Madscape

Meskipun etiologi penyakit Parkinson masih belum jelas, sebagian besar kasus yang diduga disebabkanoleh kombinasi faktor genetik dan lingkungan. Saat ini diketahui penyebab genetik dari akun penyakitParkinson selama kurang lebih 10% kasus.

Penyebab lingkunganFaktor risiko lingkungan umumnya terkait dengan perkembangan penyakit Parkinson termasukpenggunaan pestisida, hidup di lingkungan pedesaan, konsumsi air sumur, paparan herbisida, dankedekatan dengan tanaman industri atau tambang. [4]

Sebuah meta-analisis dari 89 studi, termasuk 6 prospektif dan 83 studi kasus-kontrol, menemukan bahwapaparan pestisida dapat meningkatkan risiko untuk PD sebanyak 80%. [5, 6] Paparan paraquat pembunuhgulma atau ke fungisida maneb atau mancozeb sangat beracun, meningkatkan risiko untuk PD sekitar 2kali lipat. Banyak agen yang diteliti tidak lagi digunakan di Amerika Serikat dan Eropa,. Namun, ada pulayang masih ditemukan dalam mengembangkan bagian dunia[5, 6]

Dalam studi kasus-kontrol, PD dikaitkan dengan paparan jenis pestisida, herbisida, insektisida, danpelarut, dengan risiko mulai dari 33% sampai 80%. [5, 6] Peningkatan risiko PD juga dikaitkan dengankondisi proxy paparan polutan organik, seperti pertanian, minum air sumur, dan kehidupanpedesaan. Selain itu, risiko tampaknya meningkat dengan panjang eksposur. [5, 6]

The National Institutes of Health-AARP Diet dan Health Study, serta meta-analisis studi prospektif,menemukan bahwa asupan kafein yang lebih tinggi dikaitkan dengan rendahnya risiko penyakitParkinson baik pada pria maupun wanita.Sebuah asosiasi serupa ditemukan untuk merokok dan risikopenyakit Parkinson.[7] Mekanisme biologis yang mendasari hubungan terbalik antara kafein atau merokokdan risiko penyakit Parkinson tidak baik dijelaskan.

MPTP gangguan fungsi mitokondria

Beberapa orang yang diidentifikasi yang mengembangkan parkinson setelah self-injeksi 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP). Pasien-pasien ini mengembangkan bradikinesia, kekakuan, dantremor, yang berkembang selama beberapa minggu dan membaik dengan terapi penggantiandopamin. MPTP melintasi penghalang darah-otak dan dioksidasi menjadi 1-metil-4-phenylpyridinium(MPP +) oleh monoamine oxidase (MAO)-B. [8]

MPP + terakumulasi dalam mitokondria dan mengganggu fungsi I kompleks rantai pernapasan. Sebuahkemiripan kimia antara MPTP dan beberapa herbisida dan pestisida menyarankan bahwa toksinlingkungan MPTP-seperti mungkin menjadi penyebab penyakit Parkinson, tetapi tidak ada agen tertentutelah diidentifikasi.Meskipun demikian, aktivitas I kompleks mitokondria berkurang pada penyakitParkinson, menunjukkan jalur umum dengan MPTP-induced parkinson.

Oksidasi hipotesisOksidasi hipotesis menunjukkan bahwa kerusakan akibat radikal bebas, yang dihasilkan darimetabolisme oksidatif dopamin, memainkan peran dalam pengembangan atau perkembangan penyakitParkinson. Metabolisme oksidatif dopamin oleh MAO mengarah pada pembentukan hidrogenperoksida. Biasanya, hidrogen peroksida dibersihkan dengan cepat dengan glutathione, tetapi jikahidrogen peroksida tidak dibersihkan secara memadai, hal itu dapat menyebabkan pembentukan radikalhidroksil yang sangat reaktif yang dapat bereaksi dengan lipid membran sel menyebabkan peroksidasilipid dan kerusakan sel. Pada penyakit Parkinson, kadar glutation tereduksi yang menurun, menunjukkanhilangnya perlindungan terhadap pembentukan radikal bebas. Besi meningkat pada substansia nigra dandapat berfungsi sebagai sumber elektron donor, sehingga meningkatkan pembentukan radikal bebas.

Penyakit Parkinson berhubungan dengan peningkatan omset dopamin, penurunan mekanismeperlindungan (glutathione), peningkatan besi (molekul pro-oksidasi), dan bukti peningkatan peroksidasilipid. Hipotesis ini telah menimbulkan kekhawatiran bahwa peningkatan omset dopamin karena

administrasi levodopa dapat meningkatkan kerusakan oksidatif dan mempercepat hilangnya neurondopamin. Namun, tidak ada bukti jelas bahwa levodopa mempercepat perkembangan penyakit.

Faktor genetikJika faktor genetik penting dalam penyakit tertentu, konkordansi di monozigot genetik identik (MZ)kembar akan lebih besar daripada di dizigotik (DZ) kembar, yang berbagi hanya sekitar 50% darigen. Studi penyakit Parkinson awal kembar umumnya menemukan tingkat konkordansi rendah danserupa untuk MZ dan DZ pasang.

Namun, faktor genetik pada penyakit Parkinson tampaknya sangat penting ketika penyakit ini dimulaipada atau sebelum usia 50 tahun. Dalam sebuah penelitian terhadap 193 anak kembar, konkordansikeseluruhan untuk MZ dan DZ pasangan adalah serupa, tetapi dalam 16 pasang kembar di antaranyapenyakit Parkinson didiagnosis pada atau sebelum usia 50 tahun, semua 4 pasang MZ, tapi hanya 2 dari12 DZ pasang, yang sesuai. [9]

Identifikasi beberapa keluarga dengan penyakit Parkinson familial memicu minat lebih lanjut dalamgenetika penyakit. Dalam satu keluarga besar di Salerno, Italia, 50 dari 592 anggota memiliki penyakitParkinson, analisis linkage dicurigai suatu daerah di band 4q21-23, dan sequencing mengungkapkansubstitusi A-untuk-G di dasar 209 dari gen alpha-synuclein. [10 ] diistilahkan PD-1 , kode ini mutasi untuksubstitusi treonin untuk alanin pada asam amino 53. Individu-individu ini ditandai dengan usia dini onsetpenyakit (usia, 47,5 tahun berarti), perkembangan yang cepat (rata-rata usia pada saat kematian, 56,1tahun), kurangnya tremor, dan respon yang baik terhadap terapi levodopa. [10] Lima kindreds Yunani kecil juga ditemukan memilikiPD-1 mutasi.

Dalam sebuah keluarga Jerman, mutasi titik yang berbeda pada gen alpha-synuclein (substitusi C G didasar 88, menghasilkan substitusi dari prolin untuk alanin pada asam amino 30) menegaskan bahwamutasi pada gen alpha-synuclein dapat menyebabkan Parkinson penyakit. [11] Beberapa mutasi familialtambahan dalam gen alpha-synuclein telah diidentifikasi dan secara kolektif disebut park1 . Sekarang jelas bahwa mutasi ini merupakan penyebab sangat jarang penyakit Parkinson.

Sebanyak 18 lokus dalam berbagai gen kini telah diusulkan untuk penyakit Parkinson. Mutasi dalam 6lokus ini ( SPMB , LRRK2 , PRKN , DJ1 , PINK1 , dan ATP 13A2 ) adalah penyebab yang divalidasiparkinson kekeluargaan. [12]Warisan adalah autosomal dominanuntuk SPMB dan LRRK2 (meskipun LRRK2 mutasi menunjukkan penetrasi variabel). Warisan adalahautosomal resesif untukPRKN , DJ1 , PINK1 , dan ATP13A2 . Selain itu, polimorfismedalam SPMB danLRRK2 , serta variasi MAPT dan GBA, merupakan faktor risiko untuk penyakitParkinson. [12]

(Untuk informasi lebih lanjut tentang gen / lokus yang mendasari parkinson monogenik dan genkerentanan / lokus untuk penyakit Parkinson, lihat Tabel 1 dan 2, masing-masing, diThe GenetikaPenyakit Parkinson . [12] )

Dalam salah satu penelitian terhadap 953 pasien dengan penyakit Parkinson dengan usia saat onset 50tahun atau lebih muda, 64 pasien (6,7%) memilikiPRKN mutasi, 1 pasien (0,2%) memiliki DJ1 mutasi, 35pasien (3,6%) memilikiLRRK2 mutasi, dan 64 pasien (6,7%) memiliki GBA mutasi. [13] . Mutasi yang lebihumum pada pasien dengan usia saat onset 30 tahun atau lebih muda (40,6%) dibandingkan padamereka dengan usia saat onset antara 31 dan 50 tahun (14,6%); lebih umum pada pasien keturunanYahudi (32,4%) dibandingkan dengan non pasien (13,7%)-Yahudi,. dan lebih umum pada pasienmelaporkan riwayat keluarga tingkat pertama penyakit Parkinson (23,9%) dibandingkan dengan merekayang tidak seperti riwayat keluarga (15,1%) [13]

Meskipun mekanisme yang mutasi genetik menyebabkan penyakit Parkinson tidak diketahui, buktisampai saat ini menyatu pada mekanisme yang terkait dengan agregasi protein yang abnormal, cacatdegradasi protein ubiquitin-dimediasi, disfungsi mitokondria, dan kerusakan oksidatif.

Alpha-synuclein perubahan konformasi dan agregasi

Abnormal agregat alpha-synuclein merupakan komponen utama dari badan Lewy dan neurites Lewy,yang merupakan temuan patologis karakteristik pada penyakit Parkinson. Mutasi missense dan perkaliandi SPMB gen yang mengkodekan alpha-synuclein, meskipun penyakit Parkinson dominan langka,penyebab autosomal. Namun, studi asosiasi genome juga menunjukkan hubungan antaraSPMB danpenyakit Parkinson sporadis.

Disfungsi alpha-synuclein tampaknya memainkan peran sentral dalam patogenesis penyakit Parkinson,dan memahami hubungannya dengan proses penyakit memegang janji besar untuk pengembangan obat.

Alpha-synuclein adalah protein 140-asam amino yang berlangsung pada pH netral.Namun, ketika terikatke membran atau vesikel yang mengandung fosfolipid asam, dibutuhkan pada struktur alpha-heliks. Biasanya, alpha-synuclein ditemukan terutama di terminal presynaptic neuron dan mungkinmemainkan peran dalam perakitan dan fungsi snare (larut N-etilmaleimide sensitif faktor mengaktifkanreseptor protein) protein yang terlibat dalam pelepasan neurotransmitter.

Dalam kondisi tertentu, alpha-synuclein agregat menjadi oligomer yang secara bertahap dikonversi kestruktur fibrillary beta-kaya-sheet yang membentuk badan Lewy dan neurites pada penyakitParkinson. Sebagian besar bukti saat ini menunjukkan bahwa itu adalah oligomer larut antara yangberacun bagi neuron.

Beberapa mekanisme telah diusulkan untuk bagaimana normal agregat alpha-synuclein bisamengerahkan neurotoksisitas. [14] Satu hipotesis menunjukkan bahwa oligomer alpha-synuclein dapatmempromosikan pembentukan pori-pori ion-permeabel pada membran saraf, menyebabkan peningkatanmasuknya kalsium. Pembentukan pori menyimpang juga dapat menyebabkan kebocoranneurotransmitter dari vesikula sinaptik ke sitosol. Selain itu, overekspresi alpha-synuclein telah terbuktimengganggu aktivitas I kompleks mitokondria, dan oligomer alpha-synuclein mungkin memiliki efeklangsung pada membran mitokondria. Jalur lain dari bukti menunjukkan bahwa oligomerisasi alpha-synuclein bisa menyebabkan gangguan cytoskeletal, mungkin dengan efek pada protein mikrotubulus-menstabilkan, tau. [15]

Peningkatan kadar alpha-synuclein mempromosikan agregasi abnormal. tingkat biasanya diatur olehkeseimbangan antara sintesis dan degradasi. SPMBperkalian menyebabkan peningkatan sintesis alpha-synuclein dan dapat menyebabkan penyakit Parkinson. Alpha-synuclein tampaknya terdegradasi olehsistem ubiquitin proteasome dan jalur autophagy-lisosom. Beberapa mutasi genetik yang terkait denganpenyakit Parkinson dapat menyebabkan penurunan degradasi alpha-synuclein. Sebagai contoh,peningkatan risiko penyakit Parkinson di pembawa GBA (gen beta-glucocerebrosidase) mutasi, yangmenyandikan untuk glucocerebrosidase enzim lisosomal, mungkin karena disfungsi lisosomal dankonsekuen akumulasi alpha-synuclein dan oligomerisasi.

Bagaimana proses penyakit Parkinson dimulai tidak diketahui. Setelah dimulai, bagaimanapun, mungkinmerambat dengan proses prionlike di mana misconformed protein menginduksi misfolding templatedmolekul protein lainnya.Pada penyakit Parkinson, synuclein patologi dimulai pada batang otak yang lebihrendah dan olfactory bulb, naik sampai otak tengah, dan akhirnya mempengaruhi neokorteks. Satu setdari pengamatan dalam mendukung proses prionlike berasal dari pengalaman dengan cangkokdopaminergik janin ditransplantasikan ke dalam striata pasien dengan penyakit Parkinson, karenacangkok ini mengembangkan badan Lewy, menunjukkan transmisi host-graft penyakit. [16]

Mencegah penyebaran normal alpha-synuclein agregasi mungkin menjadi kunci untuk memperlambatatau menghentikan perkembangan penyakit Parkinson