Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi

7/25/2019 Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi

1/52

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Analisa Perencanaan

a. Suatu pabrik ingin melakukan uji BA (Bioavailabilitas) dan BE (Bioekivalensi)

yang berkaitan dengan beberapa hal berikut, yaitu :

1. ujuan !mum:

!ntuk menjamin e"ikasi, keamanan, dan mutu produk obat yang beredar.

#. ujuan $husus:

o !ntuk menentukan bioavailabilitas absolutdan relati" suatu %at kimia baru,

serta bioekivalensi %at tersebut dalam "ormulasi untuk uji klinik dan dalam

produk yang akan dipasarkan.

o !ntuk menjamin produk obat &copy' yang akan mendapatkan i%in edar

bioekivalen dengan produk obat inovatornya.

Studi bioavailabilitasmenunjukkan suatu pengukuran laju dan jumlah bahan

akti" atau bagian akti" yang diabsorpsi dari suatu produk obat dan ketersediaan pada

site aksi (Shargel, #1#). enurut *B+ # studi bioavailabilitas merupakan

persentase dan ke-epatan %at akti" dalam suatu produk obat yang men-apai tersedia

dalam sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh akti" setelah pemberian produk obat

tersebut, diukur dari kadarnya dalam darah terhadap /aktu atau dari ekskresinya

dalam urin. Bioavailabilitas absolut: bila dibandingkan dengan sediaa intravena

yang bioavailabilitasnya 10. Bioavailabilitas relatif: bila dibandingkan dengan

sediaan bukan intravena. Studi bioavailabilitasberguna dalam menetapkan pengaruh

perubahan si"at "isikokimia bahan obat dan pengaruh produk obat (bentuk sediaan)

pada "armakokinetik obat.

1


2/52

Studi bioekivalensimenggambarkan produk ekuivalen "armasetik (dua produk

mengandung %at akti" yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan yang

sama ) atau alternati" "armasetik (dua produk obat mengandung %at akti" yang sama

tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester, dsb.) atau bentuk sediaan atau

kekuatan) yang menunjukkan bioavailabilitas sebanding bila diteliti diba/ah kondisi

per-obaan yang sama (Shargel, #1#). enurut *B+ # dua produk obat

disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi "armaseutik atau

merupakan alternati" "armaseutik dan pada pemberian dengan dosis moral yang sama

akan menghasilkan biovailabilitas yang sebanding sehingga e"eknya akan sama,

dalam hal e"ikasi maupun keamanan. Studi bioekivalensi bertujuan untuk

membandingkan bioavailabilitas obat yang sama dari berbagai produk obat. alam

melakukan studi bioekivalensi dipilih satu "ormula obat sebagai standar pembanding

terhadap "ormulasi obat lain yang dibandingkan. *roduk obat pembanding diberikan

rute yang sama sebagaimana "ormulasi pembanding, untuk studi bioekivalensi suatu

obat (Shargel, #1#).

!ji BA (Bioavailabilitas) dan BE (Bioekivalensi) ini diperlukan karena metode

pabrikasi dan "ormulasi dapat mempengaruhi bioavailabilitas suatu produk obat.

b. 2egulasi pemerintah (B*+ atau 3A) mempersyaratkan dilakukannya uji BA

(Bioavailabilitas) dan BE (Bioekivalensi) produk obat. enurut *eraturan $epala

B*+ 2epublik 4ndonesia ahun #11 tentang obat /ajib uji ekivalensi

menyatakan bah/a:

+bat Copy /ajib dilakukan !ji Ekivalensi

!ji Ekivalensi terhadap +bat Copy dilakukan dengan pembanding +bat

$omparator dengan tujuan untuk pembuktian ekivalensi suatu obat Copy

!ji Ekivalensi terdiri atas uji Bioekivalensi atau !ji isolusi erbanding

#


3/52

!ji bioekivalensi /ajib dilakukan untuk obat Copy sesuai dengan kelas terapi

(tertera pada lampiran *eraturan $epala B*+ tahun #11 tentang +bat 5ajib

!ji Ekivalensi)

Selain obat Copy pada kelas terapi yang sama /ajib dilakukan uji disolusi

terbanding

erhadap +bat Copy pertama dapat dipersyaratkan untuk /ajib dilakukan !ji

Bioekivalensi berdasarkan hasil pengkajian

2egulasi obat dalam *eraturan $epala B*+ 2epublik 4ndonesia ahun #11

tentang obat /ajib uji ekivalensi tersebut dimaksudkan untuk menjamin e"ikasi,

keamanan dan mutu suatu produk obat (obat baru) sebelum dipasarkan. !ji BA6BE

ini juga digunakan untuk menjamin mutu suatu produk obat &-opy' apakah

bioekivalen dengan produk obat inovatornya agar mendapatkan i%in edar dan dapat

dipasarkan.

a"tar obat Copy yang mengandung %at akti" /ajib !ji Bioekivalensi menurut

*eraturan $epala B*+ 2epublik 4ndonesia ahun #11 tentang obat /ajib uji

ekivalensi yaitu :

+BA 4ABEES : A-arbose, 7liben-lamide, 7li-la%ide, 7limepiride,

7lipi%ide, 7li8uidone, et"ormin, 9ateglinide, *ioglita%one, 2epaglinide

A942+B+4$ : ilosta%ol, lopidogrel, 5ar"arin

+BA $A24+;AS$!4*E2E9S4

iuretik : 3urosemide, 4ndapamide, Spironolakton

Beta Bloker : Atenolol, Bisoprolol, arvedilol, etoprololAntagonis $alsium : 9i"edipine dan 9imodipine

*enghambat AE (Angiotensin onverting En%yme) : aptopril, Enalapril,


4/52

+BA *E9!2!9 $AA2 +2+9A< S4SE4$ : esogestrel, Estradiol sipionat,

Ethynil estradiol, +bat untuk is"ungsi Ereksi : Sildena"il dan adala"il

+bat untuk B*> (Benign Prostatic Hypertrophy) : amsulosin dan era%osin

A94 493E$S4

Antibiotik Sistemik : A%ithromy-in, e"i=ime, e"podo=ime, ipro"lo=a-in,

o=y-y-line,


5/52

dahulu dilakukan uji ekivalensi in vitro. !ji ekivalensi in vitro dilakukan dengan

uji disolusi terbanding, sebagai uji pendahuluan untuk memprediksi

bioavailabilitas dan bioekivalensi produk obat. Sebelum dilakukan uji disolusi

terbanding, terlebih dahulu dilakukan uji "isika dan kimia terhadap produk obat

inovator maupun produk uji. ang termasuk dalam uji "isika yaitu keseragaman

bobot, kekerasan, ketebalan, panjang, lebar, kerapuhan, disintegrasi dan !ji

kimia obat dilakukan dengan menggunakan metode spektro"otometri !; yang

telah divalidasi. $emudian dilakukan uji keseragaman kadar produk uji dan

produk pembanding. *erbedaan kadar produk uji dan produk pembanding tidak

boleh lebih dari 0.

*ersyaratn obat6obat yang hanya perlu dilakukan uji bioekivalens in vitro (biowaiver)

menurut B*+ # yaitu :

*roduk obat yang tidak memerlukan studi in vivoyaitu apabila produk obat ada

dalam sediaan yang sama tetapi dalam kekuatan yang berbeda, dan perbandingan

bahan inakti" dan akti" sama.

*roduk obat' -opy' yang hanya berbeda kekuatan uji disolusi terbanding dapat

diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan perbandingan pro"ildisolusi.

1) ablet lepas -epat produk obat &-opy' dengan kekuatan berbeda, yang dibuat

oleh pabrik obat yang sama di tempat produksi yang sama, jika:

6 semua kekuatan mempunyai proporsi %at akti" dan inakti" yang persis sama

atau untuk %at akti" yang sangat poten (sampai 1 mg persatuan dosis), %at

inakti"nya sama banyak untuk semua kekuatanC)

6 studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan ( biasanya

kekuatan yang tertinggi, ke-uali untuk alasan keamanan dipilih kekuatan yang

lebih rendah)


6/52

#) $apsul berisi butir6butir lepas lambat jika kekuatannya berbeda hanya dalam

jumlah butir yang mengandung %at akti", maka perbandingan pro"il disolusi ("#D

) dengan satu kondisi uji yang direkomendasi sudah -ukup.

?) ablet lepas lambat. ika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi

berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung %at akti" dan inakti" yang

persis sama atau untuk %at akti" yang sangat poten (sampai 1 mg persatuan

doses) %at inakti"nya sama banyak, dan mempunyai mekanisme pelepasan obat

yang sama, kekuatan yang lebih rendah tidak memerlukan studi in vivo jika

menunjukkan pro"il disolusi yang mirip, "#D dalam ? p> yang berbeda (antara

p> 1.# dan F.) dengan metode uji yang direkomendasi.

Berdasarkan sistem klasi"ikasi bio"armaseutik (Biopharmaceutic Classification

System G BS) dari %at akti" serta karakteristik disolusi dan pro"il disolusi dari

produk obat. Berlaku untuk produk obat oral lepas -epat, tetapi tidak berlaku untuk

produk obat lepas -epat yang bekerja se-ara sistemik

1) @at akti" memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus

yang tinggi (BS kelas 1), serta:

6 *roduk obat memiliki disolusi yang sangat -epat, atauC6 *roduk obat memiliki disolusi yang -epat dan pro"il disolusinya mirip dengan

produk pembanding.

#) @at akti" memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam

usus yang rendah (BS kelas ?) serta:

6 produk obat memiliki pro"il disolusi yang -epat pada p> H.I, danC

6 *roduk obat memiliki pro"il disolusi yang mirip dengan produk pembanding

(juga berlaku jika disolusi J 1 0 pada salah satu p>).

atatan :

BS dari %at akti"

6 kelas #: kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus tinggiC

6 kelas #: kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus tinggiC

H


7/52

6 kelas ? : kelarutan dalam air tinggi, permeabilitas dalam usus rendah)C

6 kelas : kelarutan dalam air rendah, permeabilitas dalam usus rendah.

$elarutan dalam air tinggi (dari %at akti"): ika dosis tertinggi yang

direkomendasi 5>+ (jika terdapat dalam a"tar +bat Esensial 5>+) atau

kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat larut dalam K #ml

media air pada kisaran p> 1,# sd H,I pada suhu ?F L 1 o. *enentuan kelarutan

pada setiap p> harus dilakukan minimal triplo.

$elarutan dalam usus tinggi (dari %at akti"): ika absorpsi pada manusia M I0

dibandingkan dosis intravena dari pembandingnya.

1.2 Perencanaan Riset

*eran-angan dosis suatu sediaan obat di Bagian 2iset dan *engembangan 4ndustri

+bat dan akan melakukan uji Bioavailibilitas dan Bioekivalensi (BABE).

a. Berkaitan dengan apa suatu pabrik ingin melakukan uji BA6BE N

b. Apakah regulasi pemerintah (B*+ atau 3A) mempersyaratkanN elaskan

dasarnyaO

-. !ji BA6BE dilakukan untuk menjamin mutu produk, maka sebelum uji BA6BE

harus dilakukan uji apa saja hingga suatu produk dinyatakan layak edar atau

tidakN elaskan se-ara bertahapO

d. arilah dan buatlah analisis data uji disolusi terbanding dari produk &me too

berikut ini:

i. Amlodipin

ii. lopidogrel

iii. 3enitoin

6 Susunlah metode untuk melakukan uji disolusi terbanding obat tersebut

berdasarkan persyaratan B*+, 3A, penelitian terdahulu yang

F


8/52

dipublikasikan di jurnal terkini (minimal 1 tahun terakhir) dan pustaka.

*ustaka yang digunakan harus di-antumkan.

6 elaskan persyaratn obat6obat yang hanya perlu dilakukan uji bioekivalens in

vitro (biowaiver)

e. Buatlah analisis dan susunlah protokol uji BE obat tersebut berdasarkan

persyaratan B*+, 3A, penelitian terdahulu yang dipublikasikan di jurnal

terkini (minimal 1 tahun terakhir) dan pustaka. *ustaka yang digunakan harus

di-antumkan

BAB II

I


9/52

UJI DISLUSI !ERBANDIN"

DAN S!UDI BIA#AILABILI!AS$BIE%I#ALENSI

2.1 U&i Disolusi !erban'in(

2.1.1 A)lo'i*in

Amlodipin merupakan obat antihipertensi dan antiangina yang tergolong dalam

obat antagonis kalsium golongan dihidropiridi.Amlodipin bekerja dengan selekti"

menghambat in"luks ion kalsium melalui membran ke dalam otot polos vaskular dan

otot jantung sehingga mempengaruhi kerja kontraksi otot polos vaskular dan otot

jantung. E"ek antihipertensi amlodipine, bekerja langsung sebagai vasodilator arteri

peri"er yang dapat menyebabkan terjadinya penurunan resistensi vaskular serta

penurunan tekanan darah. Sedangkan untuk e"ek antiangina amlodipine, melalui

dilatasi arteriol peri"er sehingga dapat menurunkan resistensi peri"er total. isamping

itu Amlodipin juga tidak mempengaruhi "rekuensi denyut jantung, pengurangan

beban dari jantung yang menyebabkan penurunan kebutuhan akan asupan oksigen

miokardial serta kebutuhan energy (7oodman dan 7ilman, #11)

A. Alat 'an ba+an

P


10/52

Bahan: amlodipine mg generik dan innovator, baku amlodipine, methanol,

asetonitril, asam klorida ,1 9, trietanolamin (er-k), asam "os"at (er-k),

a8uadem.

Alat: alat disolusi (>anson), $$ (5aters), kolom 1I, detektor !; pada

panjang gelombang #?F nm.

B. %etentuan U&i Disolusi !erban'in( Se'iaan !ablet A)lo'i*in , )(

-e'ia 'isolusi

ml asam klorida ,1 9 (*> 1,#) (3A, #1C Shohin et al.#1), *> ,

(bu""er asetat) dan bu""er "os"at (H,I)

Alat

!S* apparatus 44 at F rpm (paddle6type) (Anumolu et al., #1), seperangkat

alat disolusi (>anson), $$ (5aters), kolom 1I, detektor !; pada panjang

gelombang #?F nm (Alegantina dan 4sna/ati, #1).

Su+u Pen(u&ian

?F L ,Q(Anumolu et al., #1).

La)a U&i

H menit (Anumolu et al., #1)

Prose'ur *eneta*an a'ar

$onsentrasi amlodipin diukur dengan >*


11/52

(:?:1), pelarut metanol >*


12/52

9o. $onsentrasi (ppm) Serapan

1 #,

# ? 1

1

#

. *enentuan ke-epatan disolusi tablet amlodipin mg (Alegantina dan 4sna/ati,

#1)a. 4si labu dengan media disolusi sebanyak ml

b. nyalakan alat uji, panaskan sampai suhu ?F L ,o

-. input data meliputi suhu, /aktu (1, #, ?, , dan H menit) dan rpm (Frpm)d. pasang alat pengaduk dengan ketinggian tertentu

e. setelah suhu men-apai ?F o

, masukkan amlodipin pada /adah dan segera

nyalakan alat

". ambil ml larutan media setiap interval /aktu (1, #, ?, , , dan H menit),

tiap pengambilan larutan media, perlu melakukan penggantian media disolusi

sebanyak yang diambil. *engambilan -uplikan pada daerah pertengahan antara

permukaan media disolusi dan bagian atas dari keranjang, tidak kurang 1-m dari

dinding /adah.g. ukur kadar tablet yang terlarut dengan Spektro"otometer !; pada panjang

gelombang maksimum #?F nm (*enetapan baku pembanding amlodipin dilakukan

dengan menimbang lebih kurang # mg amlodipin dan dimasukkan ke dalam labu

1 m< kemudian ditambahkan 1 m< metanol, dien-erkan sampai tanda.

Sebanyak # m< larutan dimasukkan dalam labu m< dan dien-erkan sampai

tanda (1 ppm)h. buat kurva 0 R vs t

mg yang terlarut

0R G = 10

osis

1#


13/52

2.1.2 /lo*i'o(rel

lopidogrel adalah salah satu agen antiplatelet yang paling sering diresepkan.

kegunaan klinis dalam pen-egahan dan pengobatan penyakit kardiovaskular ( ; )

telah didirikan oleh beberapa uji klinis skala besar. Bentuk dasar -lopidogrel tidak

stabil, karena proton yang labil di pusat kiral dan rentan hidrolisis metil ester.

Selanjutnya, basis -lopidogrel memiliki kelarutan air rendah dan sulit untuk

dimurnikan karena tidak membentuk "ase kristal padat. karena si"at6si"at "isik dasar

-lopidogrel, "ormulasi garam yang berbeda telah disusun, termasuk hidrogen sul"at,

besylate, hidroklorida, resinate dan napadisilate garam. 3ormulasi garam spesi"ik

-lopidogrel dapat mempengaruhi sejauh mana itu diserap, didistribusikan, dan

dieliminasi oleh tubuh. Akibatnya, menentukan si"at "armakokinetik obat dan karena

itu potensi "armakodinamiknya. engan demikian, memodi"ikasi "ormulasi garam

-lopidogrel bisa berpotensi dan memiliki e"ikasi dan keamanan klinis .

*roduk inovator -lopidogrel (*lavi= 4s-over) adalah garam hidrogen sul"at. >al

ini dalam bentuk -rystaline dapat meningkatkan kelarutan dibandingkan dengan basis

-lopidogrel. enyusul berakhirnya hak paten atas nama6merek, sejumlah generik

"ormulasi garam -lopidogrel dikembangkan dan disetujui untuk pengobatan pasien

;. *enggunaan rutin "ormulasi -lopidogrel generik ini meningkat di seluruh

dunia, terutama karena biaya se-ara signi"ikan lebih rendah daripada produk inovator.

9amun, harus dinyatakan bah/a bahkan perbedaan ke-il dalam si"at "armakokinetik

"armakodinamik dari berbagai garam -lopidogrel generik dapat memiliki konsekuensi

klinis yang serius, terutama dalam situasi di mana keberhasilan terapeuti- sangat

1?


14/52

penting, seperti intervensi koroner perkutan pas-a6a/al (*4). eskipun ini

kemungkinan konsekuensi, ada upaya terus6menerus di seluruh dunia untuk

meningkatkan penggunaan rutin garam -lopidogrel generik, terutama untuk alasan

biaya, meskipun ada data yang terbatas dalam ; pasien untuk mendukung

keberhasilan klinis mereka dan keselamatan. Beberapa studi telah menyuarakan

keprihatinan penting tentang potensi "armakodinamik atau kemanjuran klinis dari

"ormulasi generik -lopidogrel dibandingkan dengan garam inovator.

"a)bar 2.1 0 Strutur %i)ia /lo*i'o(rel Bisulfat

A. Alat 'an Ba+an

Bahan: lopidogrel inovator bran!, dangeneric bran!

B. %etentuan U&i Disolusi !erban'in( Se'iaan !ablet clo*i'o(rel , )(

-e'ia 'isolusiAsam klorida ,1 9 (*> 1,#) (3A, #1C Shohin et al.#1), *> , (bu""er

asetat) dan bu""er "os"at (H,I)

#olu)e

1 ml

1


15/52

Alat

Apparatus tipe # (paddle) rpm

Su+u Pen(u&ian

?F L ,Q

atu

? menit (34 ;, #1)


1Hl9+#S yang terlarut dengan mengukur

serapan alikuot dan jika perlu dien-erkan dengan media disolusi dan serapan larutan

baku pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang # nm (34 ;, #1)

!oleransi

alam /aktu ? menit harus larut tidak kurang dari I0 1H>1Hl9+#S dari

jumlah yang tertera pada etiket (34 ;, #1)

/. /ara er&a u&i 'isolusi

1. *enyiapan media pada suhu ?F Q

#. *reparasi Baku untuk penetapan kadar tablet -lopidogrel.

a. H tablet -lopidogrel (F mg) dihaluskan

b. larutkan dalam larutan >l 1 ml.-. masukkan dalam labu ukur se-ara kuantitati" ad 1 ml (, mgml)

d. lakukan pengukuran kadar dengan -ara menyuntikkan se-ara terpisah larutan

baku -lopidogrel yang mengandung -lopidogrel bisul"at dengan menggunakan

>*


16/52

e. buat pengen-eran ppm, ,P ppm, 1,I ppm, #,F ppm, ?,H ppm, , ppm dan

, ppm.?. *embuatan kurva baku

Baku induk: 1. lopidogrel mg1 ml G ppm

Baku kerja:

1. 1 ml1 ml = G ppmdipipet # ml1 ml G ,P ppm

#. # ml1 ml = G P ppmdipipet # ml1 ml G 1,I ppm

?. ? ml1 ml = G 1? ppmdipipet # ml1 ml G #,F ppm

. ml1 ml = G 1I ppmdipipet # ml1 ml G ?,H ppm

. ml1 ml = G ## ppmdipipet # ml1 ml G . ppm

H. H ml1ml = G #F ppmdipipet # ml1 ml G , ppm

$urva Baku

9o. $onsentrasi (ppm) Serapan

1

# ,P

? 1,I

#,F

?,H

H ,

F ,

. !ji disolusi

a. 4si labu dengan media disolusi sebanyak 1 ml

b. 9yalakan alat uji, panaskan sampai suhu ?F L ,o-. 4nput data meliputi suhu, /aktu (H menit) dan rpm (rpm)

d. *asang alat pengaduk dengan ketinggian tertentu

e. Setelah suhu men-apai ?Fo, masukkan lopidogrel pada /adah dan segera

nyalakan alat

". ambil ml larutan media setiap interval /aktu (1, #, ?, , , dan H

menit), tiap pengambilan larutan media, perlu melakukan penggantian media

disolusi sebanyak yang diambil. *engambilan -uplikan pada daerah

1H


17/52

pertengahan antara permukaan media disolusi dan bagian atas dari keranjang,

tidak kurang 1-m dari dinding /adahg. !kur kadarnya dengan Spektro"otometer !; pada panjang gelombang #P

nmh. Buat kurva 0 R vs t

mg yang terlarut

0R G = 10 osis

2.1.3 4enitoin

3enitoin (,6di"enilhidantoin) mengandung tidak kurang dari PI,0 dan tidak

lebih dari 1,0 1>119#+#, dihitung terhadap %at yang telah dikeringkan. 3enitoin

merupakan serbuk putih, tidak berbau, dan melebur pada suhu lebih kurang #P.

$elarutannya praktis tidak larut dalam airC larut dalam etanol panasC sukar larut dalam

etanol dingin, dalam kloro"orm dan dalam eter (3armakope 4ndonesia 4;, 1PP).

A. Alat 'an ba+an

Alat yang digunakan dalam melaksanakan uji disolusi terbanding, yaitu:

apparatus tipe 44 pengaduk bentuk paddle, labu ukur, kuvet, pengaduk, -orong, beaker

glass, pipet. Bahan yang digunakan dalam melaksanakan uji disolusi terbanding,

yaitu: $apsul "enitoin 1 mg, A8uadest

B. %etentuan u&i *elarutan se'iaan a*sul fenitoin 155 )( )enurut USP 2515

1F


18/52

-e'ia 'isolusi

Asam klorida ,1 9 (*> 1,#) (3A, #1C Shohin et al.#1), *> , (bu""er

asetat) dan bu""er "os"at (H,I)

Alat

ipe 44: rpm

Su+u *en(u&ian

?FL,

La)a u&i

H menit


ilakukan penetapan jumlah 1>119#9a+#yang terlarut se-ara >*itung kadarnya dalam mg.

!oleransi(untuk produk dengan label kapsul 1 mg)

alam /aktu ? menit harus larut tidak lebih dari 0, H0 dalam H menit,

dan tidak kurang dari F0 dalam 1# menit (R) 1H>1P9?+S dari jumlah yang tertera

pada etiket.

/. /ara er&a

1. *enyiapan media pada suhu ?F Q

#. *reparasi Baku untuk penetapan kadar kapsul "enitoin.

1I


19/52

a. kapsul "enitoin (1 mg)

b. larutkan dalam air

-. masukkan dalam labu ukur se-ara kuantitati" ad 1 ml ( mgml)d. lakukan pengukuran kadar dengan -ara menyuntikkan se-ara terpisah larutan

baku "enitoin dengan menggunakan >*


20/52

e. Setelah suhu men-apai ?F o, masukkan 3enitoin pada /adah dan segera

nyalakan alat". Ambil ml larutan media setiap interval /aktu (1, #, ?, , , dan H

menit). iap pengambilan larutan media, perlu dilakukan penggantian media

disolusi sebanyak yang diambil. *engambilan -uplikan pada daerah

pertengahan antara permukaan media disolusi dan bagian atas dari keranjang,

tidak kurang 1-m dari dinding /adah

g. !kur kadarnya dengan Spektro"otometer !; pada panjang gelombang ?16

?# nm

h. Buat kurva 0 R vs t mg yang terlarut

0R G = 10

osis

2.2 Stu'6 Bioavailabilitas$Bioeivalensi

2.2.1 Protool Bioavailabilitas 'an Bioeivalensi A)lo'i*in

Latar belaan(

Amlodipine merupakan obat antihipertensi golongan Bs yang bekerja

sebagai vasodilator dengan menghambat masuknya ion kalsium pada sel otot polos

vaskuler dan miokard sehingga tahanan peri"er turun dan otot relaksasi.

#


21/52

"a)bar 2.2 Strutur A)lo'i*in

Bioavailabilitas amlodipine relati" tinggi dibanding Bs yang lain. Absorpsi

amlodipine terjadi se-ara pelan6pelan sehingga dapat men-egah penurunan tekanan

darah yang mendadak. $adar amlodipine pada jam ke # masih #? dari kadar

pun-ak. 5aktu paruhnya panjang sehingga -ukup diberikan sekali sehari. +bat ini

tidak perlu penyesuaian dosis pada gangguan "ungsi ginjal karena dimetabolisme di

hati dan hanya sedikit sekali yang diekskresi dalam bentuk utuh le/at ginjal.

!u&uan *enelitian

6 enjamin e"ikasi, keamanan dan mutu produk obat yang telah diran-ang.6 enentukan bioavailabilitas absolut dan relati" suatu %at kimia, serta bioekivalensi

%at tersebut dalam "ormulasi untuk uji klinik dan dalam produk yang akan

dipasarkan (B*+, #).

Rancan(an Penelitian

1. esain studi yang digunakan untuk obat Amlodipin merupakan ran-angan

penelitian single blin! crossover (masing6masing subjek diberi masing6masing

obat yang disajikan se-ara a-ak dengan adanya /aktu eliminasi obat sebelum

pemberian obat selanjutnya, variasi subjek dapat dikontrol dan dikurangi, subjek

dapat menjadi kontrol bagi dirinya, 1 subjek menerima produk yang diuji dan

#1


22/52

standar pembanding, subjekpenelititenaga medis tidak tahu obat apa yang

diterima apakah produk uji atau standar pembanding).#. Studi dilakukan pada subyek yang sama (dengan desain menyilang) untuk

menghilangkan variasi biologik antar subyek (karena tiap subyek menjadi

kontrolnya sendiri). >al ini akan memperke-il jumlah subyek yang diperlukan.

adi untuk membandingkan # produk obat dilakukan study menyilang two way (#

periode untuk pemberian # produk obat pada setiap subyek).

?. *emberian obat yang pertama harus dilakukan se-ara a-ak agar e"ek urutan

(or!er effect), maupun e"ek /aktu (perio! effect), bila ada dibuat seimbang.

. $edua perlakuan dipisahkan oleh periode wash out yang -ukup untuk eliminasi

produk obat yang pertama diberikan (biasanya M = tU eliminasi) dari obat, atau

lebih lama jika mempunyai metabolit akti" dengan tU lebih panjang. ika obat

mempunyai ke-epatan eliminasi yang sangat bervariasi antar subjek, maka

periode /ash out yang diperlukan lebih lama untuk meperhitungkan ke-epatan

eliminasi yang lebih rendah pada beberapasubjek. $arena itu untuk obat dengan

/aktu paruh eliminasi yang panjang (M# jam) dapat dipertimbangkan

penggunaan desain # kelompok parallel.

. Semua e"ek samping yang tidak diharapkan dilaporkan, diperiksa, atau

didapatkan dari /a/an-ara langsung maupun tidak langsung harus di-atat.

H. alam penelitian ini digunakan periode wash outselama ? minggu:

Sub&ePro'u obat

atu I Wash out

period

721 +ari8

atu II

1

#?

A

BA

B

A

B

AB

A

B

##


23/52

H

F

IP

111

1#

B

A

BA

BA

B

A

B

AB

AB

A

Pe)ili+an Sub&e

a. umlah subjek: minimal 1# orang, ke-uali dalam kondisi khusus yang perlu

penjelasan. *ada umumnya dibutuhkan 1I6# subyek.

b. $riteria:

2ela/an sehat de/asa laki6laki atau perempuan berusia 1I6 tahunC subjek

bukan perokok atau perokok sedang (kurang dari 1 batang sehari) selama minimal ?

bulanC tidak mengkonsumsi al-oholC beratnya setidaknya H kg untuk laki6laki

dan # kg untuk /anita dan dalam 10 dari bobot ideal mereka (B4 1F.V#H.

kgm#)C sukarela/an bersedia mengisi persetujuan tertulis untuk berpartisipasi dalam

penelitian iniC kadar hemoglobin D 1? gmd, simetidin, dikumarol, dan beberapa sul"onamide

??


34/52

tertentu, karena obat6obat tersebut menghambat biotrans"ormasi "enitoin. Sedangkan

sul"isoksa%ol, "enilbuta%on, salisilat dan asam valproat akan mempengaruhi ikatan

protein plasma "enitoin sehingga meninggikan kadar obat bebas dalam plasma.

3enitoin diindikasikan terutama untuk bangkitan tonik6klonik dan bangkitan

parsial atau "okal. 3enitoin juga berman"aat terhadap bangkitan parsial kompleks.

4ndikasi lain "enitoin ialah untuk neuralgia trigeminal, dan aritmia jantung. *asien

yang pertama kali mendapat "enitoin, tidak segera memperoleh e"ek, karena adanya

tenggang /aktu (time lag). +leh karena itu, terapi se-ara periodi- umpamanya pada

bangkitan yang berkaitan dengan haid, seyogyanya tidak menunggu sampai

datangnya aura. !ntuk mengganti terapi epilepsy dari "enobarbital menjadi "enitoin,

penghentian "enobarbital juga harus berangsur6angsur, sebab penghentian se-ara tiba6

tiba dapat menyebabkan bangkitan berupa status epileptikus yang berbahaya.

!u&uan *enelitian

6 enjamin e"ikasi, keamanan dan mutu produk obat yang telah diran-ang.

6 enentukan bioavailabilitas absolut dan relati" suatu %at kimia, serta bioekivalensi

%at tersebut dalam "ormulasi untuk uji klinik dan dalam produk yang akan

dipasarkan (B*+, #).

Rancan(an Penelitian

esain studi yang digunakan untuk obat 3enitoin merupakan ran-angan

penelitian !ouble blin! crossover (masing6masing subjek diberi masing6masing obat

yang disajikan se-ara a-ak dengan adanya /aktu eliminasi obat sebelum pemberian

?


35/52

obat selanjutnya, variasi subjek dapat dikontrol dan dikurangi, subjek dapat menjadi

kontrol bagi dirinya, 1 subjek menerima produk yang diuji dan standar pembanding,

subjekpenelititenaga medis tidak tahu obat apa yang diterima apakah produk uji atau

standar pembanding). esain studi kali ini menggunakan


36/52

period

7 +ari8

1

#

?

H

F

IP

1

11

1#1?

111H

1F

1I1P

#

#1

##

A

B

AB

AB

A

BA

B

A

BA

BAB

A

BA

B

A

B

B

A

BA

BA

B

AB

A

B

AB

ABA

B

AB

A

B

A

Pe)ili+an Sub&e

a. umlah subjek: ## orangb. $riteria inklusi sampel:

*asien laki6lakiC sehatC usia 1I6 tahunC berat badan L #0 dari berat badan

idealC hasil pemeriksaan "isik normal (dalam # minggu selama studi)C hasil tes

biokimia, hematologis, urin, dan E7 semua berada dalam nilai normalC >BsAg

dan >4; negati"C bersedia untuk tidak mengkonsumsi ka"ein pada saat studi

dilakukanC tidak menggunakan obat lain selama 1 minggu sebelum studi dan

selama studiC tidak mengkonsumsi AlkoholC tidak mempunyai penyakit tertentuC

tidak sedang menjalani pengobatan tertentu

?H


37/52

-. $riteria ekslusi sampel

$ontraindikasi atau hipersensiti" terhadap obatC memiliki ri/ayat konsumsi

alkohol atau ketergantungan obatC merokokC pada saat penelitian mengalami e"ek

samping dari obatC menderita penyakit akut tertentu, sehingga harus meminum

obat lain (-ontoh: diare, demam berdarah)C pada saat penelitian sedang mengalami

kehamilan, menyusui, atau memakai kontrasepsiC memiliki -atatan gangguan

gastrointestinal, hepar, ginjal, atau hematologiC mendonorkan darahnya selama ?

bulan terakhirC sedang mengikuti studi tentang obat baru dalam H bulan terakhir

dan studi bioavailabilitas dalam ? bulan terakhirC mengkonsumsi agen induser

en%im dalam ? hari terakhir.

Prose'ur

A. Perlauan ter+a'a* sub&e

1. Setiap subjek diharuskan berpuasa pada malam harinya.

#. iga tablet "enitoin 1 mg (? mg dosis tunggal) diberikan pada subjek oleh

"armasis dalam penga/asan peneliti.

?. Subjek mendapat makan yang telah diatur pada 1, , dan 1# jam setelah

pemberian obat.

. Sampel darah diambil pada /aktu6/aktu tertentu yakni , 1, #, ?, , , H, I, 1,

1#, #, ?H, I, H, dan F# jam.

?F


38/52

. *lasma kemudian dipisahkan (disentri"ugasi) dan disimpan pada suhu 6F

sampai analisis dilakukan.

Sampel darah harus diambil, pada /aktu6/aktu tertentu, sehingga dapat

menggambarkan "ase6"ase absorpsi, distribusi, dan eliminasi obat. enurut B*+,

untuk kebanyakan obat diperlukan minimal 1# sampel darah, yakni:

W 1 sampel sebelum obat: pada /aktu nol (to)

W #6? sampel sebelum kadar maksimal ( ma=)

W 6H sampel sekitar ma=

W 6I sampel setelah ma=, sampai sedikitnya ? atau lebih /aktu paruh

eliminasi obat dalam plasma, (M ?=t U).

engan demikian akan diperoleh A! (luas area diba/ah kurva kadar obat

terhadap /aktu) sedikitnya I0 dari A! yang diekstrapolasi ke tidak terhingga (X)

5aktu *engambilan Sample *engambilan Sample

t , 1 titik saat t1 1 jam

# titik sampel sebelum ma=t# # jam

t? ? jam

titik sampel sekitar ma=

t jam

t jam

tH H jam

tF Ijam

tI 1 jam

F titik sampel setelah ma= (? = tU G

HH jam)

tP 1# jam

t1 # jam

t11 ?H jam

t1# I jam

t1? H

t1 F#

?I


39/52

B. Perlauan ter+a'a* sa)*el 'ara+

Sampel darah yang telah didapat dalam setiap satuan /aktunya, kemudian akan

disentri"ugasi dan dibekukan pada suhu 6F sampai analisis dilakukan. $onsentrasi

"enitoin selanjutnya diukur menggunakan >* sampai p> , dengan m $>#*+: metanol (:),

laju alir 1 mlmin dengan total run time untuk tiap sampel 1# menit. Sampel

kemudian dianalisis pada panjang gelombang ## nm menggunakan karbamasepin

sebagai standar.

/. %riteria Pen(eluaran Sa)*el

ika pada tditemukan obat dengan kadar K 0 ma=, maka data dari subjek ini

dapat dimasukkan dalam analisis tanpa penyesuaian. 9amun jika M 0 ma=,

maka subjek harus dikeluarkan dari analisis.

ika subjek muntah atau sebelum #= median tma=pada studi ini, maka data subjek

ini harus dikeluarkan dari analisis.

D. Para)eter

6 ma= G kadar pun-ak maksimal obat yang teramati (mgl)

6 tma= G /aktu yang dibutuhkan obat untuk men-apai ma=(h)

?P


40/52

6 A! t G Area di ba/ah kurva kadar obat dalam plasma (atau serum atau

darah) terhadap /aktu (mg.hl)

6 A!oo G A! dari /aktu sampai /aktu tidak terhingga.

BAB IIIANALISIS HASIL

a. U&i Disolusi

*ro"il disolusi antara produk uji dan produk pembanding dibandingkan dengan

menggunakan "aktor kemiripan ("#), jika nilai "# M maka hasil kedua pro"il

disolusi sebanding. Adapun rumus "# adalah sebagai berikut:

$eterangan:

2t G persentase kumulati" obat yang larut pada setiap /aktu sampling dari produk

pembanding (2 G re"eren-e), dan t G persentase kumulati" obat yang larut pada

setiap /aktu sampling dari produk uji ( G test). 9ilai "# sama dengan atau lebih

besar (61) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi kedua kurva yang berarti

kemiripan pro"il disolusi kedua produk


41/52

b. U&i BA$BE

*arameter bioavailabilitas yang dibandingkan untuk penilaian bioekivalensi adalah

A!, ma=, dan tma=. ata yang bergantung pada kadar yakni A! dan ma=, harus

ditrans"ormasi logaritmik (ln) terlebih dahulu sebelum dilakukan analisis statistik

karena kinetik obat mengikuti kinetik first or!er sehingga dalam skala logaritmik

akan diperoleh distribusi yang normal dan varians yang homogen. Selanjutnya nilai6

nilai ln A! ke6# produk dibandingkan menggunakan analisis varians (A9+;A)

untuk desain menyilang #6/ay yang memperhitungkan sumber6sumber variasi

berikut: produk obat yang dibandingkan (test dan re"eren-e), periode pemberian obat

(4 dan 44). emikian juga nilai6nilai ln ma=ke6# produk dibandingkan dengan -ara

yang sama.

!ntuk tma=biasanya hanya dilakukan statistik deskripti". ika perlu dibandingkan,

digunakan statistik non6parametrik pada data yang asli (tidak ditrans"ormasi), dengan

[ G 0. !ntuk ketiga parameter tersebut di atas, selain dihitung P0 4 untuk

perbandingan kedua produk, juga dihitung statistik ringkasan seperti nilai rata6rata

aritmetik dan geometri-, (untuk A! dan ma=)atau median (untuk tma=), serta nilai6

nilai minimum dan maksimum. !ntuk parameter6parameter lainnya seperti min,

"luktuasi, t1# dsb, berlaku pertimbangan6pertimbangan yang sama untuk

menggunakan data yang ditrans"ormasi logaritmik (ln) atau yang tidak

ditrans"ormasi.

1


42/52

BAB I#

PE-BAHASAN

*arameter penting untuk menentukan mutu kimia obat adalah penetapan kadar

dan uji disolusi (Siregar dan 5ikarsA, #1). Setelat obat berada dalam bentuk

terdisolusi, berulah men-apai sirkulasi sistemik dan menghasilkan e"ek. Absorpsi %at

akti" dari suatu sediaan erat kaitannya dengan terdisolusinya %at tersebut dari

sediaannya. +leh karena itu semakin -epat %at akti" terdisolusi, maka semakin -epat

pula terjadi absorpsi, sehingga obat akan -epat memberikan e"ek. !ntuk maksud

tersebut diperlukan suatu usaha agar %at akti" dapat terlepas dan melarut dalam -airan

saluran -erna se-epat mungkin (Siregar dan 5ikarsA, #1).

E"ekti"itas pengobatan merupakan salah satu dari persyaratan mutu sediaan

obat. $eberhasilan pen-apaian e"ek terapeutik tergantung paa kadar obat yang

men-apai reseptor yang dinyatakan dalam laju dan jumlah %at obat akti" yang

men-apai sirkulasi sistemik. Sebagian besar sirkulasi sistemik terdiri -airan yang

#


43/52

bersi"ak a#ueoussehingga bagi obat6obat yang mempunyai kelarutan ke-il dalam air,

disolusi adalah tahap penentu dari proses absorpsi obat itu sendiri (Shargel etal.

#1).

*engujian ini menggunakan tablet generik amlodipin, lopidogrel, dan

3enitoin yang diketahui banyak beredar diindonesia, sehingga melalui pengujian ini

diharapkan dapat membandingkan pro"il disolusi dari produk -opy dan produk

pembanding. Setiap produk obat copyyang beredar di indonesia, harus memenuhi

standar mutu dan bioekivalen dengan produk pembanding yang telah diketahui dan

dijamin e"ikasi serta keamanannya. Sebelum dilakukan uji bioekivalensi, terlebih

dahulu dilakukan uji disulusi terbanding.

!ji ekivalensi in vitro yakni uji disolusi terbanding dilakukan dalam media

>< p> 1,# yang merupakan simulasi kondisi "isiologis lambung manusiaC p> ,

yang merupakan simulasi dari p> -airan lambung (bu""er asetat) dan p> H,I yang

merupakan simulasi dari kondisi "iologis usus halus (bu""er "os"at), menurut B*+,

suatu produk copy yang akan dilakukan pengujian disolusi invitro, kandungan %at

akti" suatu produk uji terhadap produk pembanding tidak boleh berbeda selisih 0,

hal ini dikarenakan perbedaan kadar lebih dari 0 dapat mempengaruhi pro"il

disolusi yang dapat menyebabkan hasilnya tidak ekivalen dengan pembanding.

$emudian bandingkan pro"il disolusinya, berdasarkan "aktor kemiripan.

?


44/52

BAB #

LA-PIRAN

La)*iran

Hasil Penentuan La&u Disolusi Pro'u U&i *a'a Larutan 'a*ar *H 192

atu

7)enit8

Ju)la+ bat 6an( ter'isolusi 7:8

Pro'u U&i Pro'u Pe)ban'in(

Batc+ I Batc+ II Batc+ I Batc+ II H1 H? H

1 I I HF F

1 PH P IH IP

# PP PI PP PH

# 1 PP 1 1

? 11 PP 1 PP

Hasil Penentuan La&u Disolusi Pro'u U&i *a'a Larutan 'a*ar *H ;9,

atu7)enit8

Ju)la+ bat 6an( ter'isolusi 7:8

Pro'u U&i Pro'u Pe)ban'in(

Batc+ I Batc+ II Batc+ I Batc+ II

? ?? ?

1 # P F

1 F FF F HI

# II P IH I#


45/52

# PP PP P P?

? 11 PP 1 PP

Hasil Penentuan La&u Disolusi Pro'u U&i *a'a Larutan 'a*ar *H


46/52

menit dalam ke6? media dengan metode uji yang dianjurkan), perbandingan pro"il

disolusi tidak diperlukan (B*+, #). enurut 3A #? salah satu persyaratan

untuk melakukan perbandingan pro"il disolusi menggunakan "aktor kemiripan ("#)

adalah perhitungan dilakukan dengan memperhatikan tidak lebih satu titik yang

persen %at terdisolusinya lebih besar dari I0.

Profil 'isolusi Pro'u u&i *a'a larutan 'a*ar *H 192

atu

7)enit8

Rata$rataRt $ !t 7Rt > !t82Pro'u U&i

7!t8

Pro'u

Pe)ban'in(

7Rt8

H# F, 6, #,#

1 I#, HI, 61 1PH

1 P? IF, 6. ?,#

# PI, PF, 61 1

# PP, 1 , ,#

? 1 PP, 6, ,#

G 1,??x

S G FH,I*ro"il laju disolusi antara produk uji dan produk pembanding dibandingkan dengan

menggunakan nilai "# melalui persamaan diatas yaitu P,??.

Profil 'isolusi Pro'u u&i *a'a larutan 'a*ar *H ;9,

atu

7)enit8

Rata$rata

Rt $ !t 7Rt > !t82Pro'u U&i

7!t8

Pro'u

Pe)ban'in(

7Rt8 ?F, ??, 6 1H

1 1 I 6? P

1 FH HP 6F P

# IP I 6 #

# PP P 6 #

? 1 PP, 6, ,#

H


47/52

G #,F1xS G 1H,I#

*ro"il laju disolusi antara produk uji dan produk pembanding dibandingkan

dengan menggunakan nilai "# melalui persamaan diatas yaitu HH,I.

Profil 'isolusi Pro'u u&i *a'a larutan 'a*ar *H !t82Pro'u U&i

7!t8

Pro'u

Pe)ban'in(7Rt8

F1, I 61?, 1I#,#

1 P1 I# 6P I1

1 PI, IP, 6P I1

# PI, PP, 1 1

# 1, 1,

? 1, PP, 61 1

G F,F1xS G F#,H1

*ro"il laju disolusi antara produk uji dan produk pembanding dibandingkan dengan

menggunakan nilai "# melalui persamaan diatas yaitu ,FI.

F


48/52

"a)bar Profil la&u 'isolusi Pro'u u&i *a'a larutan 'a*ar *H 192? *H ;9,? *H

asil uji disolusi terbanding produk obat uji dalam larutan dapar p> 1,#C p> ,C

p> H,I sampai dengan ? menit lebih dari I 0, sehingga uji disolusi terbanding

dalam larutan tersebut -ukup adekuat untuk melakukan perbandingan pro"il disolusi

produk obat. !ji disolusi terbanding produk obat uji dalam larutan dapar p> 1,#

menghasilkan nilai "# P,??, produk obat uji dalam larutan dapar p> ,

menghasilkan nilai "# HH,I, produk obat uji dalam larutan dapar p> H,I

menghasilkan nilai "#,FI sehingga pada data nilai "#dari ketiga media tersebut

menunjukkan bah/a adanya kesamaan atau ekivalensi antara produk uji dan produk

pembanding. >al ini dikarenakan metode pabrikasi dan "ormulasi dapat

mempengaruhi laju disolusi suatu produk obat.

I


49/52

DA4!AR RUJU%AN

Alegantina S dan 4sna/ati A, #1, *ro"ile Amlodipine ablet and omparison

o" /o 7eneri- *rod-ts 5ith 4nnovator *rodu-t, urnal $e"armasian 4ndonesia, ;ol.

(1): 1161I

P


50/52

Anumolu *, 9elli S, Anugati > et al., #1,evelopment o" issolution est

ethod "or a elmisartan Amlodipine Besylate ombination !sing Syn-hronous

erivative Spe-tro"lorometry, Bra%illan ounal o" *harma-euti-al S-ien-es. ;ol

(#):??6??H

Badan *enga/as +bat dan akanan 2epublik 4ndonesia (B*+) (#),

*edoman !ji Bioekivalensi. -etakan 4, Badan penga/as obat dan makan 24. l.

*er-etakan 9egara 9o. #?. akarta.







Badan *+ 2epublik 4ndonesia, *edoman !ji bioekivalens4, #.

B*+ 9omor: >$...?.1I1I tentang *edoman !ji Bioekivalensi.

epartemen 3armakologi 3$!4, #F, 3armakologi dan erapi Edisi ;, akarta,

3$!4.

irektorat enderal Bina $e"armasian dan Alat $esehatan, 1PP, 3armakope

4ndonesia Edisi 4;, akarta, $ementerian $esehatan 2epublik 4ndonesia.

oshi S, 9aik AA, ehta 2, et al., #1?, hree6/ay, three period, -rossover

bioe8uivalen-e study o" single oral dose o" three brands o" ? mg ohenytoin sodium


51/52

tablets marketed in 4ndia, on healthy 4ndian human volunteers, ournal o"

*harma-ology and *harma-otherapeuti-s, (): #?6#H.

3A6enter "or rug Evaluation and 2esear-h (E2), 7uidan-e "or 4ndustry

Bioavailability and Bioe8uivalen-e Studies "or +rally Administered rug *rodu-ts

7eneral onsiderations, http:///."da.gov-derguidan-einde=.htm, #?.

as-oli et al., #1?, *harma-okineti-s o" a 9ovel +rodispersible ablet o"

Amlodipine in >ealthy Subje-ts, Bioe8uiv Availab ;olume (#). *. FH6FP

http:d=.doi.org1.1F#jbb.11?I

*eraturan $epala Badan *enga/as +bat dan akanan 2epublik 4ndonesia, #,

*edoman !ji Bioekivalensi, akarta

Setia/ati et al., #P, Bioe8uivalen-e Study o" /o Amlodipine ablet

3ormulations, ajalah $edokteran 4ndonesia ;olume I ( #). *. 16H

Shohin 4 E, 2amenskaya 7 ;, ;asilenko 7 3 et al., #1, 4n ;itro

issoltion$ineti-s o" Amlodipine ablets arketed in 2ussia !nder Bio/aiver

onditions, issoltion e-hnologies.

Soryal 4 dan 2i-hens A, 1PP#, Bioavailability and dissolution o" proprietary and

generi- "ormulations o" phenytoin, ournal o" 9eurology, 9eurosurgery, and

*sy-hiatry, :HII6HP1.

S/eetman S, #P, artindale he omplete rug 2e"eren-e ?Fth edition,

*harma-euti-al *ress. *.1#1

!ji Bioekivalensi, #, akarta: $epala Badan *enga/as +bat dan akanan

1


52/52

///.n-bi.nlm.nih.govpubmed1FI?H. omparative bioavailability o" t/o

amlodipine "ormulation in healthy volunteers. iakses tahun #F.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17803060http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17803060http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17803060

Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi

Documents

Transcript of Makalah Fkl Babe Fix 19 Revisi