BAB IPENDAHULUAN1.1 Latar BelakangHati adalah organ terbesar dan secara metabolism paling kompleks kompleks di dalam tubuh. Organ ini terlibat dalam metabolism zat makanan serta sebagian besar obat dan toksikan. Jenis zat yang belakangan ini biasanya dapat mengalami detoksifikasi, tetapi banyak toksikan dapat dibioaktifkan dan menjadi lebih toksik.Hepatosit (sel parenkim hati) merupakan sebagian besar organ itu. Hepatosit bertanggung jawab terhadap peran sentral hati dalam metabolisme. Sel-sel ini terletak di antara sinusoid yang terisi darah dan saluran empedu. Sebagian besar toksikan memasuki tubuh melalui system gastrointestinal, dan setelah diserap toksikan dibawa oleh vena porta hati ke hati. Hati mempunyai banyak tempat pengikatan. Kadar enzim yang memetabolisme xenobiotik dalam hati juga tinggi (terutama sitokrom P-450), ini membuat sebagian besar toksikan menjadi kurang toksik dan mudah larut dalam air dan mudah diekskresikan. Tetapi dalam beberapa kasus, toksikan diaktifkan sehingga dapat menginduksi lesi. Lesi hati yang sering bersifat sentrilobuler telah dikaitkan dengan kadar sitokrom P-450 yang lebih tinggi. Selain itu, kadar glutation di bagian lain dari hati dapat juga berperan.Hepatotoksik merupakan penyakit dimana organ hati mengalami peradangan akibat zat tertentu yang mengandung racun, seperti alcohol, obat-obatan, bahan kimia, atau suplemen gizi. Peradangan ini dapat menyebabkan kerusakan hati secara permanen dan mengarah pada terbentuknya jaringan parut dalam organ hati (sirosis) dan mungkin dapat menyebabkan gagal hati.

1.2 Rumusan MasalahDari latar belakang yang telah dipaparkan di atas, penulis dapat mengajukan beberapa rumusan masalah. Rumusan masalah tersebut adalah seperti dicantumkan berikut ini.1. Apa yang dimaksud dengan hepatotoksik ?2. Bagaimana anatomi fisiologi hati ?3. Apa saja efek toksik pada hati ?4. Bagaimana mekanisme hepatotoksik ?

1.3 TujuanAdapun tujuan yang diharapkan adalah seperti berikut ini.1. Untuk mengetahui apa yang dimaksud dengan hepatotoksik.2. Untuk mengetahui bagaimana anatomi fisiologi hati.3. Untuk mengetahui efek toksik pada hati.4. Untuk mengetahui mekanisme hepatotoksik.

BAB IIPEMBAHASAN2.1 Anatomi Fisiologi HatiHati adalah organ intestinal terbesar dengan berat antara 1,2-1,8 kg atau lebih 2,5% berat badan orang dewasa dan merupakan pusat metabolism tubuh dengan fungsi sangat kompleks menempati sebagian besar kuadrab kanan atas abdomen. Terletak di sebelah kanan atas rongga perut di bawah diafragma Batas atas hati sejajar dengan ruangan interkostal V kanan dan batas bawah menyerong keatas dari iga IX kanan ke VIII kiri. Permukaan posterior berbentuk cekung dan terdapat celah transversal sepanjang 5 cm dari system porta hepatis.Omentum minor terdapat mulai dari sistem porta yang mengandung arteri hepatica, vena porta dan duktus koledokus. Sistem porta terletak di depan vena kava dan dibalik kandung empedu. Permukaan anterior yang cembung dibagi menjadi 2 lobus oleh adanya perlekatan ligamentum falsiform yaitu lobus kiri dan lobus kanan yang berukuran kira-kira 2 kali lobus kiri. Hati terbagi 8 segmen dengan fungsi yang berbeda. Pada dasarnya, garis cantlie yang terdapat mulai dari vena cava sampai kandung empedu telah membagi hati menjadi 2 lobus fungsional, dan dengan adanya daerah dengan vaskularisasi relatif sedikit, kadang-kadang dijadikan batas reseksi. Secara mikroskopis didalam hati manusia terdapat 50.000-100.000 lobuli, setiap lobulus berbentuk heksagonal yang terdiri atas sel hati berbentuk kubus yang tersusun radial mengelilingi vena sentralis.Hati tersusun menjadi unit-unit fungsional yang dikenal sebagi lobulus yaitu susunan heksagonal jaringan yang mengelilingi sebuah vena sentral. Hati memiliki bagian terkecil yang melakukan tugas diatas disebut sel hati (hepatosit), sel-sel epithelial sistem empedu dalam jumlah yang bermakna dan sel-sel parenkimal yang termasuk di dalamnya endotolium, sel kupffer dan sel stellata yang berbentuk seperti bintang. Tugas aktifitas fagositik dilakukan oleh makrofag residen yang disebut sel kupffer. Setiap hepatosit berkontak langsung dengan darah dari dua sumber. Darah vena yang langsung datang dari saluran pecernaan dan darah arteri yang datang dari aorta. Darah dari cabang-cabang arteri hepatika dan vena porta mengalir dari perifer lobulus ke dalam ruang kapiler yang melebar disebut sinusoid.Darah vena memasuki hati melalui hubungan vaskuler yang khas dan kompleks yang dikenal sebagai sistem porta hati. Vena yang mengalir dari saluran cerna tidak secara langsung menyatu pada vena cava inferior akan tetapi vena vena dari lambung dan usus terlebih dahulu memasuki sistem vena porta. Pada sistem ini produk-produk yang diserap dari saluran cerna untuk diolah, disimpan, dan didetoksifikasi sebelum produk produk tersebut kembali ke sirkulasi besar.

2.1.1 Struktur HatiLobulus merupakan penyusun lobus hati yang berbentuk heksagonal atau segi enam di bagian luarnya dan dibentuk oleh hepatosit yang berbentuk kubus disusun dalam pasangan kolom sel yang menyebar pada vena sentral. Sinasoid ( pembuluh darah dengan dinding yang tidak lengkap ) memiliki 2 pasang yang berisi campuran darah dari cabang cabang kecil vena porta dan arteri hepatica. Susunan ini memungkinkan darah arteri dan darah vena porta ( dengan konsentrasi nutrien yang tinggi ) bercampur dan berdekatan dengan sel hati. Diantara sel yang melapisi sinusoid, terdapat makrofag (sel Kupffer) yang memiliki fungsi menelan dan menghancurkan sel darah yang rusak dan partikel asing yang ada di aliran darah yang menuju hati.Darah mengalir dari sinusoid ke vena sentral dan vena sentrylobular yang bergabung dengan vena dari lobulus lain, membentuk vena besar hingga akhirnya vena ini membentuk vena hepatica, yang meninggalkan hati menuju vena cava inferior. Ini berarti bahwa tiap kolum hepatosit memiliki sinusoid darah pada salah satu sisi dan kalikili di sisi lainnya. Duktus hepatica kiri dan kanan dibentuk kanalikuli bilier yang bergabung untuk mengalirkan empedu dari hati. Di tiap lobulus juga memiliki jaringan limfoid dan system pembuluh limfe.

2.1.2 Fungsi Hatia. Metabolisme karbohidratHati berperan dalam mempertahankan kadar glukosa plasma. Setelah makan saat glukosa darah meningkat, glukosa di ubah menjadi glikogen sebagai cadangan dan mempengaruhi hormone insulin. Saat kadar glikosa turun, hormone glucagon merangsang perubahan glikogen kembali menjadi glukosa dan menjaga kadar dalam kisaran normal.b. Metabolism lemakCadangan lemak dapat diubah menjadi bentuk energy yang dapat digunakan jaringan.c. Metabolism protein Deaminasi asam amino melibatkan beberapa proses : menyingkirkan bagian nitrogren dari asam amino yang tdak diperlukan untuk membentuk protein baru, pemecahan asam nukleat menjadi asam urat, yang disebut asam nukleat. Transaminasi merupakan penyingkiran bagian nitrogen asam amino dan melekatkan asam amino pada molekul karohidrat untuk membentuk sam amino non-esensial. Sintesis protein plasma dan sebagian besar faktor pembekuan darah dari asam amino.d. Pemecahan eritrosit dan pertahanan tubuh terhadap mikroba. Hal ini disebabkan sel kupffer yang berada di sinusoid.e. Detoksifikasi obat dan zat berbahaya, meliputi etanol dan toksin yang dihasilkan oleh mikroba.f. Inaktivasi hormone, meliputi hormone insulin, glikagon, kortisol, aldosteron, hormone seks, dan hormone tiroid.

g. Produksi panasHati menggunakan banyak energi, memiliki laju metabolic dan menghasilkan panas. Hati merupakan organ penghasil panas utama.h. Sekresi empeduHepatosit mensintesis empedu dari darah dan arteri yang bercampur di sinusoid. Sekresi ini meliputi garam empedu, pigemen empedu, dan koleterol.i. CadanganHepatosit menyimpan glikogen, vitamin yang larut dalam lemak ( A, D, E, K ) , zat besi, dan kuprum, serta beberapa vitamin yang larut air ( missal vitamin B 12 ).

2.2 Efek Toksik Pada Hatia. Perlemakan Hati (Steatosis)Perlemakan hati adalah hati yang mengandung berat lipid lebih dari 5%. Adanya kelebihan lemak dalam hati dapat dibuktikan secara histokimia. Perlemakan hati ini sering berpotensi menjadi penyebab kerusakan hati dan sirosis. Kelainan ini dapat timbul karna mengonsumsialkohol berlebih, disebut ASH (Alcoholic Steatohepatitis), maupun bukan karna alcohol yang disebut NASH (Non Alcoholic Steatohepatitis). Lesi dapat bersifat akut, seperti yang disebabkan oleh etionin, fosfor, atau tetrasiklin. Etanol dan metotreksat dapat menyebabkan lesi akut atau lesi kronik. Beberapa toksikan seperti tetrasiklin menyebabkan banyak butiran lemak kecil dalam suatu sel sementara toksikan lainnya seperti etanol menyebabkan butiran lemak besar yang menggantikan inti.Meskipun berbagai toksikan itu akhirnya menyebabkan penimbunan lipid dalam hati, mekanisme yang mendasarinya beragam. Mungkin mekanisme yang paling umum adalah rusaknya pelepasan trigliserid hati ke plasma. Karna trigliserid hati hanya disekresi bila dalam keadaan tergabung dengan lipoprotein (membentuk lipoprotein berdensitas sangat rendah). Pemeriksaan yang dilakukan pada kasus perlemakan hati adalah terhadap enzim SGOT, SGPT, dan Alkali Fosfatase. Penimbunan lipid hati dapat terjadi lewat beberapa mekanisme, yaitu : Penghambatan sintesis satuan protein dari lipoprotein (misalnya karbon tetraklorid, etionin). Penekanan konjugasi trigliserid dengan lipoprotein (misalnya karbon tetraklorid). Hilangnya kalium dari hepatosit, mengakibatkan gangguan transfer VLDL melalui membran sel (misalnya etionin). Rusaknya oksidasi lipid oleh mitokondria (misalnya etanol). Penghambatan sintetis fosfolipid, bagian penting dari VLDL (misalnya kekurangan kolin, asam orotat).

b. Nekrosis HatiNekrosis hati adalah kematian hepatosit. Nekrosis dapt bersifat fokal (sentral, pertengahan, perifer) atau massif. Biasanya nekrosis merupakan kerusakan akut. Beberapa zat kimia telah dibuktikan menyebabkan nekrosis hati. Nekrosis hati merupakan manifestasi toksik yang berbahaya tetapi tidak selalu kritis karna hati mempunyai kapasitas pertumbuhan kembali yang luar biasa.Kematian sel terjadi bersama dengan pecahnya membrane plasma. Tidak ada perubahan ultrastruktural membrane yang ddapat dideteksi sebelum pecah. Namun, ada beberapa perubahan yang mendahului kematian sel. Perubahan morfologik awal antara lain berupa edema sitoplasma, dilatasi reticulum endoplasma, dan disagregasi polisom. Terjadi akumulasi trigliserid sebagai butiran lemak dalam sel. Perubahan yang terdahulu merupakan pembengkakan mitokondria progresif dengan kerusakan kista. Pembengkakan sitoplasma, penghancuran organel dan inti, dan pecahnya membrane plasma.Perubahan biokimia bersifat kompleks, dan tampaknya berbagai hepatotoksikan bekerja melalui berbagai mekanisme. Karbon tetraklorida teruama bekerja melalui metaolit reaktifnya, radikal triklorometil yang secara kovalen mengikat protein dan lipid tidak jenuh dan menyebabkan peroksidasi lipid. Membrane subsel kaya akan lipid semacam itu, karnanya bersifat rentan. Perubahan kimia dalam membrane dapat menyebabkan pecahnya membrane itu.c. Kolestasis dan JaundiceKolestasis merupakan keadaan akibat kegagalan produksi atau pengeluaran empedu. Lmanya menderita kolestasis dapat menyebabkan gagalnya penyerapan lemak dan vitamin A, D, E, K oleh usus, juga adanya penumpukan asam empedu, bilirubilin dan kolesterol di hati. Adanya kelebihan bilirubilin dalam sirkulasi darah dan penumpukan pigmen empedu pada kulit, membrane mukosa dan bola mata (pada lapisan sclera) disebut jaundice. Pada keadaan ini kulit penderita terlihat kuning, warna urin menjadi lebih gelap, sedangkan feses lebih terang. Jenis ini jarang ditemukan dan jenis kerusakan hati ini juga lebih sulit diinduksi pada hewan kecuali mungkin ddengan steroid. Tampaknya zat kolestatik bekerja melalui beberapa mekanisme. Sebagai contoh, ANIT (-naftili-sosianat) dapat menyebabkan kolestasis, hiperbilirubinemia, dan penghambatan oksigenase fungsi campur mikrosom. Berkurangnya aktivitas ekskresi empedu pada membrane kanalikulus tampaknya merupakan mekanisme utama kolestasis. Selain itu, kelihatannya ANIT mengubah permeabilitas sel duktus.Beberapa steroid anabolic dan kontraseptif di sampng taurokolat, klorpromazin, dan eritromisin laktobionat telah terbukti menyebabkan kolestasis dan hiperbilirunemia karna tersumbatnya kanalikuli empedu. Tampaknya etinil estradiol dan klorpromazin merusak permeabilitas saluran empedu, sehingga menurunkan aliran empedu yang tidak bergantung pada garam empedu. Pemeriksaan yang dilakukan pada kolestasis dan jaundice yaitu terhadap Alkali Fosfatase, Gamma GT, Bilirubin total dan Bilirubin Direk.

d. Sirosis Setelah terjadi peradangan dan bengkak, hati mencoba memperbaiki dengan membentuk bekas luka atau parut kecil. Parut ini disebut fibrosis yang membuat hati lebih sulit melakukan fungsinya. Sewaktu kerusakan berjalan, semakin banyak parut dan mulai menyatu, dalam tahap selanjutnya disebut sirosis. Pada sirosis, area hati yang rusak dapat menjadi permanen dan menjadi sikatriks. Darah tidak dapat mengalir dengan baik pada jaringan hati yang rusak dan hati mulai menciut serta menjadi keras.Sirosis ditandai oleh adanya septa kolagen yang tersebar di sebagian besar hati. Kumpulan hepatosit muncul sebagai nodul yang dipisahkan oleh lapisan berserat ini. Patogenesisnya tidak sepenuhnya dimengerti, tetapi dalam sebagian besar kasus, tampaknya sirosis berasala dari nekrosis sel tunggal karena kurangnya mekanisme perbaikan. Kemudian keadaan ini menyebabkan aktifitas fiboblastik dan pembentukan jaringan parut. Tidak cukupnya aliran darah dalam hati mungkin menjadi factor pendukung.Beberapa karsinogen kimia dan pemberian karbon tetraklorida jangka panjang dapat menyebabkan sirosis pada hewan. Pada manusia, penyebab sirosis adalah konsumsi kronis minuman beralkohol. Keadaan patologik ini dapat diinduksi pada hewan hanya bila hewan diberi etanol serta diet yang kekurangan kolin, protein, metionin, vitamin B12 dan asam folat. Karna jenis kekurangan zat makanan ini sering dijumpai pada alkoholisme.Sirosis tidak dapat disembuhkan, pengobatan dilakukan untuk mengobati komplikasi yang terjadi seperti muntah, dan keluar darah pada feses, mata kuning serta koma hepatikum.Pemeriksaan yang dilakukan untuk mendeteksi adanya sirosis hati adalah pemeriksaan enzim SGOT-SGPT, waktu protromin dan protein (Albumin-Globulin) Elektroforesis ( rasio Albumin-Globulin terbalik).

e. Karsinogenesis Karsinoma hepatoseluler dan kolangiokarsinoma adalah jenis neoplasma ganas yang paling umum pada hati. Jenis karsinoma lainnya antara lain angiosarkoma, karsinoma kelenjar, karsinoma trabekular, dan karsinoma sel hati yang tidak berdiferensiasi. Pentingnya dengan adenoma, hyperplasia basofil fokal, dan nodul hiperplastik belum dipastikan, sementara hyperplasia saluran empedu mungkin merupakan suatu reaksi fisiologis terhadap pajanan toksikan.Sejumlah besar toksikan diketahui menyebabkan kanker hati pada hewan. Namun, karsinogenisitasnya pada hari manusia belum pasti. Sebaliknya, peran vinil klorida sebagai penyebab angiosarkoma pada manusia tidak diragukan lagi.Kanker hati yang banyak terjadi adalah Hepatocellular carcinoma (HCC). HCC merupakan komplikasi akhir yang serius dari hepatitis kronis, terutama sirosis yang terjadi karna virus hepatitis B, C dan hemochromatosis. Pemeriksaan yang dilakukan untuk mendeteksinya adalah dengan AFP dan PIVKA II.

2.3 Mekanisme HepatotoksikMekanisme jejas hati imbas toksikan yang mempengaruhi protein-protein transport pada membran kanalikuli dapat terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosit imbas empedu. Terjadi penumpukan asam-asam empedu di dalam hati karena gangguan transport pada kanalikuli yang meghasilkan translokasi fassitoplasmik ke membrane plasma, dimana reseptor ini mengalami pengelompokan sendiri dan memicu kematian sel melalui apoptosis. Di samping itu banyak reaksi hepatoseluler melibatkan system sitokrom P-450 yang mengandung heme dan menghasilkan reaksi-reaksi energy tinggi yang dapat membuat ikatan kovalen obat dengan enzim, sehingga menghasilkan ikatan baru yang tak punya peran. Kompleks obat-enzim ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikel-vesikel untuk berperan sebagai imunogen-imunogen sasaran serangan sitolitim ke sel T, merangsang respon imun multifaset yang melibatkan sel-sel T sitotoksik dan bebagai sitokin. Obat-obat tertentu menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda pada beta-oksidasi dan enzim-enzim rantai respirasi. Metabolit-metabolit toksis yang dikeluarkan dalam empedu dapat merusak epitel saluran empedu. Cedera pada hepatosit dapat terjadi akibat toksisitas langsung, terjadi melalui konversi xenobiotik menjadi toksin aktif oleh hati, atau ditimbulkan oleh mekanisme imunologik (biasanya oleh obat atau metabolitnya berlaku sebagai hapten untuk mengubah protein sel menjadi immunogen). Reaksi obat diklasifikasikan sebagai reaksi yang dapat diduga (intrinsic) dan yang tidak dapat diduga (idiosinkratik). Reaksi Intrinsik terjadi pada semua orang yang mengalami akumulasi obat pada jumlah tertentu. Reaksi idiosinkratik tergantung pada idiosinkrasi pejamu (terutama pasien yang menghasilkan respon imun terhadap antigen, dan kecepatan pejamu memetabolisme penyebab).

BAB IIIPENUTUP3.1 KesimpulanHati merupakan organ terbesar dan secara metabolisme paling kompleks di dalam tubuh. Organ ini terlibat dalam metabolism zat makanan serta sebagian besar obat dan toksikan. Hepatosit (sel parenkim hati) merupakan sebagian besar organ itu. Hepatosit bertanggungjawab terhadap peran sentral hati dalam metabolism. Sel-sel ini terletak diantara sinusoid yang terisi darah dan saluran empedu. Sel Kupffer melapisi sinusoid hati dan merupakan bagian penting dari system retikuloendotelial tubuh. Hepatotoksik merupakan penyakit dimana organ hati mengalami peradangan akibat zat tertentu yang mengandung racun, seperti alcohol, obat-obatan, bahan kimia, atau suplemen gizi. Peradangan ini dapat menyebabkan kerusakan hati secara permanen dan mengarah pada terbentuknya jaringan parut dalam organ hati (sirosis) dan mungkin dapat menyebabkan gagal hati.Toksikan dapat menyebabkan berbagai jenis efek toksik pada berbagai organel sel hati yang mengakibatkan berbagai jenis kerusakan hati seperti perlemakan hati (Steatosis), Nekrosis hati, Kolestatis dan Jaundice, Sirosis, dan Karsinogenesis.

DAFTAR PUSTAKAWatson, Roger. 2002.Anatomi dan Fisiologi untuk PerawatEdisi 10. EGC: JakartaLu FC. 1995. Toksikologi Dasar; Asas, Organ Sasaran, dan Penilaian Resiko. Edisi ke-2. UI Press: JakartaSetiabudy R, Nafrialdi, Elysabeth. 2007. Farmakologi dan Terapi Edisi V. Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia: Jakarta

11