Limposit gamma delta

download Limposit  gamma delta

of 27

  • date post

    26-Jun-2015
  • Category

    Documents

  • view

    485
  • download

    0

Embed Size (px)

Transcript of Limposit gamma delta

  • 1. 0TUGAS IMUNOGENETIKASEL LIMFOSIT T RIA AMELIAPRODI IMUNOLOGI PROGRAM PASCA SARJANA UNIVERSITAS AIRLANGGA SURABAYA 2013[Pascasarjana Imunologi UNAIR] | [Sel Limfosit T ]

2. 1I.Pendahuluan Limfosit B dan Tmengenali antigen dengan menggunakan reseptorheterodimerik yang sangat beragam. Reseptor heterodimerik tersebut biasanya disebut dengan nama reseptor sel B-dan reseptor sel T ( T-Cell ReceptorsTCRs). Limfosit T dibagi menjadi dua sub-populasi yang masing-masing secara eksklusif membawa rantai TCRs dimana keduanya dikodekan pada gen lokus dan atau dan . Klasifikasi sel T tersebut dinamai sel T (alpha beta) dan sel T (gamma delta), untuk lebih menjelaskannya dapat dilihat pada gambar 1 dibawah ini;Gambar 1. T sel reseptor terdiri dari dua kelas yaitu sel T (alpha beta) dan sel T (gamma delta). Gambar diunduh dari C.Garland Science, 2009.Pada makalah ini akan dibahas lebih rinci mengenai sel T (gamma delta). TCR memiliki keanekaragaman struktur yang luas. Hal ini diperoleh dari rekombinasi somatik dari segmen gen variabel (V), diversity (D), dan joining (J).[Pascasarjana Imunologi UNAIR] | [Sel Limfosit T ] 3. 2TCR memiliki kesamaan dengan TCR yaitu ikatan non kovalen yang berhubungan dengan kompleks transduksi dari beberapa subunit CD3 yang memicu sinyal cascade intraselular dan aktivasi subsekuen dari efektor sel T berfungsi untuk mengikuti pengenalan antigen (Gertner, J. Et al. 2007). Sel T ditemukan secara tidak sengaja pada manusia dan tikus satu dekade yang lalu, dan diproduksi oleh semua vertebrata dan sampai sejauh ini masih dipelajari mengenai sel T . Sel T secara umum ditemukan dalam jumlah yang kecil di dalam organ limpoid primer dan sekunder. sel T banyak ditemukan dalam jaringan mukosa. Beberapa pengamatan menunjukan bahwa sel T mengenali satu set spesifik dari antigen yang dikonservasi dan memainkan peran penting dalam berbagai macam respon imun dan proses homeostatis sel (Chien, Y.h dan M. Bonneville, 2006). II.Distribusi Sel T dapat ditemukan dari spesies ke spesies atau dari satu organ tubuhke organ yang lain dengan reseptor sel T yang bervariasi. Frekuensi atau jumlah sel T yang terdapat pada jaringan dipengaruhi oleh umur dan riwayat penyakit seseorang. Pada individu yang sehat sel T dapat ditemukan dengan nilai rata-rata diantara 1 dan 5% sel T darah perifer manusia dan sebanyak 3% dari sel T yang terdapat pada limpa dan nodus limpa di tikus. Frekuensi ini lebih tinggi jika dibandingkan dengan hewan ruminansia dan burung, dimana mereka hanya memiliki kadar sepertiga dari total sel T yang ada di dalam tubuh. Jumlah sel T meningkat pada lapisan epitel yang memiliki kontak langsung berhubungan dengan lingkungan eksternal, selain itu jumlah sel T juga[Pascasarjana Imunologi UNAIR] | [Sel Limfosit T ] 4. 3ditemukan banyak pada saluran pencernaan pada manusia, tikus, ayam dan lapisan mukosa organ reproduksi tikus (Gertner, J. Et al. 2007). III. Morfologi Sel T dewasa pada darah perifer, limpa dan nodus limpa tidak dapat dibedakan dengan sel limposit B dan sel limposit T dengan cara tradisional pewarnaan Giemsa/ May-Grunwald. Dalam kondisi istirahat sel T terlihat halus dan bulat, berdiameter 7- 12 m dengan inti nukleus bulat terdapat benang kromatin yang memendek tak berbentuk jelas (Ferreri, A.J.M. et al. 2012). Ketika diaktivasi secara in vitro atau ketika infeksi virus atau mikroba sel T aktiv seperti sel T, terlihat lebih besar dengan bentuk irregular dan bergranul. sel T sering ditemukan di lapisan mukosa dan epitel stratified, dimana morfologi sel T terlihat seperti sel dendrit (Gertner, J. Et al. 2007). Oleh karena itu, sel T sering disebut Sel T dendritik epidermis- Dendritic Epidermal T Cells. Morfologi sel T dapat dilihat pada gambar 2, dibawah ini;abcGambar 2. Morfologi sel T . a. struktur sel limfosit pada limpa dengan pewarnaan haematoxylineosin, 20/0.70). b. rantai TCR pada limpa dengan teknik immuno-histokimia (Ferreri, A.J.M. et al. 2012). c. sel T yang memiliki bentuk lebih kecil dari sel limfosit lainnya, memiliki bentuk irregular dan granula yang tersebar, dua sel T terlihat membentuk tangan yang menonjol ke depan. Sel T diambil dari darah perifer penderita leukemia (Koleksi Zahid Kaleem diunduh dari www. PathPedia.com).IV.Fenotip[Pascasarjana Imunologi UNAIR] | [Sel Limfosit T ] 5. 4Rantai samping TCR dan berfungsi sebagai marker untuk identifikasi dan isolasi sel T. sel T tersebar pada lapisan permukaan sel dapat dideteksi dengan teknik flowcytometry menggunakan monoklonal antibodi yang telah diberi label. Pada sel T memiliki tanda seperti CD2, CD3, CD7 dan sel haematopoietic memiliki tanda seperti CD18, CD58. Beberapa keistimewaan tanda diferensiasi sel juga ditunjukkan pada sel T subset. Pada tikus dan manusia koreseptor CD4 dan CD8 ditemukan hampir diseluruh sel T dewasa tetapi pada sel T ditemukannya hanya sedikit yang memiliki tanda CD4 dan CD8 biasanya ditemukan pada jaringan non epitel. CD8+ pada sel T ditemukan banyak didalam darah dan limpa pada sapi, burung dan di mukosa usus pada juga ditemukan pada beberapa binatang (Gertner, J. Et al. 2007). Bentuk molekul CD8+ pada sel T berbentuk homodimer berbeda dengan bentuk molekul CD8+ pada sel T yang berbentuk heterodimer yang tersusun dari subunit dan (Mincheva,L dan Nisson, 2003). Perbedaan antara sel T dan sel T dapat dilihat pada tabel 1 dibawah ini; (Mincheva,L dan Nisson, 2003)(Mincheva,L dan Nisson, 2003)Perbedaan fenotip antara sel T dan sel T berhubungan juga dengan perbedaan perkembangan sel, spesifisitas antigen dan status aktivasi dari sel T [Pascasarjana Imunologi UNAIR] | [Sel Limfosit T ] 6. 5dan sel T . Minimnya koreseptor CD4 dan CD8 pada sebagian besar sel T mungkinyangmencerminkanreaktifitasyangtinggiterhadapMajorHistocompatibility Complex (MHC) pada ligan yang terkait. Selain itu, sel T CD8 (homodimer) sering terekspresi pada intestinal intraepithelial yang di induksi kondisi kronis secara in vivo (Mincheva,L dan Nisson, 2003). Ekspresi CD8 homodimer tidak seperti CD8 heterodimer yang dapat di induksi oleh berbagai macam sel limfosit, termasuk sel T dan sel NK. Sel T CD8 yang di ambil ex vivo menunjukkan beberapa fenotip dan fitur fungsi fungsional dari preaktivasi/ sel T memori seperti CD25 atau CD45RO. Tidak seperti sel T , sel T sering berbagi beberapa tanda dengan sel NK, termasuk koaktivator NKGD2 homodimer, reseptor FcRIII CD 16, dan CD56. Beberapa reseptor penghambatan ikatan MHC Class I (INMR) seperti CD94/NKG2 heterodimer, juga sering terdeteksi di sel NK dan sel T pada darah, tetapi jarang ditemukan pada sel T . Ekspresi INMR memungkinkan sel T untuk memodulasi aktivasi melalui seinyal yang diterima dari sinaps imun sedangkan pada sel NK INMR mungkin berfungsi untuk membantu dalam mengendalikan reaktifitas dari beberapa sel T dengan MHC Class I dengan mengantarkan sinyal penghambat (Gambar. 7) (Gertner, J. Et al. 2007). V.Struktur Reseptor Sel T (TCR) dan Pengenalan. Pada umumnya reseptor sel T (T cell reseptor, TCR) dan sel T merupakan molekul heterodimer yang tersusun dari dua subunit glikoprotein, rantai lebih asam dengan berat molekul 40-60kDa dan rantai lebih basa dengan berat molekul 30-60 kDa. Setiap rantai TCR tersusun dari 2 domain[Pascasarjana Imunologi UNAIR] | [Sel Limfosit T ] 7. 6immunoglobulin. Pada membran bagian distal terdapat domain V- ujung variabel yang memiliki struktur beragam, membran bagian proximal terdapat domain Cujung Konstan yang memiliki struktur tetap dari satu rantai atau . Reseptor sel T diekspresikan sel T sebagian besar pada sirkulasi di manusia seperti imunoglobulin dengan bentuk menyerupai reseptor sel T kecuali pada domain V memiliki sudut siku yg lebih kecil dari domain C. Hal ini memberikan orientasi pada sisi struktur atau domain konstan daripadi domain bagian atas sel. Ikatan permukaan antigen berbentuk tidak datar seperti reseptor sel T dan memungkinkan untuk mengakomodasi ligan yang berukuran kecil. Ekor intrasitoplasmik yang pendek dari rantai dan TCR tidak memiliki properti sinyal dan dengan demikian transduksi dari sinyal pengenal antigen diterima dengan bantuan protein transmembran yang mampu merekrut lanjutan pesan intraseluler sedangkan pada TCR fungsi ini dipenuhi oleh kompleks multimerik yang tersusun dari beberapa subunit CD3 non kovalen terkait dengan rantai TCR (Gambar. 3).Gambar 3. Struktur molekuler TCR , yang terdiri dari rantai Variabel, rantai Junction, rantai Constan dan ekor di daerah intrasitoplasmik.Komposisi dan stoikiometri dari kompleks CD3 yang diekspresikan oleh sel T dan sel T sebagian besar sama. Kompleks ini memiliki enam subunit CD3[Pascasarjana Imunologi UNAIR] | [Sel Limfosit T ] 8. 7(, , 2, 2) membentuk homodimer (CD3) atau heterodimer (CD3 dan ). Kompleks CD3 dapat dilihat pada gambar 4 dibawah ini:Gambar 4. TCR dengan protein kompleks CD3 yang berperan dalam kompleks signal trasduksi.Interaksi antara rantai TCR dengan kompleks CD3 dibentuk melalui ikatan elektrostatik antara residu polar yang terletak di wilayah transmembran dari TCR dan dengan subunit CD3 dan . Sinyal transduksi diterima oleh komponen CD3 dan , membawa satu atau beberapa motif intraselular (disebut ITAMs, Immunoreceptortyrosine-basedactivatingmotifs)yangmemungkinkanperekrutan dan fosforilasi dari beberapa tyrosine kinase seperti p59fyn, ZAP70, dan SyK dan selanjutnya aktivasi sinyal cascade secara keseluruhan. Contoh mekanisme aktivasi sel T dan sel T dapat dilihat pada gambar 5 dibawah ini;[Pascasarjana Imunologi UNAIR] | [Sel Limfosit T ] 9. 8Gambar 5. (a) aktivasi dari sel T naif (TH0) melalui ligasi dari TCR dengan CD28 yang menghasilkan sel T berpoliferasi dan berdiferensiasi dari sel T naif menjadi fenotip sel Th1 dengan menghasilkan produk IFN-. Selanjutnya, ligasi antara TCR-CD28 akan mengarahkan untuk memproduksi C3 yang mengaktifasi jalur complement alternatif untuk berikatan dengan antigen, sehingga terjadi opsonisasi antara C3b dengan