Pengaruh Mutasi pada Reseptor Penderita Diabetes Mellitus

Pendahuluan

DNA sebagai bahan genetik karena DNA dapat mewariskan sifat-sifat organisme induk,

sudah diidentifikasi pada pertengahan abad ke 20.1,2 Genom adalah sepotong DNA/segment

DNA yang menyandi protein mengandung semua informasi genetic yang dimilikinya. Dengan

penemuan ini ditemukan bagaimana informasi genetic diwariskan dan diekspresikan.3

Mekanisme dari pewarisan melibatkan proses yang dikenal sebagai replikasi, dimana

rantai DNA induk berfungsi sebagai cetakan untuk sintesis salinan DNA.2,3

Ekspresi gen di dalam sel memerlukan dua proses, transkripsi dimana DNA berfungsi

sebagai template dan ditranskripsikan menjadi mRNA dan translasi dimana informasi pada RNA

akan diterjemahkan menghasilkan protein. Pengaturan ekspresi gen pada sel eukariotik hanya

memungkinkan ekspresi sebagian kecil genom dalam suatu waktu, sehingga sel dapat menjalani

perkembangan dan diferensiasi. Ini memerlukan suatu pengaturan melalui mekanisme yang

rumit.3 Untuk suatu gen spesifik seperti dalam skenario (hormon insulin), pengaturan dapat

terjadi secara bersamaan diberbagai tingkat dan berbagai faktor bekerja bersamaan untuk

merangsang dan menghambat ekspresi suatu gen sehingga mengakibatkan mutasi gen.2,3

Pembahasan

Diabetes Mellitus

Diabetes mellitus merupakan penyakit degeneratif yang sangatprogresif. Bahkan, pada

saat diagnosis diabetes mellitus ditegakkan, sebenarnya sudahterjadi perjalanan penyakit menuju

komplikasi mikrovaskular dan makrovaskular.4 Penyakit diabetes sendiri merupakan kadar gula

yang tinggi, akibat kekurangan hormon insulin atau gangguan terhadap efek hormon tersebut.

Pada fase kronik atau menahun sering diiringi dengan berbagai komplikasi yang sangat

berbahaya seperti gangguan pembuluh darah perifer, gangguan mata, gangguan jantung,

gangguan ginjal, dan gangguan syaraf/otak.5 Penyakit ini dikenal juga dengan penyakit kencing

manis atau kencing gula. Diabetes mellitus tergolong penyakit tidak menular yang penderitanya

tidak dapat secara otomatis mengendalikan tingkat gula (glukosa) dalam darahnya.6

Penyakit diabetes ada 2 macam, yakni yang biasa menyerang anak-anak dan bergantung

pada penggunaan insulin (DM Tipe I), sedangkan pada kelompok usiatua DM tidak selalu

bergantung pada hormon insulin (DM Tipe II), tetapi lebih disebabkan oleh ketidakmampuan sel

tubuh menggunakan insulin. Selain itu penyakit ini juga disebabkan oleh faktor keturunan, pola

hidup, termasuk kegemukan dan malas bergerak yang merupakan faktor penting terjadinya

penyakit diabetes mellitus.5 Hormon insulin sendiri berfungsi untuk memungkinkan glukosa

masuk ke dalam seluntuk dimetabolisir (dibakar) dan demikian dimanfaatkan sebagai sumber

energi.7

Maka dari itu bagi penderita diabetes mellitus harus memperhatikan benar-benar pola

makan, memperhitungkan jumlah kalori yang masuk ke dalam tubuh, serta wajib untuk

mempertimbangkan jenis karbohidrat yang akan dikonsumsi.8 Diagnosis Diabetes mellitus

sendiri dapat dilihat dari:

1. Terdapat gejala diabetes dengan glukosa darah sewaktu >200 mg/dL.

2. Kadar glukosa darah puasa >126 mg/dL, dan pada tes toleransi glukosa setelah 2 jam

puasa adalah >200 mg/dL.9

Hormon Insulin

Insulin adalah suatu hormon yang diproduksi oleh sel β dari pulau-pulau langerhans

kelenjar pankreas. Insulin dibentuk dari proinsulin yang bila kemudian distimulasi, terutama oleh

peningkatan kadar glukosa darah akan terbelah untuk menghasilkan insulin dan peptide

penghubung (C-peptide) yang masuk dalam aliran darah dalam jumlah ekuimolar. Sejumlah

proinsulin juga akan masuk kedalam aliran darah. Kadar C-peptide dapat digunakan untuk

memantau insulin produksi insulin endogen dan dapat digunakan untuk menyingkirkan

penggunaan insulin secara faktisia sebagai penyebab hipoglikemia yang tidak dapat dijelaskan.

Karena insulin dan C-peptide mempunyai jangka waktu yang berbeda, maka kadar C-peptide

tidak seluruhnya mencerminkan secara akurat kadar insulin endogen.

Insulin adalah suatu polipeptida yang mengandung dua rantai asam amino yang dihubungkan

oleh jembatan disulfida. Insulin dibentuk di retikulum endoplasma sel β. Insulin kemudian

dipindahkan ke aparatus golgi dalam granula-granula berlapis membran. Granula-granula ini

bergerak ke dinding sel melalui suatu proses yang melibatkan mikrotubulus dan membran

granula, mengeluarkan insulin ke eksterior melalui eksositosis. Insulin kemudian melintasi

lamina basalis sel β serta kapiler dan endotel kapiler yang berpori mencapai aliran darah.

Insulin mempunyai beberapa pengaruh dalam jaringan tubuh. Insulin menstimulasi pemasukan

asam amino kedalam sel kemudian meningkatkan sintesa protein. Insulin meningkatkan

penyimpanan lemak dan mencegah penggunaan lemak sebagai bahan energi. Insulin

menstimulasi pemasukan glukosa kedalam sel untuk digunakan sebagai sumber energi dan

membantu penyimpana glikogen didalam sel otot dan hati. Insulin endogin adalah insulin yang

dihasilkan oleh pankreas, sedang insulin eksogin adalah insulin yang disuntikkan dan merupakan

suatu produk farmasi. Insulin adalah hormon yang mengendalikan gula darah. Tubuh menyerap

mayoritas karohidrat sebagai glukosa (gula darah). Dengan meningkatnya gula darah setelah

makan, pankreas melepaskan insulin yang membantu membawa gula darah ke dalam sel untuk

digunakan sebagai bahan bakar dalam proses metabolisme atau disimpan sebagai lemak apabila

kelebihan.10

Asam Amino

Protein yang ditemukan umumnya tersusun dari 20 macam asam amino, semua asam

amino berada dalam bentuk asam α-amino. Asam α-amino yang paling sederhana adalah asam

amino asetat, yang disebut glisina. Asam amino lainnya mempunyai rantaicabang yang terletak

pada atom karbon-α karena asam α-amino mempunyai dua gugus polar yang berbeda, maka asam

amino merupakan senyawa yang sangat polar kecuali asam amino glisina, semua asam amino

mempunyai pusat atom karbon-α yang asimetris. Asam amino yang ada di alam umumnya

ditemukan dalam bentuk konfigurasi (S) atau (L) daripada bentuk (R) atau (D) pada atom

karbon-α. (S)-alanina mempunyai konfigurasi yang sama dengan L(-)-gliseraldehida (letak asam

amino disebelah kiri dalam proyeksi Fischer). Oleh karena itu, asam amino yang ditemukan

dialam dikelompokkan sebagai L-asam amino.11

Meskipun asam amino mempunyai dua gugus fungsi yaitu asam dan basa, namun bentuk

struktur ionnya bergantung pada pH.Jika melepaskan proton, gugus karboksilat akan

memberikan ion karboksilat,sedangkan gugus amino akan terprotonasi menjadi ion amonium.

Keadaan struktur semacam ini disebut sebagai ion dipolar atau zwitter ion.12

Asam amino pada umumnya mempunyai satu gugus karboksilat dan satu gugus

amina,namun demikian ada beberapa asam amino yang mempunyai dua gugus karboksilat(asam

aspartat dan glutamat) dan ada yang mempunyai dua gugus amino seperti lisina,arginina, dan

histidina. Asam amino dapat dikelompokkan sebagai asam amino alifatik,asam amino aromatik,

hetero asam amino, dan lain-lain.

1. Asam amino alifatik, asam amino ini hanya mempunyai satu gugus karboksilat dan satu

gugus aminodan bisa disebut asam amino netral.

Asam amino netral. Contoh: glisina (gly), alanina (ala), serina (ser), sisteina (cys),

tirosina (tyr),metionina (met), valina (val), leusina (leu), dan isoleusina(ile).

Asam amino asam. Dinamakan asam amino asam karena jenis ini mempunyai gugus

karboksilatdan satu gugus amino pada struktur molekulnya.

Asam amino basa. Sama halnya dengan asam amino asam, asam amino jenis ini

mempunyaidua gugus amino dan satu gugus karboksilat sehingga bersifat basa.

2. Asam amino aromatik, asam amino jenis ini ditandai dengan adanya cincin benzena pada

strukturmolekulnya, sehingga disebut dengan asam amino aromatik.

3. Hetero asam amino

4. Asam amino yang berasal dari sumber-sumber tertentu

Asam amino ini pun mempunyai hubungan dengan fungsi sel beta pankreas. Leusin yang

merupakan suatu asam amino, perlu terkandung di dalam diet sehari-hari karena memegang

peranan penting dalam mengontrol sintesis protein dan mengatur metabolisme sel pada berbagai

jenis sel. Pada sel beta pankreas leusin secara akut merangsang sekresi insulin dengan bertindak

sebagai bahan bakar metabolisme dan aktivator alosterik dari enzim glutamat dehidrogenase

guna meningkatkan glutaminolisis.12

Reseptor Sel Target

Sebagian sel tubuh memiliki reseptor insulin yang berperan dalam tranduksi sinyal

insulin.  Insulin seperti kunci pada reseptornya sehingga glukosa dapat masuk ke dalam sel untuk

menghasilkan energi. Terdapat empat protein yang berperan dalam metabolisme substansi ini

antara lain ENPP-1 yang bertugas menerima insulin, IRS berfungsi memfosforilasi insulin,

GLUT 4 berfungsi menerima glukosa, dan CAPN-10 bertugas memecah lemak. Keempat protein

tersebut disintesis oleh DNA, selanjutnya RNA polimerase akan mennyintesis RNA messenger

(mRNA) sehingga dihasilkan RNA yang telah disandi. Dengan bantuan ribosom , mRNA akan

diterjemahkan menjadi protein IRS.  Hal yang sama juga terjadi untuk ketiga protein lain.

Keempat protein ini penting untuk metabolisme glukosa dan lemak. Pertama, CAPN-10 akan

memecah lemak.  Selanjutnya ENPP-1 membawa insulin ke dalam sel dan akan diterima oleh

protein IRS untuk mengalami fosforilasi. Hal tersebut digunakan untuk mengaktivasi GLUT-4

yang akan menyebabkan glukosa masuk ke dalam sel. Glukosa yang dihasilkan ada yang 

bergabung membentuk glykogen , dan glukosa lain akan menerima elektron menjadi piruvat dan

dimetabolisme ke dalam mitokondria sehingga dihasilkan energi melalui siklus krebs. Dalam

penyakit diabetes tipe 2 terdapat beberapa kemungkinan yang menyebabkan hormone insulin

tidak dapat bekerja pada reseptor antara lain adalah mutasi yang menyebabkan reseptor protein

tidak dapat bekerja.

1. Mutasi gen yang menyintesis protein IRS

DNA yang telah termutasi, menyebabkan RNA polimerase menyintesis mRNA yang telah

disandi menjadi termutasi. Ketika Ribosom menerjemahkan mRNA akan dihasilkan protein IRS

yang rusak. Ketika insulin datang dan masuk malalui ENPP-1, IRS yang rusak ( IRS termutasi)

tidak dapat memfosforilasi insulin. Hal ini akan menyebabkan glukosa akan terakumulasi di

daerah ekstraseluler, dan akan menyebabkan meningkatnya kadar glukosa dalam darah.

2. Mutasi reseptor insulin ENPP-1

ENPP-1 yang termutasi tidak dapat menyebabkan insulin masuk, sehingga glukosa dan insulin

terakumulasi di daerah ekstraseluler, sehingga juga menyebabkan meningkatnya kadar glukosa

dan insulin didalam darah.

3. Mutasi reseptor GLUT-4

Ketika insulin masuk melalui protein ENPP-1, kemudian difosforilasi oleh protein IRS. GLUT-4

yang termutasi tidak dapat menstransport glukosa masuk ke dalam sel . Hal ini menyebabkan

glukosa terakumulasi di daerah ekstraseluler, yang pada akhirnya juga menyebabkan

meningkatnya kadar glukosa di dalam darah.

4. Lemak yang berlebihan

Hal ini disebabkan protein CAPN-10 tidak mampu memecah lemak yang sangat banyak.

Akumulasi lemak di daerah ekstraseluler , menghalangi saluran ENPP-1 dan GLUT-4. Hal ini

menyebabkan akumulasi lemak, glukosa, dan insulin di daerah ekstraseluler, dan menyebabkan

meningkatnya kadar glukosa, insulin, dan lemak didalam darah.13

Sedangkan untuk hormon insulin reseptornya berikatan dengan hormon insulin, maka

beberapa peristiwa akan terjadi,yakni:

1. Terjadi perubahan bentuk reseptor

2. Reseptor akan berikatan silang dan membentuk mikroagregat

3. Reseptor akan mengalami penyatuan (internalisasi)

4. Dihasilkan satu atau lebih sinyal.14

Mutasi Gen

Mutasi adalah perubahan mendadak pada bentuk susunan DNA dalam kromosom makhluk

hidup, yang menghasilkan protein atau enzim yang bermodifikasi.Mutasi akan menimbulkan

modifikasi pada bentuk fenotip dan variasi dalam populasi. Individu yang mengalami perubahan

sifat langsung mendadak sehingga berbeda dengan induknya disebut mutan.15

Peristiwa mutasi tersebut mempunyai sifat sebagai berikut:

1. Jarang terjadi pada proses biasa dari replikasi DNA

2. Tidak ada cara untuk mengetahui manakah gen yang akan mengalami mutasi pada suatu

sel atau dalam suatu generasi.

3. Munculnya secara bebas.

Mutasi gen merupakan peristiwa yang terjadinya secara kemungkinan, sukar diamati, dan jarang

terlihat. Hal itu disebabkan faktor berikut:

1. Gen yang mengalami mutasi dalam satu individu tidak menonjolkan diri karena jumlah

gen yang terdapat dalam satu individu banyak sekali.

2. Gen yang mengalami mutasi bersifat letal sehingga gejala mutasi tidak dapatdiamati

sebab individu segera mati sebelum dewasa.

3. Gen yang mengalami mutasi umumnya bersifat resesif sehingga dalam keadaan

heterozigot tidak akan terlihat.

Macam-macam mutasi yaitu:

1. Mutasi alam adalah perubahan yang terjadi secara alamiah atau dengan sendirinya.

Penyebab terjadinya mutasi jenis ini antara lain radiasi sinar kosmis, sinar ultraviolet

matahari, batuan radioaktif, dan radiasi ionisasi internalmikroorganisme.

2. Mutasi buatan adalah mutasi yang terjadi karena diusahakan oleh manusia. Mutasi jenis

ini antara lain dilakukan dengan cara penyinaran oleh sinar radioaktif dengan kadar

lemah, penggunaan bahan kimia, fisika, dan biologi, sertapenggunaan teknologi nuklir.

Sedangkan berdasarkan bagian yang bermutasi, mutasi dapat dibedakan menjadi 2, yaitu:

1. Mutasi besar, mutasi yang ditandai dengan perubahan jumlah kromosom dan perubahan

struktur atau urutan susunan DNA pada kromosom. Mutasi seperti itu sering disebut

mutasi kromosom atau aberasi kromosom.

2. Mutasi kecil/Mutasi titik, perubahan yang terjadi pada susunan kimia molekul DNA atau

gen. Karena itu mutasi ini disebut juga mutasi gen.

Perubahan struktur kromosom sendiri terdiri dari 4 jenis, yaitu:

1. Inversi, perubahan urutan letak gen dalam suatu kromosom. Inversi dapat dibedakan

menjadi dua berdasarkan letak sentromer pada saat terjadinya inversi, yaituin versi

perisentrik dan inversi parasentrik.

2. Duplikasi, kromosom homolog pasangannya mengalami kelebihan gen.

3. Delesi, kromosom homolog pasangannya mengalami kekurangan sebagian gennya.

4. Translokasi, mutasi yang terjadi akibat perpindahan segmen atau ruas DNA dari satu

kromosom ke kromosom lain yang bukan pasangan homolognya.16

DNA & Replikasi DNA

DNA adalah Asam deoksiribonukleat. Terletak dalam inti sel, yang membentuk tubuh.

Akibatnya, DNA dapat dianggap sebagai salah satu blok bangunan tubuh. Substansi tubuh yang

paling berharga disimpan jauh di dalam sel, di dalam nukleus atau inti sel yang sangat kecil,

substansi ini adalah informasi genetika yang dikenal sebagai genom. Yang menjadi media

penyimpanan informasi genetik adalah ikal rangkap DNA. Volume DNA manusia sangat kecil

hanya sepertiga miliar meter kubik (3 x 10-9 mm3) akan tetapi kepadatan penyimpanannya sangat

luar biasa.

Gambar 1. Struktur DNA

Pada DNA eukariotik terdapat beberapa macam sequence, yakni:

1. Unique sequence/non repetitif 

- Terdapat pada kurang lebih 64% DNA

- Terdapat 1 atau beberapa kopi dalam genom

- Mentranskrip mRNA yang kemudian ditranslasi untuk menghasilkan protein

2. Repetitive sequence

- Terdapat pada kurang lebih 20-30% DNA

- Sequence DNA yang terdapat berulang-ulang

Ada 2 macam Repetitive sequence:

- Highly repetitive sequence, Terulangnya ratusan ribu jutaan kopi. Bagian ini tidak ditranskrip

-Moderately repetitive sequence, Terulang beberapa puluhan ribu kopi. Ditranskrip menjadi

tRNA, rRNA

3. Intervening sequence (Intron)

- Terdapat di sela-sela bagian DNA yang memberi kode

- Tidak memberi kode tetapi ditranskrip (disingkirkan sebelum translasi).

Gambar 2. Model replikasi DNA

Model replikasi DNA secara semi-konservatif menunjukkan bahwa DNA anakan terdiri atas

pasangan untaian DNA induk dan untaian DNA hasil sintesis baru. Model ini memberikan

bahwa untaian DNA induk berperan sebagai cetakan (template) bagi pembentukan untaian DNA

baru. Replikasi DNA adalah proses penggandaan molekul DNA untai ganda. Waktu terjadinya

replikasi DNA sangatlah diatur, yaitu pada fase S daur sel, sebelum mitosis atau meiosis I.

Penggandaan tersebut memanfaatkan enzim DNA polimerase yang membantu pembentukan

ikatan antara nukleotida-nukleotida penyusun polimer DNA. Komponen penting dalam replikasi

DNA diantaranya:

1. DNA cetakan, molekul DNA yang akan di replikasi.

2. Deoksi ribonukleotida, terdiri dari 3 komponen yaitu basa purin dan pirimidin, gula

pentosa, dan gugus fosfat.

3. DNA polymerase, enzim utama sebagai katalis proses polimerisasi nukleotida menjadi

untaian DNA.

4. Enzim primase, enzim yang mengkatalis sintesis primer untuk memulai replikasi DNA.

5. Enzim helikasi, sebagai enzim pembuka ikatan untaian DNA induk.

6. Protein SSB (single strand binding protein), molekul protein yang menstabilkan untaian

DNA yang sudah terbuka.

7. Enzim DNA ligase, enzim penyambung fragmen-fragmen DNA.15

 

Transkripsi Gen

Adalah pembuatan RNA dengan menyalin sebagian berkas DNA. Transkripsi adalah

bagian dari rangkaian ekspresi genetik. Perbedaan terdapat pada basa nitrogen timin di DNA

yang pada RNA digantikan oleh urasil. Pada eukariot mRNA ditranskripsi sebagai rantai yang

panjang dari bagian DNA yang memberi kode untuk sintesis protein, mRNA yang sudah matang

terbentuk dalam nukleus ditranspor ke sitoplasma melalui pori nukleus, mengarahkan

penempatan urutan asam amino yang sesuai menjadi rantai polipeptida. mRNA yang terbentuk pada

ujung 5’ mempunyai struktur ‘penutup kepala’ yang terdiri Guanosin Trifosfat yang terikat pada gugus

OH 5’ dari ribosa dari ujung 5’ mRNA. Sedangkan pada rRNA terdapat pada ribosom (suatu

nukleo-protein). Ribosom sitoplasma eukariot mengandung 4 macam rRNA: 18S, 28S, 5S, 5,8S,

rRNA juga mengandung banyak lipatan/loop dan banyak basa yang berpasangan. Sedangkan

pada tRNA berperan mengangkut asam amino yang akan disusun pada polipeptida karena itu sel

mengandung paling sedikit 20 macam tRNA. Banyak asam amino yang mempunyai lebih dari 1

tRNA. tRNA dikatalisis oleh RNA polimerase II. Tahap-tahap proses transkripsi meliputi

inisiasi, elongasi, terminasi. 

Sedangkan komponen yang diperlukan pada proses transkripsi, yaitu:

1. DNA template/cetakan DNA untai tunggal

2. RNA polimerase

3. Element promotor

4. ‘up stream’ sekuens DNA, element enhancer

5. Faktor transkripsi, aktivator.17

 

Translasi Gen

Adalah proses sintesis polipeptida spesifik berdasarkan sandi genetika pada mRNA.

Proses ini adalah bagian kedua dari tahapan biosintesis protein setelah proses transkripsi.

Translasi melibatkan ribosom sebagai tempat penggabungan asam amino-asam amino menjadi

polipeptida dan tRNA sebagai pembawa asam amino ke ribosom dan "penerjemah" sandi

genetika mRNA. Sintesis protein terjadi pada ribosom yang dituntun oleh mRNA/kodon mRNA

dibaca secara berurutan pada arah 5’ ke 3’.

Bagian pada mRNA yang memberi kode untuk jenis asam amino dinyatakan sebagai

urutan 3 basa nukleotida per asam amino disebut kode genetik.

Proses post translasi sendiri terjadi sewaktu rantai polipeptida sedang mengalami

perpanjangan di ribosom. Rantai dari ujung N berjalan dalam suatu lorong di ribosom yang dapat

menampung kurang lebih 30 urutan asam amino. Sedangkan suatu protein yang disebut

chaperonnes terikat pada polipeptida yang sedang disintesis dan berperan dalam proses folding.17

Kesimpulan

Pada penderita diabetes mellitus tipe 2 diakibatkan karena resistensi terhadap hormon insulin.

Resistensi insulin berarti bahwa sel-sel tubuh tidak merespon tepat ketika insulin hadir.

Resistensi insulin umumnya “post-reseptor”, yang berarti itu adalah masalah dengan sel-sel yang

merespon insulin daripada masalah dengan produksi insulin. Bila  terjadi resistensi insulin ,

insulin tidak dapat berikatan dengan sel sehingga tidak dapat menyebabkan glukosa masuk ,

karena reseptor mengalami keadaan yang abnormal . Hal ini dapat diakibatkan karena mutasi

yang terjadi pada ekspresi gen (transkripsi dan translasi) dan reseptor pun berubah fungsinya dan

tidak dapat bekerja terhadap glukosa sehingga glukosa tidak dapat masuk ke dalam sel.

Daftar Pustaka

1. Control of Gene Expression. Diunduh dari http://faculty.clintoncc.suny.edu, 27 Januari

2013

2. Greenspan F S MD, Baxter J D MD. Basic and Clinical Endocrinology 4th. 1994 10 – 18

3. Biokimia Kedokteran Dasar, sebuah pendekatan klinis, 2000 222-231

4. Diunduh dari http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/1936/1/09E01871, 27

Januari 2013.

5. Diunduh dari www.mail-archive.com/unair@itb.ac.id/msg02591.html, 27 Januari 2013.

6. Efek metformin sebagai terapi diabetes mellitus tipe 2 [editorial]. Maj Kedokt Indon

Medika 2008; Nomor: 5, Tahun ke XXXIV.h.338.

7. Senam khusus pengendali gula darah diabetes [editorial]. Maj Kes Keluarga Dokter

Kita.Edisi 12. Jakarta: Dian Rakyat; 2010.h.84-5.

8. Anies. Waspada ancaman penyakit tidak menular. Jakarta: Elex Media Komputindo;

2006.h.37.

9. Tan HT, Rahardja K. Obat-obat Penting. Edisi ke-6. Jakarta: Elex Media Komputindo;

2007.h.738.

10. Suganda I. Diabetes mellitus. Jakarta: Gramedia. Hlm. 10

11. Stevens, Malcolm P. Polimer chemistry. Oxford University Press, Inc. 2001, alihbahasa

Sopjan L. PT Pradnya Paramita.

12. Wade L.G. Organic chemistry. Whitman College, Prentice Hall, Inc. New Jersey,2003.

13. Diabetes Mellitus tipe 2 Patofisiologi. Diunduh dari

http://www.news-medical.net/health/Diabetes-Mellitus-Type-2-Pathophysiology-

(Indonesian).aspx , 27 Januari 2013.

14. Wilcox, Gisela. 2005. Insulin and Insulin Resistance.. Clin Biochem Rev. May; 26(2):

19–39.

15. Hubungan metabolisme leusin dengan regulasi sekresi insulin oleh sel-betapankreas.

Nutrition Reviews 2010; 68: 270-9.

16. Elrod SL, Stansfield WD. Schaum’s outlines of theory and problems of genetics 4th

edition. Jakarta: Erlangga; 2006.

17. Yuwono T. Biologi molekular. Jakarta: Erlangga; 2008.h.94-9.