MAKALAH FITOKIMIA LANJUTAN

SENYAWA TURUNAN POLIKETIDA

(MAKROLIDA)

OLEH :

KELOMPOK VI ( STIFA A)

1. SRI NURLIANA BASRY

2. NUR ALIFAH K

3. NUR ARIFAH K

4. UMAR SAID

5. YESAYA PARMANTO S

6. FRESKIA PANGGALO

7. SITTI AMINAH

8. VETHRA NELLYA

9. ULFARIANY

10. RAYA DALIPANG

11. ANDI DIAN A

SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI

MAKASSAR

2015

BAB I

PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Poliketida merupakan senyawa yang dalam biosintesisnya melalui jalur

asetat- malonat, tanpa proses reduksi pada gugus keton.Banyak dihasilkan

mikroorganisme seperti bakteri, kapang, lumut.

Senyawa poliketida memiliki kerangka dasar aromatik yang terbentuk

dari unit-unit asetil terkondensasi secara linier sebagai asam poliβ-keto

karboksilat yang dikenal sebagai rantai poliasetil. Kondensasi intramolekuler

rantai poliasetil akan membentuk cincin aromatic dengan pola oksigenasi yang

berselang seling.

Beberapa senyawa yang dihasilkan poliketida ini banyak digunakan

sebagai senyawa antibiotik, misanya antibiotic golongan makrolida yang

banyak ditemukan pada bakteri. Senyawa makrolida jalur umum biosintesisnya

melalui jalur asetat-malonat, yaitu dari asetil CoA, dan Malonil CoA

membentuk makrolida. Contohnya adalah eritromisin, azitromisin,

klaritromisin, roksitromisin.

Antibiotik macrolida merupakan kelas yang sangat penting dari senyawa

antibakteri banyak digunakan dalam kedokteran untuk mengobati penyakit

pernapasan, atau sebagai meningkatkan pertumbuhan. antibiotik ini diserap

dengan baik setelah pemberian oral dan mendistribusikan secara luas ke

jaringan, terutama paru-paru, hati dan ginjal. penggunaan yang salah dari obat

ini dapat meninggalkan residu dalam jaringan.

I.2 Perumusuan Masalah

1. Apa yang dimaksud dengan Makrolida ?

2. Cara ekstraksi senyawa makrolida ?

3. Struktur kimia senyawaMakrolida ?

4. Klasifikasi dan identifikasi senyawa makrolida ?

5. Sumber senyawa makrolida ?

6. Biosintesis senyawa Makrolida ?

I.3 Tujuan Makalah

1. Menjelaskan Pengertian Makrolida

2. Menjelaskan Cara ekstraksi senyawa makrolida

3. Menjelaskan struktur kimia dari Makrolida

4. Menjelaskan Klasifikasi dan identifikasi senyawa makrolida

5. Menjelaskan Sumber senywa makrolida

6. Menjelaskan Biosintesis senyawa Makrolida

BAB II

PEMBAHASAN

A. Pengertian Makrolida

Makrolida merupakan suatu kelompok senyawa yang berhubungan

erat, dengan cirri suatu cincin lakton (biasanyaterdiridari 14 atau 16 atom)

dimana terkait gula deoksi.

Antibiotika golongan makrolida yang pertama ditemukan adalah

Pikromisin, diisolasi pada tahun 1950 . Macrolide merupakan salah satu

golongan obat antimikroba yang menghambat sintesis protein mikroba. Untuk

kehidupannya, sel mikroba perlu mensintesis berbagai protein. Sintesis protein

berlangsung di ribosom, dengan bantuan mRNA dan tRNA. Pada bakteri,

ribosom terdiri atas atas dua subunit, yang berdasarkan konstanta sedimentasi

dinyatakan sebagai ribosom 30S dan 50S. untuk berfungsi pada sintesis protein,

kedua komponen ini akan bersatu pada pangkal rantai mRNA menjadi ribosom

70S.

B. Ekstraksi Senyawa Makrolida

C. Struktur Obat dan Penjelasannya

Antibiotika golongan makrolida mempunyai persamaan yaitu terdapatnya

cincin lakton yang besar dalam rumus molekulnya. Sebagai contoh terlihat pada

struktur golongan makrolida Eritromisin dibawaini :

Secara umum, antibiotika golongan makrolida memiliki ciri-ciri struktur

kimia seperti berikut :

1. Cincin lakton sangat besar, biasanya mengandung 12 – 17 atom

2. Memiliki gugus keton

3. Satu atau dua gula amin seperti glikosida yang berhubungan dengan cincin

lakton

4. Gula netral yang berhubungan dengan gula amino atau pada cincin lakton

5. Gugus dimetil amino pada residu gula, yang menyebabkan sifat basis dari

senyawa dan kemungkinan untuk dibuat dalam bentuk garamnya.

D. Identifikasi Senyawa Makrolida

1. Kromatografi Cair Kinerja Tinggi

Kromatografi adalah istilah umum untuk bermacam-macam teknik

pemisahan (separasi) yang berdasar pada partisi sampel diantara fase

gerak, yang bisa merupakan gas atau cair dan fase diam (Johnson dan

Stevenson, 1978). Kromatografi bertujuan untuk memisahkan senyawa

yang akan dianalisis dari matriks sampelnya.

Kromatografi Cair (Liquid Chromatography) adalah bagian dari

teknik pemisahan senyawa dengan menggunakan fase gerak cair. Salah

satu bentuk aplikasi dari kromatografi cair adalah Kromatografi Cair

Kinerja Tinggi. Kromatografi Cair Kinerja Tinggi menurut polar atau tidak

polarnya fasa diam dibagi menjadi dua yaitu KCKT fase normal yaitu

dengan menggunakan fase diam polar dan fase gerak nonpolar dan KCKT

fase terbalik yaitu dengan menggunakan fase diam non polar dan fase

gerak polar.

Kromatografi Cair Kinerja Tinggi sekarang banyak digunakan untuk

menganalisis berbagai macam senyawa. Menurut Johnson dan

Stevenson,  (1978) KCKT memiliki keunggulan-keunggulan antara lain  :

cepat, sensitif, kolom dapat di pakai kembali (dapat diapakai dengan

jangka waktu lama), detektor tidak merusak sampel, daya pisahnya baik.

2. Spektrometri Massa

Massa Spectrometry (MS) atau dalam bahasa Indonesia disebut

spektrometri massa dalam dunia ilmu kimia banyak digunakan dalam studi

untuk membantu penentuan suatu struktur senyawa. Saya menyebut

dengan kata ‘membantu’ sebab spektrometri massa tidak dapat berdiri

sendiri dalam menentukan struktur suatu senyawa kimia. Spetrometri

massa digunakan untuk mengetahui berat suatu senyawa kimia, sehingga

dengan diketahuinya massa suatu senyawa maka akan semakin

memperkuat data dari NMR, selain itu MS ini juga dapat memberikan

informasi rumus molekul dari senyawa kimia tersebut. NMR merupakan

instrumentasi atau metode untuk menentukan posisi atom dalam suatu

senyawa dengan kata lain kita dapat mengetahui bentuk dari suatu

senyawa kimia tersebut. Untuk penjelasan tentang NMR silahkan buka

pada blog ini tentang NMR. Instrumentasi tentang metode ini dikenal

dengan spectrometer massa (mas spectrometer). Spektrometer massa

biasanya digabung dengan GC (gas chromatography) atau HPLC (High

Performance Liquid Chromatography).

E. Sumber Senyawa Makrolida

Antibiotik Makrolida dihasilkan oleh beberapa bakteri : Eritromisin

berasal dari Streptomyces erythreus, Saccharopolyspora

erythraea dan Sarcina lutea. Oleandomisin berasal dari Streptomyces

antibioticus, karbamisin berasal dari Streptomyces

halstedii dan Spiramisin berasal dari Streptomyces ambofaciens.

Kelompok antibiotik makrolida terdiri dari Eritromisin dan

derivatnya, Klaritromisin, Roksitromisin, Azitromisin dan Diritromisin.

Eritromisin bekerja sebagai bakteriostatis terhadap bakteri gram positif.

Mekanisme kerjanya yakni dengan pengikatan reversibel pada ribosom

bakteri, sehingga sintesis proteinnya dapat dihambat.

F. Biosintesis antibiotik

Antibiotik merupakan salah satu produk metabolit skunder.

Keistimewaan dari metabolisme sekunder adalah lintasan reaksinya yang

berbeda-beda tergantung jenis organismenya, dibandingkan dengan lintasan

rekasi metabolisme primer yang hamir sama berbagai kelopmpok organisme.

Meskipun demikian, metabolit sekunder tidak bersifat esensial untuk

kehidupan, akan tetapi biosintesisnya diperlukan bagi organisme yang

menghasilkannya.

Karena perbedaan dalam hal lintasan biosisntesis yang bersifat

karakteristik untuk tiap-tiap organisme, maka biosintesis antibiotik tidak

dapat ditinjau dari satu organisme saja. Untuk itu, maka biosintesis antibiotik

akan dikelompokkan berdasarkan jenis antibiotik yang dihasilkan oleh

mikroorganisme tertentu.

Reaksi-Reaksi Yang Penting dalam Biosintesis Antibiotik

Meskipun lintasan biosintesis antibiotik berbeda-beda untuk spesies

mikroorganisme, tetapi terdapat beberapa kesamaan dalam hal reaksi yang

terjadi. Beberapa reaksi yang umum terjadi dalam biosintesis antibiotik

maupun metabolit sekunder ialah :

1. Hidroksilasi

Hidroksilasi Merupakan reaksi yang menambahkan gugus hidroksi kepada

suatu senyawa organik. Pada reaksi ini, bagian substrat yang berupa atom

karbon jenuh (C-H) akan digantikan oleh gugus OH- menjadi C-OH. Proses

ini bersifat oksidatif, dengan enzim hidroksilase.

Selain atom karbon jenuh, hidroksilasi juga dapat terjadi pada substrat

aromatik yang memanfaatkan adanya oksigen.

Hidroksilasi pada biosintesis metabolit sekunder memegang peranan ynag

penting, dimana salah satu sifat dari gugus hidroksi adalah hidrofilik,

sehingga dengan adanya gugus hidroksi akan memudahkan kelarutan

senyawa metabolit sekunder dan mudah diekskresikan. Salah satu contoh

reaksi hidroksilasi pada biosintesis antibiotic adalah penambahan gugus OH

pada senyawa flavonon untuk menghasilkan dihidroflavonol. Senyawa inilah

yang akan digunakan untuk biosintesis antosianidin.

2. Metilasi

Metilasi merupakan reaksi penambahan gugus metil (CH3) pada substrat

ataupun substituent suatu atom atau gugus. Metilasi merupakan reaksi yang

sering dijumpai dalam biosintesis metabolit sekunder.

Contoh dalam biosintesis antibiotic adalah metilasi triptofan dalam

pembentukan asam kuinaldat dengan mengtransfer gugus metil metionin.

Senyawa ini kemudian akan bereaksi lebih lanjut membentuk antibiotic

thiostrepton.

3. Asilasi

Asilasi atau disebut juga alkanolasi, merupakan reaksi penambahan gugus

asil (-RO) pada suatu senyawa. Senyawa penyumbang gugus asil yang

umumnya digunakan adalah asil halide, campuran anhidrida dan

disikloheksilcarbodiimida.

4. Pengkopelan (coupling) oksidatif fenol

Biosintesis fenol terutama terjadi melalui dua cara yaitu mengikuti jalur

poliketida yang berawal dari asetil Ko-A atau mengikuti jalur asam shikimat.

Yang penting dalam hal ini adalah pengkopelan dari 2 residu fenolat.

Pembentukan ikatan karbon-karbon menurut hipotesis ini, hanya dapat terjadi

orto atau para terhadap gugus-gugus hidroksi fenolat. Penyelidikan pada

biosintesis senyawa fenolat menunjukkan kebenaran hipotesis ini, bahwa

pengkopelan selalu pada orto atau para terhadap gugus hidroksi fenolat, suatu

gugus hidroksi haruslah selalu ada pada tiap cincin aromatik.

BIOSINTESIS ANTIBIOTIK GOLONGAN MAKROLIDA

1. Eritromisin

Eritromisin A merupakan antibiotik makrolida yang bercirikan cincin

lakton mengandung 12, 14, atau 16 atom. Eritromisin A pertama kali diisolasi

dari Saccharopolyspora erythraea. Biosisntesis eritromisin terbagi menjadi

dua fasa. Fasa pertama yaitu poliketida sintase (PKS) mengkatalisis

kondensasi sekuen dari satu unit propionil KoA dan enam unit metilmalonil

KoA untuk menghasilkan 6-deoksieritronolida B yang mengalami

hidroksilasi ada C-6 menghasilkan erithronolida B dengan enzim C-6

erithronolida hidroksilase.

Gugus mikarosa kemudian terikat pada gugus hidroksil C-3 erithronolida

B dengan enzim TDP-mikarosa glikosiltransferase, menghasilkan 3-O-

mikarosil-erithronolida B. amino gula desosamin kemudian ditambahkan

pada gugus hidroksil C-5 dengan enzim TDP-desosamin glikosiltransferase,

menghasilkan intermediet eritromisin D. Hidroksilasi C-12 dengan enzim C-

12 hidroksilase akan menghasilkan eritromisin C, sedangkan O-metilasi pada

gugus hidroksil C-3 dengan enzim O-metiltransferase akan menghasilkan

eritromisin B. Eritromisin A akan dihasilkan baik dari eritromisin C melalui

O-metilasi ataupun dari eritromisin B melalui hidroksilasi C-12.

Gambar 1. lintasan biosintesis eritromisin dari 6-deoksierithronolida

2. Rapamisin

Rapamisin merupakan makrolida di mana sebuah rantai poliketida

dihubungkan dengan sebuah asam amino dalam cincin makrosiklik.

Rapamisin diisolasi pada tahun 1975 dari spesies Streptomyces

hygroscopicus. Cincin makrolakton inti dari rapamisin dibiosintesis dengan

poliketida sintase (PKS) melengkapi asam 4,5-dihidrosikloheksana

karboksilat. Rantai poliketida lurus kemudian dikondensasi dengan pipakolat

menggunakan enzim peptide sintetase, diikuti dengan siklisasi untuk

membentuk cincin makrolida.

Gambar 2. pembentukan cincin makrolida rapamisin

DAFTAR PUSTAKA

http://digilib.unimus.ac.id diakses pada tanggal 15 maret 2015

Staunton, James dan Weissman, Kira. 2001. Polyketide Biosynthesis : a

millennium review. Department of Chemistry. University of Cambridge.

2001,18. Hal 380-416.

M.Dubois . 2000. Identification and quantification of five macrolide antibiotics in several tissues, eggs and milk by liquid chromatography-electrospray tandem mass spectrometry. Laboratoire d'Hormonologie, Marloie, Belgium.