Las Hiperfenilalaninemias. Recomendaciones Para El Genetista Clinico

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Las HiperfenilalaninemiasRecomendaciones para el genetista clnico


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Colaboradores

Dra. Ligia M. Marcos Plasencia

Especialista en Pediatria y Nutricin. Mster en Nutricin.

Investigadora Auxiliar

Lic. Rolando Marbot Ramada

Doctor en Ciencias Qumicas. Investigador Auxiliar.

Lic. Enna Gutirrez Garca

Investigadora Auxiliar.


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Ciudad de La Habana, 2006

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Las HiperfenilalaninemiasRecomendaciones para el genetista clnico

Dra. Lariza Martnez Rey

Especialista de I Grado en Gentica Clnica

Profesora Instructora de Gentica Mdica


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Diseo:Yasmila Valds

Composicin: Odalys Beltrn Del pino

Laritza Martnez Rey, 2006

Sobre la presente edicin:

Editorial Ciencias Mdicas, 2006

Editorial Ciencias Mdicas

Calle I No. 202, esquina a Lnea, piso 11, El Vedado, Plaza,

Ciudad de La Habana, Cuba. C.P. 10400

Telfonos: 55 3375 y 832 5338

Correo electrnico: [email protected]


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ndice

Introduccin / 8

Bases genticas de las hiperfenilalaninemias / 10

Introduccion a las Hiperfenilalaninemias/ 10

Sistema enzimtico involucrado en la hidroxilacin de la

fenilalanina / 10

Clasificacin de las hiperfenilalaninemias / 14

Deteccin de portadores de hiperfenilalaninemias / 15

Pesquisaje neonatal de hiperfenilalaninemias / 18

Fenilcetonuria clsica / 19

Cuadro clnico de la FC clsica/ 19Diagnstico / 21

Tratamiento / 22

Hiperfenilalaninemia persistente o benigna / 23

Deficiencia de carbaminolamina deshidratasa / 23

Fenilcetonuria maligna / 24

Deficiencia de dihidropterina reductasa / 24

Tratamiento: 1,2,45 / 25

Defectos en la sntesis de bh4 / 25

Terapia genica e hfa / 26

Hiperfenilalaninemias y embarazo / 26

Embriopata fenilcetonrica o sndrome de fc materna / 27

Control de hiperfenilalaninemias / 27

Controles a pacientes hiperfenilalaninmicos / 28Experiencia cubana/ 29

Proyecciones futuras / 32

El genetista clnico en el control a pacientes hiperfenilalaninemicos / 34

Asesoramiento gentico en la fenilcetonuria clsica / 35

AG a individuos enfermos / 35

AG a individuos portadores de FC clsica / 37

Recomendaciones a heterocigticas en edad frtil embarazadas

o no / 39

Asesoramiento gentico en la hiperfenilalaninemia persistente

benigna / 40

Anexo 1 / 42

Anexo 2 / 45

Referencias bibliogrficas / 46


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Siglas utilizadas

FA: Fenilalanina

HFA: Hiperfenilalaninemias

FAH: Fenilalanina hidroxilasa

BH4: Tetrahidrobiopterina

ARN: Acido ribonucleico

ADN: Acido desoxiribonucleico

FC: Fenilcetonuria

PCR: Reaccin en cadena de la polimerasa

GTP: Guadenosn trifosfato

DPN: Diagnstico prenatal

SNC: Sistema Nervioso Central

RN: Recin nacido

EEG: Electroencefalograma

RMN: Resonancia magntica nuclear

RFLP: Polimorfismos de longitud de fragmentos de restric-

cin

5HT: 5 hidrotriptfano

DHPR: Enzima dihidropterina reductasa

AG: Asesoramiento gentico

RR: Riesgo de recurrencia

EF: Examen fsico

CNGM: Centro Nacional de Gentica Mdica

RM: Retraso mental


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Introduccin

Las hiperfenilalaninemias son un grupo de errores innatos del

metabolismo del aminocido fenilalanina, que se caracterizanfundamentalmente por retraso mental severo. 1,2,3

En 1934 el qumico noruego Asbjorn Folling, describe por prime-ra vez una alteracin en este metabolismo al reportar pacientes

con retraso mental que excretaban cido fenilpirvico en la ori-

na, lo que le confera un olor caracterstico a la misma. 4Este

hallazgo marc la primera demostracin de un defecto genticocomo causa de retraso mental. 3Ya en 1947 Jervis localiza este

bloqueo metablico especficamente en el proceso dehidroxilacin de la fenilalanina 5y es en 1953 que se demuestra

por el propio Jervis la deficiencia de la enzima responsable deesta transformacin. 1Se conoce adems, que en este sistemametablico estn involucradas varias enzimas y coenzimas, as

como cofactores. 6

Este grupo de enfermedades heredometablicas, que sigue unpatrn de herencia autosmico recesivo se caracteriza porque,

si no se comienza un tratamiento precoz, adems de retraso

mental, los pacientes presentan despigmentacin de la piel y el

cabello, falla en la ganancia de peso, olor caracterstico en laorina, eczema y epilepsia, entre otros. 7

Desde el ao 1963 se inici la deteccin neonatal de las

hiperfenilalaninemias por el norteamericano Robert Guthrie,mediante un procedimiento microbiolgico conocido con su pro-

pio nombre, que luego fue generalizndose a otros pases. 8

En Cuba, desde el ao 1984 se inici el programa nacional deprevencin de hiperfenilalaninemias en los recin nacidos de

Ciudad de La Habana, utilizando sangre seca en papel de filtropara medir la concentracin de fenilalanina por el mtodo deGuthrie Susi, 9el que se generaliz a todo el pas a partir del ao

1986. Se han pesquisado con este programa hasta el momentoms de dos millones de recin nacidos cubanos. 10

En el pas existen ms de 50 pacientes diagnosticados con

hiperfenilalaninemia persistente o benigna al nacimiento 11y 53individuos han sido diagnosticados con fenilcetonuria, los que


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tienen un comportamiento clnico-bioqumico caracterstico de

las formas clsica y atpica. De ellos, 29 fueron pesquisados a

travs de este programa neonatal y el resto, en su mayora ha-

ban nacido antes del comienzo de este pesquisaje. 12

Este programa ha permitido el comienzo cada vez ms tempra-

no del tratamiento diettico, con lo que se ha disminuido consi-

derablemente la aparicin de retraso mental en estos pacientes,

favoreciendo adems que los mismos arriben a edades

reproductivas con un coeficiente de inteligencia que les permite

tomar decisiones a favor de tener descendencia. Es por ello que

se hace necesaria la informacin adecuada acerca, no slo de

las caractersticas de la enfermedad, y an ms importante de

cmo stas pueden trasmitirse a sus hijos y qu otras compli-

caciones para la familia pudieran venir aparejadas a esta condi-cin.

El fundamento heredable de este grupo de enfermedades, junto

con la posibilidad de presentarse defectos congnitos en la des-

cendencia de los individuos afectados y posiblemente de las

mujeres portadoras, hace imprescindible la presencia del

genetista clnico en la atencin y seguimiento 2 a estos pacien-

tes como pilar importante para el asesoramiento gentico a en-

fermos y familiares.


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Bases genticas de las

hiperfenilalaninemias

Introduccin a las hiper fenilalaninemias

La fenilalanina (FA) es uno de los 20 aminocidos conocidosque constituyen las protenas de nuestro organismo y es preci-samente uno de los aminocidos esenciales, al ser necesariasu incorporacin mediante la dieta para que pueda ser utilizado. 13

A pesar de que las cifras normales del mismo pueden variar

discretamente segn el origen tnico de la poblacin,internacionalmente se han considerado como normales, nivelespor debajo de 2 mg/dL en los Recin Nacidos, alrededor de 1,1.mg/dL en los infantes y 1 ml/dL en la adolescencia. 6

Las hiperfenilalaninemias (HFA) son un grupo de desrdenesmendelianos que resultan de deficiencias en la conversin defenilalanina a tirosina, 14,15relacionadas especficamente con de-fectos en la hidroxilacin de la misma, donde se produce unaumento en los niveles plasmticos de este aminocido por en-cima de los considerados como normales. 1

La hidroxilacin de la fenilalanina a tirosina es un procesometablico mediado por la enzima fenilalanina hidroxilasa (FAH),la cual requiere para su normal funcionamiento de la

tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor. A pesar de que para latransformacin a tirosina de este aminocido, es necesario so-lamente de la enzima FAH, la formacin y reduccin del cofactorse produce por complejas reacciones bioqumicas, donde seinvolucran varias enzimas, las que conducen de 1 a 3 % de lashiperfenilalaninemias reportadas. 3,7 (Fig. 1).

Sistema enzimtico involucrado en la hidroxilacinde la fenilalanina

Enzimas que estn relacionadas con la hidroxilacin de la

fenilalanina:1,7,16,17

Enzima fenilalanina hidroxilasa (FAH): enzimamonooxigenasa que cataliza la hidroxilacin delaminocido esencial fenilalanina a tirosina. Elsustrato de esta enzima es la fenilalanina y requiere

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Fig. 1. Va metablica de hidroxilacin de la fenilalanina.

como cofactor para su normal funcionamiento la L-tetrahidrobiopterina (BH4). Se han reportado dosisoenzimas de la FAH en el hgado humano.

Enzima carbinolamina dehidratasa: cataliza la des-

hidratacin de la carbinolamina a dihidropterina

quinoide.

Enzima dihidropterina reductasa (DHPR): responsa-ble de la reduccin de dihidropterina (BH2) atetrahidropterina (BH4) en el hgado.

Enzimas que participan en la sntesis de biopterina:son enzimas que participan en la formacin de la

tetrahidrobiopterina a partir de GTP:

- GTP ciclohidrolasa.- 6-Piruvoil-tetrahidropterina sintetasa.- Sepiapterina reductasa.

Las hiperfenilalaninemias. Recomendaciones para el genenista clnico


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Desde el punto de vista gentico se han descrito evidencias im-portantes de heterogeneidad allica y no allica en este grupo

de entidades, de esta manera en la aparicin de las hiper-fenilalaninemias estn implicados varios genes que codifican para

enzimas especficas involucradas con este proceso metablico,

y en los mismos adems se han reportado numerosas mutacio-

nes. 3,18

El gen de la FAH, localizado en la posicin q22-q24.1 del

cromosoma 12, fue aislado en 1986. 3Consta de 90 Kb de longi-

tud y 13 exones, sobre los que se distribuyen las ms de 400

mutaciones descritas hasta el momento. 18,19La regin codificante

tiene 22 sitios CpG (ricos en pares citosina-guanina), 5 de los

cuales estn ubicados en el exn nmero 7 de este gen. 20

En el exn 7, se encuentran la mayora de las mutaciones queestn relacionadas con las Hiperfenilalaninemias. La hiptesis ms

aceptada es que esta regin altamente conservada, confiere fun-

ciones esenciales para la hidroxilacin de la FAH y cualquier varia-

cin en el dominio codificado por este exn, altera la funcin de la

enzima producindose la elevacin de la fenilalanina. 21,22

Diversas son las mutaciones que se han relacionado con la de-

ficiencia de FAH, donde la sustitucin de un aminocido por otro

es de las ms frecuentemente encontradas. 3

Tipos de mutaciones vinculadas a las HFA:

Sustitucin de un aminocido por otro 233 Deleciones 50 Mutaciones que alteran el procesamiento del

ARN heteronuclear 45

Mutaciones sin sentido 23 Inserciones 5

Ms de 80 haplotipos de polimorfismos de longitud de fragmen-

tos de restriccin (RFLP, Restriction fragment length

polymorphism) se han encontrado alrededor del gen de esta

enzima, lo que garantiza que un haplotipo determinado est a

menudo asociado con una mutacin particular en la poblacin

fenilcetonrica. 3Esto resulta til para la realizacin del diagns-

tico molecular indirecto a este grupo de patologas. 23Se han

detectado adems, polimorfismos que no causan estado pato-

lgico alguno.24

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Las HFA son enfermedades con alta heterogeneidad fenotpica

tanto clnica como bioqumica, secundaria a la heterogeneidad

allica anteriormente referida. Esta variabilidad est estrecha-

mente relacionada adems con las mltiples combinaciones que

se establecen entre las diferentes mutaciones descritas, que en

su mayora conllevan a individuos enfermos con genotipos

heterocigticos compuestos vistos, con mayor frecuencia que

los sujetos homocigticos.1Todas estas HFA tienen un patrn

de herencia autosmico recesivo y algunas de estas mutacio-

nes se relacionan con la Fenilcetonuria (FC) clsica y otras con

el resto de las HFA conocidas, lo que permite establecer un pro-

nstico del cuadro metablico de cada individuo.2,25 De esta

manera se han descrito mutaciones que en homocigosis van a

condicionar un fenotipo: FC severo, FC moderado y/o FC ligeroy que en heterocigosis con otras mutaciones, pueden condicio-

nar desde un fenotipo FC severo hasta un fenotipo HFA benigno.

Otras mutaciones, tanto en homocigosis, como en heterocigosis

condicionan siempre un fenotipo de HFAB (A403V, V245 A, D

415 N y V230 I) y por ultimo mutaciones que en homocigosis

provocan un fenotipo HFA y en heterocigosis con mutaciones

severas o moderadas dan lugar a otro fenotipo que puede tener

mayor severidad como la FC clsica. 26Est claro adems, que

otras variables biolgicas (incluyendo genes modificadores),

generan inconsistencia fenotpicas en pacientes con HFA.3De

esta forma el conocimiento del genotipo de un individuo posible-

mente nos permita inferir no slo el fenotipo, sino tambin eltratamiento a seguir en una deficiencia de FAH. 26

El gen que codifica para la enzima dihidropterina reductasa fue

ubicado por estudios en hbridos de clulas somticas ratn-

humano en el cromosoma 4 desde 1979 por Kuhl y colaborado-

res, 27pero, no es hasta 1990 que Sumi y sus colaboradores

concluyeron que este gen estaba en el brazo corto del

cromosoma 4, posicin 4p15.31. 28

La tercera enzima en la hidroxilacin de la FA es la carba-milfosfato dehidratasa cuyo gen se encuentra mapeado en10q22. 7

En 1994 Ichinose y sus colaboradores, mediante estudios dePCR e hibridizacin in sito, localizan el gen de la enzima GTP-ciclohidrolasa en el cromosoma 14, en la regin q22.1-q22.2, 29

y en 1995 este es mapeado tambin por Thony en 14q21-q22. 30

En esta regin adems se ha reportado el gen de la Distona conrespuesta al tratamiento con Dopa. 7



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La enzima 6-Piruvoil-tetrahidropterina sintetasa es codificada por

el gen PTS, localizado en la posicin 11q22.3-q23.3 en el ao

1994. Varias son las mutaciones relacionadas con este defecto,

entre las que se destacan las de cambio de una simple base. 31

Clasificacin de las hiperfenilalaninemias

Este grupo de enfermedades genticas del metabolismo de la

fenilalanina se clasifica de acuerdo con el nivel de fenilalanina en

suero, tolerancia a la ingesta de este aminocido, actividad resi-

dual de la enzima y la mutacin que la origina en: 2,6,32 8

HFA transitoria: se produce secundaria a inmadurezheptica que conlleva a una enzima FAH funcional-mente deficiente de manera transitoria, observndoseniveles de FA en suero entre 4 y 10 mg/dL que tiendena normalizarse a los seis meses. Los niveles detirosina son normales y se detecta una actividad dela enzima de aproximadamente el 50 % de lo nor-mal. Se observa generalmente en los recin naci-dos prematuros y/o con ctero, sin traduccingentica en la mayora de los casos, excepto en laque se produce por dficit de la enzimacarbamilfosfato dehidratasa (Tab. 1).

HFA persistente o benigna: se presenta con niveles ensuero de FA que pueden ir desde 4 hasta 19 mg/dL, sinpresentarse manifestaciones clnicas por lo que de

manera general no requieren de tratamiento. Tieneuna actividad enzimtica entre 3 y 50 % y toleraningestas de FA por encima de los 50 mg/kg/d. Lascifras de tirosina suelen estar normales.

Fenilcetonuria o FC clsica: se presenta con ni-veles de FA por encima de 20 mg/dL y tirosinamenor de 1,8 mg/dL (normal o baja). Muestra uncuadro clnico caracterstico con retraso mentalsevero y fenil-cetonas en orinas, entre otras ma-nifestaciones. La actividad enzimtica est por de-bajo de 5 o 6 % y toleran ingestas del aminocidoinferiores a 20 mg/kg/d.

FC atpica: los niveles de FA encontrados general-

mente estn entre 10 y 20mg/dL con un cuadro clni-co variable, mucho menos severo que la forma cl-sica. Generalmente son ms tolerantes a la inges-tin de FA.

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FC maligna: se debe a defectos en las enzimas re-

lacionadas con el cofactor y es por ello que a pesar

que los niveles altos de FA sean tratados

nutricionalmente, no se produce respuesta a dicho

tratamiento, desarrollando dao neurolgico precoz.

Los niveles de FA pueden ser variables y van desde

4 hasta 40 mg/dL.

Tabla 1. Relacin entre defecto enzimtico y tipo de hiperfenilalaninemia.

Enzima Tipo de Localizacion Deteccion DPN

hiperfenilalaninemia cromosomica de heterocigoticos

FC clsica

FA Hidroxilasa FC atpica 12q22-q24 Posible* Posible

HFA persistenteo Benigna

Enzima Tipo de Localizacion Deteccion DPN

hiperfenilalaninemia cromosomica de heterocigoticos

Carbinolamina HFA Transitoria 10q22 Posible* Posible

deshidratasa HFA Benigna

Dihidropterina 4p15.3

reductasa

GTP-

ciclohidrolasa FC maligna 14q22 Posible* Posible

6 Piruvoiltetra-

hidropterina

sintetasa 11q22-q23

Sepiapterina

reductasa 2p12-p14

DPN: Diagnstico prenatal.

* Disponible por test de tolerancia a la FA.

Deteccin de portadores de hiperfenilalaninemias

El primero en desarrollar un mtodo de la deteccin de

heterocigticos para este grupo de patologas metablicas fue

Hsia, cuando propuso la administracin de una sobrecarga de

fenilalanina por va oral y la deteccin de sus concentraciones

sricas en el tiempo, especficamente en 4 horas luego de la

ingestin. 33,34

La deteccin de estos individuos portadores es garantizada pri-

mariamente por una correcta evaluacin de las familias donde

existen casos de hiperfenilalaninmicos, que puedan aportar

aquellos pacientes en riesgo de portar el defecto, a los que se

les aplica el mtodo referido.



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Mtodo:

H0: Hora cero. Primera muestra de suero en ayunas

de 10 a 12 h.

Administracin por va oral de 0,1 g de fenilalanina/kg

de peso corporal. Esta FA se diluye con mayor faci-

lidad en jugos de ctricos. H1: Hora 1. Segunda muestra de suero luego de una

hora de la ingestin de la sobrecarga.

H2: Hora 2. Tercera muestra a las 2 h de la sobre-

carga.

H3: Hora 3. Cuarta muestra a las 3 h de la sobrecar-

ga.

Cuantificacin de FA por mtodo fluorimtrico.35

Los individuos heterocigticos tienen una actividad cataltica re-

ducida a la mitad, la que les resulta suficiente para la degrada-

cin de la fenilalanina que normalmente ingieren en la dieta, pero

no lo es para la proporcin que de este aminocido es suminis-

trada mediante el test de tolerancia a la fenilalanina, nombre con

el que se conoce este estudio. 36Es por esta razn que las cur-

vas de degradacin de la fenilalanina en heterocigticos mues-

tran concentraciones mayores en los intervalos de tiempo estu-

diados, en relacin cona los individuos normales 35 (Figs. 2 y 3).

Fig. 2. Curva de degradacin de fenilalanina en suero de sujetos normales.

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Fig. 3. Curva de degradacin de fenilalanina en suero de sujetos

heterocigticos.

Las curvas de degradacin de la FA obtenidas en individuoshiperfenilalaninmicos, son similares a las de los heterocigticos,de modo que ambos grupos slo pueden ser diferenciados porlas concentraciones de FA encontradas en la hora cero, o seaen la primera muestra tomada antes de la ingestin de la sobre-carga de este aminocido. Si estas se encuentran por encimade las cifras ya reconocidas internacionalmente como norma-les, el individuo analizado es considerado comohiperfenilalaninmico, pero si estas estn por debajo son indivi-

duos heterocigticos. 37 (Fig. 4)

Fig. 4. Curva de degradacin de fenilalanina en suero de sujetos

hiperfenilalaninmicos.



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Todas las variantes de HFA, si se les realiza un test de toleran-cia, tendrn curvas similares, slo que las concentraciones de

FA alcanzadas en cada hora, as como la amplitud de la curva,variarn en dependencia de la actividad cataltica que tenga la

enzima deficiente, lo que estar definido por el defecto gentico

Pesquisaje neonatal de hiperfenilalaninemias.

Los programas de deteccin temprana de enfermedadesmetablicas en el recin nacido, constituyen un acto de medici-na preventiva dentro de la salud pblica, para la identificacinprecoz de enfermedades que pueden conducir potencialmentea problemas con graves consecuencias para la salud. Elpesquisaje clsico para una poblacin de recin nacidos, se lle-

va a cabo para enfermedades clnicamente no detectables y que

sean tratables antes que los efectos sean irreversibles. 38

El pesquisaje neonatal se inicia con Guthrie a principio de los

aos 60 39y los criterios aceptados para incluir una enfermedad

en un programa de tamizaje neonatal para errores congnitos

del metabolismo son los siguientes: 40

1. La enfermedad resulta en una morbilidad severa (mental o

fsica) y/o mortalidad si no se diagnostica en el perodo

neonatal.

2. El pesquisaje clnico por un simple examen fsico no es

totalmente efectivo y no se podra identificar la enferme-

dad.3. Existe disponible el tratamiento efectivo.4. Existe una mejora significativa con un tratamiento tem-

prano.5. La enfermedad tiene una incidencia relativamente alta (no

se considera de gran valor actualmente)6. Existen mtodos de pesquisaje simple, confiables y eco-

nmicos.

La FC es el prototipo de enfermedad gentica para la cual lospesquisajes masivos en recin nacidos estn justificados. 3Lossiguientes argumentos as lo demuestran:

Frecuencia: a pesar de que este elemento no tienegran relevancia en la actualidad, no cabe dudas quedentro de las enfermedades metablicas, la FC esuno de los desrdenes ms comunes en algunaspoblaciones.

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Tratamiento: es efectivo si se comienza

precozmente, y por tanto evita la aparicin de retra-

so mental severo.

Test: puede realizarse varios das despus del naci-

miento, en una muestra de sangre en papel de filtro

obtenida con facilidad por puncin en el taln del re-

cin nacido. Resultados que generalmente se obtie-

nen de forma rpida.

En la mayora de los pases desarrollados los nios son

pesquisados para detectar hiperfenilalaninemias, por medicin

de la fenilalanina en sangre durante el perodo neonatal, por medio

de tcnicas microbiolgicas y fluorimtricas. La mayora de es-

tos programas han usado un valor de corte entre los 2 y 4 mg/%como un indicador de test positivo. 1El valor de corte considera-

do para la poblacin cubana es de 3 mg/dL. 10

Los resultados obtenidos en el pas desde el ao 1986 con el

programa nacional de prevencin de hiperfenilalaninemias, ha

contribuido considerablemente a disminuir la aparicin de retra-

so mental severo por esta causa en la poblacin cubana, as

como establecer estrategias de control y tratamiento a estos

pacientes encaminados a garantizar una mejor calidad de vida a

los mismos.

Feni lcetonur ia clsica

Las hiperfenilalaninemias comprenden varias condiciones quese diferencian entre s, tanto clnica como bioqumicamente, sien-do la fenilcetonuria clsica la entidad ms comn.41

La fenilcetonuria (FC) es una enfermedad gentica autosmicarecesiva, causada por mutaciones en el gen de la fenilalaninahidroxilasa. 42Fue la primera alteracin hereditaria descrita enlos humanos en la que se demostr una deficiencia enzimticaespecfica. 3

Tienen una frecuencia de aparicin que varia en dependencia decada poblacin, y va desde 1/ 143 000 nacidos vivos en Japn,1/10 000 en el Norte de Europa, hasta 1/2 600 en Turqua. 1

En la poblacin cubana, la incidencia de este defecto es de

1/50 000 recin nacidos vivos.43

Cuadro clnico de la FC clsica

Desde el punto de vista clnico, sta es una entidad que si no se

inicia un tratamiento precoz en el perodo neonatal, en los prime-



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ros 6 meses de vida son nios normales con color claro de ca-

bellos y ojos, pero que posteriormente evolucionan con afecta-

cin del desarrollo intelectual y retraso mental severo de carc-

ter irreversible. 44Esta hipopigmentacin de la piel y el pelo ocu-

rre por inhibicin competitiva de la tirosina hidroxilasa debida al

aumento de la concentracin de fenilalanina, lo que impide la

conversin de tirosina a DOPA y la subsecuente formacin de

melanina. 1Si los niveles de fenilalaninemia fueran superiores a

20 mg/dL pueden aparecer adems, lesiones drmicas seme-

jantes a un eczema. 45 Pueden presentarse, a partir de los 2 a 3

aos, rasgos psicticos en forma de hiperactividad, tendencias

destructivas, automutilaciones, impulsividad, ataques incontro-

lables de agresividad y aislamiento social. El 75 % de los casos

no tratados tienen epilepsia generalizada, que en ocasiones sepresenta como un Sndrome de West. 44

No est claro el mecanismo por el que la FA y sus metabolitos

producen disfuncin cerebral, pero varios estudios realizados

in vivoe in vitro, apuntan a las siguientes causas: 46

Mielinizacin defectuosa, con hipomielinizacin y

gliosis del sistema nervioso central (SNC), altera-

ciones del transporte de los precursores de los

neurotransmisores y disminucin de la densidad de

los receptores de neurotransmisores y por consi-

guiente, de la conectividad.

Otro mecanismo que se ha relacionado con la pre-sencia de RM en esta condicin es la competencia

que provocan las altas concentraciones de FA en la

neurona que no facilita la entrada de tirosina y

triptfano, ambos involucrados en la produccin de

neurotransmisores.

Como en estos casos el bloqueo enzimtico es suficientemente

importante, se producen metabolitos alternativos, como el cido

fenilactico que confiere a la orina un olor peculiar a moho o

ratn, y el cido fenilpirvico que reacciona con el cloruro frrico,

dando un color verde caracterstico a la orina conocida esta re-accin con el nombre de Test de Folling. 1,44

Para evitar las alteraciones clnicas que caracterizan al paciente

fenilcetonrico, es necesario el diagnstico temprano y la apli-

cacin de una dieta deficitaria de fenilalanina, con la cantidad

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suficiente de este aminocido que permita el crecimiento y de-

sarrollo normal de este individuo. 47

Diagnstico

Se realiza basado en: 1,2,3,6,8,23,44

Hallazgos clnicos. Acido fenilactico y fenilpirvico aumentado en orina.

Resonancia magntica nuclear: podemos encontrar

imgenes de aumento de seal en T2 por alteracio-

nes en la mielinizacin con edema en sustancia blan-

ca periventricular, atrofia cerebral y microcefalia.

Determinacin de FA en sangre seca en papel de

filtro por mtodo microbiolgico (test de Guthrie) opor tecnologa SUMA.

Cuantificacin de FA en suero por mtodo

fluorimtrico.

Estudios enzimticos. Estudio molecular indirecto por polimorfismos RFLP.

Para ello es necesario estudiar al individuo enfermo

y a ambos padres para establecer las fases de

ligamiento si es una familia informativa, con vistas a

un posible diagnstico prenatal en el futuro.

Estudio molecular directo de la mutacin.

Diagnstico prenatal: el diagnstico prenatal (DPN) es conside-rado aquel diagnstico de determinado defecto gentico en un

feto durante la gestacin. Pueden realizarse diferentes mtodos

diagnsticos que involucran desde tcnicas ultrasonogrficas y

bioqumicas en suero materno (alfafetoprotena), que son pro-

cederes no invasivos, hasta mtodos bioqumicos y moleculares

en vellocidades corinicas, lquido amnitico o sangre del cor-

dn, para los que se utilizan procederes ginecoobsttricos que

por regla general se consideran invasivos, con determinado ries-

go de aborto.

Existe un grupo de entidades genticas tan severas, que el indi-

viduo que la padece tiene o bien una alta mortalidad o una muy

mala calidad de vida, pero es posible su diagnstico por algunode los mtodos no invasivos de DPN; por lo que las embaraza-

das estn incertadas en programas masivos de este tipo de diag-

nstico.



22/49

21

Sin embargo,, existe otro grupo de enfermedades como la

fenilcetonuria cuyo diagnstico slo es posible mediante estu-

dios moleculares con procederes invasivos, que a pesar que el

riesgo de recurrir el defecto en la familia afectada es alto (25 %),

al tener un pronstico muy favorable con la utilizacin de trata-

miento, no se justifica el uso de programas masivos de detec-

cin prenatal de estos defectos. En estos casos es ofrecida la

posibilidad de DPN a estas parejas cuando existe un riesgo co-

nocido en la familia para determinada enfermedad de este tipo.

En el caso especfico de las hiperfenilalaninemias este DPN es

posible por:

Estudio molecular indirecto por polimorfismos RFLP

en familias con uno o ms hijos afectados que pre-viamente se haya estudiado.

Estudio directo de la mutacin. 1,3,6

Pronstico: es favorable si se aplica un tratamiento temprano y

oportuno. 23

Tratamiento

Desde 1953 Bickel report la efectividad del diagnstico y trata-

miento precoz para prevenir el dao cerebral. 48

Pilares del tratamiento: 2,32,49

1. Control bioqumico peridico.

2. Dieta: restriccin de FA (requerimiento entre 250 y 500

mg/d), que permita mantener los niveles entre 2 y 6 mg/dL

en los primeros aos de la vida, y hasta 8 mg/dL en nios

mayores. Debido a que la FA es un aminocido esencial,

no puede eliminarse completamente de la dieta y es nece-

sario mantener un monitoreo frecuente del mismo para

prevenir deficiencias y excesos. Con el objetivo de brin-

darle a estos pacientes un adecuado aporte de caloras y

fundamentalmente de protenas, es necesario ofrecerles

un hidrolizado de aminocidos y otros constituyentes (li-

bre en FA), conocido con diferentes denominaciones, endependencia de la firma comercial que lo fabrica y la cons-

titucin de los mismos.

Laritza Martnez Rey


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22

Firma Lactantes Escolares Adolescentes

comercial Adultos

Mujeres embarazadasMujeres que lacten

Milupa-Nutricia PKU1 PKU 2 PKU3

SHS XP Analog XP MAXAMAID XP MAXAMUN

3. Suplementacin de tirosina, calcio, hierro y zinc.

4. Evitar estados de hipercatabolismo (infecciones, perodos

prolongados de ayuno, etc.).

La mayor parte de los individuos a los que se les detectan niveles

elevados de FA a travs de pesquisajes, no presentan una FC cl-

sica, es mucho ms frecuente encontrar otro de los tipos dehiperfenilalaninemias. Del 30 al 50 % de los nios que nacen pue-

den confirmarse con un diagnstico de HFA transitoria del RN o

una HFA persistente benigna.1

H iper feni lal aninemia persistente o benigna

Condicin que se produce por mutaciones en el gen que codificapara la enzima fenilalanina hidroxilasa, pero que a diferencia deotras HFA suele ser totalmente asintomtica con desarrollo intelec-tual normal aunque en ocasiones se puede evidenciar como nica

sintomatologa, discreta la hiperactividad. Los niveles de FA semantienen alrededor de 4 a 10 mg/dL. Estas concentraciones nooriginan excrecin urinaria de cido fenilpirvico, a no ser que losniveles asciendan por encima de 15 mg/dL. 11Esta condicin be-nigna no requiere tratamiento diettico a no ser que los niveles defenilalanina en mujeres antes y durante el embarazo, estn porencima de 5 mg/dL. El seguimiento a estos pacientes desde elpunto de vista clnico y fundamentalmente bioqumico es de vitalimportancia para la identificacin de estas mujeres afectadas.2

Deficiencia de carbaminolamina deshidratasa

Es una variante de HFA, tambin conocida como primapterinuria,

caracterizada por la excrecin elevada en orina de 7-Biopterina (de-

rivado de la BH4), secundaria a una deficiencia de la enzima

carbaminolamina deshidratasa, cuyo gen est mapeado en el



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23

cromosoma 10, brazo largo posicin 10q22. Se caracteriza por

presentarse como una HFA transitoria neonatal, con desarrollo

clnico posterior normal o en muchas ocasiones de manera

asintomtica, solamente con la presencia de FA elevada en san-

gre y aumento de la biopterina que la caracteriza.6,7

Fenil cetonur ia maligna

Este grupo de entidades se caracterizan por producirse secun-

dariamente a defectos en las enzimas relacionadas con el

cofactor BH4 y de manera general se caracterizan por dao

neurolgico severo y por no haber respuesta al tratamiento die-

ttico. 3

Los pacientes deficientes de BH4 desarrollan problemasneurolgicos en edad temprana, debido a que ste tambin es

el cofactor de otras dos enzimas, las tirosina y triptfano

hidroxilasas. Estas enzimas son necesarias para la sntesis de

neurotransmisores como la L-DOPA, norepinefrina, epinefrina y

serotonina. 3,7

Dentro de las variantes de FC maligna, es precisamente la defi-

ciencia de la enzima dihidropterina reductasa, la que con mayor

frecuencia se presenta. 2

Deficiencia de dihidropterina reductasa

Este defecto, tambin autosmico recesivo, se presenta concrecimiento adecuado para la edad gestacional. Desde los 2 a 3

meses, los individuos afectados pueden presentar sintomatologa

semejante a la deficiencia de sntesis de BH4 a la que se le

aade microcefalia progresiva, parlisis bulbar, alteracin de las

funciones corticales, crisis convulsivas que en el electroencefa-

lograma (EEG) pueden presentarse como encefalopata

mioclnica o como una hipsarritmia. 45La resonancia magnti-

ca nuclear (RMN) puede presentar una atrofia cortical severa y

posteriormente lesiones desmielinizantes difusas y calcificacio-

nes de los ganglios basales. 50

El diagnstico se realiza por. 1,3,7

Altos niveles de FA en suero.

Presencia de biopterinas en orina. Resistencia a la restriccin diettica del mismo.

Laritza Martnez Rey


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24

El diagnstico definitivo se realiza a travs del estu-

dio enzimtico (mediante la determinacin de la ac-

tividad de la enzima defectuosa en fibroblastos) o el

estudio molecular de la mutacin.

Diagnstico prenatal: se realiza por estudio molecular indirecto

con polimorfismos RFLP, similar a la FC Clsica. 3

Tratamiento: 1,2,45

1. Dieta de bajo contenido en fenilalanina con mantenimiento

de niveles del aminocido en 2,5 mg/dL.

2. Terapia con neurotransmisores: L-DOPA y 5HT (5

hidroxitriptfano). En las deficiencias de DHPR no se da

BH4.3. Tratamiento con cido folnico: la DHPR acta en mlti-

ples reacciones de xidoreduccin celular, entre ellas en

la reduccin de cido flico a cido folnico en las neuronas.

La administracin de cido folnico a dosis de 5 a 40 mg/d,

repartido en al menos 2 dosis/d es indispensable.

Defectos en la sntesis de bh4

En los defectos de sntesis de la BH4 no tratadas, en el perodoneonatal y perinatal, podemos encontrar alta incidencia decesrea, siendo los recin nacidos pequeos para la edadgestacional sin microcefalia respecto a la talla. A los 1 a 2 me-

ses de vida, pueden comenzar con estrabismo alternante pu-diendo presentar opsoclonus, irritabilidad, episodios de sudora-cin profusa e hipertermias de origen desconocido. A los 5 a 7meses, se evidencia ya un retraso motor severo con hipotonacentral e hipertona perifrica que aumenta progresivamente conepisodios distnicos, mioclonias, trastornos del sueo ehipertermias ms frecuentes. El EEG y la RMN pueden ser nor-males. 45

El diagnstico se realiza similar a la deficiencia de la enzimaDHTR. 1

Tratamiento: 6,45

1. Restriccin de FA en la dieta.2. Terapia con BH4: dosis entre 3 y 10 mg/kg/d. Forma de

administracin: entre 1 y 6 veces/d. Tanto la dosis como laforma dependern de los niveles de fenilalanina que debe-rn mantenerse alrededor de 2,5 mg/dL.



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25

3. Terapia con neurotransmisores: L-DOPA (+ carbidopa en-

tre 10 y 25 %) 8 a 12 mg/kg/d + 5HT: dosis 5 a 7 mg/kg/d.

Ambos repartidos entre 4 y 6 dosis/d, antes de comer y

juntos.

Terapia gnica e HFA

En la actualidad, como en muchas otras enfermedades

genticas, la esperanza futura est centrada en la posibilidad

del desarrollo de tratamiento gnico para eliminar la alteracin

hereditaria. Hasta el momento no se ha logrado una solucin

definitiva para la transportacin del material hereditario normal

hasta el lugar o tejido donde se requiere. Se han utilizado vectores

vricos con este objetivo, pero sin obtenerse an resultados to-

talmente satisfactorios.3,7

H iper fenil alaninemias y embarazo

El tratamiento diettico de la FC ha dado extraordinarios resulta-dos, pero paradjicamente ha surgido una nueva condicin anor-mal. 51

Las mujeres con niveles de fenilalanina superiores a 5 mg/dL,aun siendo asintomticas tienen un riesgo incrementado de abor-tos, y sus hijos (aunque no hereden la enfermedad), pueden pre-sentar retardo del crecimiento intrauterino, entre otras alteracio-nes que persisten postnatalmente. Esto se debe a que el nivel

de FA en el feto es mayor, debido al gradiente trans-placentariopositivo, conocido como efecto de bomba de la placenta. Estascondiciones requieren de un manejo nutricional estricto, dondeidealmente se recomienda mantener con una dietapreconcepcional y durante todo el embarazo, los niveles delaminocido en un rango seguro para el feto. 52

Las mujeres heterocigticas, por su actividad enzimtica soncapaces de metabolizar la ingestin de FA que normalmente con-sumen en su dieta. Sin embargo, cuando estas portadoras sesometen a una sobrecarga proteica, como ocurre durante el em-barazo, es posible que en dependencia de la mutacin que ellasporten, su enzima no sea capaz de degradar estas concentra-ciones de FA con igual rapidez que un individuo normal. 11,35

Secundariamente, va a haber un perodo ms o menos variablesegn la actividad de dicha enzima, donde el feto puede expo-nerse a niveles elevados de FA con efecto teratognico sobre elmismo, producindose defectos congnitos como malformacio-nes del SNC, cardiopatas congnitas y/o retraso mental. 53

Laritza Martnez Rey


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26

En la actualidad en el Centro Nacional de Gentica Mdica sellevan a cabo varias investigaciones con el objetivo de correlacionar

estos defectos en hijos de portadoras cubanas con la condicingentica de las mismas, con vistas a brindar elementos a favor delas referencias internacionales. Esta hiptesis ser finalmente de-mostrada o rechazada definitivamente mediante el estudio de lasmutaciones especficas que porten estas mujeres.

Embriopata fenilcetonrica o sndrome de FC materna

La embriologa fenilcetonrica es una condicin descrita en fetos

hijos de madres hiperfenilalaninmicas. Se presenta cuando es-

tas madres mantienen niveles sricos de FA por encima de 5 a6mg/dL, que permite que al feto lleguen 2,5 veces las concen-traciones de FA que tiene la madre. 2Estos elevados niveles delaminocido producen defectos congnitos diversos. 7

La severidad de los hallazgos clnicos encontrados en estospacientes est en dependencia del periodo de la embriognesisen que estas cifras estn elevadas y se caracterizan por pre-sentarse en menor o mayor medida: 6

Malformaciones del SNC: agenesia de cuerpo callo-so, microcefalia, etc.

Cardiopatas congnitas: coartacin de la aorta. Defectos faciales como puente nasal ancho y orifi-

cios nasales en anteversin. Despigmentacin de piel y mucosas.

Convulsiones. CIUR.

En 1987, Rohr y colaboradores concluyeron que el dao fetalsecundario a HFA materna, puede ser prevenido mediante tera-pia diettica con restriccin de FA, que mantenga los niveles ensuero materno por debajo de los valores consideradosteratognicos. Este control diettico debe iniciarse antes de laconcepcin y durante todo el embarazo, para garantizar el de-sarrollo de un nio normal. 3,7

Control de hiper fenil alaninemias

El seguimiento a este grupo de defectos metablicos debe ser

multidisciplinario, de manera que se integren todas las especia-

lidades directamente involucradas con el diagnstico y tratamien-

to de los mismos, estableciendo estrategias que permitan al



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27

paciente y a su familia una calidad de vida satisfactoria. Debe

incluir fundamentalmente:

Especialista en nutricin.

Dietista.

Genetista.

Psiclogo.

Antropometrista.

Trabajadora social.

Desde 1993 el Medical Research Council Working Party on

Phenylketonuria 55 recomienda que todo paciente con

fenilalaninemia superior a 6 mg/dL (360 mol/L) y con tirosina en

plasma inferior a 120 mol/L (2,1 mg/dL), debe iniciar una alimen-tacin especial de bajo contenido en fenilalanina capaz de

mantener unos niveles de fenilalanina en sangre:

1. En pacientes menores de 6 aos, de 6 mg/dL (?360 mol/L).

2. En pacientes de 6 a 12 aos, de 8 mg/dL (480 mol/L).

3. En pacientes con ms de 12 aos (varones y mujeres que

no estn embarazadas), de 10 mg/dL (600 mol/L).

4. En mujeres con hiperfenilalaninemia y embarazo, de 4 mg/dL

(240 mol/L).

Controles a pacientes hiperfenilalaninmicos

Controles de fenilalanina en sangre en pacientes FC y HFA:Internacionalmente se considera que los controles de

fenilalaninemia debern efectuarse, tanto en pacientes FC, como

HFA peridicamente, siendo las recomendaciones actuales: 45

Edad de 0 a 6 meses: semanalmente.

Edad de 6 a 24 meses: quincenalmente.

Edad superior a 2 aos: 1 / mes

En mujeres con hiperfenilalaninemia y embarazo, los

controles de fenilalaninemia debern hacerse sema-

nalmente.

Estos controles pueden variar en funcin de la evolucin de cada

paciente, y en el caso de hiperfenilalaninemias benignas pueden

no ser tan estrictos.

Laritza Martnez Rey


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Controles analticos (hemoglobina, funciones hep-

ticas y renales, proteinograma, etc.): al menos 1 vez

por ao. Edad sea segn crecimiento.

Controles clnicos: incluye examen fsico con eva-

luacin pondoestatural. En el 1er. ao de la vida al

menos 1 vez / mes. Hasta los 24 meses, control

cada 3 meses. Hasta los 5 aos, control cada 4

meses. De 5 a 10 aos depender de cmo siga la

dieta y la evolucin cada 4 a 6 meses. En la adoles-

cencia es posible que los controles tengan que ser

ms frecuentes, pues muchos pacientes hacen

mltiples transgresiones descontrolando los niveles

de fenilalaninemia. Es recomendable un mnimo de

2 veces/ao. Controles neurolgicos y psicolgicos: los pacien-

tes con hiperfenilalaninemia debern ser controla-

dos neurolgicamente cada 2 aos y debern se-

guir valoraciones peridicas psicolgicas para eva-

luar el desarrollo psicomotor e intelectual. Se reco-

mienda en la adolescencia control de RMN pues se

han visto alteraciones con hiperintensidad en sus-

tancia blanca en T2 en adolescentes con niveles de

fenilalanina 10 a 12 mg/dL (600 a 700 mol/L).

Exper iencia cubana

El seguimiento a pacientes hiperfenilalaninmicos comienza ennuestro pas desde el ao 1986 con el inicio del programa nacio-nal de pesquisaje de estos pacientes. 55

El programa nacional de prevencin de hiperfenilalaninemias esun programa del Centro Nacional de Gentica Mdica (CNGM)

que pertenece al Programa Materno Infantil del Ministerio de Sa-lud Pblica. Consiste en la toma de una muestra de sangre enpapel de filtro a todos los nios recin nacidos para realizar eltest de Guthrie en el Centro Nacional de Gentica Mdica y elCentro Provincial de Gentica de Santiago de Cuba.

En la actualidad varias son las provincias donde se realiza estepesquisaje utilizndose para la determinacin en papel de filtrouna tcnica del sistema ultramicroanaltico, conocida comoUMTEST-PKU, diseada por el Centro de Inmunoensayo.56Un



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resultado positivo de cualquiera de estas dos tcnicas, o sea

por encima de 3 mg/dL (que es la cifra de referencia de nuestra

poblacin), obliga a repetir el estudio, si este nuevamente es

positivo se enva una muestra de suero en ayunas de 10 a 12 h,

congelado al CNGM para la confirmacin del diagnstico por

cuantificacin fluorimtrica de la fenilalanina. En caso de ser un

lactante debe garantizarse un perodo, como mnimo, de aproxi-

madamente 4 horas antes de tomar la muestra, pero este no

debe ser mucho mayor para evitar la hipoglicemia (Fig. 5).

De encontrarse el valor elevado, el paciente es enviado a la con-

sulta de atencin a estos individuos afectados donde se reco-

mienda:

1. Ingreso: debe ser inmediato en servicio de nutricin, don-

de se inicia la restriccin diettica de la FA, en correspon-dencia con los niveles del aminocido en sangre que ten-

ga el paciente. Durante este ingreso se establecen con-

troles bioqumicos semanalmente (servicio de nutricin del

Hospital Peditrico de Centro Habana para las provincias

centrales y occidentales, y servicio de nutricin del Hospi-

tal Peditrico de Holgun para las provincias orientales).

En esta etapa se comienza un trabajo orientador y educativo

a los padres, en relacin con las caractersticas de la enfer-

medad y cmo ejecutar esta conducta diettica. Esta activi-

dad es regida por el Instituto de Nutricin e Higiene de los

Alimentos. El paciente es mantenido bajo estas condiciones

hasta lograr el control metablico, que generalmente tomade uno a dos meses, segn la respuesta al tratamiento

del afectado. Una vez logrado este control bioqumico,

se orienta el seguimiento peridico en la consulta de

seguimiento a los pacientes con hiperfenilalaninemias.

2. Consultas de seguimiento:

Ubicacin: actualmente las consultas de seguimien-

to a estos individuos afectados se realizan en dos puntos fundamentales de nuestro territorio nacio -

nal: el Hospital Peditrico de Centro Habana y el Hospital Peditrico de Holgun, mediante la ya men- cionada consulta multidisciplinaria.

Frecuencia: la frecuencia de seguimiento a estos pacientes es mensual para fenilcetonricos e hipernilalaninmicos, independientemente de la edad, excepto a mujeres enfermas o portadoras embarazadas, que son evaluadas semanalmente.

Laritza Martnez Rey


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Fig. 5. Programa nacional de deteccin de hiperfenilalaninemias.

Organizacin: para los pacientes de las provinciascentrales y occidentales (Hospital Peditrico de Cen-

tro Habana):

- Consulta de hiperfenilalaninemias: segundo mir

coles de cada mes.

- Consulta de fminas hiperfenilalaninmicas o por

tadoras: los cuartos mircoles de cada mes (ade-

ms debe sumarse a la consulta un ginecoobstetra

infanto juvenil).

Para los pacientes de las provincias orientales (Hos-

pital Peditrico de Holgun):

- Consulta de hiperfenilalaninemias: segundo mir

coles de cada mes.



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Para lograr una armona indispensable entre las pesquisas del

programa nacional y la instauracin precoz del tratamiento, es

de vital importancia la accin de los profesionales de la atencin

primaria, que constituyen el primer eslabn que garantiza que la

muestra de sangre del taln sea tomada adecuadamente, en el

tiempo estipulado y en caso de ser positiva que de inmediato

sea contactado el paciente y enviado a estas consultas referi-

das.

Proyecciones futuras

En la actualidad con las posibilidades futuras que nos ofrece el

uso de la tcnica ultramicroanaltica UMTEST- PKU en sangre

en papel de filtro, no solo podr realizarse la descentralizacin

del pesquisaje, sino tambin (luego de su validacin para otrosrangos de edades), ser posible la descentralizacin de las con-

sultas de seguimiento a los pacientes hiperfenilalaninmicos, al

poder realizar el seguimiento bioqumico a estos pacientes en

sus propias provincias. Esto estar garantizado por la presen-

cia en cada una de las provincias de nuestro pas de la Comi-

sin Provincial de Atencin Integral a Errores Innatos del Meta-

bolismo, la que luego de una serie de orientaciones y entrena-

mientos estarn en condiciones de asumir la alta responsabili-

dad que el tratamiento y seguimiento de estos pacientes requie-

ren.

Desde el punto de vista gentico, adems del genetista destina-

do a esta comisin provincial por parte del Centro de GenticaMdica de cada provincia, jugarn un papel fundamental los

Mster en Asesoramiento Gentico de cada municipio, no solo

apoyando en el asesoramiento gentico a estos pacientes y a

su familia, sino que realizarn un trabajo comunitario que permi-

tir un acercamiento estrecho a esta familia, que garantice junto

con el mdico especialista en Medicina General Integral, que los

pilares bsicos del tratamiento sean cumplidos, as como que la

atencin integral a estos pacientes se extienda no slo al campo

mdico, sino tambin al apoyo emocional y social que puedan

necesitar los mismos, con vista a minimizar las dificultades en

su integracin que ya se encuentra limitada por su situacingentica.

Laritza Martnez Rey


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El genetista clnico en el control

a pacientes hiperfenilalaninemicosInicialmente el genetista est estrechamente relacionado con el

diagnstico del paciente, ya sea a travs del pesquisaje por el

Programa Nacional de Prevencin de HFA o por aquellos pa-

cientes, que llegan a las consultas de gentica clnica, con ras-

gos y signos clnicos sospechosos de una HFA. Ambos grupos

son tributarios de la cuantificacin de FA para confirmacin del

defecto, que se realiza en el laboratorio de errores innatos del

metabolismo del Centro Nacional de Gentica Mdica (Fig. 5).

Una vez confirmado el diagnstico, el paciente es captado por la

consulta multidisciplinaria de seguimiento, y en dependencia delos niveles de FA encontrados y su evolucin clnica se clasifica

en el tipo de HFA que este presenta.

Ya clasificado el paciente, el genetista clnico debe

orientar sus acciones de la siguiente manera:

I. Evaluacin clnico-gentica del paciente:

1. Confeccin de la historia clnica gentica: permite caracte-rizar clnicamente al paciente con una HFA: Interrogatorio: debe ser detallado de manera que per-

mita la elaboracin de una anamnesis

cronolgicamente exhaustiva. Examen fsico: completo y minucioso, que incluya

cada uno de los sistemas del organismo, fundamen-talmente un buen examen fsico (EF) neurolgico.

Confeccin del rbol genealgico: debe incluir nomenos de 3 generaciones y en ellas el mayor nme-ro posible de familiares que permita, segn el gradode parentesco con el afectado, definir cules pue-den ser individuos portadores, haciendo nfasis enla ubicacin de las mujeres posibles portadoras, fun-damentalmente antes y durante su edadreproductiva.

Es importante adems, integrar todos los elementos devalor aportados por el resto de las especialidades involu-cradas en el seguimiento a estos pacientes, as como loscomplementarios realizados a los mismos por parte deestas otras especialidades.

Laritza Martnez Rey


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2. Evaluacin clnica peridica: incluye la realizacin del exa-men fsico de forma peridica y en las diferentes etapas

de la enfermedad, como indicador fundamental de la res-puesta del paciente al tratamiento. Tendr una frecuenciamensual, de conjunto con la evaluacin nutricional inde-pendientemente de la edad del paciente.

II. Evaluacin bioqumica: Una vez confirmado el diagnstico ycaptado el paciente, es de vital importancia el seguimiento,tambin mensual, de los niveles de FA en suero, pues estospermiten correlacionar el estado bioqumico del mismo consu evolucin clnica, lo que ayuda a una mejor caracterizacinclnica del paciente, a evaluar cmo esta flucta o se modificacon los cambios bioqumicos, as como que nos permite es-tablecer un pronstico ms preciso en cada caso.

III. Asesoramiento Gentico (AG): es un proceso de comunica-cin que se establece entre el asesor gentico y el individuoasesorado, en relacin con todos los elementos concernien-tes a una determinada condicin gentica. Se basa funda-mentalmente en la comunicacin acerca de la ocurrencia yriesgo de recurrencia (RR) del defecto en la familia. Su objeti-vo es proporcionar a los pacientes y familiares un conocimientolo ms completo y comprensible posible acerca de su condi-cin, as como las opciones disponibles para vivir con la me-

jor calidad de vida que sea posible. 57

Este puede variar en dependencia de si el individuo asesora-do dentro de una familia con una entidad hereditaria del tipo de

las hiperfenilalaninemias, es enfermo o portador, ya que los ries-gos de que recurra la enfermedad pueden modificarse segncada caso y adems, hay que tener en cuenta si este individuoes del sexo femenino o masculino, pues a pesar de no ser stade las enfermedades genticas cuya herencia se relaciona conel cromosoma X, hay particularidades para las mujeres con estedefecto que no pueden olvidarse por la repercusin negativa quepodra traerle a la familia.

Asesoramiento gentico en la feni lcetonuria clsica

AG a individuos enfermos

Enfermo masculino:

1. Elementos generales: de inicio es necesario aportarle alasesorado todos los elementos generales de la enferme-dad, correspondiente a causas, cuadro clnico, diagnstico,



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Fig. 6. RR segn la pareja del enfermo.

Enfermo femenino: los elementos generales y el clculo del riesgo

de recurrencia son similares a lo descrito para el sexo masculi-

no (Figs. 7 y 8).

Fig. 7.

con o sin posibilidades de diagnostico prenatal, pronsti-

co, tratamiento y seguimiento.

2. Clculo de riesgo de recurrencia: va a depender del modo

en que se herede la enfermedad y el genotipo de la pareja

con la que ste individuo enfermo tenga su descendencia.

Recordemos que la FC sigue un patrn de herencia autosmico

recesivo, por lo que para que aparezca un afectado requiere que

la mutacin est en doble dosis (Fig. 6).

Laritza Martnez Rey


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3. Efecto materno: en el caso de la paciente femenina

fenilcetonrica, como ya sabemos, no es suficiente para evitar

una descendencia genticamente afectada aportarle informa-

cin acerca del riesgo del 25 % que tiene de presentar descen-

dencia con la enfermedad, pues estaramos olvidando el efecto

teratognico que puede tener para el feto los altos niveles de FA

maternos.AG a individuos portadores de FC clsica

Deteccin de portadores:

1. Estudio familiar: se realiza a partir de la confeccin del r-

bol genealgico. Permite sospechar segn la relacin fa-

miliar con el enfermo cules en una familia son los posi-

bles portadores.

2. Confirmacin de la sospecha: se puede realizar a travs

del test de sobrecarga de FA, que permite comprobar que

estos pacientes tienen un tiempo de degradacin de este

aminocido ms lento que en individuos normales y a suvez estos casos de degradacin lenta diferenciarlos en si

son hiperfenilalaninmicos o portadores de una condicin

de este tipo.

Fig. 8.



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36

3. Diagnstico a la pareja: una vez identificado un individuo

portador en la familia, debe realizrsele el test de toleran-

cia a la fenilalanina a la pareja, para identificar el posible

estado genotpico del mismo y de esta manera precisar

an ms el acto de asesoramiento gentico.

4. Diagnstico molecular: en caso de ser una pareja donde

ambos son portadores y ya han tenido un hijo afectado,

debe indicrseles (previa coordinacin con el laboratorio

de biologa molecular del Centro Nacional de Gentica

Mdica) estudios moleculares de ligamiento por RFLP para

establecer la posibilidad de DPN en un futuro embarazo,

si la pareja as lo desea y adems constituyen una familia

informativa para los marcadores moleculares utilizados.

Portador masculino:

1. Elementos generales de la enfermedad: similar a AG en

enfermo FC.

2. Clculo de riesgo de ocurrencia o recurrencia (Fig. 9).

Fig. 9. RR segn la pareja del portador.

Portador femenino:

1. Elementos generales de la enfermedad: similar a lo descri-

to para el sexo masculino.

2. Clculo de riesgo de recurrencia u ocurrencia: similar a lo

descrito en el sexo masculino (Fig. 10).

Laritza Martnez Rey


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Fig. 10.

3. Efecto materno: en relacin con las mujeres portadoras y

el efecto materno se ha encontrado que en algunos ca-

sos, y dependiendo de la mutacin que porte la misma,

han aparecido nios afectados con algunos de los defec-

tos que se le atribuyen al conocido Sndrome de FC ma-terna, especialmente se han relacionado con malforma-

ciones del SNC y retraso mental.

Recomendaciones a heterocigti cas en edad frti l

embarazadas o no

Preconcepcionalmente debe haberse estudiado y

asesorado a la pareja, de manera tal que se garanti-

ce que estos inicien su seguimiento desde aproxi-

madamente seis meses antes de la concepcin del

embarazo. Debe realizarse cuantificacin de FA semanalmen-

te. Si estas concentraciones se mantienen en un

rango no teratognico para el feto, no es recomen-

dable tomar ninguna conducta de intervencin diet-



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38

tica. Esta solamente ser iniciada si los controles

peridicos a estas mujeres arrojan cifras por enci-

ma de 5mg/dl.

Es importante recordar que las restricciones de pro-

tena en la dieta pueden secundariamente traer apa-

rejadas otras condiciones patolgicas durante el

embarazo, como por ejemplo la anemia o falla en el

crecimiento fetal. Es por ello que este control dietti-

co, en caso de ser necesario debe ser estrictamen-

te indicado y controlado por el especialista en Nutri-

cin y debe iniciarse desde los 3 a 6 meses antes

del embarazo y durante todo el perodo que dure este. En caso de ser posible, sera recomendable la reali-

zacin de estudios moleculares, tambinpreconcepcionalmente a estas mujeres, con el ob-

jetivo de correlacionar la mutacin que porte, con la

posibilidad de dao fetal en su producto y de esta

manera poder realizar un asesoramiento gentico

ms especfico, llevando a cabo medidas ms es-

trictas en el caso de las mutaciones ms

teratognicas y liberando ansiedad en la pareja en el

caso de otras mutaciones con menor probabilidad

de dao fetal.

Es imprescindible concluir el proceso complejo que constituye

el asesoramiento gentico, con la entrega a enfermos y a fami-liares de un material escrito, conocido actualmente como Hoja

Informativa-Educativa que resuma los elementos fundamenta-

les de este asesoramiento, que les sirva en cierta medida de

orientacin terica inicial al conocimiento y aceptacin de su pro-

blema (Anexos 1 y 2).

Asesoramiento gentico en la hi perfeni lalani nemia

persistente beni gna

Los pacientes con esta condicin benigna, deben ser seguidos

y asesorados por la consulta independientemente de su sexo,pero para las hembras con esta patologa es de una importanciamayor, pues el hecho de comportarse con un fenotipo benigno,hace que estas mujeres se reproduzcan normalmente con elconsiguiente riesgo que para la descendencia esto produce.

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Al heredarse de igual forma a la FC, los riesgos para estos indi-

viduos se comportan de manera similar a los descritos en la

fenilcetonuria clsica, al igual que el asesoramiento gentico con

relacin a la embriopata fenilcetonrica.



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Anexo 1

Hoja I nformativa sobre fenilcetonur ia

Qu es la fenilalanina?

La Fenilalanina forma parte de las protenas. Es una sustancia

esencial para nuestro organismo y la obtenemos de los alimen-

tos.

Qu es la fenilcetonuria?

Es una enfermedad metablica hereditaria que se produce por

la acumulacin de la Fenilalanina en la sangre, debido a un de-

fecto en una enzima, la Fenilalanina hidroxilasa.

Cmo se hereda?Tiene una herencia Autosmica Recesiva (AR), lo que significa

que puede heredarse tanto en hembras como varones y para

que aparezca una persona enferma, ambos padres debern ser

portadores de la misma. Los individuos portadores son perso-

nas sanas pero que pueden transmitir la enfermedad a su des-

cendencia. Si dos portadores se unen para formar pareja, en

cada embarazo tienen 1 de 4 oportunidades que su hijo herede

el gen de la FC de cada padre y padezca la enfermedad. Hay 1

de 4 oportunidades que el nio herede el gen normal de cada

padre y sea sano para esa afeccin. Hay 2 de 4 oportunidadesque el nio herede uno de los genes afectados y sea un portador

sano como los padres. Si slo un padre es portador, ninguno desus hijos puede tener la enfermedad, pero cada nio tiene un 50 %de riesgo de heredar el gen de la fenilcetonuria y ser portador.Cmo pueden detectarse los individuos portadores?

A travs de la realizacin del test de sobrecarga de la fenilalanina,podemos confirmar aquellos individuos con altas posibilidadesde ser portadores de la enfermedad. Este consiste en variasdeterminaciones de los niveles de fenilalanina en suero antes ydespus de tomar una cantidad de esta sustancia.Cul es la frecuencia de aparicin de la enfermedad?Es una de las enfermedades metablicas ms frecuentes,aparece en 1 de cada 80 000 nacimientos, sin embargo ennuestro pas su frecuencia es mucho ms baja (1 de cada 50

000)Cules son sus pr incipales manifestaciones?Si no es tratada, aparece fundamentalmente dao cerebral se-vero con retraso mental, convulsiones, parlisis espsticas, le-

siones en piel y coloracin clara de piel y pelo. Con el paso del

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tiempo puede evolucionar con microcefalia y prominencia del

maxilar superior.

Cul es el pronstico de la enfermedad?

En la mayora de los casos es favorable si se realiza un diag-

nstico y tratamiento temprano, impidiendo que aparezcan las

manifestaciones ya mencionadas.

Cmo se puede diagnosticar?

Existen pruebas de laboratorio confiables que permiten determi-

nar la presencia de niveles elevados de fenilalanina en sangre.

En nuestro pas est establecido el pesquisaje neonatal para

detectar entre todos los recin nacidos, los posibles individuos

afectados a travs de la prueba del taln.

Existe tratamiento para estos casos?

S, el tratamiento efectivo para la mayor parte de los pacienteses la utilizacin desde las primeras etapas de la vida de una

dieta baja en productos ricos en fenilalanina, incluyendo la utili-

zacin de preparados con bajas concentraciones de esta sus-

tancia. Ello requiere de una atencin y seguimiento especializa-

do en consulta multidisciplinaria que funciona en el Hospital

Peditrico de Centro Habana.

Puede ser diagnosticada la enfermedad antes del naci-

miento?

S, es posible el diagnstico prenatal (DPN) de esta enferme-

dad, con la condicin de que en la familia exista al menos un

individuo afectado que se haya estudiado genticamente. Este

DPN se realiza entre las semanas 15 y 19 de embarazo, me-diante un proceder llamado Amniocentesis. Para ello es impor-

tante la atencin y seguimiento del embarazo por el servicio de

gentica.

Qu opciones reproductivas estn disponibles?

Las parejas con un riesgo aumentado en su descendencia para

presentar esta enfermedad (cuando ambos padres son porta-

dores) pueden asumir diferentes conductas reproductivas:

Embarazo con DPN y opcin de aborto en caso de

feto con esta enfermedad.

Embarazo sin DPN, conociendo la posibilidad de hijoafectado

Abstenerse de tener hijos. Adopcin.



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Inseminacin artificial heterloga con un donante

hombre o mujer, no portador de fenilcetonuria.

Datos generales del asesor gentico: _________________

Localizacin del asesor: ____________________________

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Anexo 2

Hoja Informativa sobre hiper fenilalaninemias

y embarazo.

Qu es la fenilalanina?

La fenilalanina es un constituyente de las protenas, es una sus-

tancia esencial para nuestro organismo y la obtenemos de la

dieta.

Qu es la hiperfenilalaninemia?

Es el aumento de los niveles de fenilalanina en sangre por enci-

ma de 3mg/dL.

Por qu se produce?Se produce secundaria al defecto de una de las enzimas rela-

cionadas con la transformacin del aminocido fenilalanina.

Existe alguna relacin entre hiperfenilalaninemia y emba-

razo?

S, en condiciones normales de embarazo, la placenta se compor-

ta con un efecto de bomba y a nivel de la sangre del feto se obtie-

nen niveles de fenilalanina 2,5 veces los encontrados en la sangre

de sus madres. En caso de una embarazada tener niveles eleva-

dos en sangre de este metabolito (por encima de 5 mg/dL), los

encontrados en el feto pueden ser extraordinariamente altos,

ocasionndose un efecto txico en el feto que afecta fundamen-talmente el Sistema Nervioso Central. Se ha encontrado gran

asociacin de estos episodios con alteraciones como retraso

mental, microcefalia y otras malformaciones en el feto, como

malformaciones cerebrales y cardiovasculares.

Es posible evitar estos eventos?

S, con un control diettico estricto que involucre restriccin de

fenilalanina en la dieta desde un perodo de 3 a 6 meses antes

del comienzo del embarazo y durante el mismo.



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Las Hiperfenilalaninemias. Recomendaciones Para El Genetista Clinico

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