major histocompatibility complex

55

description

alergi imunologi

Transcript of major histocompatibility complex

  • KOMPLEKS HISTOKOMPATIBILITAS MAYOR

  • Sistem imun mempunyai fungsi dlm pertahanan tubuh dapat membedakan molekul asing (non self) dan molekul self oleh reseptor pada sistem imun.

    Sel2 sistem imun nonspesifik/spesifik memiliki reseptor yg dikhususkan u/ mengenal spesifitas.

    Hanya molekul yang mempunyai epitop akan dikenal sel sistem imun.

    Sel B mengenal epitop pada molekul utuh

    Sel T mengenal epitop pada fragmen antigen (peptida) yang diikat oleh molekul pada APC MHC

  • Pd manusia, ag permukaan digambarkan pertamakali pd leukosit.Pd penderita yg telah mendapat transfusi darah berulangkali spt pd 20-30% multipara ditemukan ab yg dpt menggumpalkan leukosit HLA HLA MHC pd manusia yg merup regio genetik luas yg menyandi molekul MHC-1, MHC-II dan protein lain

  • I.Regulasi Ekspresi dan Kontrol genetikRegulasi ekspresi MHC, disandi oleh gen yang terletak di regio yang luas dalam kromosom 6 yang disebut MHC/ MHS lokus awal yang menentukan ekspresi molekul2 permukaan sel tubuh.Bila dua binatang/ individu memp lokus yg berbeda pd transplantasi, yg satu akan menolak jar tandur asal binatang lainnya.

  • Sel tubuh yang bernukleusmemiliki ekspresi epitop permukaan sudah ditentukan scr genetik ~sel darah merah yang memiliki ag A, B dan RhMolekul regulasi diatur scr transkripsional mll elemen positif dan negatifAktivator transkripsi MHC-II berikatan dg regio promotor dari gen MHC-II. Defek faktor transkripsi menimbulkan bare lymphocyte syndrome : molekul MHC-II (-) defisiensi imun berat akibat hilangnya peran sentral MHC-II thd pematangan dan aktivasi sel T

  • Ekspresi MHC juga diatur berbagai sitokin : IFN-, TNF-, TNF- meningkatkan ekspresi MHC-IEkspresi MHC-II sel B ditekan IFN- , kortikoteroid dan PGEkpresi MHC-I pada permukaan sel ditekan oleh infeksi virus CMV, HBV dan adenovirus 12.

  • Dlm bbrp hal, penururnan ekspresi MHC-I lebih disebabkan kurangnya kadar komponen yang diperlukan utk transpor peptida/MHC-I dibanding faktor transkripsiContoh : pd infeksi CMV, protein virus berikatan dg 2 mikroglobulin shg mencegah ikatan dg MHC-I dan transpornya ke membran plasma.Virus adeno 12 menurunkan transkripsi gen transpor yg mencolok.

  • Penurunan ekspresi MHC-I memudahkan virus menyerang respon imun sebab menurunnya ekspresi kompleks antigen MHC-I pd sel terinfeksi virus u/ dpt dihancurkan o/ TCL. MHC-I diekspresikan pd semua permukaan sel bernukleus.MHC-II diekspresikan pd permukaan sel khusus spt APC, sel dendritik, makrofag, sel B, sel endotel dan sel epitel timus.

  • Lokus genetik yang menentukan molekul HLA yang pertama ditemukan adalah HLA-A, HLA-B, HLA-C yg skrg digolongkan sbg HLA 1HLA 2 (HLA-D) ditemukan pd MLC dengan menginkubasikan limfosit yg berasal dari dua orang yg berlainan. Lokus HLA pd manusia ditemukan di lengan pendek kromosom 6.Diantara lokus HLA-B dan HLA-DR ditemukan lokus lain yaitu MHC-III yg menyandi protein kelas 2 yg struktur molekulnya tdk serupa dg kelas 1 atau kelas 2 (protein komplemen, TNF dan limfotoksin)

  • Regio kelas 1 tdr atas HLA-A , HLA-B dan HLA-C.Regio kelas 2 tdr atas regio D yg dibagi menjadi subregio HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR

  • MHC-I dan MHC-IIsgt polimorfik dan produknya sgt diperlukan sel T utk mengenal Ag asing dan membedakan self dari nonself

    Molekul MHC menunjukkan polimorfime yg sgt tinggi yaitu regio tertentu molekul berbeda dari satu dengan yg lainnya.Kemungkinan dua orang yg tdk berhubungan akan memiliki alotipe sama pada semua gen yg menyandi molekul MHC adalah sangat kecil.

  • II. Pembagian Kompleks Histokompatibilitas MayorBerdasarkan rumus bangunnya MCH dibagi 3:Molekul MHC-IMolekul MHC-IIMolekul MHC-III

  • Molekul MHC-ITerdiri 2 polipeptida, rantai berat polimorfik & ringan non polimorfik 2 mikroglobulinRantai berat disandi di lokus MHC kromosom 6Rantai ringan nonpolimorfik kromosom 15

    Terdiri dari HLA-A, B, C dpt dikenal sel CTL/Tc

    Pertama kali ditemukan berperan pada penolakan tandur = antigen transplantasi

    Lokus MHC menentukan ekspresi atau antigen permukaan pada membran permukaan sel tubuh yang memiliki nukleus & trombosit

  • Molekul MHC-IITerdiri dari HLA-D (DP, DQ, DR) menentukan ekspresi atau antigen permukaan sel-sel imunokompeten tertentu seperti sel B, monosit, makrofag, APC untuk mengaktifkan sel T.Setiap rantai molekul MHC adalah berbeda ok. dimungkinkan adanya perbedaan rantai MHC-II, dpt dibentuk berbagai polipeptidaAnak yg mewarisi dua pasangan alel yg sangat berbeda, dpt membentuk 12 kombinasi yg berbeda ( 4 dr tiap HLA-DR, P dan DQ).Tidak semua kombinasi sama krn kombinasi yg satu akan lebih stabil dibanding yg lain.

  • Molekul MHC-IIIPembentukan komponen beberapa sitokin dan molekul lain ditentukan molekul MHC III.

    Sejumlah protein yang ekspresinya ditentukan MHC III al. komplemen (C2, C4), faktor B properdin atau Bf, TNF dan limfotoksin, bbrp enzim, heat shock protein tertentu dan molekul pembawa yang diperlukan dalam proses Ag.

  • Gerombol gen MHC pada tikus dan manusiaGen MHC-I (K, D, L, B, C, A) menyandi antigen CD8+, pada tikus disebut K, D, I dan pada manusia disebut A,B,CGen yang menyandi protein MHC-II (IA, IE, DP, DQ, DR) yang mempresentasikan antigen ke CD4+ disebut IA dan IE pada tikus dan DP,DQ, DR pada manusia.

    Protein kelas II merupakan hasil 2 gen yang menyandi rantai MHC- dan rantai MHC-.Protein MHC-III menyandi gen yg terletak dalam regio S, tidak berfungsi dlm presentasi Ag kpd sel-sel T

  • III. MHC dalam Pengenalan dan Presentasi AntigenSedikitnya ada 3 cara Ag diproses dan jalur presentasi :Protein asal patogen ekstraseluler dipecah, diproses mll jalur eksogenProtein yg diproduksi endogen (self protein dan protein virus) proses jalur endogenLipid dan derivatnya diproses spt protein ekstraseluler dlm endosom, bersama CD1, molekul serupa MHC dan dipresentasikan ke sel negatif ganda atau sel T CD8 yang sering memiliki reseptor

  • A. Jalur Eksogen Melalui MHC-IIAg spt mikroba masuk mll kulit, epitel saluran cerna dan napas ditangkap, dimakan, diproses jd peptida kecil oleh enzim lisosom dibawa APC ke KGB

    Peptida kecil diikat MHC-II dlm endosomditranspor ke permukaan sel APC dipresentasikan ke sel T CD4+.APC memiliki aktivitas kostimulator dan kadar MHC-II tinggi shg dpt mengaktifkan sel Th naif.

  • Fagositosis diawali dg adheren Ag pd membran makrofagKompleks Ag seperti bakteri atau virus yg menempel dg baik cepat dimakanProtein terisolasi dan bakteri berkapsultidak menempel dg baik sulit dimakan

  • Fusi pseudopodia yg mengitari bahan yg diikat membranmembentuk kantong : fagosom

    Fagosom bergerak ke interior sel berfusi dg lisosom fagolisosom

    Lisosom mengandung bahan hidrolitik dan mencerna bahan yang dimakan

  • Jalur Endogen Melalui MHC-IAg dlm jalur endogendiikat MHC-I dibawa ke permukaan seldipresentasikan ke sel CD8+

    Sel CD4+ dan CD8+ mengenal Ag hanya yg dipresentasikan MHC : restriksi MHC

  • Protein dalam sitosol diproses mll jalur MHC-IProteosom : kompleks protein multipel dlm plasmaterlibat dlm degradasi proteolitik protein yg dipresentasikan MHC-IMolekul ag dibawa dr sitoplasma ke retikulum endoplasma berinteraksi dan diikat MHC-IBila MHC-I stabilkompleks Ag-MHC-I ke aparat Golgi permukaan sel

  • Jalur SilangPeptida dpt diproses mll jalur silangPada bbrp keadaan, APC mempresentasikan Ag ke sel Tc mll MHC-IFenomena silang : Ag yg dimakan pd keadaan biasa hrs melalui jalur eksogen dan presentasi oleh MHC-II, dilakukan jalur endogen dan MHC-I hanya tjd pd APC ttt yang memungkinkan ikatan MHC-II dg Ag yg didapat oleh fagosit atau mekanisme endositik

  • Presentasi Antigen NonpeptidaProliferasi sel T dpt tjd atas pengaruh Ag nonprotein asal bahan infeksiusSel T yg mengekspresikan TCR bereaksi dg Ag glikolipid asal bakteriAg nonprotein tsb dipresentasikan oleh CD1 (MHC-I nonklasik)Molekul CD 1 umumnya diekspresikan pd APC nonprofesional dan subset sel B ttt

  • Presentasi Antigen yang UniksuperAg dpt merangsang sejumlah besar sel T mll interaksi dg TCR domain V

  • MHC pada Komunikasi Antar selInteraksi antara komponen seluler sistem imun tergantung dr 2 mekanisme yaitu: spesifik kontak langsung antarsel dan molekul larut intermediet yg dilepas sel-sel tsb yg mengikat reseptor spesifik pd sel yg memberikan respon

  • APC mempresentasikan fragmen Ag protein dg bantuan molekul permukaan MHC-II utk memudahkan pengenalan Ag dg bantuan TCRmengawali aktivasi sel TSel T aktif memproduksi berbagai sitokin menjadikan berbagai sel saling komunikasiAg peptida yg dipresentasikan sel jaringan mll molekul MHC-I sel sasaran utk dirusak sel Tc/CTL

  • Interaksi antar sel tergantung sinyal yg timbul dr kontak TCR dan MHC serta sinyal larut spt sitokin dan mediator lainnyaKompleks MHC-TR mutlak diperlukan dlm tahap awal aktivasi sel T.Molekul2 kostimulator memberikan sinyal yg sangat diperlukan sel2 sebagai bagian dr interaksi kognitif dg reseptor spesifik.

  • Kemudian sel T berkembang menjadi Th1 dan Th2 melepas spektrum sitokinmengaktifkan sel T lainnya atau sitotoksik atau membantu sel B berdiferensiasi mjd sel plasma yg membrntuk ab.

    Molekul membran dan protein larut berperan dlm komunikasi antarselmengawali atau mempertahankan respon imun

  • IV. Penyakit-penyakit yang Berhubungan dengan HLA

  • MHC dan Kerentanan terhadap PenyakitStudi epidemiologiHLA yg diwarisi seseorang dpt berisiko thd timbulnya penyakit tttAlel HLA-B27beresiko ankilosis spondilitisAlel HLA-DR4beresiko RA

  • Hubungan HLA dg penyakit, tdk terbatas pd predisposisi tp juga berpengaruh pd progres penyakit

    Informasi mengenai hubungan HLA dan penyakit dpt digunakan utk menemukan individu dg resiko thd penyakit ttt utk terapi pencegahan

  • Hipotesis Resiko RelatifAda sejumlah hipotesis u/ menerangkan hub antara peny ttu dg HLA.HLA ttu reseptor masuknya virus ke dalam sel virus merup penyebab penyakit.Reaksi autoimun dpt tjd krn kemiripan molekul ditunjang hasil observasi: galur ttt sigela fleksner mengekspresikan flasmid yg mengandung urutan rangkaian 5 asam amino yg identik pd rangkaian alel HLA-B27.

  • Apakah rangsangan bakteri menimbulkan spondilitis ankilosa ? fokus penelitian.Variasi kemiripan molekul diduga dpt menimbulkan rx silang antara epitop.Bakteri yersina pseudotuberkulosis dan klebsiela pneumonia menunjukkan epitop yg bereaksi silang dg HLA-B27.

  • Hipotesis lain : penyakit tjd bila sistem imun toleran thd epitop patogen krn epitop menyerupai yg ada pd alel ttt (HLA-DR27). Hipotesis ini berd peny yg disebabkan o/ tidak adanya respon imun.Peptida ag tdk dpt dipresentasikan ke sel T kec bila berhub dg MHC.Diduga penyakit terjadi oleh karena alel HLA tidak dapat mengikat peptida yg pd keadaan normal akan membentuk kompleks dg alel lain dr MHC khusus. Misalnya semua alel HLA, kec HLA-B8 dpt mengikat peptida khusus dan tdk akan memberikan resspon thd peptida ag itu.

  • Gen yang menimbulkan penyakit berhubungan dengan alel tertentu, jadi bukanlah alel MHC sendiri yang menimbulkan penyakit.Bila 2 gen diturunkan bersama, dapat diramalkan bahwa hal yang terjadi pada frekuensi tinggi adalah secara kebetulan.Gen-gen tersebut disebut linkage disequilibrium

  • Terima Kasih

    ********