Tugas Kuliah: Lysosomal Storage Disorders (LSD)

Melissa Lenardi, 0906508296

1. What is lysosome?

Lisosom merupakan kantung terikat membran berisi enzim hidrolitik yang digunakan oleh sel untuk mencerna makromolekul, seperti protein, polisakarida, lemak, dan asam nukleat. Enzim pada lisosom bekerja dalam suasana asam, dengan pH ± 5. Membran Lisosom menjaga pH dengan memompakan H+ ke dalam lisosom. Terdapat beberapa kondisi yang dapat membuat lisosom pecah, ketika pecah, aktivitas enzim lisosom akan berkurang dalam lingkungan sitosol yang netral. Akan tetapi, kebocoran berlebihan dari sejumlah besar

lisosom dapat merusak sel akibat pencernaan sendiri. Maka dari itu, lisosom sangat penting karena ia menyediakan suatu ruang tertutup untuk sel agar dapat mencerna makromolekul secara aman bagi sel tersebut. Lisosom memiliki berbagai ukuran dan bentuk, bergantung pada makromolekul yang akan dicernanya, walaupun pada umumnya, lisosom berukuran relatif kecil (0.05 sampai 0.8 µm in diameter, dimana nilainya dapat meningkat pada sel makrofad dan neutrofil) dengan bentuk oval maupun spherical. Pada umumnya, sebuah sel memiliki sekitar 300 lisosom. Lisosom pertama kali ditemukan oleh Christian de Duve pada tahun 1949. Lisosom merupakan hasil proses sintesis oleh RE kasar yang kemudian ditransfer ke aparatus golgi untuk proses lebih lanjut.

2. How lysosome works in cell?

Lisosom yang pada awalnya disintesis oleh Retikulum Endoplasmik Kasar kemudian ditransfer ke aparatus golgi untuk dimodifikasi. Lisosom yang baru diproduksi dan belum melakukan fungsinya sebagai pencerna makromolekul disebut primary lysosomes. Kemudian, setelah lisosom bertemu dengan material yang akan dihirolisis, lisosom itu disebut secondary lsosome. Setelah melakukan proses pencernaan, materi yang dibutuhkan akan berdifusi ke dalam sitosol, sedangkan materi lainnya akan disimpan dalam vakuola yang disebut residual bodies. (pada beberapa sel, residual bodies akan dikumpulkan dan disebut lipofuscin maupun age pigmen)

Perlu diingat bahwa protein dalam permukaan dalam membran lisosom dan enzim pencernaan itu sendiri karena memiliki konformasi tiga dimensi yang melindungi ikatan yang rentan dari serangan enzimatik.

1

Berdasarkan fungsinya, lisosom bekerja dengan 2 cara, yaitu

1. Endositosis (endo:dalam; phagein:makan), merupakan proses pemasukan molekul interseluler masuk ke dalam sel, untuk dilakukan hidrolisis. Secara umum, akan dilakukan penjuluran moktotubula ke arah molekul spesifik pada permukaan sel, kemudian akan terjadi pengelilingan molekul tersebut dan membentuk vesikel kecil intrasel yang terbungkus membran dengan isi kantung terperangkap di dalamnya

a. Fagositosis (phagein:makan; kytos:wadah), merupakan proses endositosis dengan “memakan” dan membentuk vakuola makanan dengan menjulurkan tonjolan permukaan dan mengeliligi partikel tersebut yang kemudian bergabung dengan lisosom yang mengandung enzim hidrolitik dan akan menghancurkan materi asing tersebut. Contoh : makrofaga (sel yang membantu mempertahankan tubuh dengan merusak bakteri dan penyerang lainnya)

b. Endositosis melalui reseptor, merupakan cara yang dilakukan oleh sel untuk mengeluarkan makromolekul ke lingkungannya yang dipicu oleh terikatnya molekul (mis. protein ke permukaan membran reseptor yang spesifik untuk protein tersebut). Terikatnya protein dan reseptor ini mengakibatkan plasma membran pada tepat itu masuk ke dalam sel, lalu menutup permukaannya dan membuat protein tersebut berada di dalam sel. Beberapa molekul yang mengalami endositosis seperti ini adalah kolesterol, vit.B 12, horman insulin dan zat besi.

c. Pinositosis (pino:minum; kytos:wadah), merupakan proses endositosis dengan “ meminum” cairan intrerseluler dengan membentuk kantung endositosis dengan tujuan untuk membawa cairan ekstraseluler masuk ke dalam sel, serta menyediakan sarana untuk mendapatkan kembali ekstra plasma membran yang ditambahkan pada permukaan sel selama eksositosis terjadi.

2. Autofagi (auto:sendiri; phagein:makan), ketika lisosom menggunakan enzim hidrolitiknya untuk mendaur ulang organelnya sendiri dan kemudian menggunakannya untuk memperbaharui dirinya. Contohn : sel hati (bertugas mendaur ulang separuh makromolekulnya setiap pekan)

3. What is lysosomal storage disorders?

Lysosomal Storage Disorder (LSD) merupakan penyakit kekurangan enzim hidrolitik tertentu maupun tidak berfungsinya enzim hidrolitik sebagaimana mestinya sehingga lisosom tidak dapat mencerna molekul substrat. Makromolekul yang tidak dicerna tersebut akhirnya akan menumpuk dan mengakibatkan terjadinya pembengkakan lisosom sehingga fungsi sel pun dapat terganggu. LSD dapat terjadi akibat mutasi maupun cacat pada gen

manusia sehingga sintesis enzim terganggu. Akibatnya, substrat tersebut terakumulai dan

2

menyebabkan gangguan fungsi jaringan maupun sel. LSD dapat diaibatkan oleh beberapa penyebab, antara lain:

sintesis protein tertentu yang secara katalitik dapat menginaktifkan enzim normal pada lisosom

kesalahan pada proses transisional dari protein enzim lisosom seperti gagalnya penempelan terminal mannose-6-phospate yang menyebabkan protein enzim tidak ditranspor ke lisosom

kurangnya activator enzim atau protein protector kurangnya protein activator substrate yang berikatan dengan substrate kemudian

menginduksi proses hidrolisis kurangnya protein transport yang akan mensekresikan hasil cernaan lisosom ke sitosol

4. How LSD categorized?

LSD dapat dikategorikan berdasarkan enzim yang mengalami defisiensi serta jenis substrat yang terakumulasi akibat defisiensi enzim tersebut. Sebagai contoh, mucopolysaccharidoses (“MPS” disease) dikelompokkan dalam satu kategori karena sama-sama disebabkan oleh defisiensi enzim yang menyebabkan akumulasi substrat glikosaminoglikan. Terdapat kategori LSD sebagai berikut:

a. Kegagalan metabolisme glycosaminoglycans (dikenal juga sebagai Mukopolisakaridosis/ MPS). Penyebab penyakit ini disebabkan kekurangan enzim L-Iduronidase atau L-Iduronosulfat sulfatase sehingga menyebabkan akumulasi metabolit heparan sulfat dan dermatan sulfat. Jenis-jenis MPS yaitu: MPS I, MPS II, MPS III, MPS IV, MPS VI, MPS VII.

b. Kegagalan degradasi glycan dari glycoprotein. Disebabkan kurangnya enzim untuk mendegradasi rantai oligosakarida pada glikoprotein dan menyebabkan akumulasi beberapa metabolit. Contohnya: aspartyglucosaminuria, fucosidosis tipe I, fucosidosis tipe II, mannosidosis, sialidosis tipe I, sialidosis tipe II

c. Kegagalan degradasi glikogen (Pompe disease). Penyebab penyakit ini adalah kekurangan enzim glukosidase dalam lisosom yang berdampak pada terakumulasinya glikogen, disebut juga glikogenosis. Contoh: Pompe Disease.

d. Kegagalan degradasi komponen sphingolipid. Disebabkan kekurangan Gm1 gangliosida β-galaktosidase yang mengakibatkan pengakumulasian metabolit Gm1 gangliosida. Penyebab lainnya ialah kekurangan enzim hexoaminidase A sehingga terjadi akumlasi metabolit Gm2 gangliosida. Contoh penyakit jenis ini yaitu: acid sphingomyelinasedeficiency, Fabry disease, Farber disease, Gaucher disease type I, Gaucher disease type II, Gaucher disease type III, GM1 gangliosidosis type I, GM1 gangliosidosis type II, GM1 gangliosidosis type III, Tay-Sachs disease type I, Tay-Sachs disease type II, Tay-Sachs disease type III, Sandhoff disease, Krabbe disease, metachromatic leukodystrophy type I, Tay-Sachs disease type II, Tay-Sachs disease type II, Tay-Sachs disease type III.

e. Kegagalan transpor and traficking. Contoh penyakit jenis ini adalah cystinosis, mucolipidosis IV, infantile sialic acid storage disease (ISSD), Salla disease.

f. Kegagalan degradasi atau transportasi kolesterol, kolesterol ester, atau kompleks lipid. Contoh penyakit jenis ini adalah neuronal ceroid lipofuscinosis type I, neuronal ceroid lipofuscinosis type II, neuronal ceroid lipofuscinosis type III, neuronal ceroid lipofuscinosis type IV

3

g. Multidefisiensi terhadap enzim lisosomal. Contoh penyakit jenis ini adalah galactosialidosis, mucolipidosis II, mucolipidosis III.

h. Kegagalan degradasi polipeptida (pycnodysostosis). Contoh penyakit jenis ini adalah pycnodysostosis

5. What is the red flag symptoms of LSD?

Pada penyakit Danon (LSD), selain dianosis, terdapat beberapa tanda dan gejala yang dapat disebut “red flags” yang muncul pada penderita LSD:

Bentuk wajah yang tidak normal (terkadang dengan lidah yang membesar)

Kegelapan kornea (okular tidak normal) Cloudy-appearance pada mata

Umbilical hernia / inguinalis hernia (pembesaran daerah perut)

Angiokeratoma (bercak biru keunguan pada kulit) Deformitas skeletal Kurangnya kontrol atau lemah otot, kegagalan neurologic dan penurunan kemampuan motorik

Pembesaran perut yang mengindikasikan organomegali (terutama liver dan limpa) Tubuh pendek, pertumbuhan terhambat

6. What is the pathophysiology of the symptoms?

Lisosom merupakan pusat siklus sel yakni organel yang memecah makromolekul menjadi produk yang berguna dalam pembentukan materi sel yang baru. Jika terjadi LSD yakni berkurangnya spesifik protein/enzim maka siklus tersebut terganggu. Makromolekul tidak dapat dipecah dan menimpuk di dalam sel hingga akhirnya memunculkan berbagai gejala fisisk (physical symptoms):

Splenomegali: pembesaran limpa yang disebabkan oleh menumpuknya materi yang tidak tercerna pada sel di limpaCornea: umumnya cornea menjadi cloudy yang dapat mengganggu penglihatan dan fungsi mataSaraf mata: pada penderita LSD, seringkali terjadi kerusakan saraf mata yang fungsi membawa pesan ke otak mengenai apa yang dilihat oleh mata. Kerusakan ini dapat menyebabkan orang tersebut menjadi buta walaupun matanya sehat

4

Hepatomegali: Pembesaran dari hati yang umumnya terdapat pada penderita LSD. Hal ini disebabkan oleh akumulasi substrat tertentu pada hati akibat tidak defisiensi/ delesi enzim tertentu pada lisosom. Akibatnya fungsi vital hati seperti penawaran racun di darah, perombakan komponen darah, dan penyimpanan glikogen menjadi tergangguUmbilical hernia: lemahnya otot yang membatasi abdomen. Hernia ini menyebabkan bagian dari organ dalam, umumnya bagian dari usus halus menonjol ke luar di sekitar pusarHidrocephalus: penekanan otak oleh akumulasi air di kantung sekitar otak menyebabkan sakit kepala, perubahan tingkah laku, kadang cedera otak yang permanenDysostosis multiplex: perubahan yang menyeluruh pada tulang penderita LSD yang bermanifestasi pada perubahan fisik dan postur tubuh penderita

7. What is the principle treatment of LSD?

Pasien yang menderita LSD harus menjalani berbagai perawatan medis. Karena penyakit ini menyerang banyak bagian tubuh, pasien pun harus berkonsultasi dan memeriksakan diri ke dokter-dokter spesialis tergantung bagian tubuh mana yang sakit. Berhubung tidak ada cara penyembuhan yang terspesialisasi untuk mengobati masalah gangguan enzim, perawatan difokuskan sebagai pengobatan simtomatik.

Berikut ini adalah cara penyembuhan atau pengobatan untuk mengatasi gangguan enzim, yaitu:

Bone Marrow atau Hematopoietic Stem Cell Transplant (BMT/HSCT)

Sel ditransplantasi dari orang yang sehat ke pasien LSD. Tujuan dari BMT atau HSCT adalah untuk menyediakan stem cell yang dapat memproduksi enzim yang hilang atau kurang pada penderita LSD. Walaupun demikian, ada risiko penolakan tubuh terhadap transplantasi dan munculnya komplikasi lain.

Enzyme Replacement Therapy (ERT)

ERT adalah pemberian enzim yang hilang secara langsung ke sistem sirkulasi. Tujuan dari ERT adalah untuk menyediakan jumlah yang tepat dari enzim sehingga dapat mencerna substrat.

Substrate Synthesis Inhibition Therapy (SSI)

SSI adalah pemberian obat secara oral yang akan menghambat produksi dan akumulasi substrat yang tidak tercerna oleh lisosom. Perawatan ini berpotensi untuk diberikan pada penderita LSD dengan gangguan sistem saraf pusat atau sebagai pendukung untuk perawatan lain.

Terapi inhibisi substrat diperkenalkan pada tahun 2002 untuk penderita Gaucher tipe I di mana tidak dapat diberikan pengobatan terapi penggantian enzim. Sekarang ini sedang dikembangkan pengobatan inhibisi substrat untuk penderita Gaucher, Fabry, GM2-gangliosidosis (Tay-Sachs, Sandhoff, GM2 activator), dan Niemann-Pickk tipe C.

Sumber Bacaan :

1. http:// www.lysosomallearning.com2. Galagher, Murphy. “Lysosome”.

http://sun.menloschool.org/~cweaver/cells/e/lysosomes. 14 Februari 2010

5

3. L. Sherwood. Human Physiology :From Cells to System 5 th ed. USA:Brooks/Cole-Thomson Learning 2007: 29-30

4. Robbins. Basis Pathology 7th ed. Philadelphia : Saunders 2003; 221-2255. Campbell, Reece, Mitchell. Biologi ed.5 . Jakarta : Erlangga 1999; p.124-1266. Gartner LP, Hiatt JL. Color Textbook of Histology. Philadelphia : Saunders 2007 : 35

6