsumsi susu, keju, ikan, daging ataupun telur. Dia belum pernah mendapat terapi apapun. Gejala yang dialami saat ini telah dirasakan lebih dari setahun. Riwayat kesehatannya dalam batas normal dan tidak ada riwayat alergi.

Selama evaluasi klinis, didapatkan pucat dan lidah kering. Pasien juga menunjukkan gangguan dari pengecapan (os tidak dapat merasakan rasa dari berbagai buah dan sayuran), kelelahan setelah melakukan aktivitas ringan, parestesia pada daerah yang diinervasi nervus mandibularis, cabang dari nervus trigeminus pada sisi kiri, gangguan memori dan keterlambatan kemampuan kejiwaan, yang ditandai dengan lupa akan hal yang baru saja terjadi, tanggal, janji dan kesulitan dalam menjawab pertanyaan sederhana.

Pemeriksaan oral menunjukkan mukosa mulut pucat, glositis dengan atrofi papil dan multipel eritema yang terasa sangat nyeri pada bagian dorsal dan tepi lateral lidah dan mukosa buccal (Gambar. 1a dan 1b). Mukosa yang melapisi lesi terlihat atrofi, tetapi tidak terbukti terdapat ulserasi frank (Gambar. 1c dan 1d).

Gambar 1a: atrofi papil dan aritema pada tepi lateral lidah sebelum terapi

Gambar 1b: eritema pada mukosa pipi dan bagian anterior lidah

Gambar 1c: makula eritematosa berbatas tegas terlihat pada tepi lateral lidah.

Gambar 1d: eritema terdapat pada bagian mukosa pipi kiri.

Pemeriksaan darah telah dilakukan (Tabel 1). Nukleus neutrofil hipersegmentasi, dengan lebih dari 5 lobus. Faktor anti-intrinsik antibodi tidak terdeteksi, sehingga tidak perlu dilakukan tes Schilling.

Tabel 1. Perbandingan hasil pemeriksaan darah pasien dengan nilai normalPemeriksaanNilai normal (wanita)Pasien

RBC (cells/L)3.90-5.031.63

Hemoglobin (g/dL)12.0-15.57.2

MCV (fL)80-100144

Hematokrit (%)36-4523.4

RDW (%)13-1.5

25

Folat serum (ng/mL)3-167.73

Cobalamin serum (pmol/L)118-71671.8

Diagnosis anemia megaloblastik ditegakkan berdasarkan tingginya kadar MCV dan RDW, neutrofil hipersegmentasi dan defisiensi cobalamin, serta pasien dirujuk ke pusat kemoterapi dan hematologi. Terapi terdiri dari pemberian dosis parenteral cobalamin (1.000 mg/ minggu hydroxocobalamin diberikan secara intramuskular hingga 30 hari) dan 1 mg asam folat setiap hari selama 30 hari. Pemeriksaan darah dilakukan setiap bulan. Pasien diminta untuk merubah pola dietnya dan dianjurkan untuk memakan hati sapi setiap hari. Dia kontrol setiap minggu ke bagian pelayanan surgery and buccal pathology untuk evaluasi lesi pada mulutnya, yang mulai berkurang selama 1 minggu terapi. Setelah 14 hari terapi, lesi telah hilang seluruhnya, begitu juga dengan gejala lainnya (Gambar. 2a-2d).

Diskusi

Vitamin B12 hanya terdapat pada bakteri, telur dan makanan yang berasal dari hewan. Vitamin ini tidak terdapat pada sayur dan buah-buahan. Kebutuhan rata-rata cobalamin setiap hari pada dewasa adalah 1-2 ug.6 Hampir semua cobalamin dalam makanan terikat dengan protein dan dilepas saat dicerna asam lambung. Cobalamin yang terlepas langsung menempel ke protein pengikat cobalamin, R-binder, yang terdapat pada saliva dan asam lambung. R-binder pada R-binder complex terpecah saat suasana basa di jejenum akibat tripsin pankreas dan lepasnya cobalamin akan berikatan dengan faktor intrinsik yang diproduksi oleh sel parietal lambung dalam duodenum dan ditransport ke ileum distal, di mana reseptor spesifik berikatan dengan kompleks faktor intrinsik B12 yang mengakibatkan terjadinya penyerapan vitamin B12. Ikatan ini tergantung pada kalsium, kalsium disediakan oleh pankreas. Dengan tidak adanya faktor intrinsik, cobalamin diserap sangat tidak efisien secara difusi pasif. Kebanyakan cobalamin disimpan dalam hati (sekitar 4-5 mg). Anemia megaloblastik terjadi ketika cadangan cobalamin dalam tubuh turun di bawah 0,1 mg.1,3,6-8

Gambar 2a: resolusi dramatik eritema dan semua gejala patologis setelah 1 minggu pengobatan dengan dosis parenteral dari cobalamin dan asam folat.

Gambar 2b: Tidak adanya papillary atrofi dan eritema yang sebelumnya terlihat di perbatasan lateral lidah.

Gambar 2c: Regenerasi jaringan pada mukosa pipi muncul lengkap setelah 2 minggu pengobatan.

Gambar 2d: Regenerasi jaringan lengkap di lidah setelah pengobatan.

Makrositosis karena defisiensi cobalamin atau folat diakibatkan langsung oleh inefektif atau displastik eritropoiesis. Vitamin ini adalah kofaktor yang paling penting yang diperlukan untuk pematangan normal semua sel dan cobalamin diperlukan untuk sintesis DNA, defisiensi menyebabkan tidak membelahnya sel di sumsum tulang.4,9 Ketika salah satu dari faktor ini mengalami defisiensi, sel-sel darah merah menjadi erythroblasts besar dengan nukleus atau sitoplasma asinkron (poikilositosis), ini merupakan karakteristik dari semua anemia megaloblastik.4,10

Keterlibatan dokter gigi dalam diagnosis kondisi ini didasarkan pada perubahan membran mukosa oral, yang telah dilaporkan pada 50% -60% dari semua pasien dengananemia megaloblastik.3,11 Perubahan oral ini dapat terjadi walaupun tidak adanya gejala anemia atau makrositosis, banyak yang dapat menjadi indikator defisiensi B12.4,12,13 Dengan demikian, dokter gigi umum, yang harus menyadari nilai darah normal dan harus dapat menilai anomali, dapat mengorder pemeriksaan khusus pada tes darah sebelum pasien dirujuk ke hematologi. Bagaimanapun juga, pasien harus dirujuk ke hematologi yang merupakan pusat perawatan untuk penatalaksanaan yang adekuat.

Berbagai tanda dan gejala yang dapat muncul pada pasien anemia akibat perubahan dalam metabolisme sel epitel mulut. Perubahan ini menimbulkan kelainan pada struktur sel dan pola keratinisasi epitel mulut yang mengarah ke "pembesaran" merah dan inflamasi lidah dengan lesi makula eritematosa pada punggung dan pinggiran permukaan karena atrofi epitel dan berkurangnya ketebalan pada lapisan epitel. Dalam kasus ini seperti yang telah dijelaskan di atas, misalnya, makula eritematosa terjadi pada permukaan mukosa pipi dan lidah pasien. Selain itu, dapat terjadi nyeri lidah dan ulserasi umum, disertai berkurangnya rasa sensitivitas, secara umum sakit pada mulut atau rasa terbakar biasanya dilaporkan dalam literatur dan juga terdapat dalam kasus.3,11 Meskipun kandidiasis dan cheilitis angular adalah keluhan umum oral pasien dengan anemia megaloblastik, masalah ini tidak diamati pada pasien kami. Diagnosis banding untuk pasien dengan tanda dan gejala ini adalah defisiensi zat besi, diabetes, alergi, penyakit autoimun,trauma fisik dan kimia, kandidiasis atrofi dan anemia penyakit kronis disease.4,11,14

Anemia megaloblastik berkembang secara perlahan dan memakan waktu 2-5 tahun, vitamin B12 yang disimpan pada tubuh relatif besar jika dibandingkan dengan kebutuhan sehari-hari.4,8 Jangka waktu ini konsisten dengan klinis kasus kami, karena pasien melaporkan bahwa dia telah menjadi seorang vegetarian ketat selama lebih dari 2 tahun.

Meskipun kekurangan vitamin B12 hampir selalu terkait dengan orang-orang yang vegetarian ketat, kondisi ini juga hasil dari malabsorpsi vitamin, yang dapat terjadi sekunder yakni tidak memadai produksi faktor intrinsik dari lambung atau fungsi dari faktor intrinsik rusak. Kondisi lain, yang dapat menyebabkan kekurangan vitamin B12 termasuk gastrektomi, pertumbuhan bakteri yang berlebihan pada usus kecil, diverticulitis, penyakit celiac, penyakit crohn, alkoholisme, HIV dan obat-obatan seperti neomycin dancolchicine. Selain itu, malabsorpsi diet protein yang berikatan dengan vitamin B12 telah dikaitkan dengan penggunaan antagonis reseptor H2 dan penggunaan yang lama dari proton pump inhibitor seperti omeperazole, yang biasanya diresepkan pada penyakit refluks gastro-esofagus. Malabsorbsi dari vitamin B12 diduga merupakan akibat dari terganggunya pelepasan dari protein pada makanan, yang membutuhkan asam lambung dan pepsin sebagai tahapan inisial dari penyerapan. Berdasarkan dari beberapa laporan,115-18 penggunaan lama dari antagonis reseptor H2 atau proton pump inhibitor dapat berkontribusi terhadap timbulnya defisiensi vitamin B12. Pasien yang menggunakan obat-obatan ini untuk jangka waktu yang lama, sampai waktu > 4 tahun, harus dilakukan monitoring ketat terhadap kadar vitamin B12nya.

Investigasi yang teliti terhadap riwayat klinis dan riwayat pemeriksaan pasien dapat sangat membantu dalam mendiagnosis anemia megaloblastik. Faktanya, riwayat pasien dapat secara cepat mengungkapkan apa penyebab dari penyakitnya. MCV, RBC, kadar Hb, kadar serum folat, sel darah folat dan serum B12 adalah invetigasi primer yang dilakukan. Selain itu yang digunakan adalah test untuk serum/ plasma asam methylmalonic dan total plasma homosistein, yang mana keduanya merupakan substrat dari cobalamin dan serum holotrasncobalamin II, protein metabolit aktif yang men-transport cobalamin ke reseptor di membran sel. Peningkatan kadar dari metabolit ini biasanya merupakan tanda dari perkembangan abnormalitas hematologi1,4,9,13,19,20 Diagnosis definitif dari anemia persiniosa sebelumnya, di buat menggunakan tes schilling untuk menginvestigasi faktor intrinsik.4,11

Apabila kadar serum cobalamin diperiksa, maka kadar folat harus juga diperiksa pada waktu yang bersamaan untuk mengeksplor kemungkinan bahwa defisiensi primer merupakan akibat dari kekurangan folat bukan cobalamin.1 Bagaimanapun juga, kadar serum folat cenderung akan meningkat pada pasien dengan defisiensi cobalamin, diduga akibat dari gangguan jalur sintesis methionin dan akumulasi methyltetrahydrofolate, bentuk prinsipal dari folat di serum. Disisi lain, rendahnya kadar folat RBC terlihat pada pasien dengan defisiensi cobalamin. Kira kira 60% dari pasien dengan anemia persiniosa mempunyai kadar folat RBC yang rendah, diduga akibat cobalamin dibutuhkan untuk transfer normal dari methyltetrahydrofolate dari plasma ke RBC.9 Pada pasien kami, kadar folat RBC tidak di investigasi. Pada situasi ini, aslinia dkk9 , merekomendasikan pasien yang mendapatkan medikasi untuk defisiensi cobalamin juga mendapatkan suplementasi folat pada kadar 400 g/hari sampai 1 mg/hari. Sehingga, folat kami berikan pada pasien.

Defisiensi cobalamin biasanya diterapi dengan pemberian cyanocobalaim melalui jalur parenteral (intramuskular atau subkutan, 1000g/ minggu sampai 1 bulan dan setiap bulan setelahnya) atau hydroxocobalamin dengan dosis yang sama setiap 1-3 bulan secara intramuskular. Pemberian intramuskular telah digunakan selama bertahun-tahun dan pada kasus ini metode ini dipilih dengan pertimbangan dari gangguan kognitif dan neurologis pasien. Namun, pemberian sublingual dan oral juga setara keefektifitasannya.9,20 Hati direkomendasikan sebagai makanan suplementasi karena hati sapi mengandung sekitar 110g cobalamin dan sekitar 140 g folat per 100 gram.6 Respon yang optimal dari dosis terapetik dapat mengkonfirmasi diagnosis defisiensi cobalamin. Respon yang suboptimal dapat mengindikasikan bahwa diagnosis inisial adalah salah, tetapi lebih sering sebagai hasil dari koeksisting dari defisiensi besi, gagal ginjal, atau penggunan obat seperti cotrimoxazole (kombinasi dari trimetropim dan sulfametoxazole)1.

Pada kesimpulannya, anemia megaloblastik mempunyai patogenesis yang kompleks. Lesi pada oral merupakan simptom inisial yang paling sering muncul, dokter gigi, yang sering dikonsultasikan pertama kali, mempunyai kesempatan dan tanggungjawab yang lebih untuk lebih berkontribusi pada penegakan diagnosis penyakit ini.

DAFTAR PUSTAKA

1. Wickramasinghe SN. Diagnosis of megaloblastic anemias. Blood Rev. 2006;20 (6):299-318. Epub 2006 May 22.

2. Maktouf C, Bchir A, Louzir H, Mdhaffer M, Elloumi M, Ben Abid H, et al. Megaloblastic anemia in North Africa. Haematologica. 2006;91(7):990-1. Epub 2006 Jun 1.

3. Greenberg MS. Clinical and histologic changes of the oral mucosa in per- nicious anemia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1981;52(1):38-42.

4. DeRossi SS, Raghavendra S. Anemia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2003;95(2):131-41.

5. Red-blue lesions. In: Regezi JA, Sciubba JJ, Jordan RC. Oral pathology: clinical pathologic correlations. Philadelphia: Saunders; 2007. p. 107-25.

6. Chanarin I. Historical review: a history of pernicious anemia. Br J Haematol. 2000;111(2):407-15.

7. Shah A. Megaloblastic anemia Part I. Indian J Med Sci. 2004; 58(6):558-60.

8. Shah A. Megaloblastic anemia Part II. Indian J Med Sci. 2004; 58(7):309-11.

9. Aslinia F, Mazza JJ, Yale SH. Megaloblastic anemia and other causes of macrocytosis. Clin Med Res. 2006;4(3):236-41. Erratum in: Clin Med Res. 2006;4(4):342.

10. Koury MJ, Price JO, Hicks GG. Apoptosis in megaloblastic anemia occurs during DNA synthesis by a p53-independent, nucleoside-reversible mech- anism. Blood. 2000;96(9):3249-55.

11. Drummond JF, White DK, Damm DD. Megaloblastic anemia with oral lesions: a consequence of gastric bypass surgery. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1985;59(2):149-53.

12. Chanarin I, Metz J. Diagnosis of cobalamin deficiency: the old and the new. Br J Haematol. 1997;97(4):695-700.

13. Field EA, Speechley JA, Rugman FR, Varga E, Tyldesley WR. Oral signs and symptoms in patients with undiagnosed vitamin B12 deficiency. J Oral Pathol Med. 1995;24(10):468-70.

14. Lu SY, Wu HC. Initial diagnosis of anemia from sore mouth and improved classification of anemias by MCV and RDW in 30 patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Oral Endod. 2004;98(6):679-85.

15. Ruscin JM, Page RL 2nd, Valuck RJ. Vitamin B12 deficiency associated with histamine2-receptor antagonists and a proton-pump inhibitor. Ann Pharmacother. 2002;36(5):812-6.

16. Bellou A, Aimone-Gastin I, De Korwin JD, Bronowicki JP, Moneret- Vautrin A, Nicolas JP, and others. Cobalamin deficiency with megaloblastic anaemia in one patient under long-term omeprazole therapy. J Intern Med. 1996;240(3):161-4.

17. Bradford GS, Taylor CT. Omeprazole and vitamin B12 deficiency. Ann Pharmacother. 1999;33(5):641-3.

18. Force RW, Nahata MC. Effect of histamine H2-receptor antagonists on vitamin B12 absorption. Ann Pharmacother. 1992;26(10):1283-6.

19. Rajan S, Wallace JI, Beresford SA, Brodkin KI, Allen RA, Stabler SP. Screening for cobalamin deficiency in geriatric outpatients: prevalence and influence of synthetic cobalamin intake. J Am Geriatr Soc. 2002; 50(4):624-30.

20. Carmel R, Green R, Rosenblatt DS, Watkins D. Update on cobal- amin, folate, and homocysteine. Hematology Am Hematol Educ Program. 2003:62-81.