Makalah Faal Endotelin

44
BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Endotelin merupakan peptida vasokonstriktor sangat kuat yang dihasilkan oleh endotelium vaskuler menimbulkan efek vasokonstriksi pada isolasi arteri dan vena pada beberapa spesies mamalia. Endotelin diisolasi pertama kali oleh Yanagisawa dkk. pada tahun 1988. Endotel berfungsi sebagai barier yang membatasi kontak langsung antara sel darah dan dinding vaskuler. Telah lama diduga bahwa endotel mempunyai peranan terhadap regulasi tonus vaskuler. Moncada dkk. menemukan prostasiklin sebagai vasodilator poten yang dihasilkan oleh sel endotel, dan Furchgott dan Zawadski menemukan vasodilator non prostanoid yang juga dihasilkan oleh sel endotel yang dikenal sebagai endothelium derived relaxing factor (EDRF) yaitu nitrat oksida. 1,2,3 Endotelin-1 (ET-1) merupakan bentuk yang disintesis dan dilepaskan oleh sel-sel endotel dan banyak dihubungkan dengan penyakit kardiovaskuler. Stimulus penting terhadap pelepasan endotelin adalah hipoksi, iskemi, dan shear stress, yang menginduksi transkripsi messenger RNA ET-1. Selain rangsangan fisik produksi 1

description

Endotelin merupakan peptida vasokonstriktor sangat kuat yang dihasilkan oleh endotelium vaskuler menimbulkan efek vasokonstriksi pada isolasi arteri dan vena pada beberapa spesies mamalia.

Transcript of Makalah Faal Endotelin

Page 1: Makalah Faal Endotelin

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Endotelin merupakan peptida vasokonstriktor sangat kuat yang dihasilkan

oleh endotelium vaskuler menimbulkan efek vasokonstriksi pada isolasi arteri

dan vena pada beberapa spesies mamalia. Endotelin diisolasi pertama kali oleh

Yanagisawa dkk. pada tahun 1988. Endotel berfungsi sebagai barier yang

membatasi kontak langsung antara sel darah dan dinding vaskuler. Telah lama

diduga bahwa endotel mempunyai peranan terhadap regulasi tonus vaskuler.

Moncada dkk. menemukan prostasiklin sebagai vasodilator poten yang

dihasilkan oleh sel endotel, dan Furchgott dan Zawadski menemukan vasodilator

non prostanoid yang juga dihasilkan oleh sel endotel yang dikenal sebagai

endothelium derived relaxing factor (EDRF) yaitu nitrat oksida.1,2,3

Endotelin-1 (ET-1) merupakan bentuk yang disintesis dan dilepaskan oleh sel-

sel endotel dan banyak dihubungkan dengan penyakit kardiovaskuler. Stimulus

penting terhadap pelepasan endotelin adalah hipoksi, iskemi, dan shear stress,

yang menginduksi transkripsi messenger RNA ET-1. Selain rangsangan fisik

produksi endotelin juga dipengaruhi oleh hormon vasopressor seperti epinefrin,

angiotensin II, dan arginin vasopressin, transforming growth factor β (TGFβ)

trombin, interleukin-1. Sedangkan prostasiklin, nitric oxide, dan atrial natriuretic

hormon menghambat sekresi endotelin.4,5

Sebanyak 75% sekresi ET-1 ke arah otot polos vaskuler (albumin) akan terikat

pada otot polos dan menyebabkan vasokonstriksi. ET-1 dilaporkan dapat

menyebabkan vasodilatasi pada dosis rendah dan vasokonstriksi pada dosis

tinggi. Respon vasodilatasi ET-1 mungkin disebabkan oleh efek endotelin pada

produksi dan sekresi prostasiklin dan nitric oxide. Pada keadaan hipoksia,

eksperimental gagal jantung, infark jantung, syok kardiogenik dan hipertensi

dijumpai peningkatan kadar endotelin. Hal ini memperkuat dugaan bahwa

1

Page 2: Makalah Faal Endotelin

endotelin mempunyai peranan yang cukup besar terhadap fungsi jantung dan

kontraksinya.1,5,6

Berdasarkan latar belakang tersebut, penulis menyusun makalah berjudul

“Peranan Endotelin terhadap Fungsi Kardiovaskuler” ini dengan harapan agar

pembaca mengetahui bahwa endotelin mempunyai peranan yang cukup besar

terhadap fungsi jantung dan kontraksinya.

1.2 Tujuan Penulisan

Adapun tujuan penulisan makalah ini adalah untuk megetahui peranan

endotelin terhadap fungsi jantung dan kontraksinya

1.3 Manfaat Penulisan

Adapun manfaat penulisan makalah ini adalah untuk memberikan informasi

kepada pembaca bahwa endotelin sebagai vasokonstriktor yang kuat mempunyai

peranan terhadap fungsi kardiovaskuler

2

Page 3: Makalah Faal Endotelin

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Endotelin

2.1.1 Struktur Endotelin

Endothelin merupakan peptida asam amino 21 yang dihasilkan oleh berbagai

jenis sel di seluruh tubuh. Ada tiga subtipe yang berbeda dari endotelin, ET-1, ET-2

dan ET-3, yang diproduksi oleh berbagai jenis sel dan berasal dari gen yang berbeda.

Dari jumlah tersebut, ET-1-lah yang telah dipelajari paling ekstensif. Diproduksi oleh

sel endotel, ET-1 merupakan vasokonstriktor poten seluruh tubuh, termasuk mata.

Peran ET-2 dan ET-3 belum dipahami secara jelas. Endotelin disintesis dari endotelin

besar melalui endotelin-converting enzyme (ECE-1) - dependent, yang merupakan

langkah pembatasan, serta chymaseand metaloproteinase-dependent, jalur dalam

menanggapi rangsangan lingkungan. Regulasi ET-1 umumnya dikontrol melalui

perubahan dalam ekspresi gen. Ketika ET-1 tidak terikat kurang dari dua menit dalam

plasma, efek ET-1 dalam tubuh berlangsung sekitar 1 jam karena adanya ikatan

irreversible antara ET-1 dan reseptor. 7

Gambar 2.1 Struktur Endotelin.7

3

Page 4: Makalah Faal Endotelin

2.1.2 Reseptor Endothelin

Telah ditemukan dua reseptor endotelin berbeda. Reseptor ETA terutama

diekspresi oleh sel-sel otot polos dimana reseptor ini terutama mengikat ET-I dan

bekerja sebagai mediator vasokonstriksi. Reseptor ETB memiliki afinitas yang sama

untuk ketiga endotelin. Reseptor ini terdapat dalam permukaan lumen sel-sel endotel

vaskular, dan bekerja meningkatkan pelepasan vasodilator yang berasal dari endotel,

dan dalam jumlah lebih sedikit sel-sel otot polos, dimana kerja reseptor ini sebagai

mediator vasokonstriksi.

Tindakan yang diatur oleh pengikatan kedua reseptor ini bervariasi. Kedua

reseptor merupakan pasangan G-protein dan mengatur vasokonstriksi melalui

peningkatan tingkat kalsium. Reseptor ETB memiliki tambahan tindakan, bertindak

sebagai vasokonstriktor ketika ditemukan pada kelancaran otot pembuluh darah serta

vasodilator, melalui produksi NO, saat ditemui pada permukaan sel endotel. Selain

itu, reseptor ETB telah terbukti meningkatkan pelepasan plasma ET-1. Sebuah studi

dari sel hamster menunjukkan bahwa ETB mengatur pelepasan ET-1 yang terjadi

melalui degradasi lisosomal intraseluler. Efek biologis endotelin pada pembuluh

darah hasil dari keseimbangan efek ETA dan ETB, meskipun hasil keseluruhan ETA

dan ETB dikombinasikan antagonisme adalah vasodilatori di alam. Secara klinis,

endotelin dikaitkan dengan berbagai patologis kondisi, termasuk gagal jantung

kongestif, hipertensi, penyakit arteri koroner, arteri paru hipertensi gagal ginjal dan

glaukoma.7

2.1.2 Fungsi dan Mekanisme Kerja Endotelin

a. Fungsi Kerja Endotelin

Ada tiga isoform (diidentifikasi sebagai ET-1, -2, -3) dengan daerah berbagai

ekspresi dan dua jenis reseptor kunci, ETA dan ETB (lihat EDN1, EDN2, EDN3).

ETA reseptor ditemukan dalam jaringan otot polos pembuluh darah, dan mengikat

endotelin untuk vasokonstriksi (kontraksi dinding pembuluh darah) dan retensi

natrium, menyebabkan tekanan darah meningkat. 8 ETB terutama terletak pada sel

4

Page 5: Makalah Faal Endotelin

endotel yang melapisi bagian dalam pembuluh darah. Ketika mengikat reseptor

endotelin ETB, ini menyebabkan pelepasan oksida nitrat (juga disebut endotelium

yang diturunkan dari faktor santai), natriuresis dan diuresis (produksi dan eliminasi

urin) dan mekanisme yang menurunkan tekanan darah. Kedua jenis reseptor

ET ditemukan dalam sistem saraf di mana mereka dapat menengahi neurotransmisi

dan fungsi vaskular. 9

Sebagai pengaturan gene

Endotelium mengatur nada vaskular lokal dan integritas melalui pelepasan

terkoordinasi molekul vasoaktif. Sekresi endotelin-1 (ET-1) 1 dari vasokonstriksi

sinyal endotelium dan mempengaruhi pertumbuhan sel lokal dan kelangsungan

hidup. ET-1 telah terlibat dalam pengembangan dan perkembangan gangguan

pembuluh darah seperti aterosklerosis dan hipertensi. Sel endotel ET-1 upregulate

dalam menanggapi hipoksia, LDL teroksidasi, sitokin pro-inflamasi, dan racun

bakteri. Penelitian awal pada promotor ET-1 memberikan beberapa wawasan

mekanistik awal ke spesifik regulasi gen endotel. Sejumlah penelitian telah diberikan

pemahaman yang berharga ET-1 tentang peraturan promotor bawah negara-negara

selular basal dan aktif.

MRNA ET-1 adalah labil dengan waktu paruh kurang dari satu jam. Bersama-

sama, tindakan dikombinasikan ET-1 transkripsi mRNA dan omset yang cepat

memungkinkan untuk kontrol ketat atas ekspresinya. Hal ini sebelumnya telah

menunjukkan bahwa ET-1 mRNA secara selektif stabil sebagai respon terhadap

aktivasi sel oleh Escherichia coli O157: H7 yang diturunkan verotoxins, yang

menunjukkan ET-1 diatur oleh mekanisme pasca-transkripsi. Elemen regulasi mRNA

modulasi paruh sering ditemukan dalam (3'-UTR). 1,1 kb-3'-UTR manusia selama

lebih dari 50% dari panjang transkrip dan fitur saluran panjang sekuens yang sangat

lestari termasuk wilayah AU-kaya. Beberapa 3'-UTR AU kaya elemen (ARES)

memainkan peran penting dalam regulasi ekspresi sitokin dan proto-onkogen dengan

mempengaruhi waktu paruh dalam kondisi basal dan sebagai respon terhadap aktivasi

sel. Beberapa RNA-binding protein dengan afinitas untuk ARES telah ditandai

termasuk AUF1 (hnRNPD), keluarga ELAV (Hur, Hub, HUC, HUD), tristetraprolin,

5

Page 6: Makalah Faal Endotelin

TIA / Tiar, HSP70, dan lainnya. Meskipun mekanisme khusus mengarahkan kegiatan

belum sepenuhnya dijelaskan, model saat ini menunjukkan mengikat protein mRNA

spesifik untuk menargetkan jalur selular yang mempengaruhi 3'-polyadenylate dan 5'-

cap metabolisme.

Penelitian terbaru telah mengungkapkan hubungan fungsional antara AUF1,

protein heat shock dan jaringan ubiquitin-proteasome. Penghambatan proteasome

dengan menghambat kimia atau heat shock ditunjukkan untuk menstabilkan model

yang mengandung mRNA sedangkan promosi jalur ubiquitination seluler ditunjukkan

untuk mempercepat omset mRNA. Studi dengan dalam persiapan vitro proteasome

menunjukkan bahwa proteasome sendiri mungkin memiliki spesifik aktivitas RNA

tidak stabil. Para AUF1 protein mengikat jalur ubiquitin-proteasome. AUF1 mRNA

aktivitas destabilisasi telah berkorelasi positif dengan tingkat dari polyubiquitination

dan telah terbukti untuk interaksi dengan ubiquitin-konjugasi protein E2. Selanjutnya,

dalam kondisi heat shock selular AUF1 asosiasi dengan heat shock protein 70

(HSP70), yang dengan sendirinya mengikat.

Mawji dkk. menunjukkan bahwa transkrip ET-1 yang konstitutif destabilisasi

oleh 3'-UTR melalui dua unsur stabil, DE1 dan DE2. DE1 fungsi melalui jalur AUF1-

proteasome dan diatur oleh jalur heat shock. 10

b. Mekanisme Kerja Endotelin

Sistem Endotelin

ET terdiri dari tiga isopeptides (ET-1, -2 dan -3). Terutama diproduksi oleh

sel endotel dan sel otot polos vaskuler. ET-1 adalah vasokonstriktor yang paling kuat

secara in vivo diketahui sampai saat ini. Sintesis dari semua 21-asam amino isoform

peptida terjadi melalui prekursor, yang preproendothelins. Membelah proteolitik

selanjutnya mengarah ke proendothelins terdiri dari 37 sampai dengan 41 asam amino

dengan aktivitas biologis sedikit. Akhirnya, protease, seperti isoform enzim

endotelin-converting (ECE), mengatur konversi proendothelins ke peptida aktif ET-1

untuk ET-3. Para isopeptides menunjukkan afinitas yang berbeda pada reseptor

sistem, sementara subtipe reseptor endotelin A (ETA) menunjukkan afinitas yang

6

Page 7: Makalah Faal Endotelin

tinggi untuk ET-1, endotelin subtipe B (ETB) memiliki afinitas reseptor sama dengan

tiga isoform. Keduanya terikat membran reseptor memediasi beberapa efek biologis

pendek dan jangka panjang melalui peran G proteins. Peran dari ET dapat dianalisis

dengan menghambat sintesis ET-1 dengan inhibitor proteinase, seperti

phosphoramidon inhibitor nonspesifik atau ECE nonpeptide inhibitor

(misalnya CGS26303), dan oleh blokade reseptor. Selektif spesial dan gabungan

antagonis nonpeptide dengan profil farmakologis seperti antagonis reseptor ETA

(misalnya LU135252) atau ETA / B antagonis reseptor misalnya bosentan (Ro 47-

0203, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Swiss) adalah modulator yang berguna bagi

hewan dan manusia secara in vivo dengan implikasi. Disamping klinis potensi

pentingnya ET dalam sistem kardiovaskular disebutkan di bawah, ET dan reseptor

disertai ada di banyak sistem organ nonvascular lain, seperti sistem saraf pusat atau

ginjal, di mana ET menyebabkan berbagai macam efek biologis. Selain itu, seperti

terlihat pada model berbeda, sistem ET memainkan peran penting dalam informasi

embryogenesis. Rubanyi dan Polokoff. 11

Tak lama setelah kloning endothelins (ET), yang meliputi ET-1, ET-2, dan

ET-3 (Inoue 1988;. Schneider et al 2008), target seluler diidentifikasi dan

dikloning. Pada mamalia, reseptor endotelin dua (ETA dan ETB) memediasi tindakan

ET. Endotelin-1, anggota biologis yang paling kuat dan dominan dari keluarga

peptida endotelin, sebaiknya mengikat reseptor ETA, sedangkan ETB reseptor

mengikat kedua ET-1 dan ET-3. Sumbu ETB/ET-3 dapat dianggap sebagai sistem

endogen "antagonis" menentang efek ETA/ET-1 kegiatan dimediasi. Ini termasuk

vasokonstriksi kuat, pertumbuhan sel, perkembangan embrio, fungsi ginjal, fungsi

neurofisiologis seperti sinyal rasa sakit, homeostasis jantung, pertumbuhan sel

kanker, fungsi endokrin, peradangan, fungsi paru seperti bronkokonstriksi.

7

Page 8: Makalah Faal Endotelin

Gambar 2.2 Komponen dari sistem endotelin. Prepro-endothelins terbentuk mengikuti transkripsi dan

translasi dari mRNA prepro-endotelin dan selanjutnya diproses oleh furin-seperti protease untuk

membentuk besar-ET intermediet yang selanjutnya dibelah untuk tiga peptida endotelin fisiologis aktif

dengan endotelin-converting enzim dan enzim lain. Peptida berinteraksi dengan peptida-selektif

reseptor ETB atau non-peptida selektif reseptor ETA. Reseptor ini pasangan untuk protein G yang

mengakibatkan aktivasi respon fisiologis. Warna merah, komponen pra-proET-1 -> ECE-1 -> ET-1 -

sumbu reseptor ETA> diperlihatkan yang bertanggung jawab untuk pengembangan embrio cephalic

dan jantung saraf puncak yang diturunkan struktur outflow kraniofasial dan jantung, vasokonstriksi ,

pertumbuhan sel, dan peradangan, di antara tindakan lainnya. Dalam biru, komponen preproET-3 ->

ECE-1 -> ET-3 -> ETB sumbu reseptor ditunjukkan yang penting untuk perkembangan saraf puncak

yang diturunkan melanosit epidermis dan neuron enterik, natriuresis, dan pertumbuhan melanosit.11

Endotelin dan Sistem Kardiovaskuler

Peran sistem ET dalam keadaan fisiologis dan pada penyakit kardiovaskular

telah dipelajari secara ekstensif (2-4). Dalam kondisi normal, eksogen diberikan ET-1

awalnya menurunkan resistensi perifer dan tekanan darah melalui pelepasan reseptor-

8

Page 9: Makalah Faal Endotelin

mediated ETB oksida nitrat antara vasorelaxants lain, diikuti dengan peningkatan

tahan lama tergantung dosis resistensi perifer dan tekanan darah, terutama dimediasi

melalui ETA reseptor pada sel otot polos vaskular. Pengaturan nada vaskuler dan

tekanan darah basal oleh ET-1 menunjukkan peran sistem dalam mempertahankan

homeostasis dari sistem peredaran darah. ET-1 juga menginduksi hipertrofi miosit

jantung. Selain merangsang oksida nitrat diikuti PGI2 rilis dari sel endotel, ET-1

meningkatkan peptida natriuretik atrium dan pelepasan aldosteron dan menghambat

pelepasan renin. Berdasarkan pengamatan dari konsentrasi plasma subthreshold dan

sekresi terutama abluminal ET-1 oleh sel endotel, konsep saat ini mendalilkan fungsi

seluler didominasi lokal ET-1 dengan cara parakrin / autokrin, bukan peran endokrin

klasik dalam pengendalian peredaran darah sistemik. Vasokonstriksi efek dari sistem

ET diekspresikan tampaknya seimbang dengan mekanisme kompensasi yang

kuat. Selain itu, pengamatan terakhir menunjukkan interaksi sinergis langsung antara

ET dan sistem renin-angiotensin, misalnya antagonis nonpeptide gabungan, bosentan

mencegah angiotensin II-induced hipertensi dan perubahan ginjal.12

Selain itu transfeksi manusia preproendothelin-1 di arteri babi in vivo

mengakibatkan peningkatan kontraktilitas setelah stimulasi dengan angiotensin I dan

aktivasi dari enzim angiotensin-converting .13

Ada bukti langsung dan tidak langsung bagi partisipasi sistem dalam

patogenesis penyakit kardiovaskular, menunjukkan manfaat klinis potensi blokade ET

dalam terapi kardiovaskular, misalnya, gagal jantung kongestif, hipertensi sistemik

paru dan parah serta iskemia miokard yang disertai dengan peningkatan yang

signifikan dari plasma ET-1. Kepadatan dan afinitas reseptor ET juga diubah dalam

kondisi patogen berbagai. Saat ini, setelah sejumlah besar bukti eksperimental

menunjukkan efek menguntungkan dari blokade reseptor ET telah diterbitkan, studi

klinis telah selesai atau hampir berakhir, misalnya, reseptor antagonis gabungan

bosentan menghasilkan pengurangan yang signifikan pada tekanan diastolik pada

pasien dengan ringan sampai sedang hipertensi esensial .14

9

Page 10: Makalah Faal Endotelin

Pada pasien dengan gagal jantung kronis, blokade berkepanjangan ET

memberikan manfaat hemodinamik dan dianggap menurunkan angka kematian secara

keseluruhan 15.

2.1.3 Pembentukan dan Pelepasan Endotelin

Endotelin-1 berasal dari hasil pemecahan prepropeptida yang sangat besar

yang mengandung 203 asam amino. Preproendotelin akan dipecah oleh enzim

endopeptidase membentuk molekul proendotelin yang mengandung 38-39 asam

amino. Selanjutnya proendotelin akan dipecahkan oleh endothelin converting enzyme

(ECE) menjadi endotelin-1.16

Mekanisme regulasi endotelin di dalam endotel masih belum diketahui secara

pasti. Mengingat endotelin-1 tidak memiliki kelenjar sekresi sebagai deposit, para

ahli semula menganggap endotelin sebagai suatu hormon sirkulasi yang dilepaskan

langsung oleh sel endotel ke dalam lumen pembuluh darah dan berfungsi lokal di

sekitar tempat produksinya. Pendapat ini masih kontroversi karena dalam

kenyataannya kadar endotelin yang dapat terdeteksi dalam sirkulasi sistemik sangat

rendah. Kadarnya dianggap tidak cukup kuat untuk dapat menimbulkan efek pada

pembuluh darah. Endotelin juga lebih banyak dilepaskan ke dalam otot polos

pembuluh darah daripada ke dalam lumen. Hal ini lebih menunjukkan bahwa

endotelin merupakan suatu peptida yang diperlukan dalam regulasi lokal dari pada

sebagai hormon sirkulasi.16

Stimulus penting terhadap pelepasan endotelin adalah hipoksi, iskemi, dan shear

stress, yang menginduksi transkripsi messenger RNA ET-. Selain rangsangan fisik

produksi endotelin juga dipengaruhi oleh hormon vasopressor seperti epinefrin,

angiotensin II, dan arginin vasopressin; transforming growth factor β (TGFβ;

trombin; interleukin-1. Sedangkan prostasiklin, nitric oxide, dan atrial natriuretic

hormone menghambat sekresi endotelin.17

10

Page 11: Makalah Faal Endotelin

2.1.4 Metabolisme dan Distribusi endotelin

Pada pemberian intravena, endotelin tetap stabil selama satu jam di dalam

darah. Ini menunjukkan bahwa hanya sedikit atau mungkin tidak ada enzim yang

menyebabkan degradasi endotelin di dalam darah. Penurunan kadarnya dalam plasma

kemungkinan karena eliminasi terjadi di dalam jaringan parenkim.18

Injeksi endotelin yang dilabel dengan radioaktif langsung ke dalam ventrikel

kiri atau vena femoralis pada tikus yang dianestesi, dua pertiga bagian endotelin-1

dan endotelin-3 akan menghilang pada menit pertama. Peptida terlabel ini tampaknya

didistribusikan ke dalam jaringan, terutama di paru, ginjal, dan liver. Ini

menimbulkan dugaan bahwa organ ini yang memiliki tempat ikatan (binding site)

yang tinggi terhadap endotelin, dan mempunyai peran yang penting dalam bersihan

(clearance) peptida dari sirkulasi.18

2.2 Kardiovaskuler

2.2.1 Jantung

a. Struktur dan Fungsi Jantung

Jantung merupakan suatu organ otot berongga yang terletak di pusat dada. Bagian

kanan dan kiri jantung masing-masing memiliki ruang sebelah atas (atrium yang

mengumpulkan darah dan ruang sebelah bawah (ventrikel) yang mengeluarkan darah.

Agar darah hanya mengalir dalam satu arah, maka ventrikel memiliki satu katup pada

jalan masuk dan satu katup pada jalan keluar. Fungsi utama jantung adalah

menyediakan oksigen ke seluruh tubuh dan membersihkan tubuh dari hasil

metabolisme (karbondioksida). Jantung melaksanakan fungsi tersebut dengan

mengumpulkan darah yang kekurangan oksigen dari seluruh tubuh dan memompanya

ke dalam paru-paru, dimana darah akan mengambil oksigen dan membuang

karbondioksida. Jantung kemudian mengumpulkan darah yang kaya oksigen dari

paru-paru dan memompanya ke jaringan di seluruh tubuh.19

b. Fungsi jantung

Pada saat berdenyut, setiap ruang jantung mengendur dan terisi darah (disebut

diastol), selanjutnya jantung berkontraksi dan memompa darah keluar dari ruang

11

Page 12: Makalah Faal Endotelin

jantung (disebut sistol). Kedua atrium mengendur dan berkontraksi secara bersamaan,

dan kedua ventrikel juga mengendur dan berkontraksi secara bersamaan.19

Darah yang kehabisan oksigen dan mengandung banyak karbondioksida dari

seluruh tubuh mengalir melalui 2 vena berbesar (vena kava) menuju ke dalam atrium

kanan. Setelah atrium kanan terisi darah, dia akan mendorong darah ke dalam

ventrikel kanan.20

Darah dari ventrikel kanan akan dipompa melalui katup pulmoner ke dalam

arteri pulmonalis, menuju ke paru-paru. Darah akan mengalir melalui pembuluh yang

sangat kecil (kapiler) yang mengelilingi kantong udara di paru-paru, menyerap

oksigen dan melepaskan karbondioksida yang selanjutnya dihembuskan.19

Darah yang kaya akan oksigen mengalir di dalam vena pulmonalis menuju ke

atrium kiri. Peredaran darah diantara bagian kanan jantung, paru-paru dan atrium kiri

disebut sirkulasi pulmoner. Darah dalam atrium kiri akan didorong ke dalam

ventrikel kiri, yang selanjutnya akan memompa darah yang kaya akan oksigen ini

melewati katup aorta masuk ke dalam aorta (arteri terbesar dalam tubuh). Darah kaya

oksigen ini disediakan untuk seluruh tubuh, kecuali paru-paru. 20

c. Struktur jantung

Jantung merupakan organ tubuh yang paling berperan di dalam sistem

kardiovaskuler. Fungsi jantung adalah memompa darah ke seluruh bagian tubuh.

Lokasi jantung sendiri berada di dekat paru-paru. Tepatnya di bagian kiri tengah

dada. Jantung sebenarnya adalah sebuah organ yang terdiri atas otot. Otot jantung

berbeda dengan otot-otot lain di bagian tubuh lainnya. Itu sebabnya, otot di jantung

disebut sebagai otot jantung. Ukuran jantung adalah sebesar kepalan tangan dengan

bentuk yang menyerupai kerucut. Jantung manusia dewasa mempunyai panjang 12

cm, lebar 9 cm dengan ketebalan sekitar 6 cm.2

Jantung mempunyai 2 sisi, yaitu sisi kanan dan sisi kiri. Di dalam jantung

terdapat 4 ruangan, yaitu atrium kanan, atrium kiri, ventrikel kanan, dan ventrikel

kiri. Atrium letaknya berada di bagian atas jantung sedangkan ventrikel berada di

bagian bawah jantung.6

12

Page 13: Makalah Faal Endotelin

Atrium kiri berfungsi sebagai tempat penerima darah segar dari paru-paru.

Sedangkan atrium kanan berfungsi sebagai tempat penerima darah tidak segar dari

seluruh tubuh. Adapun ventrikel kiri merupakan tempat yang pemompa darah ke

seleuruh tubuh dan ventrikel kanan merupakan tempat yang memompa darah ke paru-

paru.Ada perbedaan struktur antara atrium dan ventrikel. Di sini, ventrikel ototnya

lebih tebal dan kuat. Hal ini tentu saja untuk mengakomodasi ventrikel untuk tidak

mudah rusak saat memompa darah.Di antara ruang jantung terdapat lubang yang

dihalangi oleh katup. Katup ini merupakan lapisan fibrosa.19

d. Katub Jantung

Katup Atrioventrikuler merupakan katup yang terletak diantara atrium dan

ventrikel.. katup antara atrium kanan dan ventrikel kanan mempunyai tiga buah daun

katup disebut katup trikuspidalis. Sedangkan katup yang terletak diantara atrium kiri

dan ventrikel kiri mempunyai dua buah daun katup disebut katup bikuspidalis atau

katup mitral.20

Katup antara atrium dan ventrikel (kanan ataupun kiri) disebut sebagai katup

atrioventrikular , atau katup trikuspidalis. Adapun katup antara ventrikel dan arteri

besar disebut sebagai katup semilunaris.19

2.2.2 Vaskular

a. Kapiler dan Sinusoid

Kapiler adalah bagian yang terkecil dan terbanyak dari pembuluh darah.

Kapiler membentuk hubungan antara pembuluh darah yang membawa darah dari

jantung (arteri) dan pembuluh darah yang membawa darah kembali ke jantung (vena).

Kapiler adalah kelanjutan dari arteriol terkecil. Fungsi utama kapiler sel adalah

pertukaran bahan antara darah dan sel jaringan. Diameter bagian dalam pada kapiler

sangat kecil sehingga eritrosit harus melewati kapiler ini secara bergantian. Hal ini

memperlambat aliran darah sehingga dibutuhkan waktu yang cukup untuk

pengangkutan zat melintasi endotelium kapiler. Jaringan seperti otot rangka, hati, dan

ginjal memiliki jaringan kapiler yang luas karena mereka aktif secara metabolik dan

memerlukan suply berlimpah oksigen dan nutrisi. Jaringan lain, seperti jaringan ikat,

13

Page 14: Makalah Faal Endotelin

memiliki persediaan kurang berlimpah dari kapiler. Epidermis pada kulit dan lensa

dan kornea mata sama sekali tidak memiliki jaringan kapiler. Sekitar 5 persen dari

volume total darah dalam kapiler sistemik. 10 persen lainnya adalah di paru-paru.

Jaringan yang aktif secara metabolik memiliki jaringan kapiler yang luas20

Gambar 3 : Pembuluh darah kapiler.20

Pada orang dewasa, luas total semua dinding kapiler dalam tubuh melebihi

6300 m2. Dinding yang tebalnya sekitar 1 µm, terbuat dari satu lapis sel endotel.

Hubungan antara sel endotel memungkinkan lewatnya molekul sampai diameter 10

nm. Plasma dan protein yang larut diambil oleh endositosis, diangkut melalui sel

endotel, dan dikeluarkan oleh sel eksositosis.21

Struktur dinding bervariasi dari satu organ ke organ lain. Dalam otak, kapiler

menyerupai kapiler dalam otot, tetapi hubungan anatra sel endotel lebih ketat. Dalam

kebanyakan kelenjar endokrin, vili usus, dan bagian dari ginjal, sitoplasma sel endotel

menipis membentuk celah yang disebut fenestrasi. Fenestrasi ini membuat kapiler

seperti berpori kecuali dalam glomerulus. Dalam hati, tempat sinusoid kapiler sangat

berpori, endotel tidak kontinu, dan terdapat celah besar antara sel endotel yang tidak

ditutup oleh membrane.21

Kapiler mempunyai perisit di luar sel-sel endotel. Sel-sel ini mempunyai

tonjolan panjang yang membungkus sekeliling pembuluh. Tonjolan ini bersifat

kontraktil dan melepaskan bermacam-macam bahan vasoaktif. Tonjolan ini juga

menyintesis dan melepaskan bahan membrane basal dan matriks ekstrasel. Secara

fisiologis,fungsi dari tonjolan ini adalah sebagai pengaturan aliran melalui hubungan

14

Page 15: Makalah Faal Endotelin

antara sel-sel endotel, terutama pada waktu adanya peradangan. Mereka berhubungan

erat dengan sel mesangial pada glomerulus ginjal.21

b. Arteri

Pembuluh darah arteri adalah serangkaian pembuluh eferen yang makin

mengecil waktu bercabang, dan berfungsi untuk mengangkut darah, dengan nutrisi

dan oksigen, ke jaringan. Setiap dinding arteri terdiri atas tiga lapis:

Tunika intima atau tunika interna: terdiri atas selapis sel endotel di bagian

dalam, diluarnya dilapisi lapisan subendotel yang merupakan jaringan ikat

fibroelastis halus. Yang paling luar berupa sabut elastic yang disebut

membran elastika interna (tunika elastika interna).

Tunika media: terdiri atas sel otot polos yang tersusun melingkar. Terdapat

serat-serat elastin dan kolagen dalam jumlah beragam di antara sel-sel otot

polos.

Tunika adventisia: terdiri atas jaringan ikat yang kebanyakan unsurnya

tersusun sejajar sumbu panjang membuluh. Pada bagian yang berbatasan

dengan tunika media, terdapat tunika elastika eksterna.

Arteri elastis besar membantu menstabilkan aliran darah. Arteri tersebut

mencakup aorta beserta cabang-cabang besarnya. Arteri dapat digolongkan menjadi

tiga golongan:

Arteriol : pembuluh darah arteri yang paling kecil

Arteri ukuran kecil sampai sedang, mempunyai banyak unsur otot.

Arteri besar, terdiri atas serat elastik.

Arteri muskular dapat mengendalikan banyaknya darah yang masuk ke

organ dengan cara mengontraksikan atau merelaksasikan sel-sel otot polos tunika

media. Pada arteri carotis interna terdapat sinus karotikus yang mengandung

baroreseptor yang mendeteksi peningkatan tekanan darah. Tunika media di setiap

sinus lebih tipis sehingga memungkinkan peregangan yang lebih besar saat tekanan

darah meningkat. Tunika intima dan adventitia banyak mengandung ujung saraf dari

15

Page 16: Makalah Faal Endotelin

saraf cranial IX, nervus glossopharyngeus. Impuls saraf aferen diproses dalam otak

untuk mengendalikan vasokonstriksi yang mengembalikan tekanan darah ke keadaan

normal. Baroreseptor serupa terdapat pada arcus aorta dan arteri besar lainnya. Bada

karotikus adalah struktur kecil mirip ganglia di dekat percabangan arteri carotis

communis yang mengandung kemoreseptor yang sensitif terhadap konsentrasi CO2

dan O2 dalam darah. Kapiler sinusoidal bercampur dengan sel glomus (Tipe I) yang

mengandung sejumlah besar vesikel berinti padat yang berisi dopamin, serotonin, dan

adrenalin. Serabut dendritik saraf cranial IX bersinaps dengan sel glomus. Saraf

sensorik diaktifkan oleh pelepasan neurotransmitter dari sel glomus sebagai respon

terhadap perubahan darah di sinusoid. 22

Arteriol adalah arteri muskular yang bercabang berulang kali menjadi arteri

yang berukuran lebih kecil dan sebagai indikasi awal organ mikrovaskular, tempat

terjadinya pertukaran antara darah dan cairan jaringan. Arteriol umumnya memiliki

diameter kurang dari 0,5 mm dengan lumen yang berukuran selebar ketebalan

dindingnya. Arteri tertentu memperliahatkan penyimpangan struktur. Variasi ini

mencerminkan penyesuaian terhadap tempat dan fungsinya. Arteri yang terlindung di

dalam tengkorak berdinding tipis dengan tunika elastika interna yang berkembang.

Arteri paru berdinding tipis akibat berkurangnya jumlah otot dan jaringan elastisnya.

Hal ini berkaitan dengan rendahnya tekanan darah di dalam sirkulasi paru. Arteri

umbilikalis mempunyai tunika media terdiri atas dua lapis otot tebal: yang sebelah

dalam memanjang, dan yang sebelah luar melingkar. Arteri ini tidak mempunyai

tunika elastika.23

c. Vena

Endotelin sebagai vasokonstriktor yang kuat mempunyai peranan penting

terhadap fungsi kardiovaskuler dan beberapa kelainan yang terjadi pada

kardiovaskuler. Uji klinik yang banyak dilakukan menunjukkan peningkatan produksi

endotelin pada pasien dengan hipertensi, aterosklerosis, iskemia miocard, dan gagal

jantung kongestif.24

16

Page 17: Makalah Faal Endotelin

Endotelin menunjukkan efek vaskonstriksi yang poten pada isolasi arteri dan

vena dari berbagai spesies. Pengaruhnya terhadap vena lebih besar daripada terhadap

arteri. Peranan endotelin pada hipertensi vasospasme dan penyakit kardiovaskuler

lainnya mulai dipikirkan setelah diketahui bahwa endotelin dapat memberikan efek

pada berbagai organ tubuh.24

Fungsi utama dari sistem vena adalah untuk mengembalikan darah ke jantung

dari peripheral dan untuk melayani sebagai kapasitansi untuk mempertahankan

peredaran darah jantung. Vena mengandung sekitar 70% dari volume total darah

dibandingkan dengan 18% pada arteri dan hanya 3% di arteri terminal dan arteriol,

vena 30 kali lebih sesuai daripada arteri. Kepatuhan arteri, yang jauh lebih rendah

dari kepatuhan pembuluh darah, dapat meningkat dalam kondisi tertentu, misalnya,

kepatuhan arteri secara signifikan meningkatkan selama masa kehamilan. dan selama

intervensi farmakologis tertentu seperti nitrogliserin administrasi. Sistem splanknikus

menerima sekitar 25% dari cardiac output (CO) dan berisi sekitar 20% dari volume

darah total. Pada sistem kardiovaskular, ada vena yang behubungan dengan endotelin,

karena kepatuhan yang tinggi dari pembuluh darah, perubahan volume darah yang

terkait dengan perubahan yang relatif kecil dalam tekanan vena transmural.25

Vena adalah pembuluh darah yang paling sesuai dalam tubuh manusia dan

dapat dengan mudah mengakomodasi perubahan volume darah. Oleh karena itu,

mereka disebut pembuluh kapasitansi dan berfungsi sebagai reservoir darah yang

mudah dan cepat pada perubahan volume di dalamnya untuk menjaga mengisi

tekanan pada jantung kanan. Pembuluh darah splanknikus dan kulit adalah yang

paling sesuai dan mewakili reservoir volume darah terbesar dalam tubuh manusia.

Vena dari kaki kurang compliant daripada urat splanknikus, dan karena itu, peran

mereka sebagai reservoir volume darah relatif minimal. Pembuluh darah splanknikus

dan kulit memiliki populasi tinggi dari 1 - dan 2-adrenergik reseptor dan karena itu

sangat sensitif terhadap rangsangan adrenergik, yang bertentangan dengan urat otot

rangka, yang memiliki persarafan simpatik relatif tidak signifikan. Pola inervasi dari

vena dan fakta bahwa sirkulasi kulit dikendalikan terutama oleh suhu menunjukkan

17

Page 18: Makalah Faal Endotelin

bahwa venoconstriction dan mobilisasi volume darah terutama terbatas pada

pembuluh darah splanknikus vena.24,25

Vena jugularis

Struktur Vena jugularis terdiri dari dua bagian, yaitu eksternal dan internal

a. Vena jugularis internal dibentuk oleh anostomisis darah dari sinus sigmoid

dari duramater dan vena dari muka yang umum. Jugularis interna berjalan

bersama arteri caroticus dan nerves vagus di dalam lapisan caroticus

b. Vena jugularis eksterna berjalan di superficial menuju sternocleidomastoid.

Vena jugularis eksterna kanan dan kiri mengalir menuju vena subclavia. Vena

jugularis interna bergabung dengan vena subclavia lebih ke medial untuk

membentuk vena brachiosefalik. Akhirnya, vena brachiosefalik kanan dan kiri

bergabung membentuk vena cava superior, yang mengirim darah

deoksigenase menuju atrium kanan dari jantung.

Ada juga vena jugular minor, vena jugular interior, mengalir pada regio submaxilaris.

Fungsi vena jugularis berfungsi membawa darah deoksigenasi dari kepala kembali ke

jantung melalui vena cava superior.26

Bila venterikel kanan gagal memompakan darah, maka yang menonjol adalah

kongestif visera dan jaringan perifer. Hal ini terjadi karena sisi kanan jantung tidak

mampu mengosongkan volume darah dengan adekuat sehingga tidak dapat

mengakomodasi semua darah yang secara normal kembali dari sirkulasi vena. 26

Manifestasi klinis yang tampak meliputi edema ekstremitas bawah (edema

dependen), yang biasanya merupakan pitting edema, pertambahan berat badan,

hepatomegali (pembesaran hepar), distensi vena jugularis (vena leher), asites

(penimbunan cairan di dalam rongga peritoneal), anoreksia dan mual, nokturia dan

lemah.26

Biasanya untuk mengetahui perubahan vena jugularis menggunakan

pengukurann tekanan vena jugularis atau jugular venous pressure (JYP). Kenaikan

18

Page 19: Makalah Faal Endotelin

pada JYP inilah yang disebut distensi vena jugularis, yang biasanya menjadi pertanda

kegagalan jantung.26

Vena pulmonalis

Pada pulmonalis, tiga vena pada sisi kanan terpisah dann tidak jarang dua

vena pulmmonalis kiri berujung pada sebuah lubang menuju atrium kiri. Oleh sebab

itu, jumlah lubang vena pulmonalis menuju atrium kiri bervariasi, antara tiga dan

lima pada penduduk yang sehat.27

Pada akar paru – paru, vena pulmonalis superior berada di depan dan sedikit

lebih bawah dai arteri pulmonalis, vena pulmonalis inferior terletak di bagian

terendah dari hilus paru – paru dan pada bidang posterior dari vena yang lebih tinggi.

Di belakang arteri pulmonalis adalah bronkus. 27

Dalam perikardium, permukaan anteriornya dilindungi oleh lapisan serosa

dari membran ini. Vena pulmonalis kanan melewati atrium kiri dan vena cava

superior; yang kiri di depan aorta thorax menurun. 27

Vena pulmonalis adalah pembuluh darah besar yang membawa darah berisi

oksigen dari paru – paru menuju atrium kiri dari jantung. Ada empat vena

pulmonaris, masing – masiing dua dari setiap paru – paru. Vena pulmonalis

merupakan vena yang berbeda daripada vena yang lainnya, karena vena yang lain

biasanya membawa darah yang berisi karbondioksida. Oleh sebab itu, perlu

diklarifikasi sebagai pembuluh darah vena yang membawa darah ke jantung. 27

Tekanan yang terjadi pada atrium kiri dan vena pulmonalis mayor berkisar

antara 2 mmHg pada manusia dengan posisi tidur terlentang, bervariasi mulai dari 1

mmHg sampai 5 mmHg. Biasanya hasil pengukuran tekanan atrium kiri

menggunakan pengukuran langsung tidak valid karena kesulitan untuk melewati

kateter melalui bilik jantung menuju atrium kiri. 27

Tetapi, tekanan atrium kiri dapat diperkirakan dengan akurasi moderat melalui

pengukuran tekanan pulmonary wedge. Hal ini dapat diperoleh dengan memasukkan

19

Page 20: Makalah Faal Endotelin

kateter terlebih dahulu ke dalam vena perifer menuju atrium kanan, kemudian melalui

sisi kanan dari jantung dan melalui arteri pulmonalis menuju salah satu cabang yang

kecil dari arteri pulmonalis, pada akhirnya mendorong kateter sampai wedges erat

pada cabang kecil. 27

Tekanan diukur melalui kateter, yang disebut tekanan wedge sekitar 5 mmHg.

Karena semua aliran darah dihentikan di arteri kecil wedge, dan karena pembuluh

darah ini memamnjang melewati arteri berhubungan langsung dengan kapiler

pulmonalis, tekanan wedge biasanya hanya 2 samapi 3 mmHg lebih besar daripada

tekanan atrium kiri. Ketika atrium kiri naik ke angka yang lebih tinggi, wedge

pulmonalis juga meningkat. Karenanya, penngukuran tekanan wedge dapat digunakan

untuk studi klinis pada perubahan di tekanan kapiler pulmonalis dan tekanan atrium

kiri di pasien dengan gagal jantung kongestif. Gagal jantunng ini sendiri disebabkan

oleh produksi berlebih endotelin di paru – paru.. 27

2.3 Sirkulasi Pembuluh Darah

2.3.1 Pembagian sistem sirkulasi

Secara umum sistem sirkulasi darah dalam tubuh manusia dapat dibagi menjadi 2

bagian:

1. Sistem sirkulasi umum (sistemik): sirkulasi darah yang mengalir dari jantung

kiri keseluruh tubuh dan kembali ke jantung kanan.

2. Sistem sirkulasi paru-paru (pulmoner): sirkulasi darah yang mengalir dari

jantung kanan ke paru-paru lalu kembali ke jantung kiri.28

2.3.2 Aliran Darah Dalam Sistem Sirkulasi di Tubuh Manusia

Pada orang dewasa, jumlah volume darah yang mengalir di dalam sistem

sirkulasi mencapai 5-6 liter (4,7 - 5,7 liter). Darah terus berputar mengalir di dalam

sistem sirkulasi sistemik dan paru-paru tanpa henti. Untuk menjelaskan alur aliran

darah, kita dapat memulai dari sistem sirkulasi sistemik kemudian sistem sirkulasi

pulmoner.27

20

Page 21: Makalah Faal Endotelin

a. Sistem sirkulasi sistemik

Sistem sirkulasi sistemik dimulai ketika darah bersih (darah yang

mengandung banyak oksigen yang berasal dari paru) dipompa keluar oleh jantung

melalui bilik (ventrikel) kiri ke pembuluh darah Aorta lalu keseluruh bagian tubuh

melalui arteri-arteri hingga mencapai pembuluh darah yang diameternya paling kecil

yang dinamakan kapilaria. Kapilaria melakukan gerakan kontraksi dan relaksasi

secara bergantian yang disebut dengan vasomotion sehingga darah didalamnya

mengalir secara terputur-putus (intermittent). Vasomotion terjadi secara periodik

dengan interval 15 detik- 3 menit sekali. Darah mengalir secara sangat lambat di

dalam kapilaria dengan kecepatan rata-rata 0,7 mm/detik. Dengan aliran yang lambat

ini memungkinkan terjadinya pertukaran zat melalui dinding kapilaria. Pertukaran zat

ini terjadi melalui proses difusi, pinositosis dan transpor vesikuler, serta filtrasi dan

reabsorpsi. Ujung kapilaria yang membawa darah bersih dinamakan arteriole

sedangkan ujung kapilaria yang membawa darah kotor dinamakan venule, terdapat

hubungan antara arteriole dengan venule melalui 'capillary bed' yang berbentuk

seperti anyaman, ada juga hubungan langsung (bypass) dari arteriole ke venule

melalui 'Arteria-Vena Anastomose (A-V Anastomosis).' Darah dari arteriole mengalir

kedalam venule kemudian melalui pembuluh darah balik (vena terbesar yang menuju

jantung kanan yaitu Vena Cava Inferior dan Vena Cava Superior) kembali ke jantung

kanan (serambi/atrium kanan). Darah dari atrium kanan memasuki ventrikel kanan

melalui Katup Trikuspid (katup berdaun 3).28

b. Sistem sirkulasi paru (pulmoner)

Sistem sirkulasi paru dimulai ketika darah kotor (darah yang tidak

mengandung Oksigen (O2) tetapi mengandung banyak CO2, yang berasal dari Vena

Cava Inferior dan Vena Cava Superior) mengalir meninggalkan jantung kanan

(Ventrikel/bilik kanan) melalui Arteri Pulmonalis menuju paru-paru (paru kanan dan

kiri). Kecepatan aliran darah di dalam Arteri Pulmonalis sebesar 18 cm/detik,

kecepatan ini lebih lambat daripada aliran darah di dalam Aorta. Di dalam paru kiri

dan kanan, darah mengalir ke kapilaria paru-paru dimana terjadi pertukaran zat dan

21

Page 22: Makalah Faal Endotelin

cairan melalui proses filtrasi dan reabsorbsi serta difusi. Di kapilaria paru-paru terjadi

pertukaran gas O2 dan CO2 sehingga menghasilkan darah bersih (darah yang

mengandung banyak Oksigen). Darah bersih selanjutnya keluar paru melalui Vena

Pulmonalis (Vena Pulmonalis kanan dan kiri) memasuki jantung kiri (atrium/serambi

kiri). Kecepatan aliran darah di dalam kapilaria paru-paru sangat lambat, setelah

mencapai Vena Pulmonalis, kecepatan aliran darah bertambah kembali. Seperti

halnya Aorta, Arteri Pulmonalis hingga kapilaria juga mengalami pulsasi

(berdenyut).Selanjutnya darah mengalir dari dari atrium kiri melalui katup Mitral

(katup berdaun 2) memasuki Ventrikel kiri lalu keluar jantung melalui Aorta, maka

dimulailah sistem sirkulasi sistemik (umum), dan seterusnya secara

berkesinambungan. 28

Jadi secara ringkas aliran darah dalam sistem sirkulasi darah manusia sebagai berikut:

Sistem Sirkulasi Sistemik:

jantung (bilik / ventrikel kiri) Aorta Arteri Arteriole Capillary

bed atau A-V Anastomose venule vena Vena Cava (Vena Cava Inferior dan

Vena Cava Superior) Jantung (atrium/serambi kanan).

Sistem Sirkulasi Paru-paru:

Jantung (bilik/ventrikel kanan) Arteri Pulmonalis Paru Kapilaria

paru Vena Pulmonalis jantung (atrium/serambi kiri).

2.4 Hubungan Endotelin dengan Kardiovaskuler

Endotel vaskuler merupakan regulator hemostasis vaskuler. Dalam keadaan

normal, fungsi endotel lebih banyak bersifat inhibisi, yakni menghambat kontraksi

otot polos vaskuler, menghambat konjugasi platelet, pertumbuhan otot polos,

trombosis, adhesi monosit dan oksidasi. Endotel merupakan organ endokrin yang

menghasilkan faktor pengatur kontraksi dan relaksasi, trombogenesis dan fibrinolisis,

aktivasi dan inhibisi platelet dan pertumbuhan pembuluh darah. Endotel juga

22

Page 23: Makalah Faal Endotelin

berperanan dalam pengendalian tekanan darah, aliran darah dan patensi pembuluh

darah. 29

Secara in vivo penyuntikan bolus endotelin intravena akan memberikan efek

depresi selintas pada awalnya kemudian diikuti dengan hipertensi sistemik yang

bertahan cukup lama, baik yang disertai tindakan denervasi kimia maupun yang utuh. 30 Respons peningkatan tekanan arteri dapat bertahan cukup lama, umumnya

dibutuhkan waktu satu hingga tiga jam untuk kembali ke nilai basal. Endotelin-3 juga

menimbulkan efek terhadap tekanan arteri hanya efeknya lebih singkat dari pada

endotelin-1. Endotelin-2 memberikan efek yang paling lama walaupun tidak sekuat

endotelin-1 dan proendotelin mempunyai efek seperseratus dari endotelin-1.

Endotelin-1 menyebabkan peningkatan resistensi perifer yang sangat dipengaruhi

oleh dosis dan respons peningkatan tekanan darah merupakan akibat dari

vasokonstriksi pembuluh darah perifer. 16

Antagonis Ca seperti dihidroperidin, verapamil dan diltiazem, dan aktivator K

channel kromakalin dapat meniadakan efek endotelin terhadap respons tekanan, efek

serupa juga didapat secara in vitro pada isolasi pembuluh darah. Pemberian endotelin

dosis besar akan meningkatkan curah jantung (cardiac output) selintas kemudian

diikuti penurunan curah jantung yang sangat dipengaruhi dosis, namun tanpa disertai

perubahan pada volume sekuncup (stroke volume). Perubahan curah jantung dan

frekuensi denyut jantung terlihat pada pemberian endotelin dengan dosis besar.

Peningkatan curah jantung selintas pada awal pemberian semula diduga berkaitan

dengan reflex baroreseptor yang diikuti dengan peningkatan aktivitas saraf simpatis

dan frekuensi denyut jantung.

Hipotensi yang terjadi pada awal pemberian endotelin-1 terjadi akibat

vasodilatasi tetapi cardiac index tidak berubah. Sebaliknya pada fase akhir, respon

tekanan berkaitan dengan penurunan cardiac index yang bermakna. Pada blockade

otomatisitas jantung masih tetap didapat efek depresi endotelin, kemungkinan yang

berperan disini adalah EDRF oleh karena pemberian N-nitro L Arginin metil ester (L-

NAME) yang merupakan inhibitor sintesis nitro oksida dapat menghambat efek

hipotensif endotelin-1. 30

23

Page 24: Makalah Faal Endotelin

Tampaknya endotelin memang tidak mempunyai efek terhadap refleks

baroreseptor yang dengan aktivitas saraf simpatis maupun frekuensi denyut jantung.

Pemberian endotelin intra serebroventrikuler tetap disertai peningkatan tekanan darah

arteri dan frekuensi denyut jantung, dan efek ini ditiadakan oleh fenoksibenzamin.

Pada pemberian endotelin dosis rendah, peptida ini akan secara sele ktif menstimuli

tonus vagus dari barorefleks tanpa mengubah frekuensi denyut jantung.

Jika endotelin diberikan per infus, terjadi peningkatan kadar renin, aldosteron,

atrial natriuretik peptida dan vasopressin.16,30 Ada kemungkinan bahwa endotelin

secara langsung merangsang sel jantung dan melepaskan atrial natriuretic peptida,

merangsang korteks adrenal untuk melepaskan aldosteron, dan menghambat

pelepasan renin dari sel juxta glomerular. 30 Sementara peningkatan plasma renin

adalah akibat vasokonstriksi arteri renalis yang sensitif terhadap endotelin.

Pada isolasi otot jantung, endotelin-1 memperlihatkan peningkatan frekuensi

denyut dan kekuatan kontraksinya. Peningkatan kekuatan kontraksi jantung yang

disebut sebagai efek inotropik positif oleh endotelin berkembang lambat tetapi

berlangsung lama. Peningkatan frekuensi denyut jantung yang disebut sebagai efek

kronotropik positif merupakan efek langsung endotelin pada otot jantung. Efek ini

tidak dapat diantagonis oleh penghambat adrenergik, histaminergik, ataupun

serotoninergik, tetapi dapat dikurangi oleh antagonis Ca dan kadar Ca ekstrasel yang

rendah. 30

BAB 3

24

Page 25: Makalah Faal Endotelin

PENUTUP

3.1 Kesimpulan

Jadi, dalam keadaan normal, fungsi endotel bersifat inhibisi, yakni

menghambat kontraksi otot polos vaskuler, menghambat konjugasi platelet,

pertumbuhan otot polos, trombosis, adhesi monosit dan oksidasi. Juga

menghasilkan faktor pengatur kontraksi dan relaksasi, trombogenesis dan

fibrinolisis, aktivasi dan inhibisi platelet dan pertumbuhan pembuluh darah.

Endotel juga berperanan dalam pengendalian tekanan darah, aliran darah dan

patensi pembuluh darah. Selain itu juga meningkatkan kekuatan kontraksi

jantung.

DAFTAR PUSTAKA

25

Page 26: Makalah Faal Endotelin

1. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, et

al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial

cells. Nature 1988; 332: 411-5.

2. Moncada S, Gregewsky R, Bunting S, Vane JR. An enzyme isolated from

arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substance

that inhibits platelets aggregation. Nature 1976; 263:663-5.

3. Furchgott RF, Zawadski JV. The obligatory role of endothelial cells in the

relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288:373-

6.

4. Levin ER. Endothelins. N Engl J Med 1995; 333 : 356-63.

5. De Meyer GRY, Herman AG. Vascular endotheliial dysfunction. Prog

Cardiovasc Dis 1997; 39 : 325-42.

6. Luscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z. Endothelium-derived

contracting factors. Hypertension 1992; 19 : 117-30.

7. Good, J Travis and Malik Y Kahook. 2010. The Role Of Endothelin In The

Pathophysiology Of Glaucoma.

8. Hynynen MM, Khalil RA (January 2006). "The vascular endothelin system in

hypertension--recent patents and discoveries". Recent Pat Cardiovasc Drug

Discov 1 (1): 95–108.

9. Barnes K, Turner AJ (August 1997). "The endothelin system and endothelin-

converting enzyme in the brain: molecular and cellular studies". Neurochem.

Res. 22 (8): 1033–40.

10. Mawji IA, Robb GB, Tai SC, Marsden PA (March 2004). "Role of the 3'-

untranslated region of human endothelin-1 in vascular endothelial cells.

Contribution to transcript lability and the cellular heat shock response". J.

Biol. Chem. 279 (10): 8655–67.

26

Page 27: Makalah Faal Endotelin

11. Rubanyi GM, Polokoff MA. Endothelins: molecular biology, biochemistry,

pharmacology, physiology, and pathophysiology. Pharmacol

Rev 1994;46(3):325-415.

12. Herizi A, Jover B, Bouriquet N, Mimran A. Prevention of the cardiovascular

and renal effects of angiotensin II by endothelin blockade. Hypertension

1998;31:110-14.

13. Schott E, Tostes RC, San H, Paul M, Webb RC, Nabel EG. Expression of a

recombinant preproendothelin-1 gene in arteries stimulates vascular

contractility. Am J Physiol 1997;272:2385-93.

14. Krum H, Viskoper RJ, Lacourciere Y, Budde M, Charlon V. The effect of an

endothelin-receptor antagonist, bosentan, on blood pressure in patients with

essential hypertension. N Engl J Med1998;338(12):784-90.

15. Suetsch G, Christen S, Yan XW, Strobel W, Rickenbacher W, Hunziker P, et

al. Clinical and hemodynamic effects of an orally active endothelin-1-receptor

antagonist in patients with refractory chronic heart failure. Circulation

1997;96(8):A511.

16. Herwana, Elly. 2002. Peranan endotelin terhadap fungsi dan kelainan

Kardiovaskuler. J Kedokter Trisakti. Vol.21 No.3: hlm 105

17. Akil, Muhammad Natsir. 2000. Endotelin dan Penyakit Kardiovaskuler.

Cermin Dunia Kedokteran; (127): hlm 34

18. Luscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z. Endothelium-derived

contracting factors. Hypertension 1992; 19;117 27.

19. Available from http://yoyoke.web.ugm.ac.id/download/farmakologi.pdf

20. Applegate, Edith J. The Anatomy and Physiology Learning System.

Philadelpia : W. B Saunders Company. 1996. Pp: 263.

21. Ganong, William F. 2001. Review of Medical Physiology. New York : The

mcgraw-Hill Companies. Pp : 553-554

22. Mescher A L. Histologi Dasar Junqueira Teks & Atlas. Edisi 12. Jakarta:

EGC. 2011. pp. 181,187-8

27

Page 28: Makalah Faal Endotelin

23. Leeson C R, Leeson T S, Paparo A A. Buku Ajar Histologi. Edisi 5. Jakarta:

EGC. 1996. pp. 260-4

24. Beevers DG, Lip GYH, O’Brien E. The pathophysiology of hypertension.

BMJ 2001; 322; 912-16

25. Guyton AC and Hall, JE. Textbook of Medical Physiology. 11th Ed.

Pensylvania: Elsevier Saunders. 2006.

26. Conover, Mary Boudreau. "Bedside Diagnosis". Understanding

electrocardiography.2003. St. Louis: Mosby. p. 82.

27. Warner, David dkk. 2008. Venous Function and Central Venous Pressure. the

American Society of Anesthesiologists, Inc.

28. Furchgott RF, Zawadski JV. The obligatory role of endothelial cells in the

relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288:373-

6.

29. Luscher TF, Boulanger CM, Dohi Y, Yang Z. Endothelium-derived

contracting factors. Hypertension 1992; 19 : 117-30.

30. Noll G dan Lüscher TF. The endothelium in acute coronary syndromes. Eur

Heart J 1998;1) (Suppl C):C30-8.

28