Makalah Faal Endotelin
-
Upload
luzetamahia -
Category
Documents
-
view
103 -
download
5
description
Transcript of Makalah Faal Endotelin
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Endotelin merupakan peptida vasokonstriktor sangat kuat yang dihasilkan
oleh endotelium vaskuler menimbulkan efek vasokonstriksi pada isolasi arteri
dan vena pada beberapa spesies mamalia. Endotelin diisolasi pertama kali oleh
Yanagisawa dkk. pada tahun 1988. Endotel berfungsi sebagai barier yang
membatasi kontak langsung antara sel darah dan dinding vaskuler. Telah lama
diduga bahwa endotel mempunyai peranan terhadap regulasi tonus vaskuler.
Moncada dkk. menemukan prostasiklin sebagai vasodilator poten yang
dihasilkan oleh sel endotel, dan Furchgott dan Zawadski menemukan vasodilator
non prostanoid yang juga dihasilkan oleh sel endotel yang dikenal sebagai
endothelium derived relaxing factor (EDRF) yaitu nitrat oksida.1,2,3
Endotelin-1 (ET-1) merupakan bentuk yang disintesis dan dilepaskan oleh sel-
sel endotel dan banyak dihubungkan dengan penyakit kardiovaskuler. Stimulus
penting terhadap pelepasan endotelin adalah hipoksi, iskemi, dan shear stress,
yang menginduksi transkripsi messenger RNA ET-1. Selain rangsangan fisik
produksi endotelin juga dipengaruhi oleh hormon vasopressor seperti epinefrin,
angiotensin II, dan arginin vasopressin, transforming growth factor β (TGFβ)
trombin, interleukin-1. Sedangkan prostasiklin, nitric oxide, dan atrial natriuretic
hormon menghambat sekresi endotelin.4,5
Sebanyak 75% sekresi ET-1 ke arah otot polos vaskuler (albumin) akan terikat
pada otot polos dan menyebabkan vasokonstriksi. ET-1 dilaporkan dapat
menyebabkan vasodilatasi pada dosis rendah dan vasokonstriksi pada dosis
tinggi. Respon vasodilatasi ET-1 mungkin disebabkan oleh efek endotelin pada
produksi dan sekresi prostasiklin dan nitric oxide. Pada keadaan hipoksia,
eksperimental gagal jantung, infark jantung, syok kardiogenik dan hipertensi
dijumpai peningkatan kadar endotelin. Hal ini memperkuat dugaan bahwa
1
endotelin mempunyai peranan yang cukup besar terhadap fungsi jantung dan
kontraksinya.1,5,6
Berdasarkan latar belakang tersebut, penulis menyusun makalah berjudul
“Peranan Endotelin terhadap Fungsi Kardiovaskuler” ini dengan harapan agar
pembaca mengetahui bahwa endotelin mempunyai peranan yang cukup besar
terhadap fungsi jantung dan kontraksinya.
1.2 Tujuan Penulisan
Adapun tujuan penulisan makalah ini adalah untuk megetahui peranan
endotelin terhadap fungsi jantung dan kontraksinya
1.3 Manfaat Penulisan
Adapun manfaat penulisan makalah ini adalah untuk memberikan informasi
kepada pembaca bahwa endotelin sebagai vasokonstriktor yang kuat mempunyai
peranan terhadap fungsi kardiovaskuler
2
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Endotelin
2.1.1 Struktur Endotelin
Endothelin merupakan peptida asam amino 21 yang dihasilkan oleh berbagai
jenis sel di seluruh tubuh. Ada tiga subtipe yang berbeda dari endotelin, ET-1, ET-2
dan ET-3, yang diproduksi oleh berbagai jenis sel dan berasal dari gen yang berbeda.
Dari jumlah tersebut, ET-1-lah yang telah dipelajari paling ekstensif. Diproduksi oleh
sel endotel, ET-1 merupakan vasokonstriktor poten seluruh tubuh, termasuk mata.
Peran ET-2 dan ET-3 belum dipahami secara jelas. Endotelin disintesis dari endotelin
besar melalui endotelin-converting enzyme (ECE-1) - dependent, yang merupakan
langkah pembatasan, serta chymaseand metaloproteinase-dependent, jalur dalam
menanggapi rangsangan lingkungan. Regulasi ET-1 umumnya dikontrol melalui
perubahan dalam ekspresi gen. Ketika ET-1 tidak terikat kurang dari dua menit dalam
plasma, efek ET-1 dalam tubuh berlangsung sekitar 1 jam karena adanya ikatan
irreversible antara ET-1 dan reseptor. 7
Gambar 2.1 Struktur Endotelin.7
3
2.1.2 Reseptor Endothelin
Telah ditemukan dua reseptor endotelin berbeda. Reseptor ETA terutama
diekspresi oleh sel-sel otot polos dimana reseptor ini terutama mengikat ET-I dan
bekerja sebagai mediator vasokonstriksi. Reseptor ETB memiliki afinitas yang sama
untuk ketiga endotelin. Reseptor ini terdapat dalam permukaan lumen sel-sel endotel
vaskular, dan bekerja meningkatkan pelepasan vasodilator yang berasal dari endotel,
dan dalam jumlah lebih sedikit sel-sel otot polos, dimana kerja reseptor ini sebagai
mediator vasokonstriksi.
Tindakan yang diatur oleh pengikatan kedua reseptor ini bervariasi. Kedua
reseptor merupakan pasangan G-protein dan mengatur vasokonstriksi melalui
peningkatan tingkat kalsium. Reseptor ETB memiliki tambahan tindakan, bertindak
sebagai vasokonstriktor ketika ditemukan pada kelancaran otot pembuluh darah serta
vasodilator, melalui produksi NO, saat ditemui pada permukaan sel endotel. Selain
itu, reseptor ETB telah terbukti meningkatkan pelepasan plasma ET-1. Sebuah studi
dari sel hamster menunjukkan bahwa ETB mengatur pelepasan ET-1 yang terjadi
melalui degradasi lisosomal intraseluler. Efek biologis endotelin pada pembuluh
darah hasil dari keseimbangan efek ETA dan ETB, meskipun hasil keseluruhan ETA
dan ETB dikombinasikan antagonisme adalah vasodilatori di alam. Secara klinis,
endotelin dikaitkan dengan berbagai patologis kondisi, termasuk gagal jantung
kongestif, hipertensi, penyakit arteri koroner, arteri paru hipertensi gagal ginjal dan
glaukoma.7
2.1.2 Fungsi dan Mekanisme Kerja Endotelin
a. Fungsi Kerja Endotelin
Ada tiga isoform (diidentifikasi sebagai ET-1, -2, -3) dengan daerah berbagai
ekspresi dan dua jenis reseptor kunci, ETA dan ETB (lihat EDN1, EDN2, EDN3).
ETA reseptor ditemukan dalam jaringan otot polos pembuluh darah, dan mengikat
endotelin untuk vasokonstriksi (kontraksi dinding pembuluh darah) dan retensi
natrium, menyebabkan tekanan darah meningkat. 8 ETB terutama terletak pada sel
4
endotel yang melapisi bagian dalam pembuluh darah. Ketika mengikat reseptor
endotelin ETB, ini menyebabkan pelepasan oksida nitrat (juga disebut endotelium
yang diturunkan dari faktor santai), natriuresis dan diuresis (produksi dan eliminasi
urin) dan mekanisme yang menurunkan tekanan darah. Kedua jenis reseptor
ET ditemukan dalam sistem saraf di mana mereka dapat menengahi neurotransmisi
dan fungsi vaskular. 9
Sebagai pengaturan gene
Endotelium mengatur nada vaskular lokal dan integritas melalui pelepasan
terkoordinasi molekul vasoaktif. Sekresi endotelin-1 (ET-1) 1 dari vasokonstriksi
sinyal endotelium dan mempengaruhi pertumbuhan sel lokal dan kelangsungan
hidup. ET-1 telah terlibat dalam pengembangan dan perkembangan gangguan
pembuluh darah seperti aterosklerosis dan hipertensi. Sel endotel ET-1 upregulate
dalam menanggapi hipoksia, LDL teroksidasi, sitokin pro-inflamasi, dan racun
bakteri. Penelitian awal pada promotor ET-1 memberikan beberapa wawasan
mekanistik awal ke spesifik regulasi gen endotel. Sejumlah penelitian telah diberikan
pemahaman yang berharga ET-1 tentang peraturan promotor bawah negara-negara
selular basal dan aktif.
MRNA ET-1 adalah labil dengan waktu paruh kurang dari satu jam. Bersama-
sama, tindakan dikombinasikan ET-1 transkripsi mRNA dan omset yang cepat
memungkinkan untuk kontrol ketat atas ekspresinya. Hal ini sebelumnya telah
menunjukkan bahwa ET-1 mRNA secara selektif stabil sebagai respon terhadap
aktivasi sel oleh Escherichia coli O157: H7 yang diturunkan verotoxins, yang
menunjukkan ET-1 diatur oleh mekanisme pasca-transkripsi. Elemen regulasi mRNA
modulasi paruh sering ditemukan dalam (3'-UTR). 1,1 kb-3'-UTR manusia selama
lebih dari 50% dari panjang transkrip dan fitur saluran panjang sekuens yang sangat
lestari termasuk wilayah AU-kaya. Beberapa 3'-UTR AU kaya elemen (ARES)
memainkan peran penting dalam regulasi ekspresi sitokin dan proto-onkogen dengan
mempengaruhi waktu paruh dalam kondisi basal dan sebagai respon terhadap aktivasi
sel. Beberapa RNA-binding protein dengan afinitas untuk ARES telah ditandai
termasuk AUF1 (hnRNPD), keluarga ELAV (Hur, Hub, HUC, HUD), tristetraprolin,
5
TIA / Tiar, HSP70, dan lainnya. Meskipun mekanisme khusus mengarahkan kegiatan
belum sepenuhnya dijelaskan, model saat ini menunjukkan mengikat protein mRNA
spesifik untuk menargetkan jalur selular yang mempengaruhi 3'-polyadenylate dan 5'-
cap metabolisme.
Penelitian terbaru telah mengungkapkan hubungan fungsional antara AUF1,
protein heat shock dan jaringan ubiquitin-proteasome. Penghambatan proteasome
dengan menghambat kimia atau heat shock ditunjukkan untuk menstabilkan model
yang mengandung mRNA sedangkan promosi jalur ubiquitination seluler ditunjukkan
untuk mempercepat omset mRNA. Studi dengan dalam persiapan vitro proteasome
menunjukkan bahwa proteasome sendiri mungkin memiliki spesifik aktivitas RNA
tidak stabil. Para AUF1 protein mengikat jalur ubiquitin-proteasome. AUF1 mRNA
aktivitas destabilisasi telah berkorelasi positif dengan tingkat dari polyubiquitination
dan telah terbukti untuk interaksi dengan ubiquitin-konjugasi protein E2. Selanjutnya,
dalam kondisi heat shock selular AUF1 asosiasi dengan heat shock protein 70
(HSP70), yang dengan sendirinya mengikat.
Mawji dkk. menunjukkan bahwa transkrip ET-1 yang konstitutif destabilisasi
oleh 3'-UTR melalui dua unsur stabil, DE1 dan DE2. DE1 fungsi melalui jalur AUF1-
proteasome dan diatur oleh jalur heat shock. 10
b. Mekanisme Kerja Endotelin
Sistem Endotelin
ET terdiri dari tiga isopeptides (ET-1, -2 dan -3). Terutama diproduksi oleh
sel endotel dan sel otot polos vaskuler. ET-1 adalah vasokonstriktor yang paling kuat
secara in vivo diketahui sampai saat ini. Sintesis dari semua 21-asam amino isoform
peptida terjadi melalui prekursor, yang preproendothelins. Membelah proteolitik
selanjutnya mengarah ke proendothelins terdiri dari 37 sampai dengan 41 asam amino
dengan aktivitas biologis sedikit. Akhirnya, protease, seperti isoform enzim
endotelin-converting (ECE), mengatur konversi proendothelins ke peptida aktif ET-1
untuk ET-3. Para isopeptides menunjukkan afinitas yang berbeda pada reseptor
sistem, sementara subtipe reseptor endotelin A (ETA) menunjukkan afinitas yang
6
tinggi untuk ET-1, endotelin subtipe B (ETB) memiliki afinitas reseptor sama dengan
tiga isoform. Keduanya terikat membran reseptor memediasi beberapa efek biologis
pendek dan jangka panjang melalui peran G proteins. Peran dari ET dapat dianalisis
dengan menghambat sintesis ET-1 dengan inhibitor proteinase, seperti
phosphoramidon inhibitor nonspesifik atau ECE nonpeptide inhibitor
(misalnya CGS26303), dan oleh blokade reseptor. Selektif spesial dan gabungan
antagonis nonpeptide dengan profil farmakologis seperti antagonis reseptor ETA
(misalnya LU135252) atau ETA / B antagonis reseptor misalnya bosentan (Ro 47-
0203, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Swiss) adalah modulator yang berguna bagi
hewan dan manusia secara in vivo dengan implikasi. Disamping klinis potensi
pentingnya ET dalam sistem kardiovaskular disebutkan di bawah, ET dan reseptor
disertai ada di banyak sistem organ nonvascular lain, seperti sistem saraf pusat atau
ginjal, di mana ET menyebabkan berbagai macam efek biologis. Selain itu, seperti
terlihat pada model berbeda, sistem ET memainkan peran penting dalam informasi
embryogenesis. Rubanyi dan Polokoff. 11
Tak lama setelah kloning endothelins (ET), yang meliputi ET-1, ET-2, dan
ET-3 (Inoue 1988;. Schneider et al 2008), target seluler diidentifikasi dan
dikloning. Pada mamalia, reseptor endotelin dua (ETA dan ETB) memediasi tindakan
ET. Endotelin-1, anggota biologis yang paling kuat dan dominan dari keluarga
peptida endotelin, sebaiknya mengikat reseptor ETA, sedangkan ETB reseptor
mengikat kedua ET-1 dan ET-3. Sumbu ETB/ET-3 dapat dianggap sebagai sistem
endogen "antagonis" menentang efek ETA/ET-1 kegiatan dimediasi. Ini termasuk
vasokonstriksi kuat, pertumbuhan sel, perkembangan embrio, fungsi ginjal, fungsi
neurofisiologis seperti sinyal rasa sakit, homeostasis jantung, pertumbuhan sel
kanker, fungsi endokrin, peradangan, fungsi paru seperti bronkokonstriksi.
7
Gambar 2.2 Komponen dari sistem endotelin. Prepro-endothelins terbentuk mengikuti transkripsi dan
translasi dari mRNA prepro-endotelin dan selanjutnya diproses oleh furin-seperti protease untuk
membentuk besar-ET intermediet yang selanjutnya dibelah untuk tiga peptida endotelin fisiologis aktif
dengan endotelin-converting enzim dan enzim lain. Peptida berinteraksi dengan peptida-selektif
reseptor ETB atau non-peptida selektif reseptor ETA. Reseptor ini pasangan untuk protein G yang
mengakibatkan aktivasi respon fisiologis. Warna merah, komponen pra-proET-1 -> ECE-1 -> ET-1 -
sumbu reseptor ETA> diperlihatkan yang bertanggung jawab untuk pengembangan embrio cephalic
dan jantung saraf puncak yang diturunkan struktur outflow kraniofasial dan jantung, vasokonstriksi ,
pertumbuhan sel, dan peradangan, di antara tindakan lainnya. Dalam biru, komponen preproET-3 ->
ECE-1 -> ET-3 -> ETB sumbu reseptor ditunjukkan yang penting untuk perkembangan saraf puncak
yang diturunkan melanosit epidermis dan neuron enterik, natriuresis, dan pertumbuhan melanosit.11
Endotelin dan Sistem Kardiovaskuler
Peran sistem ET dalam keadaan fisiologis dan pada penyakit kardiovaskular
telah dipelajari secara ekstensif (2-4). Dalam kondisi normal, eksogen diberikan ET-1
awalnya menurunkan resistensi perifer dan tekanan darah melalui pelepasan reseptor-
8
mediated ETB oksida nitrat antara vasorelaxants lain, diikuti dengan peningkatan
tahan lama tergantung dosis resistensi perifer dan tekanan darah, terutama dimediasi
melalui ETA reseptor pada sel otot polos vaskular. Pengaturan nada vaskuler dan
tekanan darah basal oleh ET-1 menunjukkan peran sistem dalam mempertahankan
homeostasis dari sistem peredaran darah. ET-1 juga menginduksi hipertrofi miosit
jantung. Selain merangsang oksida nitrat diikuti PGI2 rilis dari sel endotel, ET-1
meningkatkan peptida natriuretik atrium dan pelepasan aldosteron dan menghambat
pelepasan renin. Berdasarkan pengamatan dari konsentrasi plasma subthreshold dan
sekresi terutama abluminal ET-1 oleh sel endotel, konsep saat ini mendalilkan fungsi
seluler didominasi lokal ET-1 dengan cara parakrin / autokrin, bukan peran endokrin
klasik dalam pengendalian peredaran darah sistemik. Vasokonstriksi efek dari sistem
ET diekspresikan tampaknya seimbang dengan mekanisme kompensasi yang
kuat. Selain itu, pengamatan terakhir menunjukkan interaksi sinergis langsung antara
ET dan sistem renin-angiotensin, misalnya antagonis nonpeptide gabungan, bosentan
mencegah angiotensin II-induced hipertensi dan perubahan ginjal.12
Selain itu transfeksi manusia preproendothelin-1 di arteri babi in vivo
mengakibatkan peningkatan kontraktilitas setelah stimulasi dengan angiotensin I dan
aktivasi dari enzim angiotensin-converting .13
Ada bukti langsung dan tidak langsung bagi partisipasi sistem dalam
patogenesis penyakit kardiovaskular, menunjukkan manfaat klinis potensi blokade ET
dalam terapi kardiovaskular, misalnya, gagal jantung kongestif, hipertensi sistemik
paru dan parah serta iskemia miokard yang disertai dengan peningkatan yang
signifikan dari plasma ET-1. Kepadatan dan afinitas reseptor ET juga diubah dalam
kondisi patogen berbagai. Saat ini, setelah sejumlah besar bukti eksperimental
menunjukkan efek menguntungkan dari blokade reseptor ET telah diterbitkan, studi
klinis telah selesai atau hampir berakhir, misalnya, reseptor antagonis gabungan
bosentan menghasilkan pengurangan yang signifikan pada tekanan diastolik pada
pasien dengan ringan sampai sedang hipertensi esensial .14
9
Pada pasien dengan gagal jantung kronis, blokade berkepanjangan ET
memberikan manfaat hemodinamik dan dianggap menurunkan angka kematian secara
keseluruhan 15.
2.1.3 Pembentukan dan Pelepasan Endotelin
Endotelin-1 berasal dari hasil pemecahan prepropeptida yang sangat besar
yang mengandung 203 asam amino. Preproendotelin akan dipecah oleh enzim
endopeptidase membentuk molekul proendotelin yang mengandung 38-39 asam
amino. Selanjutnya proendotelin akan dipecahkan oleh endothelin converting enzyme
(ECE) menjadi endotelin-1.16
Mekanisme regulasi endotelin di dalam endotel masih belum diketahui secara
pasti. Mengingat endotelin-1 tidak memiliki kelenjar sekresi sebagai deposit, para
ahli semula menganggap endotelin sebagai suatu hormon sirkulasi yang dilepaskan
langsung oleh sel endotel ke dalam lumen pembuluh darah dan berfungsi lokal di
sekitar tempat produksinya. Pendapat ini masih kontroversi karena dalam
kenyataannya kadar endotelin yang dapat terdeteksi dalam sirkulasi sistemik sangat
rendah. Kadarnya dianggap tidak cukup kuat untuk dapat menimbulkan efek pada
pembuluh darah. Endotelin juga lebih banyak dilepaskan ke dalam otot polos
pembuluh darah daripada ke dalam lumen. Hal ini lebih menunjukkan bahwa
endotelin merupakan suatu peptida yang diperlukan dalam regulasi lokal dari pada
sebagai hormon sirkulasi.16
Stimulus penting terhadap pelepasan endotelin adalah hipoksi, iskemi, dan shear
stress, yang menginduksi transkripsi messenger RNA ET-. Selain rangsangan fisik
produksi endotelin juga dipengaruhi oleh hormon vasopressor seperti epinefrin,
angiotensin II, dan arginin vasopressin; transforming growth factor β (TGFβ;
trombin; interleukin-1. Sedangkan prostasiklin, nitric oxide, dan atrial natriuretic
hormone menghambat sekresi endotelin.17
10
2.1.4 Metabolisme dan Distribusi endotelin
Pada pemberian intravena, endotelin tetap stabil selama satu jam di dalam
darah. Ini menunjukkan bahwa hanya sedikit atau mungkin tidak ada enzim yang
menyebabkan degradasi endotelin di dalam darah. Penurunan kadarnya dalam plasma
kemungkinan karena eliminasi terjadi di dalam jaringan parenkim.18
Injeksi endotelin yang dilabel dengan radioaktif langsung ke dalam ventrikel
kiri atau vena femoralis pada tikus yang dianestesi, dua pertiga bagian endotelin-1
dan endotelin-3 akan menghilang pada menit pertama. Peptida terlabel ini tampaknya
didistribusikan ke dalam jaringan, terutama di paru, ginjal, dan liver. Ini
menimbulkan dugaan bahwa organ ini yang memiliki tempat ikatan (binding site)
yang tinggi terhadap endotelin, dan mempunyai peran yang penting dalam bersihan
(clearance) peptida dari sirkulasi.18
2.2 Kardiovaskuler
2.2.1 Jantung
a. Struktur dan Fungsi Jantung
Jantung merupakan suatu organ otot berongga yang terletak di pusat dada. Bagian
kanan dan kiri jantung masing-masing memiliki ruang sebelah atas (atrium yang
mengumpulkan darah dan ruang sebelah bawah (ventrikel) yang mengeluarkan darah.
Agar darah hanya mengalir dalam satu arah, maka ventrikel memiliki satu katup pada
jalan masuk dan satu katup pada jalan keluar. Fungsi utama jantung adalah
menyediakan oksigen ke seluruh tubuh dan membersihkan tubuh dari hasil
metabolisme (karbondioksida). Jantung melaksanakan fungsi tersebut dengan
mengumpulkan darah yang kekurangan oksigen dari seluruh tubuh dan memompanya
ke dalam paru-paru, dimana darah akan mengambil oksigen dan membuang
karbondioksida. Jantung kemudian mengumpulkan darah yang kaya oksigen dari
paru-paru dan memompanya ke jaringan di seluruh tubuh.19
b. Fungsi jantung
Pada saat berdenyut, setiap ruang jantung mengendur dan terisi darah (disebut
diastol), selanjutnya jantung berkontraksi dan memompa darah keluar dari ruang
11
jantung (disebut sistol). Kedua atrium mengendur dan berkontraksi secara bersamaan,
dan kedua ventrikel juga mengendur dan berkontraksi secara bersamaan.19
Darah yang kehabisan oksigen dan mengandung banyak karbondioksida dari
seluruh tubuh mengalir melalui 2 vena berbesar (vena kava) menuju ke dalam atrium
kanan. Setelah atrium kanan terisi darah, dia akan mendorong darah ke dalam
ventrikel kanan.20
Darah dari ventrikel kanan akan dipompa melalui katup pulmoner ke dalam
arteri pulmonalis, menuju ke paru-paru. Darah akan mengalir melalui pembuluh yang
sangat kecil (kapiler) yang mengelilingi kantong udara di paru-paru, menyerap
oksigen dan melepaskan karbondioksida yang selanjutnya dihembuskan.19
Darah yang kaya akan oksigen mengalir di dalam vena pulmonalis menuju ke
atrium kiri. Peredaran darah diantara bagian kanan jantung, paru-paru dan atrium kiri
disebut sirkulasi pulmoner. Darah dalam atrium kiri akan didorong ke dalam
ventrikel kiri, yang selanjutnya akan memompa darah yang kaya akan oksigen ini
melewati katup aorta masuk ke dalam aorta (arteri terbesar dalam tubuh). Darah kaya
oksigen ini disediakan untuk seluruh tubuh, kecuali paru-paru. 20
c. Struktur jantung
Jantung merupakan organ tubuh yang paling berperan di dalam sistem
kardiovaskuler. Fungsi jantung adalah memompa darah ke seluruh bagian tubuh.
Lokasi jantung sendiri berada di dekat paru-paru. Tepatnya di bagian kiri tengah
dada. Jantung sebenarnya adalah sebuah organ yang terdiri atas otot. Otot jantung
berbeda dengan otot-otot lain di bagian tubuh lainnya. Itu sebabnya, otot di jantung
disebut sebagai otot jantung. Ukuran jantung adalah sebesar kepalan tangan dengan
bentuk yang menyerupai kerucut. Jantung manusia dewasa mempunyai panjang 12
cm, lebar 9 cm dengan ketebalan sekitar 6 cm.2
Jantung mempunyai 2 sisi, yaitu sisi kanan dan sisi kiri. Di dalam jantung
terdapat 4 ruangan, yaitu atrium kanan, atrium kiri, ventrikel kanan, dan ventrikel
kiri. Atrium letaknya berada di bagian atas jantung sedangkan ventrikel berada di
bagian bawah jantung.6
12
Atrium kiri berfungsi sebagai tempat penerima darah segar dari paru-paru.
Sedangkan atrium kanan berfungsi sebagai tempat penerima darah tidak segar dari
seluruh tubuh. Adapun ventrikel kiri merupakan tempat yang pemompa darah ke
seleuruh tubuh dan ventrikel kanan merupakan tempat yang memompa darah ke paru-
paru.Ada perbedaan struktur antara atrium dan ventrikel. Di sini, ventrikel ototnya
lebih tebal dan kuat. Hal ini tentu saja untuk mengakomodasi ventrikel untuk tidak
mudah rusak saat memompa darah.Di antara ruang jantung terdapat lubang yang
dihalangi oleh katup. Katup ini merupakan lapisan fibrosa.19
d. Katub Jantung
Katup Atrioventrikuler merupakan katup yang terletak diantara atrium dan
ventrikel.. katup antara atrium kanan dan ventrikel kanan mempunyai tiga buah daun
katup disebut katup trikuspidalis. Sedangkan katup yang terletak diantara atrium kiri
dan ventrikel kiri mempunyai dua buah daun katup disebut katup bikuspidalis atau
katup mitral.20
Katup antara atrium dan ventrikel (kanan ataupun kiri) disebut sebagai katup
atrioventrikular , atau katup trikuspidalis. Adapun katup antara ventrikel dan arteri
besar disebut sebagai katup semilunaris.19
2.2.2 Vaskular
a. Kapiler dan Sinusoid
Kapiler adalah bagian yang terkecil dan terbanyak dari pembuluh darah.
Kapiler membentuk hubungan antara pembuluh darah yang membawa darah dari
jantung (arteri) dan pembuluh darah yang membawa darah kembali ke jantung (vena).
Kapiler adalah kelanjutan dari arteriol terkecil. Fungsi utama kapiler sel adalah
pertukaran bahan antara darah dan sel jaringan. Diameter bagian dalam pada kapiler
sangat kecil sehingga eritrosit harus melewati kapiler ini secara bergantian. Hal ini
memperlambat aliran darah sehingga dibutuhkan waktu yang cukup untuk
pengangkutan zat melintasi endotelium kapiler. Jaringan seperti otot rangka, hati, dan
ginjal memiliki jaringan kapiler yang luas karena mereka aktif secara metabolik dan
memerlukan suply berlimpah oksigen dan nutrisi. Jaringan lain, seperti jaringan ikat,
13
memiliki persediaan kurang berlimpah dari kapiler. Epidermis pada kulit dan lensa
dan kornea mata sama sekali tidak memiliki jaringan kapiler. Sekitar 5 persen dari
volume total darah dalam kapiler sistemik. 10 persen lainnya adalah di paru-paru.
Jaringan yang aktif secara metabolik memiliki jaringan kapiler yang luas20
Gambar 3 : Pembuluh darah kapiler.20
Pada orang dewasa, luas total semua dinding kapiler dalam tubuh melebihi
6300 m2. Dinding yang tebalnya sekitar 1 µm, terbuat dari satu lapis sel endotel.
Hubungan antara sel endotel memungkinkan lewatnya molekul sampai diameter 10
nm. Plasma dan protein yang larut diambil oleh endositosis, diangkut melalui sel
endotel, dan dikeluarkan oleh sel eksositosis.21
Struktur dinding bervariasi dari satu organ ke organ lain. Dalam otak, kapiler
menyerupai kapiler dalam otot, tetapi hubungan anatra sel endotel lebih ketat. Dalam
kebanyakan kelenjar endokrin, vili usus, dan bagian dari ginjal, sitoplasma sel endotel
menipis membentuk celah yang disebut fenestrasi. Fenestrasi ini membuat kapiler
seperti berpori kecuali dalam glomerulus. Dalam hati, tempat sinusoid kapiler sangat
berpori, endotel tidak kontinu, dan terdapat celah besar antara sel endotel yang tidak
ditutup oleh membrane.21
Kapiler mempunyai perisit di luar sel-sel endotel. Sel-sel ini mempunyai
tonjolan panjang yang membungkus sekeliling pembuluh. Tonjolan ini bersifat
kontraktil dan melepaskan bermacam-macam bahan vasoaktif. Tonjolan ini juga
menyintesis dan melepaskan bahan membrane basal dan matriks ekstrasel. Secara
fisiologis,fungsi dari tonjolan ini adalah sebagai pengaturan aliran melalui hubungan
14
antara sel-sel endotel, terutama pada waktu adanya peradangan. Mereka berhubungan
erat dengan sel mesangial pada glomerulus ginjal.21
b. Arteri
Pembuluh darah arteri adalah serangkaian pembuluh eferen yang makin
mengecil waktu bercabang, dan berfungsi untuk mengangkut darah, dengan nutrisi
dan oksigen, ke jaringan. Setiap dinding arteri terdiri atas tiga lapis:
Tunika intima atau tunika interna: terdiri atas selapis sel endotel di bagian
dalam, diluarnya dilapisi lapisan subendotel yang merupakan jaringan ikat
fibroelastis halus. Yang paling luar berupa sabut elastic yang disebut
membran elastika interna (tunika elastika interna).
Tunika media: terdiri atas sel otot polos yang tersusun melingkar. Terdapat
serat-serat elastin dan kolagen dalam jumlah beragam di antara sel-sel otot
polos.
Tunika adventisia: terdiri atas jaringan ikat yang kebanyakan unsurnya
tersusun sejajar sumbu panjang membuluh. Pada bagian yang berbatasan
dengan tunika media, terdapat tunika elastika eksterna.
Arteri elastis besar membantu menstabilkan aliran darah. Arteri tersebut
mencakup aorta beserta cabang-cabang besarnya. Arteri dapat digolongkan menjadi
tiga golongan:
Arteriol : pembuluh darah arteri yang paling kecil
Arteri ukuran kecil sampai sedang, mempunyai banyak unsur otot.
Arteri besar, terdiri atas serat elastik.
Arteri muskular dapat mengendalikan banyaknya darah yang masuk ke
organ dengan cara mengontraksikan atau merelaksasikan sel-sel otot polos tunika
media. Pada arteri carotis interna terdapat sinus karotikus yang mengandung
baroreseptor yang mendeteksi peningkatan tekanan darah. Tunika media di setiap
sinus lebih tipis sehingga memungkinkan peregangan yang lebih besar saat tekanan
darah meningkat. Tunika intima dan adventitia banyak mengandung ujung saraf dari
15
saraf cranial IX, nervus glossopharyngeus. Impuls saraf aferen diproses dalam otak
untuk mengendalikan vasokonstriksi yang mengembalikan tekanan darah ke keadaan
normal. Baroreseptor serupa terdapat pada arcus aorta dan arteri besar lainnya. Bada
karotikus adalah struktur kecil mirip ganglia di dekat percabangan arteri carotis
communis yang mengandung kemoreseptor yang sensitif terhadap konsentrasi CO2
dan O2 dalam darah. Kapiler sinusoidal bercampur dengan sel glomus (Tipe I) yang
mengandung sejumlah besar vesikel berinti padat yang berisi dopamin, serotonin, dan
adrenalin. Serabut dendritik saraf cranial IX bersinaps dengan sel glomus. Saraf
sensorik diaktifkan oleh pelepasan neurotransmitter dari sel glomus sebagai respon
terhadap perubahan darah di sinusoid. 22
Arteriol adalah arteri muskular yang bercabang berulang kali menjadi arteri
yang berukuran lebih kecil dan sebagai indikasi awal organ mikrovaskular, tempat
terjadinya pertukaran antara darah dan cairan jaringan. Arteriol umumnya memiliki
diameter kurang dari 0,5 mm dengan lumen yang berukuran selebar ketebalan
dindingnya. Arteri tertentu memperliahatkan penyimpangan struktur. Variasi ini
mencerminkan penyesuaian terhadap tempat dan fungsinya. Arteri yang terlindung di
dalam tengkorak berdinding tipis dengan tunika elastika interna yang berkembang.
Arteri paru berdinding tipis akibat berkurangnya jumlah otot dan jaringan elastisnya.
Hal ini berkaitan dengan rendahnya tekanan darah di dalam sirkulasi paru. Arteri
umbilikalis mempunyai tunika media terdiri atas dua lapis otot tebal: yang sebelah
dalam memanjang, dan yang sebelah luar melingkar. Arteri ini tidak mempunyai
tunika elastika.23
c. Vena
Endotelin sebagai vasokonstriktor yang kuat mempunyai peranan penting
terhadap fungsi kardiovaskuler dan beberapa kelainan yang terjadi pada
kardiovaskuler. Uji klinik yang banyak dilakukan menunjukkan peningkatan produksi
endotelin pada pasien dengan hipertensi, aterosklerosis, iskemia miocard, dan gagal
jantung kongestif.24
16
Endotelin menunjukkan efek vaskonstriksi yang poten pada isolasi arteri dan
vena dari berbagai spesies. Pengaruhnya terhadap vena lebih besar daripada terhadap
arteri. Peranan endotelin pada hipertensi vasospasme dan penyakit kardiovaskuler
lainnya mulai dipikirkan setelah diketahui bahwa endotelin dapat memberikan efek
pada berbagai organ tubuh.24
Fungsi utama dari sistem vena adalah untuk mengembalikan darah ke jantung
dari peripheral dan untuk melayani sebagai kapasitansi untuk mempertahankan
peredaran darah jantung. Vena mengandung sekitar 70% dari volume total darah
dibandingkan dengan 18% pada arteri dan hanya 3% di arteri terminal dan arteriol,
vena 30 kali lebih sesuai daripada arteri. Kepatuhan arteri, yang jauh lebih rendah
dari kepatuhan pembuluh darah, dapat meningkat dalam kondisi tertentu, misalnya,
kepatuhan arteri secara signifikan meningkatkan selama masa kehamilan. dan selama
intervensi farmakologis tertentu seperti nitrogliserin administrasi. Sistem splanknikus
menerima sekitar 25% dari cardiac output (CO) dan berisi sekitar 20% dari volume
darah total. Pada sistem kardiovaskular, ada vena yang behubungan dengan endotelin,
karena kepatuhan yang tinggi dari pembuluh darah, perubahan volume darah yang
terkait dengan perubahan yang relatif kecil dalam tekanan vena transmural.25
Vena adalah pembuluh darah yang paling sesuai dalam tubuh manusia dan
dapat dengan mudah mengakomodasi perubahan volume darah. Oleh karena itu,
mereka disebut pembuluh kapasitansi dan berfungsi sebagai reservoir darah yang
mudah dan cepat pada perubahan volume di dalamnya untuk menjaga mengisi
tekanan pada jantung kanan. Pembuluh darah splanknikus dan kulit adalah yang
paling sesuai dan mewakili reservoir volume darah terbesar dalam tubuh manusia.
Vena dari kaki kurang compliant daripada urat splanknikus, dan karena itu, peran
mereka sebagai reservoir volume darah relatif minimal. Pembuluh darah splanknikus
dan kulit memiliki populasi tinggi dari 1 - dan 2-adrenergik reseptor dan karena itu
sangat sensitif terhadap rangsangan adrenergik, yang bertentangan dengan urat otot
rangka, yang memiliki persarafan simpatik relatif tidak signifikan. Pola inervasi dari
vena dan fakta bahwa sirkulasi kulit dikendalikan terutama oleh suhu menunjukkan
17
bahwa venoconstriction dan mobilisasi volume darah terutama terbatas pada
pembuluh darah splanknikus vena.24,25
Vena jugularis
Struktur Vena jugularis terdiri dari dua bagian, yaitu eksternal dan internal
a. Vena jugularis internal dibentuk oleh anostomisis darah dari sinus sigmoid
dari duramater dan vena dari muka yang umum. Jugularis interna berjalan
bersama arteri caroticus dan nerves vagus di dalam lapisan caroticus
b. Vena jugularis eksterna berjalan di superficial menuju sternocleidomastoid.
Vena jugularis eksterna kanan dan kiri mengalir menuju vena subclavia. Vena
jugularis interna bergabung dengan vena subclavia lebih ke medial untuk
membentuk vena brachiosefalik. Akhirnya, vena brachiosefalik kanan dan kiri
bergabung membentuk vena cava superior, yang mengirim darah
deoksigenase menuju atrium kanan dari jantung.
Ada juga vena jugular minor, vena jugular interior, mengalir pada regio submaxilaris.
Fungsi vena jugularis berfungsi membawa darah deoksigenasi dari kepala kembali ke
jantung melalui vena cava superior.26
Bila venterikel kanan gagal memompakan darah, maka yang menonjol adalah
kongestif visera dan jaringan perifer. Hal ini terjadi karena sisi kanan jantung tidak
mampu mengosongkan volume darah dengan adekuat sehingga tidak dapat
mengakomodasi semua darah yang secara normal kembali dari sirkulasi vena. 26
Manifestasi klinis yang tampak meliputi edema ekstremitas bawah (edema
dependen), yang biasanya merupakan pitting edema, pertambahan berat badan,
hepatomegali (pembesaran hepar), distensi vena jugularis (vena leher), asites
(penimbunan cairan di dalam rongga peritoneal), anoreksia dan mual, nokturia dan
lemah.26
Biasanya untuk mengetahui perubahan vena jugularis menggunakan
pengukurann tekanan vena jugularis atau jugular venous pressure (JYP). Kenaikan
18
pada JYP inilah yang disebut distensi vena jugularis, yang biasanya menjadi pertanda
kegagalan jantung.26
Vena pulmonalis
Pada pulmonalis, tiga vena pada sisi kanan terpisah dann tidak jarang dua
vena pulmmonalis kiri berujung pada sebuah lubang menuju atrium kiri. Oleh sebab
itu, jumlah lubang vena pulmonalis menuju atrium kiri bervariasi, antara tiga dan
lima pada penduduk yang sehat.27
Pada akar paru – paru, vena pulmonalis superior berada di depan dan sedikit
lebih bawah dai arteri pulmonalis, vena pulmonalis inferior terletak di bagian
terendah dari hilus paru – paru dan pada bidang posterior dari vena yang lebih tinggi.
Di belakang arteri pulmonalis adalah bronkus. 27
Dalam perikardium, permukaan anteriornya dilindungi oleh lapisan serosa
dari membran ini. Vena pulmonalis kanan melewati atrium kiri dan vena cava
superior; yang kiri di depan aorta thorax menurun. 27
Vena pulmonalis adalah pembuluh darah besar yang membawa darah berisi
oksigen dari paru – paru menuju atrium kiri dari jantung. Ada empat vena
pulmonaris, masing – masiing dua dari setiap paru – paru. Vena pulmonalis
merupakan vena yang berbeda daripada vena yang lainnya, karena vena yang lain
biasanya membawa darah yang berisi karbondioksida. Oleh sebab itu, perlu
diklarifikasi sebagai pembuluh darah vena yang membawa darah ke jantung. 27
Tekanan yang terjadi pada atrium kiri dan vena pulmonalis mayor berkisar
antara 2 mmHg pada manusia dengan posisi tidur terlentang, bervariasi mulai dari 1
mmHg sampai 5 mmHg. Biasanya hasil pengukuran tekanan atrium kiri
menggunakan pengukuran langsung tidak valid karena kesulitan untuk melewati
kateter melalui bilik jantung menuju atrium kiri. 27
Tetapi, tekanan atrium kiri dapat diperkirakan dengan akurasi moderat melalui
pengukuran tekanan pulmonary wedge. Hal ini dapat diperoleh dengan memasukkan
19
kateter terlebih dahulu ke dalam vena perifer menuju atrium kanan, kemudian melalui
sisi kanan dari jantung dan melalui arteri pulmonalis menuju salah satu cabang yang
kecil dari arteri pulmonalis, pada akhirnya mendorong kateter sampai wedges erat
pada cabang kecil. 27
Tekanan diukur melalui kateter, yang disebut tekanan wedge sekitar 5 mmHg.
Karena semua aliran darah dihentikan di arteri kecil wedge, dan karena pembuluh
darah ini memamnjang melewati arteri berhubungan langsung dengan kapiler
pulmonalis, tekanan wedge biasanya hanya 2 samapi 3 mmHg lebih besar daripada
tekanan atrium kiri. Ketika atrium kiri naik ke angka yang lebih tinggi, wedge
pulmonalis juga meningkat. Karenanya, penngukuran tekanan wedge dapat digunakan
untuk studi klinis pada perubahan di tekanan kapiler pulmonalis dan tekanan atrium
kiri di pasien dengan gagal jantung kongestif. Gagal jantunng ini sendiri disebabkan
oleh produksi berlebih endotelin di paru – paru.. 27
2.3 Sirkulasi Pembuluh Darah
2.3.1 Pembagian sistem sirkulasi
Secara umum sistem sirkulasi darah dalam tubuh manusia dapat dibagi menjadi 2
bagian:
1. Sistem sirkulasi umum (sistemik): sirkulasi darah yang mengalir dari jantung
kiri keseluruh tubuh dan kembali ke jantung kanan.
2. Sistem sirkulasi paru-paru (pulmoner): sirkulasi darah yang mengalir dari
jantung kanan ke paru-paru lalu kembali ke jantung kiri.28
2.3.2 Aliran Darah Dalam Sistem Sirkulasi di Tubuh Manusia
Pada orang dewasa, jumlah volume darah yang mengalir di dalam sistem
sirkulasi mencapai 5-6 liter (4,7 - 5,7 liter). Darah terus berputar mengalir di dalam
sistem sirkulasi sistemik dan paru-paru tanpa henti. Untuk menjelaskan alur aliran
darah, kita dapat memulai dari sistem sirkulasi sistemik kemudian sistem sirkulasi
pulmoner.27
20
a. Sistem sirkulasi sistemik
Sistem sirkulasi sistemik dimulai ketika darah bersih (darah yang
mengandung banyak oksigen yang berasal dari paru) dipompa keluar oleh jantung
melalui bilik (ventrikel) kiri ke pembuluh darah Aorta lalu keseluruh bagian tubuh
melalui arteri-arteri hingga mencapai pembuluh darah yang diameternya paling kecil
yang dinamakan kapilaria. Kapilaria melakukan gerakan kontraksi dan relaksasi
secara bergantian yang disebut dengan vasomotion sehingga darah didalamnya
mengalir secara terputur-putus (intermittent). Vasomotion terjadi secara periodik
dengan interval 15 detik- 3 menit sekali. Darah mengalir secara sangat lambat di
dalam kapilaria dengan kecepatan rata-rata 0,7 mm/detik. Dengan aliran yang lambat
ini memungkinkan terjadinya pertukaran zat melalui dinding kapilaria. Pertukaran zat
ini terjadi melalui proses difusi, pinositosis dan transpor vesikuler, serta filtrasi dan
reabsorpsi. Ujung kapilaria yang membawa darah bersih dinamakan arteriole
sedangkan ujung kapilaria yang membawa darah kotor dinamakan venule, terdapat
hubungan antara arteriole dengan venule melalui 'capillary bed' yang berbentuk
seperti anyaman, ada juga hubungan langsung (bypass) dari arteriole ke venule
melalui 'Arteria-Vena Anastomose (A-V Anastomosis).' Darah dari arteriole mengalir
kedalam venule kemudian melalui pembuluh darah balik (vena terbesar yang menuju
jantung kanan yaitu Vena Cava Inferior dan Vena Cava Superior) kembali ke jantung
kanan (serambi/atrium kanan). Darah dari atrium kanan memasuki ventrikel kanan
melalui Katup Trikuspid (katup berdaun 3).28
b. Sistem sirkulasi paru (pulmoner)
Sistem sirkulasi paru dimulai ketika darah kotor (darah yang tidak
mengandung Oksigen (O2) tetapi mengandung banyak CO2, yang berasal dari Vena
Cava Inferior dan Vena Cava Superior) mengalir meninggalkan jantung kanan
(Ventrikel/bilik kanan) melalui Arteri Pulmonalis menuju paru-paru (paru kanan dan
kiri). Kecepatan aliran darah di dalam Arteri Pulmonalis sebesar 18 cm/detik,
kecepatan ini lebih lambat daripada aliran darah di dalam Aorta. Di dalam paru kiri
dan kanan, darah mengalir ke kapilaria paru-paru dimana terjadi pertukaran zat dan
21
cairan melalui proses filtrasi dan reabsorbsi serta difusi. Di kapilaria paru-paru terjadi
pertukaran gas O2 dan CO2 sehingga menghasilkan darah bersih (darah yang
mengandung banyak Oksigen). Darah bersih selanjutnya keluar paru melalui Vena
Pulmonalis (Vena Pulmonalis kanan dan kiri) memasuki jantung kiri (atrium/serambi
kiri). Kecepatan aliran darah di dalam kapilaria paru-paru sangat lambat, setelah
mencapai Vena Pulmonalis, kecepatan aliran darah bertambah kembali. Seperti
halnya Aorta, Arteri Pulmonalis hingga kapilaria juga mengalami pulsasi
(berdenyut).Selanjutnya darah mengalir dari dari atrium kiri melalui katup Mitral
(katup berdaun 2) memasuki Ventrikel kiri lalu keluar jantung melalui Aorta, maka
dimulailah sistem sirkulasi sistemik (umum), dan seterusnya secara
berkesinambungan. 28
Jadi secara ringkas aliran darah dalam sistem sirkulasi darah manusia sebagai berikut:
Sistem Sirkulasi Sistemik:
jantung (bilik / ventrikel kiri) Aorta Arteri Arteriole Capillary
bed atau A-V Anastomose venule vena Vena Cava (Vena Cava Inferior dan
Vena Cava Superior) Jantung (atrium/serambi kanan).
Sistem Sirkulasi Paru-paru:
Jantung (bilik/ventrikel kanan) Arteri Pulmonalis Paru Kapilaria
paru Vena Pulmonalis jantung (atrium/serambi kiri).
2.4 Hubungan Endotelin dengan Kardiovaskuler
Endotel vaskuler merupakan regulator hemostasis vaskuler. Dalam keadaan
normal, fungsi endotel lebih banyak bersifat inhibisi, yakni menghambat kontraksi
otot polos vaskuler, menghambat konjugasi platelet, pertumbuhan otot polos,
trombosis, adhesi monosit dan oksidasi. Endotel merupakan organ endokrin yang
menghasilkan faktor pengatur kontraksi dan relaksasi, trombogenesis dan fibrinolisis,
aktivasi dan inhibisi platelet dan pertumbuhan pembuluh darah. Endotel juga
22
berperanan dalam pengendalian tekanan darah, aliran darah dan patensi pembuluh
darah. 29
Secara in vivo penyuntikan bolus endotelin intravena akan memberikan efek
depresi selintas pada awalnya kemudian diikuti dengan hipertensi sistemik yang
bertahan cukup lama, baik yang disertai tindakan denervasi kimia maupun yang utuh. 30 Respons peningkatan tekanan arteri dapat bertahan cukup lama, umumnya
dibutuhkan waktu satu hingga tiga jam untuk kembali ke nilai basal. Endotelin-3 juga
menimbulkan efek terhadap tekanan arteri hanya efeknya lebih singkat dari pada
endotelin-1. Endotelin-2 memberikan efek yang paling lama walaupun tidak sekuat
endotelin-1 dan proendotelin mempunyai efek seperseratus dari endotelin-1.
Endotelin-1 menyebabkan peningkatan resistensi perifer yang sangat dipengaruhi
oleh dosis dan respons peningkatan tekanan darah merupakan akibat dari
vasokonstriksi pembuluh darah perifer. 16
Antagonis Ca seperti dihidroperidin, verapamil dan diltiazem, dan aktivator K
channel kromakalin dapat meniadakan efek endotelin terhadap respons tekanan, efek
serupa juga didapat secara in vitro pada isolasi pembuluh darah. Pemberian endotelin
dosis besar akan meningkatkan curah jantung (cardiac output) selintas kemudian
diikuti penurunan curah jantung yang sangat dipengaruhi dosis, namun tanpa disertai
perubahan pada volume sekuncup (stroke volume). Perubahan curah jantung dan
frekuensi denyut jantung terlihat pada pemberian endotelin dengan dosis besar.
Peningkatan curah jantung selintas pada awal pemberian semula diduga berkaitan
dengan reflex baroreseptor yang diikuti dengan peningkatan aktivitas saraf simpatis
dan frekuensi denyut jantung.
Hipotensi yang terjadi pada awal pemberian endotelin-1 terjadi akibat
vasodilatasi tetapi cardiac index tidak berubah. Sebaliknya pada fase akhir, respon
tekanan berkaitan dengan penurunan cardiac index yang bermakna. Pada blockade
otomatisitas jantung masih tetap didapat efek depresi endotelin, kemungkinan yang
berperan disini adalah EDRF oleh karena pemberian N-nitro L Arginin metil ester (L-
NAME) yang merupakan inhibitor sintesis nitro oksida dapat menghambat efek
hipotensif endotelin-1. 30
23
Tampaknya endotelin memang tidak mempunyai efek terhadap refleks
baroreseptor yang dengan aktivitas saraf simpatis maupun frekuensi denyut jantung.
Pemberian endotelin intra serebroventrikuler tetap disertai peningkatan tekanan darah
arteri dan frekuensi denyut jantung, dan efek ini ditiadakan oleh fenoksibenzamin.
Pada pemberian endotelin dosis rendah, peptida ini akan secara sele ktif menstimuli
tonus vagus dari barorefleks tanpa mengubah frekuensi denyut jantung.
Jika endotelin diberikan per infus, terjadi peningkatan kadar renin, aldosteron,
atrial natriuretik peptida dan vasopressin.16,30 Ada kemungkinan bahwa endotelin
secara langsung merangsang sel jantung dan melepaskan atrial natriuretic peptida,
merangsang korteks adrenal untuk melepaskan aldosteron, dan menghambat
pelepasan renin dari sel juxta glomerular. 30 Sementara peningkatan plasma renin
adalah akibat vasokonstriksi arteri renalis yang sensitif terhadap endotelin.
Pada isolasi otot jantung, endotelin-1 memperlihatkan peningkatan frekuensi
denyut dan kekuatan kontraksinya. Peningkatan kekuatan kontraksi jantung yang
disebut sebagai efek inotropik positif oleh endotelin berkembang lambat tetapi
berlangsung lama. Peningkatan frekuensi denyut jantung yang disebut sebagai efek
kronotropik positif merupakan efek langsung endotelin pada otot jantung. Efek ini
tidak dapat diantagonis oleh penghambat adrenergik, histaminergik, ataupun
serotoninergik, tetapi dapat dikurangi oleh antagonis Ca dan kadar Ca ekstrasel yang
rendah. 30
BAB 3
24
PENUTUP
3.1 Kesimpulan
Jadi, dalam keadaan normal, fungsi endotel bersifat inhibisi, yakni
menghambat kontraksi otot polos vaskuler, menghambat konjugasi platelet,
pertumbuhan otot polos, trombosis, adhesi monosit dan oksidasi. Juga
menghasilkan faktor pengatur kontraksi dan relaksasi, trombogenesis dan
fibrinolisis, aktivasi dan inhibisi platelet dan pertumbuhan pembuluh darah.
Endotel juga berperanan dalam pengendalian tekanan darah, aliran darah dan
patensi pembuluh darah. Selain itu juga meningkatkan kekuatan kontraksi
jantung.
DAFTAR PUSTAKA
25
1. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, et
al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial
cells. Nature 1988; 332: 411-5.
2. Moncada S, Gregewsky R, Bunting S, Vane JR. An enzyme isolated from
arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substance
that inhibits platelets aggregation. Nature 1976; 263:663-5.
3. Furchgott RF, Zawadski JV. The obligatory role of endothelial cells in the
relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288:373-
6.
4. Levin ER. Endothelins. N Engl J Med 1995; 333 : 356-63.
5. De Meyer GRY, Herman AG. Vascular endotheliial dysfunction. Prog
Cardiovasc Dis 1997; 39 : 325-42.
6. Luscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z. Endothelium-derived
contracting factors. Hypertension 1992; 19 : 117-30.
7. Good, J Travis and Malik Y Kahook. 2010. The Role Of Endothelin In The
Pathophysiology Of Glaucoma.
8. Hynynen MM, Khalil RA (January 2006). "The vascular endothelin system in
hypertension--recent patents and discoveries". Recent Pat Cardiovasc Drug
Discov 1 (1): 95–108.
9. Barnes K, Turner AJ (August 1997). "The endothelin system and endothelin-
converting enzyme in the brain: molecular and cellular studies". Neurochem.
Res. 22 (8): 1033–40.
10. Mawji IA, Robb GB, Tai SC, Marsden PA (March 2004). "Role of the 3'-
untranslated region of human endothelin-1 in vascular endothelial cells.
Contribution to transcript lability and the cellular heat shock response". J.
Biol. Chem. 279 (10): 8655–67.
26
11. Rubanyi GM, Polokoff MA. Endothelins: molecular biology, biochemistry,
pharmacology, physiology, and pathophysiology. Pharmacol
Rev 1994;46(3):325-415.
12. Herizi A, Jover B, Bouriquet N, Mimran A. Prevention of the cardiovascular
and renal effects of angiotensin II by endothelin blockade. Hypertension
1998;31:110-14.
13. Schott E, Tostes RC, San H, Paul M, Webb RC, Nabel EG. Expression of a
recombinant preproendothelin-1 gene in arteries stimulates vascular
contractility. Am J Physiol 1997;272:2385-93.
14. Krum H, Viskoper RJ, Lacourciere Y, Budde M, Charlon V. The effect of an
endothelin-receptor antagonist, bosentan, on blood pressure in patients with
essential hypertension. N Engl J Med1998;338(12):784-90.
15. Suetsch G, Christen S, Yan XW, Strobel W, Rickenbacher W, Hunziker P, et
al. Clinical and hemodynamic effects of an orally active endothelin-1-receptor
antagonist in patients with refractory chronic heart failure. Circulation
1997;96(8):A511.
16. Herwana, Elly. 2002. Peranan endotelin terhadap fungsi dan kelainan
Kardiovaskuler. J Kedokter Trisakti. Vol.21 No.3: hlm 105
17. Akil, Muhammad Natsir. 2000. Endotelin dan Penyakit Kardiovaskuler.
Cermin Dunia Kedokteran; (127): hlm 34
18. Luscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z. Endothelium-derived
contracting factors. Hypertension 1992; 19;117 27.
19. Available from http://yoyoke.web.ugm.ac.id/download/farmakologi.pdf
20. Applegate, Edith J. The Anatomy and Physiology Learning System.
Philadelpia : W. B Saunders Company. 1996. Pp: 263.
21. Ganong, William F. 2001. Review of Medical Physiology. New York : The
mcgraw-Hill Companies. Pp : 553-554
22. Mescher A L. Histologi Dasar Junqueira Teks & Atlas. Edisi 12. Jakarta:
EGC. 2011. pp. 181,187-8
27
23. Leeson C R, Leeson T S, Paparo A A. Buku Ajar Histologi. Edisi 5. Jakarta:
EGC. 1996. pp. 260-4
24. Beevers DG, Lip GYH, O’Brien E. The pathophysiology of hypertension.
BMJ 2001; 322; 912-16
25. Guyton AC and Hall, JE. Textbook of Medical Physiology. 11th Ed.
Pensylvania: Elsevier Saunders. 2006.
26. Conover, Mary Boudreau. "Bedside Diagnosis". Understanding
electrocardiography.2003. St. Louis: Mosby. p. 82.
27. Warner, David dkk. 2008. Venous Function and Central Venous Pressure. the
American Society of Anesthesiologists, Inc.
28. Furchgott RF, Zawadski JV. The obligatory role of endothelial cells in the
relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288:373-
6.
29. Luscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z. Endothelium-derived
contracting factors. Hypertension 1992; 19 : 117-30.
30. Noll G dan Lüscher TF. The endothelium in acute coronary syndromes. Eur
Heart J 1998;1) (Suppl C):C30-8.
28