Leukimia Granulositik Kronik

7/16/2019 Leukimia Granulositik Kronik

http://slidepdf.com/reader/full/leukimia-granulositik-kronik 1/21

Leukimia Granulositik Kronik (LGK)

Vindi Nazhifa 102009250

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Jl. Arjuna Utara No.6, Jakarta Barat 11510

[email protected]

PENDAHULUAN

Leukemia mielositik kronik atau sering disebut juga leukemia granulositik kronik adalah suatu

penyakit klonal sel induk pluripoten yang digolongkan sebagai salah satu penyakit

mieloproliferatif .Penyakit ini timbul pada tingkat sel induk pluripoten dan secara terus-menerus

terkait dengan gen gabungan BCR-ABL. Penyakit proliferatif adalah penyakit yang ditandai oleh

proliferasi dari seri granulosit tanpa gangguan diferensiasi, sehingga pada apusan darah tepi

dapat terlihat tingkatan diferensiasi seri granulosit, mulai dari promielosit, sampai granulosit.

Leukemia mielositik kronik yang paling umum adalah disertai dengan kromosom Philadelphia

(Ph)

Leukemia Granulositik Kronik

Leukimia granulositik kronik (LGK) (chronic granulocytic leukemia) dikenal juga dengannama leukemia myeloid kronik (chronic myeloid leukemia) merupakan suatu jenis kanker dari

leukosit. LGK adalah bentuk leukemia yang ditandai dengan peningkatan dan pertumbuhan yang

tak terkendali dari sel myeloid pada sum-sum tulang, dan akumulasi dari sel-sel ini di sirkulasi

darah. LGK merupakan gangguan stem sel sum-sum tulang klonal, dimana ditemukan proliferasi

dari granulosit matang (neutrofil, eosinofil, dan basofil) dan prekursornya. Keadaan ini

merupakan jenis penyakit myeloproliferatif dengan translokasi kromosom yang disebut

dengan kromosom Philadelphia.



Darah tepi (pewarnaan MGG) Leukemia Granulositik Kronik (LGK); leukositosis dengan shift

kiri granulosit. Leukemia mielositik kronik adalah suatu penyakit klonal sel induk pluripoten

yang digolongkan sebagai salah satu penyakit mieloproliferatif. Penyakit ini timbul pada tingkat

sel induk pluripoten dan secara terus-menerus terkait dengan gen gabungan BCR-ABL. Penyakit

proliferatif adalah penyakit yang ditandai oleh proliferasi dari seri granulosit tanpa gangguan

diferensiasi, sehingga pada apusan darah tepi dapat terlihat tingkatan diferensiasi seri granulosit,

mulai dari promielosit, sampai granulosit. Kejadian leukemia mielositik kronik mencapai 20%

dari semua leukemia pada dewasa,

kedua terbanyak setelah leukemia limfositik kronik. pada umumnya menyerang usia 40-50

tahun, walaupun dapat ditemukan pada usia muda dan biasanya lebih progresif. Di Jepang

kejadiannya meningkat setelah peristiwa bom atom di Nagasaki dan Hiroshima, demikian jugadi Rusia setelah reaktor Chernobyl meledak.2

Dalam perjalanan penyakitnya, leukemia mielositik kronik dibagi menjadi 3 fase, yaitu:

fase kronik, fase akselerasi, dan fase krisis blast. Pada umumnya, saat pertama kali diagnosis

ditegakkan, pasien masih dalam fase kronik, bahkan seringkali diagnosis leukemia mielositik

kronik ditemukan secara kebetulan, misalnya saat persiapan pra-operasi, dimana ditemukan

leukositosis hebat tanpa gejala infeksi.3 Selanjutnya untuk penegakan diagnosis memerlukan

pemeriksaan hapusan darah tepi, serta pemeriksaan sumsum tulang.1,3 Oleh karena pentingnya

diagnosis penyakit ini, penulis menyusun makalah mengenai leukemia mielositik kronik ini.



BAB 2

LEUKEMIA MIELOSITIK KRONIK

2.1 Definisi

Leukemia granulositik kronik atau Chronic Myelogenous Leukemia (CML) merupakan

kelainan myeloproliferative yang ditandai dengan peningkatan proliferasi dari seri sel granulosit

tanpa disertai gangguan diferensiasi, sehingga pada apusan darah tepi dapat ditemukan

berbagai tingkatan diferensiasi seri granulosit, mulai dari promielosit (bahkan mieloblas), meta

mielosit, mielosit, sampai granulosit.2

2.2 Epidemiologi

CML adalah salah satu dari beberapa kanker diketahui disebabkan oleh mutasi tunggal

genetik tertentu. Lebih dari 90% kasus dihasilkan dari kelainan sitogenetika dikenal sebagai

kromosom Philadelphia.

CML menyumbang 20% dari semua leukemia mempengaruhi orang dewasa. Leukemia

jenis ini sering menyerang individu setengah baya. Penyakit ini jarang terjadi pada individu yang

lebih muda. Pasien yang lebih muda mungkin mengalami bentuk yang lebih agresif dari CML,

seperti pada fase akselerasi atau krisis blast. Leukemia jenis ini dapat muncul sebagai penyakit

onset baru pada orang tua.

2.3 Patofisiologi

CML adalah kelainan diperoleh yang melibatkan sel batang hematopoietik. Hal ini

ditandai oleh kelainan sitogenetika terdiri dari translokasi timbal balik antara lengan panjang

kromosom 22 dan 9 [t (9; 22)]. Hasil translokasi dalam kromosom, dipersingkat 22 pengamatan

pertama dijelaskan oleh Nowell dan Hungerford dan kemudian disebut kromosom Philadelphia

(Ph1).



Gambar 2.1 Kromosom Philadelphia

Seperti yang telah dijelaskan di atas, gen BCR-ABL pada kromosom Ph menyebabkan

proliferasi yang berlebihan dari sel induk pluripoten pada system hematopoiesis. Klon-klon ini,selain proliferasinya berlebihan, juga dapat bertahan hidup lebih lama disbanding sel normal,

karena gen BCR-ABL juga bersifat anti-apoptosis. Dampak kedua mekanisme di atas adalah

terbentusknya klon-klon abnormal yang akhirnya mendesak system hematopoiesis lainnya.

Mekanisme terbentuknya kromosom Ph dan waktu yang dibutuhkan sejak terbentuknya

Ph sampai menjadi CML dengan gejala klinis yang jelas, hingga kini masih belum diketahui

secara pasti. Berdasarkan kejadian Hiroshima dan Nagasaki, diduga Ph terjadi akibat pengaruh

radiasi, sebagian ahli berpendapat akibat mutasi spontan. Sejak tahun 1980 diketahui bahwa

translokasi ini menyebabkan pembentukan gen hybrid BCR-ABL pada kromosom 22 dan gen

resiprokal ABL-BCR pada kromosom 9.

Gen hybrid BCR-ABL yang berada dalam kromosom Ph ini selanjutnya mensintesis

protein 210 kD yang berperan dalam lekemogenesis, sedangkan peran gen resiprokal ABLBCR

tidak diketahui. Jadi sebenarnya gen BCR-ABL pada kromosom Ph (22q-) selalu terdapat

pada semua pasien CML, tetapi gen BCR-ABL pada 9q+ hanya terdapat pada 70% pasien

CML. Dalam perjalanan penyakitnya, pasien dengan Ph+ lebih rawan terhadap adanya kelainan

kromosom tambahan, hal ini terbukti pada 60-80% pasien Ph+ yang mengalami fase krisis blas

ditemukan adanya trisomi 8, trisomi 19, dan isokromosom lengan panjang kromosom 17i (17)q.

dengan kata lain selain gen BCR-ABL, ada beberapa gen-gen lain yang berperan dalam

patofisiologi CML atau terjadi abnormalitas dari gen supresor tumor, seperti gen p53, p16, dan

gen Rb.



Gambar 2.2 Patofisiologi Leukemia Mielositik Kronik

2.4 Diagnosis

2.4.1 Anamnesis

Manifestasi klinis leukemia myelogenous kronis (CML) adalah membahayakan. Penyakit

ini sering ditemukan secara kebetulan dalam fase kronis, ketika didapatkan hitung leukosit

meningkat pada pemeriksaan darah rutin atau adanya splenomegali pada pemeriksaan fisik

umum. Gejala nonspesifik meliputi kelelahan dan penurunan berat badan dapat terjadi lama

setelah timbulnya penyakit. Kehilangan energi dan penurunan toleransi latihan dapat terjadi

selama fase kronis setelah beberapa bulan.

Pasien sering memiliki gejala yang berkaitan dengan pembesaran limpa, hati, atau

keduanya. Limpa besar dapat mengganggu pada lambung dan menyebabkan cepat kenyang

sehingga asupan makanan berkurang. Nyeri perut kuadran kiri atas digambarkan sebagai nyeri

dengan kualitas "mencengkeram" mungkin terjadi akibat infark limpa. Limpa yang membesar

juga dapat dikaitkan dengan keadaan hipermetabolik, demam, penurunan berat badan, dan

kelelahan kronis. Hati yang membesar dapat menyebabkan penurunan berat badan pasien.

Beberapa pasien dengan CML memiliki demam ringan dan berkeringat berlebihan terkait



dengan hipermetabolisme.

Pada beberapa pasien yang ada dalam fase akselerasi, atau fase akut dari penyakit

(melewatkan fase kronis), perdarahan, petechiae, ekimosis dan mungkin merupakan gejala

menonjol. Dalam situasi ini, demam biasanya berhubungan dengan infeksi. Nyeri tulang dan

demam, serta peningkatan fibrosis sumsum tulang, merupakan pertanda dari fase blast.

2.4.2 Pemeriksaan Fisik

Splenomegali adalah penemuan fisik yang paling umum pada pasien dengan leukemia

myelogenous kronis (CML). Dalam lebih dari 50% pasien dengan CML, limpa berukuran lebih

dari 5 cm di bawah batas kosta kiri pada saat penemuan. Ukuran limpa berkorelasi dengan

hitungan granulocyte darah perifer, dengan limpa terbesar yang diamati pada pasien dengan

jumlah leukosit yang tinggi. Sebuah limpa sangat besar biasanya pertanda transformasi menjadi

bentuk krisis blast akut dari penyakit.

Hepatomegali juga terjadi, meskipun kurang umum daripada splenomegali. Hepatomegali

biasanya bagian dari hematopoiesis extramedullary terjadi di limpa. Temuan fisik leukostasis

dan hiperviskositas dapat terjadi pada beberapa pasien, dengan ketinggian luar biasa leukosit

mereka penting, lebih dari 300,000-600,000 sel/uL. Setelah funduscopy, retina dapat

menunjukkan papilledema, obstruksi vena, dan perdarahan.

Krisis blast ditandai oleh peningkatan dalam sumsum tulang atau ledakan jumlah darah

perifer atau oleh perkembangan leukemia infiltrat jaringan lunak atau kulit. Gejala khas adalah

karena trombositopenia, anemia, basophilia, limpa cepat memperbesar, dan kegagalan obat

yang biasa untuk mengontrol leukositosis dan splenomegali.

2.4.3 Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan untuk leukemia myelogenous kronis (CML) terdiri dari jumlah darah lengkap

dengan hitung diferensial, apusan darah tepi, dan analisis sumsum tulang. Meskipun khas

hepatomegali dan splenomegali dapat dicitrakan dengan menggunakan scan hati/limpa,

kelainan ini sering begitu jelas secara klinis sehingga pencitraan radiologis tidak diperlukan.

Diagnosis CML didasarkan pada temuan histopatologi dalam darah perifer dan Philadelphia

(Ph) kromosom dalam sel sumsum tulang.

Kelainan laboratorium lainnya termasuk hiperurisemia, yang merupakan refleksi dari

peningkatan selularitas sumsum tulang, dan peningkatan nyata serum vitamin B-12-binding

protein (TC-I). Yang terakhir ini disintesis oleh granulosit dan mencerminkan tingkat



leukositosis.

Tabel 2.1 Klasifikasi CML Berdasarkan WHO

Fase CML Definisi WHO

Fase Kronik Stabil Jumlah sel blast darah perifer kurang dari 10% pada darah dan

sumsum tulang

Fase Akselerasi Jumlah sel blasts 10-19% dari jumlah leukosit pada sel sumsum

tulang

nucleated dan atau perifer; trombositopenia persisten (< 100 ×

109/L) tidak terkait dengan terapi atau trombositosis persisten (>

1000 × 109/L) tidak responsive terhadap terapi; peningkatan jumlah leukosit dan ukuran limpa tidak responsive terhadap terapi;

bukti sitogenetik adanya clonal evolution

Krisis Blast Jumlah sel blast perifer ≥ 20% dari leukosit darah tepi atau sel

sumsum tulang nucleated; proliferasi blast ekstrameduler; dan

focus atau kluster besar blast pada biopsy sumsum tulang

1. Hapusan Darah Tepi

Pada CML, peningkatan granulosit matang dan jumlah limfosit normal (persentase rendah

karena dilusi dalam hitungan diferensial) menghasilkan jumlah leukosit total 20,000-60,000

sel/uL. Kenaikan ringan pada basofil dan eosinofil terjadi dan menjadi lebih menonjol selama

masa transisi ke leukemia akut.

Proses apoptosis neutrofil matang/granulosit mengalami penurunan (kematian sel

terprogram), mengakibatkan akumulasi sel berumur panjang dengan enzim yang rendah atau

tidak ada, seperti alkalin fosfatase (ALP). Akibatnya, pada pengecatan alkali fosfatase leukosit

sangat rendah bahkan tidak ada pada sebagian besar sel, menghasilkan skor rendah.

Darah perifer pada pasien dengan CML menunjukkan gambaran darah khas



leukoeritroblastik, dengan sirkulasi sel dewasa dari sumsum tulang (Gambar 2.3).

Gambar 2.3 Hapusan Darah Tepi Pasien CML. fillm blood pada perbesaran 400x menunjukkan

leukositosis dengan kehadiran sel-sel prekursor dari garis keturunan myeloid. Selain itu,

basophilia, eosinofilia, dantrombositosis dapat dilihat.

Fase transisi atau akselerasi CML ditandai dengan penurunan respon terhadap terapi

obat myelosuppressive, munculnya sel-sel blast perifer (≥ 15%), promyelocytes (≥ 30%), basofil

(≥ 20%), dan penurunan trombosit jumlah sampai kurang dari 100.000 sel/uL. Promyelocytes

dan basofil ditunjukkan pada Gambar 2.4.

Gambar 2.4. Hapusan Darah Tepi Pasien CML Fase Transisi. Film Blood pada perbesaran

1000X

menunjukkan promyelocyte, eosinofil, dan basofil 3



Gambar 2.5 Hapusan Darah Tepi Pasien CML Fase Blast Film Blood pada perbesaran 1000X

menunjukkan garis keturunan granulocytic keseluruhan, termasuk eosinofil dan basofil a.

Courtesy of U.

Tanda-tanda transformasi atau fase akselerasi pada pasien dengan CML adalah

penurunan respon terhadap obat-obatan myelosupresi atau interferon, meningkatnya sel blast

dalam darah tepi dengan basophilia dan trombositopenia tidak berhubungan dengan terapi,

kelainan sitogenetika baru, dan meningkatnya splenomegali dan myelofibrosis.

Di sekitar dua pertiga kasus, sel blast yang ditemukan adalah myeloid. Namun, pada

sepertiga kasus sisanya, sel blast yang ditemukan memperlihatkan fenotipe limfoid, bukti lebih

lanjut dari sifat sel induk penyakit asli. Kelainan kromosom tambahan biasanya ditemukan pada

saat fase blast krisis, termasuk tambahan Ph translokasi kromosom atau lainnya.

Sel myeloid awal seperti myeloblasts, mielosit, metamyelocytes, dan berinti sel darah

merah yang biasa hadir dalam hapusan darah, meniru temuan di sumsum tulang. Kehadiran

sel-sel progenitor yang berbeda midstage membedakan CML dari leukemia myelogenous akut,

di mana leukemic gap (maturation arrest ) atau hiatus ada dan menunjukkan adanya sel-sel ini.

Anemia ringan sampai anemia sedang sangat umum pada saat diagnosis dan biasanya

normokromik normositik dan. Jumlah trombosit pada diagnosis bisa rendah, normal, atau

bahkan meningkat pada beberapa pasien (> 1 juta pada beberapa).

2. Analisis Sumsum Tulang

Sumsum tulang bersifat hypercellular, dengan perluasan lini sel myeloid (misalnya,

neutrofil, eosinofil, basofil) dan sel progenitornya. Megakaryocytes (lihat gambar di bawah)

yang

menonjol dan dapat ditingkatkan. Fibrosis ringan sering terlihat pada pengecatan reticulin.



Gambar 2.6 Hapusan Sumsum Tulang Pasien CML. Sumsum tulang Film pada perbesaran 400x

menunjukkan dominasi jelas granulopoiesis. Jumlah eosinofil dan megakaryocytes meningkat.

Pemeriksaan sitogenetik pada sel sumsum tulang, dan darah bahkan perifer, harus

mengungkapkan kromosom khas Ph1, yang merupakan translokasi resiprokal antara kromosom

dari bahan kromosom 9 dan 22 (lihat gambar di bawah). Ini adalah ciri khas CML, ditemukan di

hampir semua pasien dengan penyakit dan terdapat sepanjang perjalanan klinis seluruh CML.

Gambar 2.7 Philadelphia kromosom. Kromosom Philadelphia, yang merupakan kelainan

karyotypic diagnostik untuk leukemia myelogenous kronis, akan ditampilkan dalam gambar ini

dari kromosom banded 9 dan 22. Yang ditampilkan adalah hasil dari translokasi resiprokal 22q

ke lengan bawah 9 dan 9q (c-ABL pada wilayah klaster breakpoint tertentu [bcr] kromosom 22

ditandai dengan panah).

Selain itu, BCR chimeric / ABL messenger RNA (mRNA) yang menjadi ciri khas CML

dapat dideteksi oleh polymerase chain reaction (PCR). Ini adalah tes sensitif yang hanya

memerlukan beberapa sel dan berguna dalam memantau penyakit sisa minimal (MRD) untuk

menentukan efektivitas terapi. BCR-ABL transkrip mRNA juga dapat diukur dalam darah perifer

Analisis karyotypic sel sumsum tulang memerlukan keberadaan sel yang membelah

tanpa kehilangan viabilitas karena bahan mensyaratkan bahwa sel masuk ke mitosis untuk

mendapatkan kromosom individu untuk identifikasi setelah banding . Proses pemeriksaan ini

merupakan pemeriksaan yang memerlukan keahlian analis.

Teknik baru fluoresensi hibridisasi in situ (IKAN) menggunakan probe yang berlabel



hibridisasi baik kromosom metafase atau inti interfase, dan probe hibridisasi terdeteksi dengan

fluorochromes. Teknik ini merupakan cara yang cepat dan sensitif untuk mendeteksi kelainan

struktural numerik dan berulang. (Lihat gambar di bawah.)

Gambar 2.8 Fluoresensi hibridisasi in situ menggunakan unik-urutan, DNA probe ganda fusi

untuk bcr(22q11.2) dengan warna merah dan c-ABL (9q34) gen daerah di hijau. Para bcr normal

/ ABL fusi hadir di Philadelphia kromosom-positif sel-sel dalam kuning (kanan panel)

dibandingkan dengan kontrol (panel kiri).

Dua bentuk mutasi BCR / ABL telah diidentifikasi. Ini bervariasi sesuai dengan lokasi

dari daerah mereka bergabung pada domain bcr 3 '. Sekitar 70% pasien yang memiliki 5

'breakpoint DNA memiliki pesan RNA b2a2, dan 30% pasien memiliki 3' breakpoint DNA dan

pesan RNA b3a2. Yang terakhir ini dikaitkan dengan fase kronis lebih pendek, kelangsungan

hidup lebih pendek, dan trombositosis.

CML harus dibedakan dari Ph1-negatif dengan hasil PCR negatif untuk BCR / ABL

mRNA. Penyakit ini termasuk gangguan myeloproliferative lain dan leukemia myelomonocytic

kronis, yang sekarang diklasifikasikan dengan sindrom myelodysplastic. Kelainan kromosom

tambahan, seperti kromosom Ph1-positif tambahan atau ganda atau trisomi 8, 9, 19, atau 21,

17 isochromosome, atau penghapusan kromosom Y, telah digambarkan sebagai pasien

memasuki sebuah bentuk transisi atau fase percepatan krisis blast.

Pasien dengan kondisi selain CML, seperti yang baru didiagnosis leukemia limfositik

akut (ALL) atau leukemia nonlymphocytic, mungkin juga mempunyai kromosom Ph1. Beberapa

menganggap pasien ini ada dalam fase blastic CML tanpa fase kronis. Kromosom ini jarang

ditemukan pada pasien dengan gangguan myeloproliferative lain, seperti polisitemia vera atau

thrombocythemia esensial, tetapi ini mungkin kondisi misdiagnosis leukemia myelogenous

kronis (CML). Hal ini jarang diamati dalam sindrom myelodysplastic.



2.5 Diagnosis Banding

Diagnosis banding leukemia mielositik kronik meliputi:

2.6 Penatalaksanaan

Tujuan pengobatan leukemia myelogenous kronis (CML) telah berubah signifikan dalam

10 tahun terakhir meliputi:

1. Remisi hematologi (jumlah sel darah lengkap [CBC] normal dan pemeriksaan fisik

normal [yaitu, tidak ada organomegali])

2. Remisi sitogenetika remisi (kembali normal dengan sel kromosom Ph-positif 0%)

3. Remisi molekular ( hasil polymerase chain reaction negatif [PCR] untuk mutasi

BCR/ABL mRNA), yang merupakan upaya untuk penyembuhan dan memperpanjang

hidup pasien

CML memiliki 3 fase klinis: fase kronis awal, selama proses penyakit mudah dikontrol,

kemudian fase transisi dan tidak stabil (fase akselerasi), dan, akhirnya, tentu saja lebih agresif

(blast krisis), yang biasanya berakibat fatal. Dalam semua 3 fase, terapi suportif dengan

transfusi sel darah merah atau platelet dapat digunakan untuk meringankan gejala dan

meningkatkan kualitas hidup. Di negara-negara Barat, 90% pasien dengan CML didiagnosis

dalam tahap kronis. Jumlah sel darah putih pasien (WBC) biasanya dikontrol dengan obatobatan

(remisi hematologi). Tujuan utama dari pengobatan selama fase ini adalah untuk

mengendalikan gejala dan komplikasi akibat anemia, trombositopenia, leukositosis, dan

splenomegali. Pengobatan standar pilihan sekarang mesylate imatinib (Gleevec), yang

merupakan molekul kecil inhibitor spesifik BCR / ABL dalam semua tahap CML.

Fase kronis bervariasi dalam durasi, tergantung pada terapi pemeliharaan yang

digunakan, biasanya berlangsung 2-3 tahun dengan terapi HU (Hydrea) atau busulfan, tetapi

dapat berlangsung selama lebih dari 9,5 tahun pada pasien yang merespon dengan baik untuk

terapi interferon-alfa. Selain itu, munculnya mesylate imatinib telah secara dramatis

meningkatkan durasi hematologi dan, memang, remisi sitogenetik. Beberapa pasien dengan

kemajuan CML pada fase transisi atau cepat, yang bisa berlangsung selama beberapa bulan.

Kelangsungan hidup pasien yang didiagnosis pada tahap ini adalah 1-1,5 tahun. Fase ini

ditandai dengan penurunan respon remisi dari jumlah darah dengan obat myelosuppressive dan

munculnya sel blast perifer (≥ 15%), promyelocytes (≥ 30%), basofil (≥ 20%), dan jumlah

trombosit kurang dari 100.000 sel / uL tidak berhubungan dengan terapi. Untuk mencapai remisi



hematologis diperlukan obat mielosupresif. Begitu tercapai remisi hematologis dilanjutkan

dengan terapi interferon dan cangkok sumsum tulang.

Terapi myelosuppressive dulunya adalah andalan pengobatan untuk mengkonversi

pasien dengan CML dari presentasi awal yang tidak terkendali untuk satu dengan remisi

hematologi dan normalisasi dari pemeriksaan fisik dan penemuan laboratorium. Namun, agen

baru terbukti lebih efektif, dengan efek samping yang lebih sedikit dan kelangsungan hidup lebih

lama.

· HU

HU (Hydrea), penghambat sintesis deoksinukleotida, adalah agen

myelosuppressive paling umum digunakan untuk mencapai remisi hematologi. Hitungan

darah awal sel dimonitor setiap 2-4 minggu, dan dosis disesuaikan tergantung pada

jumlah WBC dan platelet. Kebanyakan pasien mencapai remisi hematologi dalam waktu

1-2 bulan. Obat ini hanya menyebabkan durasi singkat myelosupresi, dengan demikian,

bahkan jika jumlah sel lebih rendah daripada yang dimaksudkan, menghentikan

pengobatan atau mengurangi dosis biasanya mengontrol jumlah darah. Dosis terapi

pemeliharaan dengan HU jarang menghasilkan remisi sitogenetik.

· Busulfan

Busulfan (Myleran) merupakan agen alkylating yang secara tradisional telah

digunakan untuk menjaga jumlah WBC di bawah 15.000 sel / uL. Namun, efek

myelosuppressive dapat terjadi jauh di kemudian hari dan bertahan lama, yang

membuat mempertahankan angka dalam batas normal lebih sulit. Penggunaan jangka

panjang dapat menyebabkan fibrosis paru, hiperpigmentasi, dan penekanan sumsum

berkepanjangan yang berlangsung berbulan-bulan.

· Imatinib mesylate (Gleevec)

Mesylate imatinib (Gleevec) adalah inhibitor tirosin kinase yang menghambat

tirosin kinase bcr-abl yang dihasilkan oleh Philadelphia (Ph1) kromosom. Imatinib

menghambat proliferasi dan menginduksi apoptosis pada sel positif BCR / ABL. Dengan

imatinib pada 400 mg / hari secara oral pada pasien dengan yang baru didiagnosis Ph1-

positif CML dalam tahap kronis, tingkat respon sitogenetika lengkap adalah 70% dan

tingkat kelangsungan hidup 3-tahun diperkirakan adalah 94%. Dengan dosis tinggi 800

mg / hari, tingkat sitogenetika lengkap respon meningkat menjadi 98%, tingkat respons



utama molekul adalah 70%, dan tingkat respon lengkap molekuler adalah 40-50%.

Gambar 2.9 Mekanisme Kerja Gleevec

Mekanisme molekuler untuk resistensi imatinib primer tidak diketahui. Mutasi

kinase-domain BCR / ABL merupakan mekanisme yang paling umum dari resistensi

sekunder atau diperoleh untuk imatinib, terhitung 50-90% kasus, 40 mutasi yang

berbeda saat ini telah dijelaskan. Karena imatinib mengikat ke domain kinase ABL di

konformasi tertutup atau tidak aktif untuk menginduksi perubahan konformasi, resistensi

terjadi ketika mutasi mencegah domain kinase dari mengadopsi konformasi spesifik

terhadap ikatan.

· Leukapheresis

Leukapheresis menggunakan pemisah sel dapat menurunkan jumlah WBC

dengan cepat dan aman pada pasien dengan jumlah WBC lebih dari 300.000 sel / uL,

dan dapat mengurangi gejala akut leukostasis, hiperviskositas, dan infiltrasi jaringan.

Leukapheresis biasanya mengurangi jumlah WBC hanya sementara. Dengan demikian,

sering dikombinasikan dengan kemoterapi Cytoreductive untuk efek lebih lama.

· Interferon alfa

Di masa lalu, interferon alfa adalah terapi pilihan untuk sebagian besar pasien

dengan CML yang terlalu tua untuk transplantasi sumsum tulang (BMT) atau yang tidak

memiliki sumsum tulang donor yang cocok. Dengan munculnya inhibitor tirosin kinase,

interferon alfa tidak lagi dianggap terapi lini pertama untuk CML. Ini dapat digunakan

dalam kombinasi dengan obat-obat baru untuk pengobatan kasus-kasus refrakter.

Sebuah studi oleh Simonsson et al menemukan bahwa penambahan periode yang

relatif singkat bahkan alfa2b pegylated interferon untuk imatinib meningkatkan tingkat

respon utama molekul pada 12 bulan terapi. Dosis yang lebih rendah dari alfa2b

pegylated interferon dapat meningkatkan toleransi sementara tetap mempertahankan

efikasi dan dapat dipertimbangkan dalam penelitian selanjutnya.

· Transplantasi

Sumsum tulang alogenik transplantasi (BMT) atau transplantasi sel induk saat ini

satu-satunya obat yang telah terbukti untuk CML. Idealnya, harus dilakukan dalam tahap

kronis dari penyakit daripada pada fase transformasi atau krisis blast. Calon pasien

harus ditawarkan prosedur ini jika mereka memiliki donor terkait cocok atau singleantigen-



cocok tersedia. Secara umum, pasien yang lebih muda umum lebih baik

daripada pasien yang lebih tua. BMT harus dipertimbangkan dini pada pasien muda

(<55 y) yang memiliki donor saudara kandung yang cocok. Semua saudara harus

bertipe untuk antigen leukosit manusia (HLA)-A, HLA-B, dan HLA-DR. Jika tidak cocok,

jenis HLA dapat dimasukkan ke dalam register sumsum tulang untuk donor yang tidak

sepenuhnya cocok.

BMT alogenik dengan donor yang cocok tidak berhubungan telah menghasilkan

hasil yang sangat menggembirakan dalam penyakit ini. Prosedur ini memiliki tingkat

yang lebih tinggi dari kegagalan graft awal dan akhir (16%), penyakit host graft akut

kelas III-IV (50%), dan extensive chronic graft versus host disease (55%). Tingkat

kelangsungan hidup secara keseluruhan berkisar dari 31% menjadi 43% untuk pasien

yang lebih muda dari 30 tahun dan dari 14% menjadi 27% untuk pasien yang lebih tua.

Manfaat dan risiko harus dinilai dengan hati-hati dengan setiap pasien.

Angka kematian yang terkait dengan BMT adalah 10-20% atau kurang dengan saudara

cocok dan 30-40% dengan donor yang tidak berhub ungan. Registri sumsum tulang

mendekati angka kesembuhan untuk pasien dengan CML pada 50%. Transplantasi

telah ditujunkan ke pasien yang tidak mencapai remisi molekular atau menunjukkan

resistensi terhadap imatinib dan kegagalan generasi kedua bcr-abl inhibitor kinase

seperti dasatinib. Paparan sebelumnya untuk imatinib sebelum transplantasi tidak

mempengaruhi hasil posttransplant seperti kelangsungan hidup secara keseluruhan dan

kelangsungan hidup bebas perkembangan.

Sebuah analisis retrospektif yang mencakup 70 pasien dengan CML (44% pada

fase akselerasi atau krisis blast) yang telah menerima imatinib sebelum transplantasi sel

induk menunjukkan engraftment 90% dan diperkirakan transplantasi terkait kematian

44% dan mortalitas kambuh diperkirakan 24% pada 24 bulan . Graft versus host tingkat

penyakit adalah 42% untuk% akut dan 17 untuk kronis. [35] Sebagian besar data

berasal dari transplantasi alogenik dari donor yang cocok HLA-saudara dan

transplantasi syngeneic beberapa dari saudara kembar identik. Data menunjukkan

bahwa transplantasi alogenik memiliki hasil lebih baik dibandingkan transplantasi

syngeneic karena beberapa efek graft versus leukemia.

BMT adalah autologous yang diteliti, tetapi, relatif baru-baru ini, kemoterapi kombinasi



atau interferon telah ditemukan untuk menginduksi remisi sitogenetik dan

memungkinkan pemanenan Ph-negatif CD34 sel induk hematopoietik dari darah perifer

pasien.

Munculnya terapi imatinib telah dibayangi transplantasi sel induk alogenik

hematopoietik di CML baru didiagnosa. Namun, telah menyarankan bahwa pasien

dengan skor Sokal miskin berisiko (lihat Prognosis), tetapi risiko yang baik untuk

transplantasi sel induk alogenik hematopoietik ditransplantasikan awal atau dimuka.

Tidak ada konsensus saat ini ada pada masalah ini. Namun, konsensus secara luas

diterima adalah bahwa pasien yang kemajuan luar fase kronis pada imatinib harus

ditawarkan transplantasi sel induk hematopoietik jika ini adalah pilihan.

Dengan pasien dalam krisis ledakan yang belum terpapar imatinib, obat ini

digunakan dalam kombinasi dengan rejimen induksi sama dengan yang digunakan di

myelogenous akut atau leukemia limfoblastik. Namun, karena persentase yang tinggi

dari imatinib-tahan mutasi ada pada pasien, kambuh lebih sering terjadi dan pada waktu

sebelumnya dari induksi. Dengan demikian, semua upaya yang dilakukan untuk

melakukan transplantasi sel induk alogenik hematopoietik sesegera mungkin.

Kebanyakan pasien dengan penyakit sisa minimal (MRD) setelah transplantasi

membutuhkan terapi pemeliharaan interferon. Atau, mereka mungkin memerlukan

reinfusion sel T yang dikumpulkan dari donor.

· Splenektomi

Splenektomi dan radiasi limpa telah digunakan pada pasien dengan

splenomegali, biasanya dalam tahap akhir dari CML. Ini jarang diperlukan pada pasien

dengan CML yang terjaga. Beberapa penulis percaya bahwa splenektomi mempercepat

terjadinya metaplasia myeloid di hati. Selain itu, splenektomi berhubungan dengan

morbiditas perioperatif tinggi dan tingkat kematian karena perdarahan atau komplikasi

trombotik.

2.7 Pemantauan Jangka Panjang

Respon sitogenetika dipantau setiap 3-6 bulan dengan karyotyping atau dengan

hibridisasi in situ fluoresensi (IKAN) untuk menghitung persentase sel sumsum tulang dengan

PH1-positif. Pemantauan jangka panjang menggunakan darah perifer untuk IKAN dan



kuantitatif reverse transcriptase PCR (RT-PCR) untuk BCR / ABL RNA tampaknya metode

yang

handal untuk memantau respon terhadap terapi inhibitor tirosin kinase di semua fase CML [36].

Tujuannya adalah sel normal 100% setelah 1-2 tahun terapi. Pasien dengan MRD

(BCR / ABL positif) harus mengikuti terapi pemeliharaan selama mereka terus mengalami

MRD.

Perbaikan sitogenetika telah diamati pada 70% pasien yang diobati selama lebih dari 3 bulan,

dengan rata-rata sel PH1-positif menurun dari 100% menjadi 65% (kisaran 0-95%). Penurunan

lengkap dari kromosom PH1 diamati pada 20% pasien.

Lebih dari 80% pasien yang baru didiagnosis dengan CML dalam tahap kronis akan

mencapai respon sitogenetika lengkap dengan dosis standar 400 mg / hari imatinib. Probabilitas

kelangsungan hidup sangat berkorelasi dengan tingkat respon, mendekati 100% pada pasien

yang mencapai remisi molekular (pengurangan BCR / ABL mRNA oleh paling sedikit 3-log

pada

12 bulan).

Pada pasien dengan CML fase kronis yang telah gagal terapi interferon, respon

sitogenetika lengkap adalah 41% pada 18 bulan dan 52% pada 40 bulan, dengan kelangsungan

hidup 2 tahun adalah 76%. Pengembangan menjadi fase akselerasi atau krisis blast memiliki

puncaknya pada 2 tahun sebesar 7,6%, namun kejadian tetap konstan selama bertahun-tahun

dengan rata-rata 2%.

Tonggak terapi standar yang ingin dicapai adalah sebagai berikut:

1. Pada 3 bulan: respon hematologi lengkap (normal hitung darah lengkap dan tidak ada

bukti penyakit extramedullary)

2. Pada 6 bulan: kecil sitogenetika respon (36% sampai 65% sel PH1 +)

3. Pada 12 bulan: utama sitogenetika respon (0% sampai 35% PH1 +)

4. Pada usia 18 bulan: lengkap sitogenetika respon (0% PH1 +)

Kebanyakan pasien dengan respon sitogenetika lengkap terus memiliki temuan RT-PCR

positif, menunjukkan kehadiran MRD. Penghentian obat pada pasien ini biasanya diikuti oleh

kambuh, menunjukkan bahwa imatinib gagal untuk membasmi sel-sel induk leukemia pada

pasien ini.

Awal intensifikasi dengan penggunaan dosis tinggi dari imatinib (800 mg / hari) atau



imatinib dalam kombinasi dengan sitarabin atau interferon alfa dapat menyebabkan tingginya

tingkat RT-PCR negatif, tapi ini perlu dikonfirmasi dalam studi lebih lanjut.

Kriteria respon molekul utama adalah ≥ 3-log pengurangan BCR / ABL mRNA, dan untuk

respon molekul lengkap itu adalah negatif dengan RT-PCR. Karena hubungan yang baik

terbentuk antara BCR / ABL mRNA dalam sumsum tulang dan darah tepi, ini dapat dipantau

dari sampel darah perifer.

Pasien harus diskrining untuk mutasi dari domain kinase BCR / ABL apabila terdapat

indikasi hilangnya respon terhadap imatinib di tingkat manapun. Resistensi hematologi Utama

untuk imatinib terjadi pada sekitar 5% pasien yang gagal mencapai remisi histologis lengkap,

dan menunjukkan resistensi sitogenetika 15% primer dalam fase kronis. Resistensi sekunder

atau didapat (hilangnya respon sebelumnya) adalah 16% pada 42 bulan dan meningkat menjadi

26% pada mereka yang sebelumnya diobati dengan interferon, dan 73-95% pada fase

akselerasi atau fase blast.

2.8 Prognosa

Secara historis, kelangsungan hidup rata-rata pasien dengan CML adalah 3-5 tahun dari

saat diagnosis. Saat ini, pasien dengan CML memiliki hidup rata-rata 5 tahun atau lebih dan 5

tahun tingkat kelangsungan hidup 50-60%. Peningkatan tersebut telah dihasilkan dari diagnosis

dini, terapi ditingkatkan dengan interferon dan transplantasi sumsum tulang, dan perawatan

suportif yang lebih baik.

Sebagai pengobatan ditingkatkan, kebutuhan untuk tahap pasien menurut prognosis

mereka menjadi perlu untuk membenarkan prosedur dengan morbiditas dan mortalitas yang

tinggi, seperti transplantasi sumsum tulang. Pementasan pasien didasarkan pada beberapa

analisis menggunakan analisis variate beberapa antara asosiasi dari host pretreatment dan

karakteristik sel leukemia dan tingkat kelangsungan hidup yang sesuai. Temuan dari studi ini

mengklasifikasikan pasien ke dalam kelompok berikut:

• Low-risk (kelangsungan hidup rata-rata 5-6 tahun)

• Moderate-risk (kelangsungan hidup rata-rata 3-4 tahun)

• High-risk (kelangsungan hidup rata-rata 2 tahun)

Satu banyak digunakan indeks prognostik, skor Sokal, dihitung untuk pasien berusia 5-

84 tahun dengan persamaan berikut:

Tiga kategori dari skor Sokal adalah sebagai berikut:



1. Risiko rendah: skor <0,8

2. Menengah risiko: skor 0,8-1,2

3. Resiko tinggi: skor> 1,2

Skor Sokal berkorelasi dengan kemungkinan mencapai respon sitogenetika lengkap,

sebagai berikut:

• low-risk: 91%

• Inter mediate-risk: 84%

• high-risk: 69%

Sebuah model prognostik gabungan, menggabungkan model-model sebelumnya seperti

nilai Sokal, telah dirancang menggunakan jumlah orang miskin-prognosis karakteristik. Tahapan

dalam model ini adalah sebagai berikut:

• Tahap 1: 0 atau 1 karakteristik

• Tahap 2: 2 karakteristik

• Tahap 3: 3 atau lebih karakteristik

• Tahap 4: diagnosis pada fase ledakan

Prognosis buruk terkait dengan karakteristik termasuk faktor-faktor klinis dan

laboratorium berikut:

• Usia yang lebih tua

• Simptomatis

• Performance status buruk

• Afrika Amerika keturunan

• Hepatomegali

• Splenomegali

• Kromosom Ph Negatif atau BCR / ABL

• Anemia

Hazard ratio = exp 0.0116 (age - 43) + 0 .0345 (spleen size [cm below costal margin] - 7.5

cm) + 0.188 [(platelet count/700)2 - 0.563] + 0.0887 (% blasts in blood - 2.1)

• Trombositopenia

• Trombositosis

• Penurunan megakaryocytes

• Basophilia



• Myelofibrosis (reticulin ditambah atau kolagen)

Terapi terkait faktor berikut mungkin menunjukkan prognosis buruk pada pasien dengan

CML:

• Lama waktu untuk remisi hematologi dengan terapi myelosupresi

• Durasi remisi pendek

• Dosis total tinggi dari HU atau busulfan

• Supresi sel Ph-positif buruk dengan kemoterapi atau terapi interferon alfa

Sebuah penelitian di Jerman dari 139 pasien berisiko rendah dengan CML, menurut

skor Sokal, menunjukkan bahwa agen terapi baru telah membawa kemajuan dalam

kelangsungan hidup. Hidup rata-rata sesuai perlakuan yang digunakan adalah sebagai berikut:

• busulfan: 6 tahun (50 pasien)

• HU: 6,5 tahun (55 pasien)

• Interferon alfa: sekitar 9,5 tahun (34 pasien)

Beberapa pasien dengan remisi molekuler dari interferon alfa dapat disembuhkan, tapi

ini hanya dapat dibentuk dari waktu ke waktu. Para imatinib tirosin kinase inhibitor telah

menggantikan interferon sebagai terapi lini pertama, karena dikaitkan dengan tingkat respons

yang lebih tinggi dan toleransi yang lebih baik dari efek samping. Jangka panjang tindak lanjut

dari pasien yang menerima imatinib dalam pengobatan CML dan mencapai respon cytogenic

lengkap 2 tahun setelah awal pengobatan menunjukkan bahwa kelangsungan hidup mereka

secara statistik tidak signifikan berbeda dari masyarakat umum. [11]

Manifestasi dari blast krisis serupa dengan leukemia akut. Hasil pengobatan tidak

memuaskan, dan kebanyakan pasien menyerah pada penyakit sekali fase ini berkembang.

Fase akut, atau krisis blast, mirip dengan leukemia akut, dan kelangsungan hidup adalah 3-6

bulan pada tahap ini.

BAB 3

PENUTUP

3.1 Kesimpulan

1. CML adalah kelainan diperoleh yang melibatkan sel batang hematopoietik. Hal ini

ditandai oleh kelainan sitogenetika terdiri dari translokasi timbal balik antara lengan

panjang kromosom 22 dan 9 [t (9; 22)]

2. Diagnosis CML ditegakkan melalui pemeriksaan hapusan darah tepid an analisis



sumsum tulang.

3. Terapi CML tergantung pada fase penyakitnya, meliputi pemberian sitostatika,

splenektomi, serta cangkok sumsum tulang.

Leukimia Granulositik Kronik

Documents

Transcript of Leukimia Granulositik Kronik