KUMPULAN MAKALAH -...

i

KUMPULAN MAKALAH

WORK CONFERENCE XVI INDONESIAN SOCIETY OF RESPIROLOGY

Theme :

Increasing Pulmonology Competence to Strengthening Competitiveness In SDGs Era

Alila Hotel Solo, September 11th – 16th 2019

ii

Sanksi Pelanggaran Pasal 113 Undang-undang Nomor 28 Tahun 2014 Perubahan atas Undang-undang Nomor 7 Tahun 1987 Perubahan atas Undang-undang Nomor 6 Tahun 1982 Perubahan atas Undang-undang Nomor 19 Tahun 2002 Tentang Hak Cipta (1) Setiap Orang yang dengan tanpa hak melakukan pelanggaran hak ekonomi

sebagaimana dimaksud dalam Pasal 9 ayat (1) huruf i untuk Penggunaan Secara Komersial dipidana dengan pidana penjara paling lama 1 (satu) tahun dan/atau pidana denda paling banyak Rp100.000.000 (seratus juta rupiah).

(2) Setiap Orang yang dengan tanpa hak dan/atau tanpa izin Pencipta atau pemegang Hak Cipta melakukan pelanggaran hak ekonomi Pencipta sebagaimana dimaksud dalam Pasal 9 ayat (1) huruf c, huruf d, huruf f, dan/atau huruf h untuk Penggunaan Secara Komersial dipidana dengan pidana penjara paling lama 3 (tiga) tahun dan/atau pidana denda paling banyak Rp500.000.000,00 (lima ratus juta rupiah).

(3) Setiap Orang yang dengan tanpa hak dan/atau tanpa izin Pencipta atau pemegang Hak Cipta melakukan pelanggaran hak ekonomi Pencipta sebagaimana dimaksud dalam Pasal 9 ayat (1) huruf a, huruf b, huruf e, dan/atau huruf g untuk Penggunaan Secara Komersial dipidana dengan pidana penjara paling lama 4 (empat) tahun dan/atau pidana denda paling banyak Rp1.000.000.000,00 (satu miliar rupiah).

(4) Setiap Orang yang memenuhi unsur sebagaimana dimaksud pada ayat (3) yang dilakukan dalam bentuk pembajakan, dipidana dengan pidana penjara paling lama 10 (sepuluh) tahun dan/atau pidana denda paling banyak Rp4.000.000.000,00 (empat miliar rupiah).

iii

KUMPULAN MAKALAH

WORK CONFERENCE XVI INDONESIAN SOCIETY OF RESPIROLOGY

Theme :

Increasing Pulmonology Competence to Strengthening Competitiveness In SDGs Era

Alila Hotel Solo, September 11th – 16th 2019

UNS PRESS

iv

KUMPULAN MAKALAH WORK CONFERENCE XVI INDONESIAN SOCIETY OF RESPIROLOGY

Theme :

Increasing Pulmonology Competence to Strengthening Competitiveness In SDGs Era Hak Cipta© Panitia Work Conference XVI Indonesian Society of

Respirology. 2019

Editor

Prof. Dr. dr. Suradi, SpP(K), MARS, FISR (UNS) Dr. dr. Reviono, SpP(K), FISR (UNS) Dr. dr. Yusup Subagio Sutanto, SpP(K), FISR (UNS) Dr. dr. Agus Dwi Susanto, Sp.P(K), FAPSR, FISR (UI) Dr. dr. Susanthy Djajalaksana, Sp.P(K), FISR, FAPSR (UB) dr. Isnin Anang Marhana, Sp.P (K), FISR, FAPSR (UNAIR)

Penyunting

Dr. dr. Harsini, Sp.P(K), FISR Reviewer

dr. Jatu Aphridasari, Sp.P(K), FISR Ilustrasi Sampul Arif Hasanudin UNS Press Penerbit & Percetakan

Penerbitan dan Pencetakan UNS (UNS Press) Jl. Ir. Sutami 36 A Surakarta, Jawa Tengah, Indonesia 57126 Telp. (0271) 646994 Psw. 341 Fax. 0271 7890628 Website : www.unspress.uns.ac.id Email : [email protected] Cetakan pertama, September 2019 Hak Cipta Dilindungi Undang-undang All Right Reserved

ISBN 978-602-397-294-4

http://www.unspress.uns.ac.id/

mailto:[email protected]

v

PREFACE Dear Colleagues,

In order to increase the knowledge in Pulmonology and

Respiratory Medicine, Indonesian Society of Respirology (ISR)

carries out several scientific programmes, such as Work

Conference XVI 2019 that is executed every three years.

The Work Conference XVI of 2019 will be held on 11th – 16th

September 2019 at Alila Hotel Solo, and this year theme is

“Increasing Pulmonology Competence to Strenghtening

Competitiveness in SDG’s Era”.

This scientific Conference includes symposiums and seven

(7) workshops which bring out Pulmonary Emergency and

Respiratory Life Support (PEARLS), Thoracic USG (basic

level), Tuberculosis and Other Lung Infections,

Bronchoscopy and Interventional Pulmonology, Respiratory

Critical Care and Thoracic Oncology.

The scientific materials in this programmes have been organized

into a proceeding book. We wish this book can be rewarding to

colleagues.

We are very grateful to all writers, editors, and participants who

have contributed in compiling this proceeding book.

Sincerely,

Dr. dr. Harsini, Sp.P(K), FISR. Head of Committee

vi

ORGANIZING COMMITTEE WORK CONFERENCE XVI INDONESIAN SOCIETY OF RESPIROLOGY

SOLO, SEPTEMBER 11th – 16th 2019 Patron Chief of Perhimpunan Dokter Paru Indonesia Advisory Board Prof. dr. Anwar Jusuf, Sp.P(K), FISR Prof. dr. Menaldi Rasmin, Sp.P(K), FISR Prof. dr. Faisal Yunus, PhD., Sp.P(K), FISR Prof. Dr. dr. Suradi, Sp.P(K), MARS, FISR Prof. Dr. dr. Muhammad Amin, Sp.P(K), FISR Dr. dr. Eddy Surjanto, Sp.P(K) Dr. Hadi Subroto, Sp.P(K), MARS Committee Chairman : Dr. dr. Harsini, Sp.P(K), FISR Secretary : dr. A. Farih Raharjo, Sp.P(K), M.Kes, FISR Treasurer : Dr. dr. Yusup Subagio Sutanto, Sp.P(K), FISR Vice Treasurer : dr. Fathiyah Isbaniah, Sp.P(K), FISR Funding Dr. dr. Reviono, Sp.P(K), FISR dr. Windhu Prasetyo, Sp.P(K), FISR dr. Chrisrianto Edy Nugroho, Sp.P, FISR Administration and Registration dr. Artrien Adhiputri, Sp.P, M.Biomed dr. Hendrastutik, Sp.P, M.Kes Event, Art and Scientific Exhibition dr. Kurnianto, Sp.P dr. Musdalifah, Sp.P, M.Kes dr. Niwan Tristanto M, Sp.P dr. Hayu Ratna Taufiqi, Sp.P, M.Kes

vii

FB and Souvenir dr. Anita Muntafi’ah, Sp.P, M.Kes, FISR dr. Ratna Lusiawati, Sp.P, M.Kes dr. Indrawati Sri Wulan dr. Azizah Suprihatin Organisatory Meeting dr. Novita Tjahyaningsih, Sp.P, FISR dr. Riana Sari, Sp.P dr. Zakiah Novianti, Sp.P, M.Kes Scientific, Oral and Poster Presentation Dr. dr. Susanthy Djajalaksana, Sp.P(K), FISR dr. Andika Chandra Putra, PhD., Sp.P, FAPSR dr. Ana Rima, Sp.P(K), FISR dr. Jatu Aphridasari, Sp.P(K), FISR dr. Hartanto Dwi Nugroho, Sp.P dr. Novita Eva Sawitri, Sp.P, M.Kes dr. Magdalena Sutanto, Sp.P, M.Kes Transportation dan Accommodation dr. Imron Riyatno, Sp.P, M.Kes dr. Y. Slamet Nugroho, Sp.P dr. Enny S Sardjono, Sp.P, FISR Permit and Security dr. Juli Purnomo, Sp.P, MPH dr. Hindriyanto, Sp.P dr. Bambang Sumantoro, Sp.P Publication and Documentation dr. Widayanto, Sp.P, M.Kes dr. Gatiningdyah, Sp.P Tour and Ladies Programme dr. Nia Marina Premesti, Sp.P, FISR dr. Sri Hartatik, Sp.P, M.Kes

ix

DAFTAR ISI Preface ................................................................................. v Organizing Committee .......................................................... vi Daftar Isi ............................................................................... ix Jadwal Acara ........................................................................ xv Highlight in Acute Respiratory Failure .................................... 1 Yusup Subagio Sutanto Emergency Oxygen Therapy : From Guidelines to Implementation ..................................................................... 11 Teuku Zulfikar Challenges in smoking cessation ........................................... 43 Feni Fitriani Understanding the toxicity and risk of vape: should they be regarded as? ......................................................................... 44 Nuryunita Nainggolan Pulmonary Hypertension in Acute Respiratory Distress Syndrome .............................................................................. 46 A Farih Raharjo Adaptation And Remodelling Of Pulmonary Circulation In Chronic Lung Disease ........................................................... 47 Muhammad Amin N-acetylsisteine untuk Berhenti Merokok : Kenapa Tidak? .... 67 Agus Dwi Susanto Paradigma Baru Terapi Maintenance PPOK .......................... 81 Susanthy Djajalaksana Moving Beyond Clinical Trials, Review on 1st Line Afatinib Real World Data .................................................................... 87 Ana Rima Setijadi Pemetrexed as 1st line treatment for non squamous NSCLC patients. ................................................................................. 89 Ana Rima Setijadi

x

Pemetrexed as 1st line treatment for Malignant Pleural mesothelioma ....................................................................... 92 Elisna Syahruddin Treatment strategies in ALK –Positive NSCLC ...................... 93 Laksmi Wulandari Endobronchial Ultrasound ..................................................... 105 Wahyu Aniwidyaningsih Management of NSCLC : the Era of Immunotherapy ............. 106 Laksmi Wulandari Peranan Radiasi pada Kanker Paru ....................................... 118 Dewi Syafriyetti Soeis Cancer pain management...................................................... 130 Elisna Syahruddin The role of Stem Cells in Lung Maintenance and Repair ....... 131 Fariz Nurwidya ICS/ LABA in COPD Management Friend or Foe? ................. 139 Iswanto Maximizing Dual Bronchodilators for COPD Patient’s Benefit 152 Amira Tarigan Nasal High Flow Oxygen Therapy in Respiratory Distress or Failure ................................................................................... 168 Menaldi Rasmin Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) ...................................... 169 Iin Noor Chozin Role of pulmonologist in prevention, diagnosis and treatment of thoracic oncology : current position and future direction .... 180 Kwun M Fong Sistem Rujukan Berjenjang pada Penyakit Paru dan Pernapasan ........................................................................... 181 Alvin Kosasih

xi

Comparison of Adverse Effects and Treatment Outcome of Drugs Resistant Tuberculosis Patients using Shorter Treatment Regimen and Conventional Regimen In H Adam Malik Hospital Medan ............................................................ 184 Bintang Y.M. Sinaga Pulmonary Rehabilitation of Asthma and COPD .................... 192 Guido Vagheggini, MD (Italy) Pneumotoraks ....................................................................... 202 Fajrinur Syarani New Trends In Pulmonary Hypertension Therapy: Special Issue In Emergency Setting ................................................... 224 Andika Chandra Putra Erdosteine : When and to whom? Result from RESTORE post-hoc analysis ................................................................... 226 Budhi Antariksa Time for a paradigm shift in asthma treatment ....................... 227 Hadiarto Mangunnegoro Indonesia Adult Nebulization Consensus ............................... 229 Faisal Yunus Pasien Penyakit Paru Obstruktif Kronis (PPOK) Populasi D dengan Eksaserbasi Berulang ............................................... 231 Susanthy Djajalaksana Pasien Asma Menggunakan Pelega lebih dari Dua Kali dalam Seminggu .................................................................... 236 Suradi The Role of Cefditoren in Lower Respiratory Tract Infection .. 243 Soedarsono What’s New In Lower Respiratory Tract Infection : Focus on Bacterial Infection .................................................................. 256 Irawaty Djaharuddin

xii

Bacterial Lysate : An Excacerbation prevention strategy on chronic asthma and COPD .................................................... 264 Ratnawati The Role of Leukotriene Receptor Antagonist in Management of Asthma ......................................................... 265 Budhi Antariksa COPD – OSA interaction. Could it be a link? ......................... 276 Allen Widysanto How to Deal with Challenging Pulmonary Mycosis: Focus on Chronic & Allergic Aspergillosis ............................................ 285 Anna Rozaliyani Management of Severe Community-Acquired Pneumonia ..... 287 Erlina Burhan Individual treatment in Drug Resistant Tuberculsis : Meet the Challenges....................................................................... 298 Harsini Drug Resistant TB-HIV a Truly Double Trouble ..................... 301 Jatu Aphridasari Masalah Resistensi Obat TB(TB RO) pada Pekerja (Problems of TB Drug Resistant in Workers) ......................... 319 Winariani Insights in Pulmonary Rehabilitation – Part 1: Non-Pharmacological Treatment of Dyspnea in COPD Patients ... 324 Guido Vagheggini, MD (Italy) Insights in pulmonary Rehabilitation – part 2: Physical therapy strategies in the chronic critically ill patients .............. 333 Guido Vagheggini, MD (Italy) Clinical Application of Cardiopulmonary Exercise Testing ...... 342 Erlang Samoedro Fitness to fly in patients with lung diseases ........................... 349 Mukhtar Ikhsan

xiii

Pengetahuan Kode Etik Kedokteran Sebagai Upaya Peningkatan Pelayanan Kesehatan ....................................... 359 Adji Suwandono

Work Conference XVI Indonesian Society of Respirology 1

HIGHLIGHT IN ACUTE RESPIRATORY FAILURE

Yusup Subagio Sutanto

Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS/

RSUD Dr. Moewardi Surakarta

ABSTRACT

Acute respiratory failure (ARF) is a devastating condition for

patients that results from either impaired function of the respiratory

muscle pump or from dysfunction of the lung. ARF is a challenging

field for clinicians working both within and outside the intensive

care unit (ICU) and respiratory high dependency care unit

environment because this heterogeneous syndrome is associated

with a high hospital morbidity and mortality rate, ethical issues in

managing end of life decisions and increased consumption of

healthcare resources.

In acute hypercapnic respiratory failure (i.e. pump failure) an

imbalance exists between the load imposed on the respiratory

muscles and the capacity of the muscle pump [1]. This category

mainly includes patients with acute exacerbation of chronic

obstructive pulmonary disease (COPD), as well as patients with

neuro-miopathies, chest wall deformities and obesity. The in-

hospital mortality of patients hospitalised for COPD exacerbation is

2–8% (up to 15% for ICU patients), with a 1-year mortality of 22–

43%. Readmissions after hospitalisation for an exacerbation are

frequent events, ranging from 14% to 16% in the first month after

discharge and 25–58% in the first year.

Keywords: acute respiratory failure, acute exacerbation of COPD,

intensive care unit, respiratory high dependency care unit

Pendahuluan

Gagal nafas akut merupakan kondisi yang sangat buruk bagi

pasien akibat dari kegagalan fungsi paru atau kelemahan fungsi

otot pernafasan. Gagal nafas akut merupakan kejadian yang

sangat menantang bagi klinisi yang bertugas di dalam maupun di

2 Work Conference XVI Indonesian Society of Respirology

luar ruang rawat intensif karena sangat berhubungan dengan

tingkat morbiditas dan mortalitas di rumah sakit, issue etis dalam

manajemen keputusan untuk mengakhiri hidup pasien atau

meningkatkan mode terapi. Makalah ini akan membahas sepintas

mengenai gagal nafas akut terutama mengenai manajemen

terbaru gagal nafas akut dimana diperlukan strategi eskalasi

berdasarkan intervensi yang dilakukan.

Pada gagal nafas hiperkapnia akut terjadi

ketidakseimbangan antara beban otot pernapasan dan kapasitas

pompa otot1. Hal ini terjadi terutama pada pasien penyakit paru

obstruktif kronik (PPOK) eksaserbasi, neuro-miopati, deformitas

dinding dada dan obesitas. Mortalitas di dalam rumah sakit pada

pasien PPOK ekaserbasi adalah 2-8% (15% diantaranya pasien

rawat intensif), dengan mortalitas 1 tahun sekitar 22-43%.

Readmisi setelah rawat inap karena eksaserbasi merupakan hal

yang sering terjadi, berkisar antara 14-16% dalam sebulan setelah

keluar dari rumah sakit dan 25-58% dalam tahun pertama.2

Definisi

Definisi ARDS pertama kali dikemukakan oleh Asbaugh dkk

sebagai hipoksemia berat yang onsetnya akut, infiltrat bilateral

difus pada foto toraks, penurunan daya regang paru dan tidak

terdapat bukti adanya gagal jantung kongestif.3 Beberapa definisi

ARDS telah beberapa kali diperbarui. Salah satu yang terbaru

adalah Kriteria Berlin yang dipublikasikan pada tahun 2012.4

Pada tahun 1994, definisi ARDS yang baru dideklarasikan

oleh American-European Consensus Conference (AECC), dengan

kriteria hipoksemia berat termasuk rasio PaO2/FiO2 < 200 mmHg,

infiltrat bilateral pada foto toraks dan tidak terdapat bukti edema

paru kardiogenik. Setelah aplikasi kriteria AECC selama 18 tahun,

terdapat banyak pertanyaan dari keterbatasan kriteria seperti

istilah akut yang tidak dijelaskan definisinya, inkonsistensi dari

sensitivitas rasio PaO2/FiO2 karena tergantung dari setting

ventilator pasien, foto toraks yang sering tidak sesuai kriteria dan

kesulitan untuk menentukan penyebab edema paru.5


Berlin kriteria mendeklarasikan definisi baru dari ARDS

tanpa meninggalkan konsep AECC. (tabel 1). Acute respiratory

distress syndrome didefinisikan sebagai ARDS ringan bila

PaO2/FiO2 ≤300 dan > 200; ARDS sedang bila rasio PaO2/FiO2

100-200; dan ARDS berat bila rasio PaO2/FiO2 <100 (13). Kriteria

Berlin mengeksklusikan hipoksemia yang dikarenakan atelektasis

dan minimum level dari positive end expiratory pressure (PEEP)

adalah 5 cmH2O.6

Tabel 1. Kriteria ARDS berdasarkan kriteria Berlin

dikutip dari (7)

Patogenesis

Epitelium alveolar dan endotelium mikrovaskular mengalami

kerusakan pada ARDS. Kerusakan ini menyebabkan peningkatan

permeabilitas barrier alveolar dan kapiler sehingga cairan masuk

ke dalam ruang alveolar (gambar 1)8


Gambar 1. Keadaan alveoli normal dan yang mengalami

kerusakan saat fase akut ARDS.8

Secara ringkas terdapat 3 fase kerusakan alveolus pada ARDS

yaitu:9

1. Fase eksudatif: fase permulaan, dengan cedera pada

endothelium dan epitelium, inflamasi, dan eksudasi cairan.

Terjadi 2-4 hari sejak serangan akut

2. Fase proliferative: terjadi setelah fase eksudatif, ditandai

dengan influx dan proliferasi fibroblast, sel tipe II, dan

miofibroblast, menyebabkan penebalan dinding alveolus dan

perubahan eksudat perdarahan melalui jaringan granulasi

seluler/membrane hialin.

3. Fase fibrosis/ recovery: jika pasien bertahan sampai dengan 3

minggu, paru akan mengalami remodeling dan fibrosis. Fungsi

paru perlahan membaik dalam waktu 6-12 bulan, bervariasi

antar individu, tergantung tingkat keparahan cedera.

Etiologi

Penyebab spesifik ARDS masih belum pasti, banyak faktor

penyebab yang dapat berperan pada gangguan ini menyebabkan

ARDS disebut sebagai sindrom. Sepsis merupakan faktor risiko

tertinggi. Aspirasi cairan lambung menduduki tempat kedua


sebagai faktor risiko ARDS. Faktor risiko penyebab ARDS dapat

dilihat pada tabel 2.10

Tabel 2. Faktor risiko ARDS

Langsung Tidak langsung

Pneumonia Sepsis non pulmonar

Aspirasi makanan Trauma mayor

Cedera inhalasi Pankreatitis

Vaskulitis paru Luka bakar berat

Tenggelam Syok non kardiogenik

Emboli lemak Overdosis obat

Edema paru reperfusion setelah

transplantasi paru atau

embolectomi

Tranfusi multiple (>15 unit darah

dalam 24 jam) atau transfusion-

related acute lung injury (TRALI)

Neurogenic pulmonary edema

Amniotic fluid embolism

Transplantasi sumsum tulang

belakang

Diagnosis

Onset akut umumnya berlangsung 3-5 hari sejak diagnosis

kondisi yang menjadi faktor risiko ARDS. Tandanya adalah

takipnea, retraksi intercostal, adanya ronkhi kasar yang jelas dan

gambaran hipoksia atau sianosis yang tidak respon dengan

pemberian oksigen. Dapat dijumpai hipotensi dan febris. Sebagian

besar kasus disertai dengan multiple organ dysfunction syndrome

(MODS) yang umumnya melibatkan ginjal, hati, otak, system

kardiovaskuler dan saluran cerna seperti perdarahan saluran

cerna.11

Pemeriksaan penunjang

Laboratorium:9

- Analisa gas darah arteri: hipoksemia, hiperkapnia, bisa terjadi

alkalosis respiratorik pada proses awal dan kemudian

berkembang menjadi asidosis respiratorik

- Pada darah perifer dapat dijumpai gambaran leukositosis,

anemis, trombositopenia.


- Gangguan fungsi ginjal dan hati, gambaran koagulasi

intravascular disseminate yang merupakan bagian dari MODS

Radiologi:9

Pada awal proses, dari foto thoraks dapat ditemukan

lapangan paru yang relatif jernih, namun pada foto serial

berikutnya tampak bayangan radio-opak difus atau patchy bilateral

dan diikuti pada foto serial berikutnya tampak gambaran confluent

tanpa gambaran kongesti atau pembesaran jantung.

Gambar 2. Foto toraks pasien dengan ARDS

Pendekatan terapi terkini ARDS

Pendekatan terapi terkini ARDS meliputi perawatan suportif,

bantuan ventilator dan terapi farmakologis. Prinsip umum

perawatan suportif bagi pasien ARDS dengan atau tanpa multiple

organ dysfunction syndrome (MODS) meliputi:12

- pengidentifikasian dan terapi penyebab dasar ARDS

- menghindari cedera paru sekunder misalnya aspirasi,

barotrauma, infeksi nosocomial atau toksisitas oksigen

- mempertahankan penghantaran oksigen yang adekuat ke end-

organ dengan cara meminimalkan angka metabolic

- mengoptimalkan fungsi kardiovaskuler serta keseimbangan

cairan tubuh

- dukungan nutrisi.


Manajemen pasien ARDS membutuhkan strategi terapi

eskalasi berdasarkan luasnya intervensi mekanik maupun non

mekanik (gambar 3)

Gambar 3. Strategi terapi eskalasi, support terintegrasi dan

manajemen gagal nafas akut. ECMO: extracorporeal

membrane oxygenation; ECCO2R: extracorporeal CO2

removal. Dikutip dari (13)

Tidak ada tindakan spesifik untuk mencegah kejadian ARDS

meskipun faktor risiko sudah diidentifikasi sebelumnya. Pilihan

terapi terbaru meliputi oksigensi nasal kanul high-flow, cough

assistant, high-frequency chest wall oscillation, dan extracorporeal

CO2 removal (ECCO2R). Hipoksemia berulang dapat terjadi,

sehingga terkadang diperlukan strategi terapi tambahan seperti

prone ventilation, neuromuscular blockage dan artificial lung

melalui extracorporeal membrane oxygenation.14


Kesimpulan

1. Acute respiratory distress syndrome (ARDS) berdasarkan

kriteria Berlin adalah sekumpulan gejala dan tanda yang harus

memperhatikan empat komponen yaitu :

a. onset terjadinya (dalam 1 minggu pada penyakit dasar atau

perburukan gejala respirasi)

b. foto thoraks (opasitas bilateral, tanpa efusi pleura, kolaps

lobular, atau nodul)

c. edema paru non kardiogenik, membutuhkan penilaian

obyektif (ekokardiografi)

d. oksigenasi, ARDS ringan (200<PaO2/FiO2≤300 mmHg),

sedang (100<PaO2/FiO2≤200 mmHg), berat

(PaO2/FiO2≤100 mmHg)

2. Patogenesis ALI/ARDS adalah terdapatnya kerusakan pada

epitelium alveolar dan endotelium mikrovaskular yang

menyebabkan peningkatan permeabilitas sehingga

menimbulkan influks cairan edema ke dalam lapisan intertisial

dan rongga alveolar.

3. Faktor risiko penyebab ARDS dibagi menjadi dua yaitu yang

berasal dari paru dan yang berasal dari luar paru.

4. Harus diperhatikan dalam pencegahan faktor risiko

berkembang menjadi ARDS. Pilihan terapi terbaru meliputi

oksigensi nasal kanul high-flow, cough assistant, high-

frequency chest wall oscillation, dan extracorporeal CO2

removal (ECCO2R)

Daftar Pustaka

1. Pisani L, Corcione N, Nava S. Management of acute

hypercapnic respiratory failure. Curr Opin Crit Care 2016; 22:

45–52

2. Matkovic Z, Huerta A, Soler N, et al. Predictors of adverse

outcome in patients hospitalised for exacerbation of chronic

obstructive pulmonary disease. Respiration 2012; 84: 17–26.

dari highlight of ARF


3. Fanelli V, Vlachou A, Simonetti U, Slutsky AS, Zhang H. Acute

respiratory distress syndrome: new definition, current and

Fanelli V, future therapeutic options. Journal of Thoracic

Disease. 2013, 5(3): 326-334.

4. Ferguson ND, Camporota L, Antonelli M, Anzueto A, Beale R,

Brochard L, et al. Acute respiratory distress syndrome: The

Berlin definition. Intensive Care Med, 2012, DOI

10.1007/s00134-012-2682-1.

5. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, Carlet J, Falke K, Hudson

L, Lamy M, Legall JR, Morris A, Spragg R. Th e American-

European Consensus Conference on ARDS. Definitions,

mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination.

Am J Respir Crit Care Med 1994;149(3 Pt 1):818–824.

6. ARDS Definition Task Force, Ranieri VM, Rubenfeld GD, Th

ompson BT, Ferguson ND, Caldwell E, Fan E, Camporota L,

Slutsky AS. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin

definition. JAMA 2012;307(23):2526–2533.

7. The ARDS definition task force. Acute respiratory distress

syndrome: The Berlin definition. Jama,2012(307):23

8. Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress

syndrome. N Engl J Med. 2000;342(18):1334-1349.

9. Amin Z, Purwoto J. Acute Respiratory Distress Syndrome

(ARDS). In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I. Buku Ajar Ilmu

Penyakit Dalam. Balai Penerbit FK UI; 2009. Hal: 4072-4079.

10. Modrykamien AM, Gupta P. The acute respiratory distress

syndrome. Bayl Univ Med Cent, 2015;28(2):163-71.

11. Saguil A& Fargo M. Acute Respiratory Distress Syndrome:

Diagnosis and Management. Am Fam Physician.

2012;85(4):352-358

12. Terragni PP, Rosboch G, Tealdi A, Corno E, Menaldo E, Davini

O, et al. Tidal hyperinflation during low tidal volume ventilation

in acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care

Med 2007; 175:160-6.


13. Scala R. Challenges on non-invasive ventilation to treat acute

respiratory failure in the elderly. BMC Pulm Med 2016; 16: 150.

14. Morelli A, Del Sorbo L, Pesenti A, et al. Extracorporeal carbon

dioxide removal (ECCO2R) in patients with acute respiratory

failure. Intensive Care Med 2017; 43: 519–530.


EMERGENCY OXYGEN THERAPY :

FROM GUIDELINES TO IMPLEMENTATION

Teuku Zulfikar

ABSTRACT

Oxygen therapy is one of therapy modalities which is in many

condition does not regulated how to use it including the indications,

how to give, and the dosage. Routine oxygen therapy is a basic

therapy that is proven to have a number of benefits. Oxygen

therapy is widely given as part of therapy for acute patients.

Oxygen therapy cannot be given to all conditions or all diseases

because a number of studies show that inappropriate oxygen

therapy will only increase mortality. In a number of pulmonary

diseases such as Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

or pneumonia, have different guidelines for managing oxygen

compared with, coronary heart disease (CHD) or heart failure , this

is due to the presence of different limits on the provision of oxygen

therapy. This depends on oxygen saturation and blood gas

analysis of the patient. In addition to these conditions, it is

important to know the method and dosage of oxygen

recommended in various diseases. Giving oxygen with the wrong

method and dose will only increase the mortality rate in patients

with heart or lung disease.

Keywords: Oxygen therapy, guidelines, pulmonary disease

ABSTRAK

Terapi oksigen adalah salah satu modalitas terapi yang dalam

banyak kondisi tidak diatur penggunaannya baik indikasi, cara

pemberian maupun dosisnya. Terapi oksigen rutin merupakan

terapi dasar yang terbukti memiliki sejumlah manfaat. Oksigen

banyak di gunakan sebagai bagian terapi pasien akut.Terapi


oksigen tidak dapat diberikan pada semua kondisi ataupun semua

penyakit karena sejumlah penelitian menunjukkan bahwa terapi

oksigen yang tidak pada tempatnya hanya akan meningkatkan

angka mortalitas. Pada sejumlah penyakit paru seperti Penyakit

Paru Obstruktif Kronik (PPOK) ataupun pneumonia memiliki

pedoman tatalaksana oksigen yang berbeda dibandingkan dengan

penyakit jantung koroner (PJK) ataupun gagal jantung hal ini

disebabkan adanya batas maksimal pemberian terapi oksigen

yang berbeda-beda. Hal ini tergantung pada saturasi oksigen dan

analisa gas darah pasien tersebut. Selain pada kondisi tersebut,

penting untuk mengetahui metode dan dosis oksigen yang

direkomendasikan pada berbagai penyakit tersebut. Pemberian

oksigen dengan metode dan dosis yang salah hanya akan

meningkatkan angka mortalitas pada pasien dengan penyakit paru

ataupun jantung.

Kata Kunci: terapi oksigen, pedoman, penyakit paru

PENDAHULUAN

Oksigen sering kali di gunakan sebagai bagian terapi pasien akut

tanpa aturan penggunaan yg jelas. Oksigen tambahan pada

pasien rawat inap dengan saturasi oksigen normal justru

meningkatkan mortalitas. Terdapat risiko bahaya penggunaan

oksigen yang tidak perlu berupa reaksi inflamasi dan kerusakan

sel akibat peningkatan reative oxygen spesies (ROS). Banyak

penulis menyimpulkan bahwa oksigen harus diberikan secara

konservatif, tetapi mereka tidak membuat rekomendasi khusus

tentang cara melakukannya. Beberapa peneliti membuat

rekomendasi untuk menjaga saturasi oksigen tidak lebih dari 96%

pada pasien medis yang sakit akut (batas atas). Tetapi para

peneliti tidak membuat rekomendasi kapan harus memulai (batas

bawah) untuk semua pasien medis karena tidak ada cukup bukti.

Terapi oksigen tambahan banyak digunakan di rumah sakit: 25%

atau lebih dari pasien yang mengunjungi unit gawat darurat

menerima oksigen. Dokter sering memberikan oksigen kepada


banyak pasien dengan stroke tanpa hipoksemia dan untuk hampir

semua pasien dengan infark miokard.1

Berbagai penyakit paru terkadang mengalami kesalahan dalam

terapi oksigen. Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) sebagai

contoh, yang merupakan masalah kesehatan global dan

diperkirakan menjadi penyebab utama ketiga kematian di seluruh

dunia pada tahun 2020. Penyakit ini ditandai oleh keterbatasan

aliran udara persisten dan episode akut gejala yang memburuk,

atau eksaserbasi, yang di luar normal setiap hari. variasi dan yang

mengarah pada perubahan dalam pengobatan. Eksaserbasi akut

PPOK adalah peristiwa penting dan berhubungan dengan

penurunan fungsi paru yang lebih cepat, status kesehatan yang

memburuk, dan peningkatan mortalitas. Pertukaran gas yang

terganggu yang menyebabkan hipoksemia adalah gambaran

penting dari PPOK dan kemungkinan mendasari banyak

konsekuensi patofisiologisnya. Sementara penggunaan oksigen

tambahan pada penyakit stabil membawa prognosis yang buruk, ia

tetap menjadi salah satu dari sedikit intervensi berbasis bukti untuk

meningkatkan mortalitas. Namun, meskipun hipoksemia

memburuk saat eksaserbasi, ada bukti yang semakin meningkat

bahwa penggunaan oksigen yang berbahaya juga berbahaya.

Artikel ulasan ini akan memeriksa patofisiologi dan fitur klinis

hipoksemia dalam eksaserbasi PPOK, serta bukti dan

rekomendasi untuk terapi oksigen tambahan.2

Oksigen adalah pengobatan untuk hipoksemia, bukan sesak

napas. Oksigen belum terbukti memiliki efek yang konsisten pada

sensasi sesak napas pada pasien non-hipoksemia. Inti dari

pedoman ini dapat diringkas hanya sebagai persyaratan untuk

oksigen yang akan ditentukan sesuai dengan rentang saturasi

target dan bagi mereka yang memberikan terapi oksigen untuk

memantau pasien dan tetap dalam kisaran saturasi target.3


Metode Oksigenasi pasien

Masker reservoir konsentrasi tinggi (masker non-rebreathing)

Jenis masker ini memberikan oksigen pada konsentrasi antara

60% dan 90% bila digunakan pada laju aliran 15 L/menit (Gambar

1). Konsentrasi oksigen yang dikirim bervariasi dan akan

tergantung pada kesesuaian masker dan pola pernapasan pasien.

Masker ini paling cocok untuk trauma dan penggunaan darurat

pada pasien dimana retensi karbon dioksida tidak mungkin. 3

Masker Wajah Sederhana

Jenis masker ini memberikan konsentrasi oksigen antara 40% dan

60% (gambar 2). Kadang-kadang disebut sebagai Masker MC,

Masker Konsentrasi Menengah, Masker Mary Catterall atau

sebagai 'Masker Hudson', tetapi deskripsi terakhir tidak disarankan

karena Perusahaan Hudson membuat banyak jenis masker

(termasuk masker reservoir konsentrasi tinggi). Kelompok

pedoman memilih istilah 'masker wajah sederhana'. Oksigen yang

dipasok ke pasien akan bervariasi tergantung pada aliran oksigen

dan pola pernapasan pasien. Konsentrasi dapat diubah dengan

menambah atau mengurangi aliran oksigen antara 5 dan 10

L/menit. Namun, berbagai merek masker wajah sederhana dapat

memberikan konsentrasi oksigen yang berbeda pada laju aliran

yang diberikan. Aliran <5 L/mnt dapat menyebabkan peningkatan

resistensi terhadap pernapasan, dan ada kemungkinan

penumpukan karbon dioksida di dalam masker dan rebreathing

dapat terjadi. Masker ini cocok untuk pasien dengan gagal napas

tanpa hiperkapnia (tipe 1). kegagalan pernafasan) tetapi tidak

cocok untuk pasien dengan gagal pernafasan hypercapnic (tipe 2).

Masker dapat memberikan konsentrasi oksigen yang tinggi (>

50%) dan karenanya tidak direkomendasikan untuk pasien yang

memerlukan terapi oksigen konsentrasi rendah karena risiko

retensi karbon dioksida. Pasien yang menggunakan masker wajah

sederhana mungkin memiliki laju aliran inspirasi lebih besar

daripada laju aliran gas dari masker, sehingga masker wajah

sederhana tidak boleh digunakan pada laju aliran di bawah 5

L/min. Beberapa publikasi telah menunjukkan bahwa pasien yang


membutuhkan media -konsentrasi oksigen terapi cenderung lebih

suka nasal canule daripada masker wajah sederhana dan kanula

lebih mungkin dibiarkan pada posisi oleh pasien dan cenderung

jatuh. 3

Venturi Mask

Venturi mask akan memberikan konsentrasi yang akurat dari

oksigen ke pasien terlepas dari laju aliran oksigen (laju aliran yang

disarankan minimum ditulis pada masing-masing perangkat

Venturi dan pilihan yang tersedia ditunjukkan pada Gambar 3).

Konsentrasi oksigen tetap konstan karena prinsip Venturi. Aliran

gas ke dalam topeng diencerkan dengan udara yang dimasukkan

melalui sangkar pada adaptor Venturi. Jumlah udara yang dihisap

ke dalam kandang terkait dengan aliran oksigen ke sistem Venturi.

Semakin tinggi aliran, semakin banyak udara yang dihisap.

Proporsi tetap sama dan oleh karena itu Venturi mask memberikan

konsentrasi oksigen yang sama dengan laju aliran ditingkatkan. 3

Masker Venturi tersedia dalam konsentrasi berikut: 24%, 28%,

31%, 35%, 40% dan 60%. Mereka cocok untuk semua pasien

yang membutuhkan konsentrasi oksigen yang diketahui, tetapi

masker Venturi 24% dan 28% sangat cocok untuk mereka yang

berisiko retensi karbon dioksida. Manfaat lebih lanjut dari masker

Venturi adalah bahwa laju aliran gas dari masker biasanya akan

melebihi laju aliran inspirasi pasien. Satu studi telah menunjukkan

bahwa pasien dengan laju pernapasan> 30 napas/menit sering

memiliki laju aliran inspirasi di atas laju aliran minimum yang

ditentukan pada kemasan masker. Oleh karena itu, untuk pasien

dengan laju pernapasan tinggi, disarankan agar laju aliran untuk

masker Venturi harus ditetapkan di atas laju aliran minimum yang

tercantum pada kemasan (meningkatkan laju aliran oksigen ke

masker Venturi tidak meningkatkan konsentrasi oksigen yang

dikirim). Keakuratan pengiriman oksigen dari masker Venturi

sangat berkurang jika masker tidak secara akurat diletakkan pada

wajah pasien. Pasien dengan laju pernapasan> 30 napas/menit

sering memiliki laju aliran yang di atas minimum yang diberikan

oleh sistem Venturi. seperti yang ditentukan oleh laju aliran yang


direkomendasikan untuk mask. Aliran dapat ditingkatkan seperti

yang ditunjukkan pada Gambar 3. Masker Venturi memberikan

persentase oksigen konstan tetapi efeknya pada pasien akan

tergantung pada kondisi yang dirawat dan pada pola pernapasan

serta saturasi oksigen awal pasien. Seperti yang mungkin

diharapkan dari kurva disosiasi oksigen, pasien dengan saturasi

oksigen yang sudah dalam kisaran normal akan mengalami

peningkatan saturasi oksigen yang sangat kecil (walaupun PaO2

kemungkinan akan meningkat secara substansial). Namun, pasien

dengan saturasi oksigen sangat rendah akan mengalami

peningkatan yang nyata jika diberikan bahkan dengan konsentrasi

oksigen yang kecil. Ini karena kurva disosiasi oksigen sebenarnya

adalah 'eskalator cepat' daripada 'lereng licin'. Ini diilustrasikan

dalam gambar 12 yang menunjukkan bahwa sedikit peningkatan

konsentrasi oksigen inspirasi dapat membuat perbedaan besar

ketika saturasi di bawah 80% tetapi respons terhadap oksigen jauh

lebih sedikit jika saturasi mendekati atau di atas 90%.3

Gambar 1. Masker reservoir konsentrasi tinggi (masker non-

rebreathing). 3

Gambar 2 Masker wajah sederhana.3


Gambar 3. (A) (a) Masker Venturi, (b) rentang konsentrasi yang

tersedia, (c) operasi katup Venturi. Untuk Venturi mask

24%, aliran oksigen khas 2 L / mnt menghasilkan aliran

gas total 51 L / mnt. Untuk masker Venturi 28%, aliran

oksigen 4 L / mnt menghasilkan total aliran gas 44 L /

mnt (tabel 13). (B) Laju aliran yang disarankan untuk

masker Venturi dan penyesuaian untuk laju

pernapasan yang tinggi. RM, masker reservoir; RR,

risiko relatif. 3


Tabel 1 Total laju aliran gas dari masker Venturi pada laju aliran

oksigen yang Berbeda

Nasal canule

Nasal canule dapat digunakan untuk menghasilkan konsentrasi

oksigen konsentrasi rendah dan konsentrasi sedang (Gambar 4).

Namun, ada variasi luas dalam pola pernapasan pasien sehingga

laju aliran yang sama dari oksigen hidung mungkin memiliki efek

yang sangat berbeda pada tingkat oksigen darah dan karbon

dioksida pasien yang berbeda. Nasal canule pada 1-4 L/mnt dapat

memiliki efek pada saturasi oksigen kira-kira setara dengan yang

terlihat dengan 24-40% oksigen dari masker Venturi. Konsentrasi

aktual oksigen yang dikirim (FiO2) tidak dapat diprediksi sehingga

tidak dapat digunakan jika diperlukan perhitungan gradien A – a.

Konsentrasi oksigen terus naik hingga mengalir di atas 6 L/mnt.

Beberapa pasien mungkin mengalami ketidaknyamanan dan

kekeringan pada aliran hidung di atas 4 L/menit. Meskipun

seseorang mungkin mengharapkan pernapasan mulut untuk

mengurangi efisiensi nasal canule, sebagian besar studi telah

menunjukkan bahwa pernapasan mulut menghasilkan konsentrasi

oksigen yang diilhami yang sama atau konsentrasi yang lebih

tinggi, terutama ketika laju pernapasan meningkat.464 Ini penting

karena pasien dengan sesak napas akut cenderung bernapas


dengan cepat dan melalui mulut daripada hidung. Karena ada

variasi individu yang ditandai dalam pola pernapasan, laju aliran

harus disesuaikan berdasarkan pengukuran oksimetri dan, jika

perlu, pengukuran gas darah. Perbandingan lintas nasal canule

versus masker Venturi (keduanya disesuaikan untuk memberikan

saturasi oksigen awal yang memuaskan) menunjukkan bahwa

saturasi oksigen pasien dengan PPOK yang diperburuk turun di

bawah 90% selama 5,4 jam/hari selama perawatan dengan nasal

canule dibandingkan dengan 3,7 jam/hari selama perawatan

dengan masker Venturi. Namun, penelitian itu diterbitkan pada

1999 sebelum oksimetri banyak digunakan untuk memantau

saturasi oksigen.3

Kisaran pengiriman oksigen dari nasal canule sedikit lebih rendah

dari output masker wajah sederhana, tetapi kisaran lebih rendah

jauh lebih rendah daripada masker wajah sederhana yang tidak

boleh digunakan di bawah laju aliran 5 L/menit (sekitar 40%

oksigen). Performa dan variasi nasal canule untuk terapi oksigen

konsentrasi sedang secara luas mirip dengan masker wajah

sederhana, baik dalam percobaan laboratorium maupun dalam

praktik klinis. Satu studi menyarankan bahwa saturasi lebih rendah

dengan nasal canule dibandingkan dengan masker wajah

sederhana pada subkelompok pria yang mengikuti operasi perut.

Namun, penggunaan rentang target akan menyelesaikan masalah

ini. Tiga studi preferensi pasien membandingkan nasal canule

dengan masker wajah sederhana dalam perawatan pasca operasi

menemukan bahwa preferensi pasien sangat mendukung nasal

canule dengan hingga 88% pasien lebih memilih kanula

dibandingkan dengan masker. Keuntungan lain dari kanula

dibandingkan masker wajah sederhana adalah bahwa mereka

cenderung untuk dihapus secara tidak sengaja dan mereka

memungkinkan pasien untuk berbicara dan makan. Tidak ada

perbandingan perangkat ini dalam perawatan akut, tetapi tidak ada

alasan untuk percaya bahwa hasilnya akan berbeda untuk pasien

yang membutuhkan terapi oksigen konsentrasi.3


Keuntungan nasal canule dibandingkan dengan masker wajah

sederhana untuk terapi oksigen konsentrasi sedang

• Nyaman (tetapi sebagian kecil pasien tidak menyukai aliran

oksigen ke dalam hidung, terutama di atas 4 L/menit).

• Aliran yang dapat disesuaikan memberikan kisaran

konsentrasi oksigen yang luas (laju aliran 1-6 L/mnt

memberikan FiO2 dari ∼24% hingga ∼50%), cocok untuk terapi

oksigen bervariasi dan titrasi konsentrasi.

• Preferensi pasien.

• Tidak ada sensasi klaustrofobik.

• Tidak dibawa untuk makan atau berbicara dan kecil

kemungkinannya untuk jatuh.

• Kurang terpengaruh oleh gerakan wajah.

• Resistensi inspirasi kurang dari masker wajah sederhana.

• Tidak ada risiko rebreathing karbon dioksida.

• Lebih murah.

Kerugian kanula nasal

• Dapat menyebabkan iritasi atau nyeri pada hidung.

• Mungkin tidak berfungsi jika hidung tersumbat atau

tersumbat.

• Konsentrasi oksigen aktual (FiO2) tidak dapat diprediksi.

Gambar 4 Nasal Canule 3

High-flow humidified oxygen via nasal cannulae (HFNC)

Ada peningkatan penggunaan HFNC sebagai alat pengiriman

alternatif untuk orang dewasa yang membutuhkan terapi oksigen

konsentrasi tinggi dan konsentrasi tinggi (Gambar 5). Saat ini ada

sedikit bukti untuk mendukung penggunaannya serta minat yang


meningkat dari pengamatan klinis positif. Efek terapeutik dianggap

multifaktorial dan termasuk pengiriman FiO2 yang meningkat, efek

CPAP dan kenyamanan yang lebih besar bagi pasien bila

dibandingkan dengan masker wajah. Untuk menghasilkan HFNC,

diperlukan tiga elemen: antarmuka pasien, perangkat pengiriman

gas dan pelembab udara. Aliran minimal 60 L/mnt dapat

ditampung melalui cabang dimensi standar pada nasal canule

dewasa. Beberapa produsen menyediakan ini, yang dirancang

khusus untuk aplikasi aliran tinggi. Beberapa studi menunjukkan

HFNC sama efektifnya dengan masker wajah aliran tinggi dalam

memberikan oksigen kepada pasien yang diekstubasi serta

perbedaan yang signifikan dalam toleransi HFNC dan

kecenderungan peningkatan kenyamanan dalam kelompok ini.

HFNC lebih baik ditoleransi dan lebih nyaman daripada masker

wajah. HFNC dikaitkan dengan oksigenasi yang lebih baik dan laju

pernapasan yang lebih rendah. Secara signifikan, lebih banyak

pasien HFNC berhasil dengan terapi yang dialokasikan dan tingkat

NIV pada kelompok ini adalah 10%, dibandingkan dengan 30%

pada kelompok masker wajah aliran tinggi. Para pasien HFNC

juga memiliki desaturasi yang jauh lebih sedikit.3

Tracheostomy mask

Perangkat ini dirancang untuk memungkinkan oksigen diberikan

melalui tabung trakeostomi atau untuk pasien dengan

laryngectomy sebelumnya (yaitu pasien pernapasan leher;

Gambar 6). Oksigen yang diberikan dengan cara ini untuk jangka

waktu lama membutuhkan pelembapan yang konstan dan pasien

mungkin perlu hisap untuk mengeluarkan lendir dari jalan napas.3

Ventilasi non-invasif

Opsi perawatan ini berada di luar cakupan pedoman ini. Pembaca

dirujuk ke pedoman BTS mengenai penggunaan NIV pada pasien

dengan eksaserbasi PPOK.3


Gambar 5 High-flow humidified oxygen via nasal cannulae

(HFNC).3

Gambar 6 Tracheostomy Mask3


PERANAN TERAPI OKSIGEN PADA KONDISI KRITIS

Pada pasien dengan penyakit akut dapat terjadi defisiensi oksigen

pada tingkat sel. Defisiensi ini tidak selalu terjadi pada semua

penyakit. Defisiensi oksigen seluler dapat terjadi karena

penurunan ambilan oksigen di paru, gangguan distribusi oksigen

hingga mencapai sel organ vital atau perubahan sel yang

mengakibatkan ketidakcocokan suplai dan kebutuhan oksigen sel.

Kapan memulai oksigen — ambang batas saturasi oksigen kapiler

perifer (SpO2) biasanya memicu penggunaan terapi oksigen.

Ambang batas berkisar dari SpO2 <90% hingga <95% dalam

pedoman. Rekomendasi untuk memulai oksigen dalam kelompok-

kelompok tertentu bervariasi: pasien dengan stroke dengan SpO2

<95%, dan, terlepas dari SpO2, mereka yang mengalami infark

miokard akut yang merasa sesak napas, ditawarkan oksigen.

Kapan harus berhenti oksigen — Banyak pedoman tidak

mengatakan berapa banyak terlalu banyak. Petugas kesehatan

dapat menanggapi saran ini dengan menjaga buffer antara SpO2

pasien dan batas bawah (misalnya, dengan menjaga SpO2

mendekati 100%). Beberapa pedoman menganjurkan penargetan

rentang SpO2. Batas yang diusulkan berkisar dari 98% untuk

sebagian besar pasien, hingga batas atas 92% untuk pasien

dengan risiko gagal pernapasan hiperkapital, seperti pasien

dengan penyakit paru obstruktif kronis.1

Tinjauan sistematis terbaru dan meta-analisis uji coba terkontrol

secara acak terhadap orang dewasa yang sakit akut

mengkuantifikasi apakah pasien rawat inap memiliki risiko

kematian yang lebih besar dengan terapi oksigen liberal atau

konservatif. Pasien secara acak ke terapi oksigen bebas lebih

mungkin meninggal (rasio risiko 1,21 (interval kepercayaan 95%

1,03-1,43)). Peningkatan mortalitas adalah yang tertinggi dalam uji

coba dengan peningkatan SpO2 terbesar; ini menunjukkan

hubungan dosis-respons dan memperkuat kesimpulan bahwa

oksigen berlebihan adalah penyebab kematian. Ulasan ini

termasuk 25 uji coba terkontrol secara acak.1

Batas atas terapi oksigen. Panel memiliki kepastian moderat

bahwa oksigen meningkatkan mortalitas ketika SpO2 di atas 96%.


Menyediakan oksigen tambahan di atas SpO2 96% mungkin

meningkatkan angka kematian sekitar 1%. Mungkin tidak ada

perbedaan panjang rawat inap atau risiko infeksi yang didapat di

rumah sakit. Rata-rata (median) SpO2 adalah 96% pada peserta

yang diacak untuk tidak ada atau terapi oksigen terbatas. Bukti

dinilai turun dari kepastian tinggi hingga sedang untuk

ketidakhadiran tidak langsung (ketidakpastian penerapan) karena

uji coba menggunakan berbagai ambang SpO2, meninggalkan

beberapa ketidakpastian mengenai nilai di mana kematian

meningkat.1

Batas bawah terapi oksigen. Bukti mengenai batas bawah berasal

dari pasien yang dimasukkan dalam uji klinis dengan SpO2 awal

lebih dari 90%. Bukti pada pasien dengan SpO2 awalnya lebih

tinggi (> 92%) lebih pasti karena sebagian besar pasien dalam uji

coba memiliki SpO2 awal di atas 92%. Sebagai contoh, dalam

delapan percobaan terbesar pasien dengan stroke hanya 240

pasien (3,1% dari 7677 peserta) memiliki SpO2 awal 90-93,9%.

Untuk infark miokard, enam percobaan mendaftarkan 7898 pasien:

dalam percobaan terbesar, 1062 pasien (16,0%) memiliki SpO2

awal ≤94%. Untuk semua hasil, panel menilai kualitas bukti untuk

tidak langsung (penerapan yang tidak pasti) pada pasien dengan

SpO2 90-92%. Karena uji coba menginformasikan batas bawah

kapan mulai oksigen dibatasi untuk pasien dengan stroke dan

infark miokard, apakah bukti berlaku untuk pasien tanpa kondisi ini

tidak pasti. Interval kepercayaan sekitar efek absolut pada stroke

dan infark miokard menunjukkan bahwa pemberian oksigen

tambahan pada pasien dengan kondisi ini tidak mungkin

menghasilkan penurunan penting dalam mortalitas. Untuk stroke,

oksigen tambahan mungkin tidak mengurangi kecacatan. Pada

pasien dengan infark miokard akut, oksigen tambahan mungkin

tidak mengurangi nyeri dada, infark miokard berulang, atau

perlunya intervensi revaskularisasi koroner.1


Gambar 7 Rekomendasi Terapi Oksigen Berdasarkan Saturasi

Oksigen1

Terapi oksigen batas atas1

• Panel membuat rekomendasi kuat bahwa, jika oksigen tambahan

diberikan maka dokter harus memastikan SpO2 maksimum 96%

–– Ini karena saturasi di atas level ini kemungkinan menyebabkan

peningkatan risiko kematian yang kecil namun penting tanpa

manfaat yang masuk akal. Kemungkinan batas SpO2 atas yang

optimal lebih rendah dari 96%, tetapi seberapa banyak yang lebih

rendah tidak diketahui.

Batas bawah terapi oksigen1

• Untuk pasien dengan infark miokard atau stroke, panel membuat

rekomendasi yang kuat terhadap pemberian oksigen tambahan

ketika SpO2 awal> 92%

–– Pada pasien dengan infark miokard atau stroke, mungkin tidak

ada manfaat untuk memulai terapi oksigen ketika SpO2> 92%, dan

dapat menyebabkan kerusakan.

• Panel membuat rekomendasi yang lemah terhadap pemberian

oksigen pada pasien ini dengan SpO2 90-92%

–– Mungkin tidak ada manfaat untuk pasien dengan SpO2 rendah

ini (90-92%). Lebih sedikit pasien dengan kisaran SpO2 ini pada

awal dimasukkan dalam uji coba, sehingga panel memiliki lebih

sedikit kepastian dalam hasil. Tidak ada bukti manfaat dari oksigen


tambahan yang dimulai pada pasien dengan infark miokard dan

stroke yang SpO2nya ≥90%, tetapi setidaknya ada risiko

kerusakan yang kecil.

Panel tidak mengeluarkan rekomendasi untuk semua pasien atau

untuk kondisi lain karena ada terlalu sedikit peserta dalam uji klinis

yang memiliki SpO2 awal <95%.

Tabel 2 Contoh Kondisi-kondisi yang Memiliki Manfaat dari

Saturasi Tinggi atau Rendah1

Target yang lebih rendah (seperti SpO2 88-92%)

• Pasien yang berisiko mengalami gagal napas hiperkapital,

misalnya:

- –Penyakit paru obstruktif kronik ––

Hipoventilasi intensitas

rendah–– Penyakit pernapasan

nomomomuskular –– Apnea tidur

intruktif –– Berkurangnya dorongan pernapasan pusat (sepertiobat

penenang

overdosis, stroke, ensefalitis)

Target lebih tinggi (seperti SpO2 mendekati 100%)

• Keracunan karbon monoksida

• Sakit kepala cluster

• Krisis sel sabit

• Pneumotoraks

Tabel 3 Definisi pada Terapi Oksigen5

Istilah Definisi

SaO2 Kandungan oksigen pada gas darah arteri

SpO2 Saturasi oksigen perifer (diukur dengan oksimetri

perifer), yang merupakan perkirakan saturasi

oksigen arteri dan merujuk pada jumlah

hemoglobin yang teroksidasi di dalam darah

PaO2 Tekanan parsial oksigen

FiO2 Fraksi oksigen inspirasi; istilah pada terapi

oksigen, istilah yang merujuk pada jumlah oksigen

pasien bernapas pada (21% = udara ruangan =

0.21, 24% = 1 L/menit dengan nasal cannula =

0.24)

Hipoksia Rendahnya oksigen pada tingkat organ, jaringan


atau kompartemen; istilah yang secara umum

merujuk pada SaO2 <90%-94% atau PaO2<60

mmHg

Hiperoksia Kandungan oksigen yang tinggi (baik O2 fisiologis

yang tinggi ataupaun pO2 yang lebih tinggi dari

normal)

Hiperoksemia Tekanan oksigen di dalam darah

ROS Reactive oxygen species; molekul reaktif yang

mengandung oksigen secara kimiawi, seperti

superoxide, peroxide, hydroxyl dan peroxyl, yang

secara umum dikatalisis secara enzymatik

maupun nonenzimatik

PERANAN TERAPI OKSIGEN PADA PENYAKIT PARU

Didefinisikan sebagai oksigen yang diberikan pada konsentrasi

yang lebih besar daripada yang ditemukan di udara sekitarnya. Ini

digunakan sebagai pengobatan untuk gagal napas, itu sendiri

didefinisikan sebagai ketidakmampuan paru-paru dan alat

pernapasan untuk memastikan oksigenasi sistemik yang

memadai. Jurnal Internasional dan/atau ekskresi karbon dioksida.

Ini lebih lanjut diklasifikasikan oleh apakah ada kegagalan

oksigenasi (tekanan parsial rendah oksigen [PaO2]) dengan

tekanan parsial normal karbon dioksida (PaCO2, “gagal

pernapasan tipe 1”), atau apakah PaCO2 tinggi (“ tipe 2, "atau

hypercapnic, gagal napas). Variabel penting lainnya adalah

apakah asidosis hadir sebagai konsekuensi dari hiperkapnia,

menunjukkan perburukan akut tanpa waktu untuk kompensasi

melalui sumbu ginjal, yang biasanya terjadi selama berjam-jam

hingga berhari-hari. Prinsip-prinsip umum dan patofisiologi

terperinci dari kegagalan pernafasan berada di luar cakupan artikel

ini, tetapi diulas dengan baik di tempat lain. Saturasi oksigen arteri

biasa (SaO2) untuk dewasa muda yang menghirup udara di

permukaan laut adalah 94% -98%, setara dengan 11,98-14,82 kPa

(89,3-110,5 mmHg), meskipun ini menurun dengan bertambahnya

usia sehingga kisaran untuk mereka. 64 tahun adalah 9,02-14,76

kPa (67,3-110,1 mmHg). Sementara hipoksemia dapat

didefinisikan sebagai PaO2 arteri apa pun di bawah batas bawah

normal, kebanyakan penulis menyarankan nilai, 8 kPa (60 mmHg),


atau SaO2, 90%, secara klinis hipoksemik karena risiko kerusakan

jaringan hipoksia meningkat di bawah level ini. Kisaran normal

untuk PaCO2 adalah 4,6-6,1 kPa (34-46 mmHg) dan kegagalan

pernapasan tipe 2 didiagnosis di mana terdapat hiperkapnia,

bahkan jika tidak ada hipoksia.2

Meskipun sebagian besar pasien dengan penyakit stabil dapat

mempertahankan parameter yang dapat diterima, dekompensasi

dan kegagalan pernapasan jauh lebih umum pada pasien yang

dirawat di rumah sakit dengan eksaserbasi. Dalam kohort Spanyol

yang ditandai dengan baik dari 2.487 pasien yang mendatangi unit

gawat darurat dengan eksaserbasi PPOK akut, 50% mengalami

hipoksemik pada presentasi (SaO2, 90%) dan 57% memiliki

PaCO2 0,45 mmHg. Dalam audit di Inggris 9,716 pasien dari 232

rumah sakit, 20% memiliki asidosis respiratorik pada presentasi.

Terapi oksigen tidak selalu diberikan dengan tepat, namun,

dengan 24% pasien dalam satu seri mengalami hiperoksemia saat

tiba di rumah sakit; ini akan dibahas lebih lanjut.2

Selain meringankan hipoksia yang berhubungan dengan PPOK,

terapi oksigen tambahan juga mengurangi gejala dispnea baik

pada subjek normal maupun pada mereka yang menderita PPOK

parah. Sebuah meta-analisis Cochrane baru-baru ini termasuk 431

pasien dari 18 studi juga menunjukkan peningkatan yang sangat

signifikan pada dispnea pada pasien PPOK nonhypoxemic yang

tidak akan memenuhi kriteria fisiologis untuk terapi oksigen.

Menghirup oksigen tambahan dibandingkan udara terkompresi

meningkatkan dispnea dan daya tahan selama latihan pada pasien

PPOK dan, pada pasien yang menunjukkan peningkatan dalam

toleransi olahraga setelah oksigen jangka panjang terapi (LTOT),

curah jantung juga meningkat. Efek ini kemungkinan terkait

dengan penurunan ventilasi menit dan penurunan hiperinflasi

dinamis. Vasokonstriksi paru hipoksik dan hemodinamik paru juga

dapat ditingkatkan, 46 yang mengarah pada peningkatan

pengiriman oksigen sistemik dan peningkatan pernapasan. fungsi

otot. Selain itu, aliran oksigen merangsang jalan napas bagian

atas dan reseptor wajah, dan ini tampaknya mengurangi intensitas

dispnea.2


Hal terpenting, LTOT adalah terapi pertama yang menunjukkan

pengurangan angka kematian untuk PPOK. Diterbitkan pada tahun

1980, Terapi Oksigen Nokturnal Trial mengacak 203 pasien

dengan penyakit paru kronis hipoksemik untuk menerima terapi

oksigen tambahan, baik secara terus menerus atau semalam,

dengan tindak lanjut selama minimal 12 bulan. Terapi oksigen

diberikan melalui hidung dengan aliran dititrasi ke jumlah minimum

antara 1-4 L/menit yang menghasilkan peningkatan PaO2. Semua

penyebab kematian pada kelompok pengobatan berkelanjutan

adalah 52% dari yang pada kelompok perlakuan hanya malam

hari, dengan perbedaan bahkan lebih ditandai pada subkelompok

dengan hiperkapnia awal. Tak lama setelah itu, uji coba British

Medical Research Council di Inggris menerbitkan hasil dari 87

pasien dengan PPOK dan hipoksemia, hiperkapnia, dan gagal

jantung kongestif yang diacak untuk menerima oksigen (melalui

garpu hidung pada 2 L/menit, dengan minimum 15 jam per hari)

atau tanpa terapi oksigen. Setelah 5 tahun masa tindak lanjut,

30/45 (67%) dari pasien yang tidak diobati meninggal,

dibandingkan dengan 19/42 (45%) dari mereka yang diberi

oksigen; ketegangan karbon dioksida arteri dan massa sel darah

merah tampaknya merupakan prediktor yang berguna untuk

prognosis buruk. Bersama-sama, uji coba ini memberikan bukti

yang mendasari indikasi untuk penggunaan LTOT pada PPOK

parah, serta rekomendasi untuk menggunakan LTOT selama

minimal 15 jam / hari untuk memastikan manfaat maksimal.

Namun, percobaan LTOT lebih lanjut pada pasien dengan

hipoksemia yang lebih ringan (PaO2, 8 kPa [60 mmHg])

menunjukkan tidak ada manfaat kematian. Oleh karena itu terapi

dengan LTOT harus dibatasi untuk pasien hipoksemik dengan

PaO2, 7,3 kPa (55 mmHg), atau, 8 kPa (60 mmHg) dengan

adanya komplikasi termasuk hipertensi paru, polisitemia, atau

edema perifer. Terapi oksigen "ambulatory" juga dapat diberikan

kepada pasien untuk digunakan selama latihan atau kegiatan

kehidupan sehari-hari, dan sementara studi jangka pendek

menunjukkan peningkatan kinerja olahraga pada PPOK, tidak ada

manfaat bertahan hidup yang telah ditunjukkan.2


PEDOMAN PEMBERIAN OKSIGEN

Oksigen harus diberikan untuk mencapai target saturasi 94-98%

untuk pasien yang sakit akut atau 88-92% atau kisaran target

spesifik pasien untuk mereka yang berisiko mengalami kegagalan

pernapasan hiperkapital. Praktik terbaik adalah dengan

menentukan kisaran target untuk semua pasien rumah sakit pada

saat masuk sehingga terapi oksigen yang tepat dapat dimulai jika

terjadi kemunduran klinis yang tidak terduga dengan hipoksemia

dan juga untuk memastikan bahwa bagian oksimetri dari skor

peringatan dini (EWS) dapat dinilai dengan tepat.3

Tabel 4. Penyakit Kritis yang Membutuhkan Terapi Oksigen

Tingkat Tinggi3

Terapi oksigen inisial merupakan merupakan mask reservoir pada 15

L/menit yang bergantung pada pembacaan oksimetri

Pada pasien dengan sirkulasi spontan dan pembacaan oksimetri,

sangat memungkinkan untuk menurunkan oksigen selama saturasi

target pada range 94-98%

Jika oksimetri tidak ada, pertahankan penggunaan mask reservoir

hingga terapi definitif dapat dilakukan

Pasien dengan PPOK dan faktor risiko lainnya terhadap hiperkapnia

yang dapat berkembang menjadi penyakit kritis harus memiliki saturasi

target initial yang sama seperti pasien penyakit kritis yang

membutuhkan hasil analisa gas darah setelah pasien terkontrol

dengan target 88-92% atau ventilasi support jika terdapat hipoksemia

berat dan/atau hiperkapnia dengan asidosis respiratori.

Komentar tambahan Rekomendasi

Henti jantung atau

resusitasi

Merujuk pada pedoman

resusitasi mengenai

metode pemasukkan

selama resusitasi

Rekomendasi E1

Syok, sepsis,

trauma mayor,

drowning,

anafilaksis,

perdarahan

pulmonary mayor,

status epileptikus

Juga berikan terapi

spesifik untuk kondisi

yang mendasari

Rekomendasi E2-E4


Cedera kepala

berat

Intubasi trakeal dan

ventilasi awal jika

komatos

Rekomendasi E5

Keracunan Karbon

monoksida

Berikan sebanyak

mungkin oksigen melalui

mask bag berkatup atau

mask reservoir. Periksa

tingkat

karboksihemoglobin

Pembacaan oksimetri

normal atau tinggi harus

diabaikan karena

pemeriksaan saturasi

tidak dapat

membedakan antara

karboksihemoglobin dan

oksihemoglobin

Gas darah PO2 dapat

menjadi normal pada

kasus ini

Rekomendasi E6

Beberapa rekomendasi pada penyakit akut adalah sebagai berikut:

1. Kisaran target saturasi yang direkomendasikan untuk pasien

dengan penyakit akut yang tidak berisiko gagal pernapasan

hiperkaplat adalah 94-98% (grade D).

2. Pada sebagian besar pasien dengan penyakit paru obstruktif

kronis (PPOK) yang diketahui atau faktor risiko lain yang

diketahui untuk kegagalan pernapasan hiperkapnic (misalnya,

obesitas morbid, cystic fibrosis (CF), kelainan dinding dada

atau gangguan neuromuskuler atau obstruksi aliran udara

yang berhubungan dengan bronkiektasis), kisaran saturasi

target 88-92% disarankan sambil menunggu ketersediaan

hasil gas darah (grade A untuk PPOK, grade D untuk kondisi

lainnya).

3. Pada sebagian besar pasien yang terengah-engah non-

hipoksemia tidak mendapat manfaat dari terapi oksigen, tetapi

pengurangan mendadak ≥3% dalam saturasi oksigen pasien

dalam kisaran saturasi target harus mendorong penilaian


pasien yang lebih penuh (dan sinyal oksimeter) karena ini

mungkin bukti pertama dari penyakit akut (kelas D).

4. Karena oksigenasi berkurang pada posisi terlentang, pasien

hipoksemia sadar sepenuhnya idealnya harus dibiarkan

mempertahankan postur yang paling lurus (atau postur paling

nyaman bagi pasien) kecuali ada alasan yang baik untuk

melumpuhkan pasien (misalnya, tulang atau tulang). trauma

tulang belakang) (grade D).

5. Saturasi oksigen, 'tanda vital kelima', harus diperiksa oleh staf

terlatih menggunakan oksimetri nadi pada semua pasien yang

sesak napas dan sakit akut (ditambah dengan gas darah bila

diperlukan) dan perangkat oksigen terilhami dan laju aliran

harus dicatat pada grafik pengamatan dengan hasil oksimetri

(kelas D).

6. Penilaian klinis awal dan pemantauan selanjutnya pada

pasien yang sakit parah harus mencakup penggunaan sistem

'track and trigger' fisiologis yang diakui, seperti NEWS yang

dapat memicu tinjauan klinis karena hipoksemia, kebutuhan

oksigen tambahan atau untuk alasan lain (tingkat D).

7. Untuk pasien yang beresiko gagal pernapasan hiperkapnis,

direkomendasikan bahwa bagian yang relevan dari grafik

NEWS 2017 harus digunakan. Poin diberikan jika saturasi

oksigen di bawah atau di atas kisaran target (kelas D).

Poin praktik yang baik untuk penilaian klinis pasien dengan

dugaan hipoksemia

1. Riwayat medis harus diambil jika memungkinkan pada pasien

dengan sesak napas akut dan dapat menunjuk ke diagnosis

penyakit akut tertentu seperti pneumonia atau emboli paru

atau memperburuk kondisi kronis seperti seperti PPOK, asma

atau gagal jantung.

2. Jangan pernah menghentikan terapi oksigen untuk

mendapatkan pengukuran oksimetri pada udara kamar pada

pasien yang jelas membutuhkan terapi oksigen.


3. Pemeriksaan fisik harus segera dilakukan. Ini mungkin

memberikan bukti diagnosis spesifik seperti gagal jantung

atau efusi pleura yang besar, tetapi penyebab sesak napas

tetap tidak terdiagnosis sampai hasil tes seperti radiografi

dada tersedia.

4. Catat saturasi oksigen arteri yang diukur dengan oksimetri

nadi (SpO2) dan pertimbangkan penilaian gas darah pada

pasien dengan kebingungan dan agitasi yang tidak dapat

dijelaskan karena hal ini mungkin menghadirkan fitur

hipoksemia dan / atau hiperkapnia (sianosis adalah tanda fisik

yang sulit untuk dicatat dengan percaya diri, terutama pada

orang miskin ringan atau dengan pasien anemia atau

kebanyakan).

5. Mengukur laju pernapasan dan detak jantung dengan hati-hati

karena takipnea dan takikardia lebih umum daripada temuan

fisik sianosis pada pasien hipoksemia.

6. Perubahan yang tepat harus dilakukan untuk sistem 'lacak

dan pemicu' apa pun yang digunakan untuk memungkinkan

kisaran target yang lebih rendah pada pasien yang berisiko

gagal pernapasan hiperkapnis. Pasien-pasien ini seharusnya

tidak mendapatkan poin EWS untuk saturasi jika dalam

kisaran target mereka dan mereka harus skor poin jika

saturasi oksigen turun di bawah kisaran target atau jika

saturasi naik di atas kisaran target saat menghirup oksigen.

Pembaruan 2017 dari bagan NEWS memiliki bagian khusus

untuk pengukuran oksimetri untuk digunakan dengan pasien

yang memiliki kisaran target 88-92% dan direkomendasikan

bahwa bagan NEWS 2017 harus digunakan di semua rumah

sakit (lihat rekomendasi B4).

7. Kehadiran SpO2 normal tidak meniadakan kebutuhan untuk

pengukuran gas darah terutama jika pasien menggunakan

terapi oksigen tambahan. Oksimetri nadi akan normal pada

pasien dengan tekanan oksigen normal (PO2) tetapi pH darah

abnormal atau tekanan karbon dioksida (PCO2) atau dengan

kadar oksigen darah rendah karena anemia. Untuk alasan ini,

gas darah dan tes hitung darah lengkap diperlukan sedini


mungkin dalam semua situasi di mana pengukuran ini dapat

mempengaruhi hasil pasien.

8. Semua staf klinis yang menggunakan oksimeter harus dilatih

dalam penggunaannya dan dibuat sadar akan keterbatasan

oksimetri. (Oksimetri adalah alat klinis yang berharga tetapi

tunduk pada artefak dan kesalahan interpretasi).

Gambar 8. Resep Oksigen untuk pasien hipoksemia akut di rumah

sakit. Setiap peningkatan FIO2 harus diikuti oleh gas

darah berulang dalam 1 jam (atau lebih cepat jika

tingkat kesadaran memburuk). * Jika pH <7,35 ([H+]>

45 nmol / L) dengan PaCO2 normal atau rendah,

selidiki dan rawat untuk asidosis metabolik dan

pertahankan SpO2 94-98%. ABG, gas darah arteri;

PPOK, penyakit paru obstruktif kronik; FiO2, fraksi

oksigen terinspirasikan; ICU, unit perawatan intensif;

NIV, ventilasi non-invasif; PaCO2, ketegangan karbon


dioksida arteri; PCO2, ketegangan karbon dioksida;

PO2, tekanan oksigen; SpO2, saturasi oksigen arteri

diukur dengan pulse oximetry.3

9. Untuk pasien yang sakit kritis atau mereka yang syok atau

hipotensi (tekanan darah sistolik <90 mm Hg), pengukuran

gas darah awal harus diperoleh dari sampel arteri. Bagi

sebagian besar pasien yang memerlukan pengambilan

sampel gas darah, gas darah arteri (ABG) atau gas darah

daun telinga arterial dapat digunakan untuk mendapatkan

pengukuran pH dan PCO2 yang akurat. Namun, PO2 kurang

akurat dalam sampel gas darah daun telinga (itu meremehkan

PO2 sebesar 0,5-1 kPa) sehingga oksimetri harus dipantau

dengan hati-hati jika spesimen gas darah daun telinga

digunakan dan spesimen arteri berulang harus diambil jika

ada kekhawatiran tentang keakuratan sampel kapiler (kelas

D).

10. Anestesi lokal harus digunakan untuk semua spesimen ABG

kecuali dalam keadaan darurat (grade A).

11. Gas darah harus diperiksa dalam situasi berikut:

a. Semua pasien sakit kritis (derajat D).

b. Penurunan SpO2 yang tidak terduga atau tidak sesuai di

bawah 94% pada pasien yang menghirup udara atau

oksigen atau pasien yang membutuhkan oksigen untuk

mencapai kisaran target di atas. (Kelonggaran sementara

harus dilakukan untuk penurunan sementara hingga 90%

atau kurang pada peserta normal selama tidur) (kelas D).

c. Penurunan saturasi oksigen (turun ≥3%) atau peningkatan

sesak napas pada pasien dengan hipoksemia kronis yang

sebelumnya stabil (misalnya, PPOK parah) (derajat D).

d. Sebagian besar pasien yang sebelumnya stabil yang

memburuk secara klinis dan membutuhkan peningkatan

fraksi oksigen inspirasi (FiO2) untuk mempertahankan

saturasi oksigen yang konstan (tingkat D).


e. Setiap pasien dengan faktor risiko gagal pernapasan

hiperkapnic yang mengalami sesak napas akut, penurunan

saturasi oksigen, kantuk, atau gejala lain dari retensi

karbon dioksida (derajat D).

f. Pasien dengan sesak napas yang dianggap berisiko

mengalami kondisi metabolik seperti ketoasidosis

diabetikum atau asidosis metabolik akibat gagal ginjal

(derajat D).

g. Bukti lain dari kondisi medis pasien yang akan

menunjukkan bahwa hasil gas darah akan berguna dalam

manajemen pasien (misalnya, perubahan tak terduga

dalam sistem 'melacak dan memicu' seperti kenaikan tiba-

tiba beberapa unit, bahkan jika dalam kisaran target) (grade

D).

Tabel 5 Penyakit Serius yang Membutuhkan Terapi Tambahan

Oksigen Sedang Jika Pasien Mengalami Hipoksemia


Tabel 6 Kondisi Pasien Harus Dimonitor Secara Ketat Tetapi

Terapi Oksigen tidak Dibutuhkan Kecuali Pasien Hipoksemia

Tabel 7 PPOK Dan Kondisi Lainnya Membutuhkan Pemantauan

atau Teapi Oksigen Dosis Rendah

PENYAKIT SERIUS YANG MEMBUTUHKAN KADAR OKSIGEN

TAMBAHAN

Pasien yang datang dalam keadaan darurat akut yang tidak

bersifat kritis dan yang memiliki saturasi> 85% dapat diobati

dengan terapi oksigen konsentrasi sedang dari nasal canul atau

simple mask dengan kisaran saturasi target 94-98%. Beberapa

pasien ini (misalnya, pasien dengan pneumonia) kemudian dapat


memburuk, sehingga membutuhkan oksigen konsentrasi tinggi

dari masker reservoir atau membutuhkan bantuan pernapasan

seperti ventilasi invasif. Orang lain mungkin ternyata memiliki

diagnosis tambahan PPOK atau penyakit neuromuskuler dengan

risiko kegagalan pernapasan hiperkapnis dan mereka harus

dikelola dengan masker Venturi 24% pada 2-3 L / mnt atau 28%

Venturi mask pada 4 L / mnt atau 1-2 L oksigen melalui nasal

canul, bertujuan untuk mencapai saturasi target 88-92%. Tidak

ada uji coba yang diterbitkan yang mendukung penggunaan

oksigen untuk meredakan sesak napas pada pasien non-

hipoksemia, dan ada bukti dari studi acak bahwa oksigen tidak

meredakan sesak napas dibandingkan pada pasien non-

hipoksemia dengan PPOK yang sesak napas setelah aktivitas

atau paliatif dengan PO2 > 7,3 kPa atau 55 mm Hg (saturasi di

atas sekitar 88%).3

Pasien dengan onset akut hipoksemia yang tidak diketahui

penyebabnya tanpa gangguan pernapasan sebelumnya atau

faktor risiko.

Beberapa rekomendasi pada hipoksemia akut adalah sebagai

berikut.

1. Untuk pasien dengan sesak napas akut yang tidak berisiko

mengalami kegagalan pernapasan hiperkapnis yang memiliki

saturasi di bawah 85%, pengobatan harus dimulai dengan

masker reservoir pada 15 L / menit. * Konsentrasi oksigen

dapat disesuaikan ke bawah (menggunakan nasal canul pada

1-6 L / menit atau simple mask pada 5-10 L / menit) untuk

mempertahankan target saturasi 94- 98% setelah pasien stabil

(grade D).

2. Dalam kasus hipoksemia akut lain tanpa penyakit kritis atau

faktor risiko gagal pernapasan hiperkapnic, pengobatan harus

dimulai dengan nasal canul (atau simple mask jika kanula tidak

ditoleransi atau tidak efektif) dengan laju aliran disesuaikan

untuk mencapai saturasi. 94-98% (kelas D).

3. Jika terapi konsentrasi sedang dengan nasal canul atau simple

mask tidak mencapai saturasi yang diinginkan, ganti ke


masker reservoir dan minta nasihat senior atau spesialis

(grade D).

Oksigen hidung aliran tinggi menggunakan peralatan khusus harus

dipertimbangkan sebagai alternatif untuk penggunaan masker

reservoir pada pasien dengan gagal napas akut tanpa hiperkapnia.

Asma akut

Pedoman BTS/SIGN untuk pengelolaan asma akut

merekomendasikan bahwa saturasi oksigen harus dijaga antara

94% hingga 98%. Meskipun tidak ada bahaya hipoksia jaringan

pada setiap saturasi di atas 90%, setetes saturasi oksigen di

bawah 94% dapat mengindikasikan kerusakan dan harus segera

dilakukan penilaian lebih lanjut. Oksigen tambahan harus mulai

menggunakan nasal canul pada 2-4 L/ mnt atau simple mask pada

5 L/ mnt atau 35-40% Venturi mask dan disesuaikan seperlunya

untuk menjaga saturasi 94-98%.

Sebuah studi yang diterbitkan pada tahun 2003 menunjukkan

bahwa pemberian oksigen 100% pada pasien dengan asma berat

akut menghasilkan PaCO2 yang meningkat dan aliran puncak

ekspirasi yang menurun dibandingkan dengan pasien yang diobati

dengan oksigen 28% Para penulis studi tersebut

merekomendasikan penggunaan terapi oksigen yang ditargetkan

daripada memberikan oksigen konsentrasi tinggi untuk semua

pasien dengan asma berat akut.

Hiperkapnia pada asma akut menunjukkan serangan yang hampir

fatal dan mengindikasikan perlunya pertimbangan perawatan

intensif dan ventilasi. Percobaan Perrin et al3 menunjukkan bahwa

banyak kasus kegagalan pernapasan hiperkapital pada asma akut

mungkin disebabkan oleh terapi oksigen yang berlebihan. Tetap

tepat untuk memberikan oksigen kepada pasien dengan asma

berat akut dengan tidak adanya hasil oksimetri atau gas darah,

tetapi tidak ada bukti manfaat dari memberikan oksigen kepada

pasien yang tidak hipoksemia dan studi di atas menunjukkan

bahwa pemberian oksigen yang tidak perlu dapat menyebabkan

kerusakan. . Oksigen tidak boleh ditahan dari pasien hipoksemia


dengan asma berat karena kekhawatiran tentang kemungkinan

hiperkapnia, tetapi terapi oksigen harus dibatasi pada apa yang

diperlukan untuk mencapai kisaran saturasi 94-98%.

Rekomendasi: Pada asma akut, bidik saturasi oksigen 94-98%

(kelas D).

Pneumonia

Pedoman BTS untuk pneumonia merekomendasikan membidik

kisaran target saturasi oksigen 94-98% pada pneumonia tanpa

komplikasi dengan penyesuaian yang sesuai untuk pasien dengan

PPOK, dipandu oleh pengukuran gas darah.268 Pedoman ini

mendukung prinsip-prinsip ini. Baru-baru ini telah diperlihatkan

bahwa terapi oksigen konsentrasi tinggi dapat meningkatkan kadar

CO2 transkutan pada pasien dengan dugaan pneumonia yang

didapat komunitas.

Rekomendasi: Dalam kasus pneumonia yang tidak berisiko

mengalami kegagalan pernapasan hiperkapnic, bidik saturasi

oksigen sebesar 94-98% (tingkat D).

Penurunan kondisi paru fibrotik dan kondisi lain yang melibatkan

penyakit paru parenkim atau alveolitis.

Telah diketahui bahwa pasien dengan kondisi paru fibrosis seperti

fibrosis paru idiopatik mungkin mengalami perburukan atau

eksaserbasi akut, sering selama infeksi dada yang terjadi

bersamaan. Pasien lain mungkin mengalami sesak napas akut

karena alveolitis alergi ekstrinsik, sarkoidosis, atau jenis kelainan

paru parenkim lainnya. Pasien-pasien ini sering memiliki tingkat

ketidakcocokan V / Q yang tinggi dan persyaratan untuk

konsentrasi oksigen tinggi untuk mencapai gas darah yang

memuaskan dan mereka tidak berisiko hiperkapnia. Tingkat

oksigen harus disesuaikan untuk mempertahankan saturasi

oksigen dalam kisaran 94-98%, tetapi tingkat ini mungkin tidak

dapat dicapai atau hanya dapat dicapai dengan masker reservoir.

Pasien dengan fibrosis paru idiopatik berat jarang cocok untuk


ventilasi invasif atau NIV karena sifat progresif dari kondisi

tersebut.

Rekomendasi: Pada kerusakan akut fibrosis paru atau penyakit

paru interstitial lainnya, bidik saturasi oksigen sebesar 94-98%

atau setinggi mungkin jika target ini tidak dapat dicapai (grade D).

KESIMPULAN

Suplementasi oksigen rutin telah terbukti tidak hanya tanpa

manfaat tetapi juga dikaitkan dengan kemungkinan efek

berbahaya. Dengan bukti yang lebih konklusif, meta-analisis ini

mengkonfirmasi studi sebelumnya dan mendukung tren perubahan

dalam rekomendasi untuk menghindari oksigen tambahan pada

pasien dengan saturasi oksigen perifer ≥ 90% Ada bukti yang jelas

bahwa penggunaan terapi oksigen tambahan yang tepat selama

eksaserbasi PPOK merupakan faktor penting yang dapat sangat

memengaruhi hasil, dan kami telah berupaya menguraikan hal ini

di sini. Penelitian di masa depan dapat fokus pada strategi

pengiriman baru untuk meningkatkan titrasi terapi oksigen serta

terapi baru untuk mengobati PPOK yang mendasarinya.

Sementara itu, kita harus memastikan bahwa pengetahuan yang

sudah tersedia diterjemahkan ke dalam praktik klinis dan praktik

terbaik diikuti. Ini pasti akan meningkatkan perawatan yang

diberikan kepada pasien ini.

Daftar Pustaka

1. Siemieniuk RAC, Chu DK, Kim LHY, Güell-Rous MR, et al.

Oxygen therapy for acutely ill medical patients: a clinical

practice guideline. BMJ. 2018.

2. Brill SE, Wedzicha JA. Oxygen therapy in acute exacerbations

of chronic obstructive pulmonary disease. Dovepress. 2014.

3. British Thoracic Society Emergency Oxygen Guideline

Development Group. Bts Guideline For Oxygen Use In Adults

In Healthcare And Emergency Settings. Thorax. 2017.


4. Abuzaid A, Fabrizio C, Felpel K, Al Ashry HS. Oxygen Therapy

in Patients with Acute Myocardial Infarction: A Systemic

Review and Meta-Analysis. J.AMJMED. 2017.

5. Sepehrvand N, Ezekowitz JA. Oxygen Therapy in Patients

With Acute Heart Failure Friend or Foe?. JACC. 4(10): 2016.


CHALLENGES IN SMOKING CESSATION

Feni Fitriani

Divisi Paru Kerja dan Kesehatan Lingkungan,

Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

ABSTRACT

Quitting smoking should be done to prevent various diseases, but

for some people, stoppingsmoking is very difficult. The most

important factor in this case is nicotine addiction. There is a link

between a physical, social and mental components to smoking

addiction.Physical; cigarettes contain a nicotine, an addictive

chemical. When smoker inhaled causes the release dopamine in

the brain that makes them feel good.Unfortunately, after the

dopamine wears off, these symptoms return which causes the

smoker to crave another cigarette.Smokers also build up a

tolerance and physical dependence on nicotine, and they have to

smoke more to feel the same effect. Mental; the act of smoking is

often part of a daily routine. Social; many smokers develop social

groups around smoking.The challenges for doctors are lack of time

to advise patients and counselling them to stop smoking, less

interest and lack of knowledge about smoking cessation programs.

The other factor such as affordability of smoking cessation

facilities, availability of pharmacotherapy to stop smoking,

affordable prices of medicine are other things that need

attention.Government support in terms of smoking cessation

programs, limiting cigarette advertisements, enforcing smoke-free

zones is a very important role in helping the success of smoking

cessation programs.


UNDERSTANDING THE TOXICITY AND RISK OF VAPE:

SHOULD THEY BE REGARDED AS?

Nuryunita Nainggolan

Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran

Universitas Sumatera Utara

ABSTRACT

Vape (e-cigarette) is a device to deliver a nicotine containing

vapor by heating solution. Electronic cigarette are a diverse group

of products containg a heating element that produces an aerosol

from liquid that users can inhale via mouthpiece. Awarness and

usage of electronic cigarettes has exponentially increased during

the last few years especially among young people. The rapid

acceptance of e-cigarette may be attributed in part to the

perception created by marketing and popular press that they are

safer than combustible cigarette and can help people to smoking

cessation.

How ever, Etter & Bullen (2014) study of e-cigarette users for

smoking cessation shows at 1-year follow up: 6% relapsed to

smoking cigarettes, 92% still using e-cigarette daily. E-cigarette

contain TSNA (Tobacco Spesific Nitrosamin) and DEG (Diethylene

glycol) as carcinogens. And contains toxic material like

formaldehide, acetaldehide, acroleon, methylbenzaldehide,

glycerol, propylene glycol,heavy metal and optional flavouring.

Carroll (Reuters Health) reports e-cigarette aerosols impaired the

function of the lung macrophages and also caused them to

produce 50 times more oxygen-free radicals. Flouris et al

compared short-term effect of e-cigarette use and conventional

cigarette conclusion e-cigarette generate smaller changes in lung

function but similiar nicotinergic impact to conventional cigarette.

Viktorija (ERJ 2018) results clearly demonstrate that e-cigarette

are as damaging to pulmonary structures as traditional tobacco

cigarette.In the August 2019 the teenagers in the USA presented

symptomps of the lung disease linked to vaping like shortness of

breath,coughing, fever and abdominal discomfort .Now the


Centers for Disease Control and Prevention are working to

determine the cause of the condition after “a cluster of pulmonary

illnesses linked to e-cigarette use” with 94 possible cases in 14

states.

We should be aware too of e-cigarette wide use as a

gateway for nicotine use in youth and as gateway to drugs. E-

cigarette can cause lung damaged and there is no consistently

evidence that e-cigarette can effectively consider as smoking

cessation. As a precaution, e cigarette should be restricted or

banded until more information about their safety is available and

should be closely regulated.


PULMONARY HYPERTENSION IN ACUTE RESPIRATORY

DISTRESS SYNDROME

A. Farih Raharjo

Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FK UNS/

RSUD Dr Moewardi

ABSTRACT

Pulmonary hypertension (PH) is a hemodynamic condition causing

unstable cardiovascular and pulmonary indices that presents with

abnormal elevation in pulmonary circulation pressure. Normal

mean pulmonary arterial pressure (mPAP) is between 14 +/- 3

mmHg and 20 mmHg. PH is defined as an increase in mPAP

greater than 25 mmHg at rest as assessed by right-heart

catheterization (RHC).

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) in adults is defined

clinically by the acute onset of respiratory failure, with refractory

hypoxaemia (PaO2/FiO2 < 300) and bilateral infiltrates on chest

radiographs. Early in the histopathological evolution of ARDS,

pulmonary vasoconstriction, thromboembolism and interstitial

oedema contribute to the development of PH, although pulmonary

vascular remodelling probably occurs eventually.

Pharmacological manipulation of pulmonary vascular tone is

feasible in patients with acute respiratory distress syndrome, but

without a proven mortality benefit. The properties of the ideal

pulmonary vasodilator include selectivity for the pulmonary

circulation, no impairment in hypoxic pulmonary vasoconstriction,

ease of administration, and lack of adverse systemic effects.

Keywords: Pulmonary hypertension, Acute Respiratory Distress

Syndrome


ADAPTATION AND REMODELLING OF PULMONARY

CIRCULATION IN CHRONIC LUNG DISEASE

Muhammad Amin

Faculty of Medicine Universitas Airlangga/UNAIR Hospital

ABSTRACT

The pulmonary circulation is responsible for carrying

deoxygenated blood from the heart to the lungs and returning

oxygenated blood back to the heart for delivery to the systemic

circulation. Though the pulmonary circulation is faced with the

entire cardiac output, low pressure and PVR is normally

maintained due to abundance of small pulmonary arteries and

capillaries with high cross-sectional area. Understanding the

physiology and pathophysiology of the pulmonary circulation is

critical in the diagnosis and management of pulmonary

hypertension (PH). A hallmark of pulmonary hypertension is an

increased pulmonary vascular resistance which leads to

progressive elevations in pulmonary artery pressure, resulting in

compensatory right ventricular hypertrophy and, ultimately, heart

failure. Common pathogenic features of pulmonary hypertension

include sustained pulmonary vasoconstriction, vascular remodeling

of the small pulmonary arteries, in situ thrombosis, and increased

vascular wall stiffness, resulting in increased pulmonary arterial

pressure due to increased pulmonary vascular resistance.

Pulmonary arterial hypertension is a progressive syndrome based

on diverse aetiologies, which is characterized by a persistent

increase in pulmonary vascular resistance and overload of the

right ventricle, leading to heart failure and death. Pulmonary

hypertension (PH) encompasses a group of severe clinical entities,

such as pulmonary arterial hypertension (PAH) and chronic

thromboembolic PH (CTEPH), in which loss and obstructive

remodelling of the pulmonary vascular bed is responsible for the

rise in pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular

resistance (PVR), resulting in progressive right heart failure and


functional decline. Pulmonary vascular remodelling in PAH is not

only characterised by an accumulation of different vascular cells in

the pulmonary arterial wall (pulmonary artery smooth muscle cells

(PA-SMCs), endothelial cells, fibroblasts, myofibroblasts and

pericytes), but also by loss of pre-capillary arteries and by an

exaggerated perivascular infiltration of inflammatory cells (B- and

T-lymphocytes, mast cells, dendritic cells macrophages, etc.). The

pathogenesis of PH in COPD is complex and multifaceted

Traditionally, PH has been viewed as a consequence of chronic

hypoxaemia. Hypoxia plays a pivotal role in the development of

COPD-associated PH. However, other mechanisms are also likely

involved in the pathogenesis of increased pulmonary vascular

resistance, including acidemia, dynamic pulmonary hyperinflation,

parenchymal destruction, pulmonary vascular remodeling,

endothelial dysfunction and inflammation. These mechanisms are

interdependent, modulated by genetic factors, and may be

confounded by comorbidities such as sleep-disordered breathing,

left heart failure and pulmonary thromboembolism. In patients with

COPD, as in other forms of pulmonary hypertension, including

idiopathic, the impairment of endothelial function may be

associated with or result from changes in the expression or the

balanced release of vasoactive mediators with vasodilator

properties, such as NO or prostacyclin, and mediators with

vasoconstrictive properties, such as endothelin-1 (ET-1) or

angiotensin. Chronic hypoxaemia has been associated with

endothelial dysfunction in pulmonary circulation in end-stage

COPD. Endothelium-dependent pulmonaryartery relaxation in vitro

was found impaired in arteries from patients with end-stage

chronic obstructive lung disease.

PENDAHULUAN

Sirkulasi pulmonal bertanggung jawab untuk membawa darah

deoksigenasi dari jantung ke paru dan mengembalikan darah

oksigenasi ke jantung yang selanjutnya diteruskan ke sistemik.

Arteri pulmonal terdiri dari 3 lapisan yaitu: inner intima, lapisan

medial tengah dan lapisan adventisia luar. Apabila sel-sel di atas


mengalami fungsi yang abnormal, maka akan terjadi pulmonal

hypertension (PH).

Pemahaman fisiologi dan patofisiologi sirkulasi pulmonal amat

penting untuk menegakkan diagnosis dan pengelolaan PH.

Pulmonal hypertension adalah suatu sidrom yang progresif

disebabkan oleh etiologi yang beragam, ditandai dengan

peningkatan yang persisten tahanan vaskuler pulmonal yang

berakibat beban berlebihan pada ventrikel kanan dan akhirnya

meninggal. Harapan hidup pasien PH tergantung pada

kemampuan fungsi ventrikel kanan. Ventrikel kanan dapat

beradaptasi meningkatkan afterload melalui penebalan dinding

dan kekuatan kontraksinya. Apabila mekanisme kompensasi tidak

mencukupi, maka terjadi disfungsi ventrikel kanan (Vaillancourt

2015).

Sel kunci patogenesis PH adalah pulmonal artery endothelial cells

(PAECs). Endotel memegang peran penting mengontrol barier

integritas dan fungsi. Jejas pada EC mengakibatkan PH. Hipoksia

yang menginduksi jejas pada EC merupakan kunci penting

penyebab remodeling vaskuler. Penurunan connective tissue

growth factor (CTGF) mengurangi aktivitas cdc42 dan memroteksi

terjadinya PH akibat hipoksia. Penguatan hypoxic-adenosinergic

axis merupakan gambaran penting PH kelompok 3, mediasi

melalui aktivasi adenosin reseptor A dn B (Karmouty-Quintana

2019).

Pulmonal hypertension memiliki ciri terjadi remodeling pada arteria

pulmonalis yang disebabkan oleh ketidak-seimbangan rasio

proliferasi/apoptosis di dalam dinding vaskuler. Mekanisme utama

yang bertanggung jawab pada disfungsi vaskuler adalah proliferasi

yang abnormal pulmonary artery smooth muscle cels (PASMCs)

dan sel endotel arteri pulmonal, infiltrasi sel inflamasi dan fibrosis.

Di samping itu proses apoptosis juga terjadi sehingga ketidak

seimbangan dua kejadian tersebut merupakan penyebab utama

penyempitan arteri pada PH. Adaptasi dan remodeling sirkulasi

pulmonal juga melibatkan epigenetik (Santos- Vaillancourt 2015

dan Ribeiroa 2016).


SIRKULASI PULMONAL (Sysol 2018)

Pemahaman fisiologi dan patofisiologi sirkulasi pulmonal amat

penting untuk menegakkan diagnosis dan pengelolaan PH.

Sirkulasi pulmonal bertanggung jawab untuk membawa darah

deoksigenasi dari jantung ke paru dan mengembalikan darah

oksigenasi ke jantung yang selanjutnya diteruskan ke sistemik.

Meskipun sirkulasi pulmonal dihadapkan dengan seluruh cardiac

output, tekanan rendah dan pulmonary vascular resistance (PVR)

normal dipertahankan karena melimpahnya arteri kecil pulmonal

dan kapiler dengan luas penampang besar. Selama latihan, kapiler

lebih banyak direkrut untuk mempertahankan tekanan PA yang

rendah. Peningkatan resisten PA berakibat peningkatan tekanan

PA yang selanjutnya terjadi PH. Resisten vaskuler pulmonal

berbanding lurus dengan panjang pembuluh darah dan viskositas

darah dan berbanding terbalik pangkat 4 dengan radius lumen

vaskuler. Sedikit saja radius berkurang, berakibat peningkatan

resisten vaskuler pulmonal yang dramatis.

Arteri pulmonal terdiri dari 3 lapisan yaitu:

• Inner intima : PAECs

• Lapisan medial tengah : PASMCs

• Lapisan adventisia luar : terdapat fibroblast


Gambar 1. Vascular architecture in pulmonary hypertension.

Cross-sectional representation of a normal pulmonary

arteriole and a pulmonary arteriole in pulmonary

hypertension (Sysol 2018).

Apabila fungsi semua sel di atas abnormal, berdampak pada

perkembangan PH.

Patofisiologi yang berhubungan dengan hipoksia yaitu hypoxic

vaso-constrictor dan obliterasi vascular bed. Hipoksia menginduksi

kerusakan sel endotel, pelepasan endotelin, mengakibatkan

vasospasme otot polos dan proliferasi, neomuskularisasi,

penebalan intima. Hipertrofi medial, dan deposisi kolagen

adventisia. Hipoksia vasokonstriksi biasanya akut dan reversibel

sedangkan hipoksia kronik terjadi remodeling dan sebagian

ireversibel.

DEFINISI

Hipertensi pulmonal adalah tekanan arteri pulmonal (mPAP) > 25

mmHg diukur melalui kateterisasi jantung kanan saat istirahat.

Beda pulmonary arterial hypertension (PAH) dan pulmonary

venous hypertension (PVH) adalah pada PAH pulmonary wedge

pressure (PAWP) < 15 mmHg (Wrobel 2012).


Hipertensi pulmonal akibat PPOK disebabkan oleh perubahan

faktor struktur dan fungsi vaskuler.

KLASIFIKASI

Hipertensi pulmonal diklasifikasi menjadi 5 kelompok yaitu

(ECS/ERS 2016):

• Pulmonal arterial hypertension (PAH)

• Hipertensi pulmonal yang disebabkan oleh gagal jantung kiri

• Hipertensi pulmonal yang disebabkan oleh penyakit paru

dan/atau hipoksia

• Chronic thrombombolism pulmonary hypertension (CTEPH)

• Hipertensi pulmonal dengan mekanisme multifaktorial yang

tak jelas

Comprehensive clinical classification of pulmonary

hypertension (updated fromSimonneau) (kutip ECS/ERS 2016)

1. Pulmonary arterial hypertension nsion

1.1 Idiopathic

1.2 Heritable

1.2.1 BMPR2 mutation

1.2.2 Other mutations

1.3 Drugs and toxins induced

1.4 Associated with:

1.4.1 Connective tissue disease

1.4.3 Portal hypertension

1.4.4 Congenital heart disease

1.4.5 Schistosomiasis

1’. Pulmonary veno-occlusive disease and/or pulmonary capillary

haemangiomatosis

1’.1 Idiopathic

1’.2 Heritable

1’.2.1 EIF2AK4 mutation

1’.2.2 Other mutations

1’.3 Drugs, toxins and radiation induced

1’.4 Associated with:

1’.4.1 Connective tissue disease


1’.4.2 HIV infection

1”. Persistent pulmonary hypertension of the newborn

2. Pulmonary hypertension due to left heart disease

2.1 Left ventricular systolic dysfunction

2.2 Left ventricular diastolic dysfunction

2.3 Valvular disease

2.4 Congenital/acquired left heart inflow/outflow tract obstruction

and congenital cardiomyopathies

2.5 Congenital /acquired pulmonary veins stenosis

3. Pulmonary hypertension due to lung diseases and/or

hypoxia

3.1 Chronic obstructive pulmonary disease

3.2 Interstitial lung disease

3.3 Other pulmonary diseases with mixed restrictive and

obstructive pattern

3.4 Sleep-disordered breathing

3.5 Alveolar hypoventilation disorders

3.6 Chronic exposure to high altitude

3.7 Developmental lung diseases

4. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension and other

pulmonary artery obstructions

4.1 Chronic thromboembolic pulmonary hypertension

4.2 Other pulmonary artery obstructions

4.2.1 Angiosarcoma

4.2.2 Other intravascular tumors

4.2.3 Arteritis

4.2.4 Congenital pulmonary arteries stenoses

4.2.5 Parasites (hydatidosis)

5. Pulmonary hypertension with unclear and/or multifactorial

mechanisms

5.1 Haematological disorders: chronic haemolytic anaemia,

myeloproliferative disorders, splenectomy


5.2 Systemic disorders: sarcoidosis, pulmonary histiocytosis,

lymphangioleiomyomatosis, neurofibromatosis

5.3 Metabolic disorders: glycogen storage disease, Gaucher

disease, thyroid disorders

5.4 Others: pulmonary tumoral thrombothic microangiopathy, osing

mediastinitis, chronic renal failure (with/without dialysis),

segmental pulmonary hypertension

Makalah ini hanya membahas PH kelompok 3, khususnya

penyakit obstruktif paru-Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK).

Ciri kelompok 3 yang membedakan dengan kelompok lain adalah:

• Gambaran awal lebih berat dan prognosis lebih jelek

• Umur lebih tua

• Lebih banyak ko-morbid

• Lebih banyak gangguan fungsional dan hemodinamik

• Harapan hidup lebih pendek

MEKANISME HIPERTENSI PULMONAL

Mekanisme PH-PPOK dimulai dengan jejas pada endotel

pulmonal oleh asap rokok atau sitokin inflamasi. Kerusakan

berakibat sintesis abnormal dan pelepasan mediator vasoaktif

yang mengganggu endothelium-dependent vasodilatation dan

mengakibatkan faktor yang mendorong proliferasi sel otot polos

(smooth muscle cell-SMC) dan deposisi pada matriks ekstra sel.

Semuanya itu mengakibatkan hiperplasia intima di vaskuler

pulmonal mengakibatkan penyempitan lumen dan peningkatan

resisten dinding vaskuler. Arteri dengan disfungsi endotel menjadi

peka terhadap faktor tambahan yang lain di antaranya adalah

hipoksia kronik dan hipoksia alveolar di unit paru yang mengalami

kekurangan ventilasi, memegang peran penting karena dapat

menginduksi kelainan endotel dan remodeling vaskuler baik

langsung atau melalui VEGF dependent mechanisms sehingga

memperkuat efek awal senyawa asap rokok. Akhirnya

berkurangnya pulmonary vascular bed pada emfisema berat

meningkatkan PVR dan selanjutnya PH berat (Blanco 2016).


Respons Endotel terhadap Jejas (Vaillancourt 2015)

Respons endotel terhadap jejas ada dua mekanisme yaitu:

1. Respons cepat

2. Respons fenotipik

Respons cepat melibatkan perubahan level NO, endotelin-1 (ET-1)

tromboksan, dan 5 hidroksi triptamin. Reaksi ini menimbulkan

apoptosis sel endotel arteri pulmonal (PAEC), kerusakan endotel,

dan pajanan growth factor dan sitokin ke subendotel.

Respons fenotipik. Sel endotel (EC) yang mengalami apoptosis

melepaskan mediator ke lingkungan vaskuler disertai

neoangiogenesis yang tidak teratur. Mediator tersebut juga

berdampak pada membran basalis di bawahnya dan PASMC.

Beberapa mediator yang dilepaskan oleh PAEC adalah

mikropartikel yang berasal dari platelete, sel inflamasi dan endotel

yang dikenal sebagai sinyal penyakit kardiovaskuler termasuk PH.

Jadi lesi endotel dapat dipandang sebagai pusat integratif yang

menjadi pencetus jalur patofisiologis yang multipel yang

berkontribusi terhadap perkembangan ke arah PH.

Pajanan asap rokok ditengarai sangat kuat sebagai penyebab

perubahan vaskuler seperti terjadi pada perokok dan sebagian

besar PPOK, meskipun tidak cukup untuk menimbulkan PH atau

PH berat. Bukti tersebut didapatkan pada perokok sehat tanpa

ada obstruksi saluran napas (SN), terjadi remodeling di arteri

pulmonal, penurunan fungsi endotel, penurunan ekspresi eNOS,

peningkatan ekspresi vascular endothelial growth factor (VEGF),

infiltrat, sel inflamasi dan ekspresi gen sitokin dan mediator

angiogenik. Asap rokok mengandung senyawa potensial yang

merusak endotel antara lain aldehid, akrolein (Blanco 2016).

Mekanisme PH-PPOK (Blanco2016)

Mekanisme PH-PPOK melalui :

• Peningkatan tonus vaskuler

• Penyempitan lumen arteri akibat remodeling

• Berkurangnya luas penampang vaskuler pulmonal

• Trombus


• Hiperviskositas darah

Hipoksia (Vaillancourt 2015)

Mekanisme PH karena hipoksia melalui dua jalur yaitu:

• Hipoksia menyebabkan vasokonstriksi pulmonal akut yang

terjadi terutama pada otot polos arteri kecil pulmonal sehingga

terjadi kenaikan tekanan arteri ( PAP)

• Remodeling vaskuler pulmonal mengakibatkan penebalan

intima dan neo-muskularisasi arteri kecil pulmonal. Mekanisme

jalur ini sangat kompleks dan tidak sepenuhnya dimengerti. Di

sini hipoksia memegang peranan penting sebagai penghambat

mediator yang mencegah remodeling, misal prostasiklin dan

NO.

Observasi terkini menunjukkan:

• Variasi respons hemodinamik yang lebar terhadap terapi

suplemen oksigen

• Longterm oxygen therapy (LTOT) tidak dapat menormalkan PH

• Hubungan antara PH dan PaO2 tidak kuat dan tidak konsisten

• Disfungsi endotel dapat terjadi pada kondisi non-hipoksik dan

PPOK ringan

• Perubahan struktur vaskuler pulmonal didapatkan juga pada

non-hipoksik

• Model binatang menunjukkan peningkatan pulmonary arterial

pressure (PAP) sebelum PPOK

• Vasokonstriksi hipoksik saja tidak dapat menjelaskan fisiologi

dan perubahan patologi vaskuler pulmonal.

Hiperkapnia /Asidosis (Vaillancourt 2015)

Mekanisme belum jelas, diperkirakan karena hiperkapnia dapat

meningkatkan cardiac output yang selanjutnya terjadi peningkatan

PAP. Perubahan PVR tergantung pada kekuatan dilatasi dan

konstriksi dan diperkuat dengan pengurangan vascular bed , misal

pada emfisema.


Hiperinflasi paru (Vaillancourt 2015)

Hiperinflasi paru dinamik berkontribusi terjadi PH melalui

mekanisme;

• Peningkatan volume paru

• Perubahan tekanan intra toraks yang besar

• Remodeling vaskuler pulmonal

• Disfungsi endotel pulmonal

• Gangguan BGA

Destruksi pulmonary vascular bed (Vaillancourt 2015)

Sejak lama diyakini bahwa perubahan vascular bed akibat

destruksi emfisema berkontribusi pada peningkatan PAP. Tapi

sampai saat ini tidak ada bukti yang kuat baik langsung maupun

tidak langsung, misal densitas CT dan hemodinamik pulmonal tak

menunjukkan hubungan yang bermakna.

Reseksi vascular bed pulmonal pada lung volume reduction

surgery (LVRS) tak terjadi efek yang konsisten. Ketidak konsisten

tersebut diakibatkan karena jumlah pembuluh darah yang

direseksi tidak sama dan banyak faktor perancu, misal, gas

trapping, rekrutmen kapiler rasio ventilasi/perfusi dan kelainan

BGA.

Remodeling Vaskuler

Remodeling vaskuler (RV) merupakan terminologi yang

menimbulkan problematik. Pengertian yang umum dipakai adalah

suatu proses yang berbeda dengan lingkup dan mekanisme.

Remodeling vaskuler dapat berarti setiap perubahan struktur

vaskuler, misal, proliferasi neo-intima, deposisi matriks dan

perubahan kaliber vaskuler. Definisi lain adalah perubahan struktur

di seluruh area pembuluh darah yang dibatasi oleh lamina elastik

eksternal (terdiri dari lapisan medial, lapisan elastik internal, neo-

intima, lapisan endotel dan lumen vaskuler). Remodeling dapat

diperluas artinya dengan peningkatan total area pembuluh darah

atau konstriksi (pengurangan total area) (Tanaka 2017).


Gambar 2. Distinct forms of arterial remodeling (Tanaka 2017)

Remodeling vaskuler pulmonal merupakan determinan utama

pada PH-PPOK. Gambaran yang paling menonjol pada

remodeling adalah penebalan lapisan intima di otot polos arteri

yang tampak jelas pada arteri kecil dengan diameter 500 µm.

Hiperplasia intima disebabkan proliferasi sel yang

mengekspresikan otot polos actin dan marker mesenkim seperti

vimentin, ditambah dengan deposisi serat elastin dan kolagen

(Blanco2016).

Remodeling menyebabkan PH pada PPOK .Parubahan patologis

pada remodeling adalah (Vaillancourt 2015):

• Hipertrofi medial

• Deposisi otot longitudinal

• Hiperplasi intima

• Deposisi elastin dan kolagen

• Muskularisasi arteri pulmonal

• Thrombosis in situ


Pola perubahan histologis tersebut berbeda dan mungkin

berhubungan dengan kombinasi faktor-faktor yang unik, termasuk

hipoksia kronik, stres mekanik, disfungsi endotel, regangan paru

hiperinflasi berulang, inflamasi dan efek toksik asap rokok.

Jadi remodeling vaskuler pulmonal pada PH-PPOK merupakan

refleksi dari efek total beberapa proses patologi yang berbeda.

Remodeling tunggal tak cukup diperhitungkan terhadap variasi

yang lebar PAP, juga terhadap respons fungsional yang bervariasi

terhadap suplemen oksigen (Vaillancourt 2015).

Remodeling vaskuler pulmonal tanpa PH (Hopkins 2002)

Pada PPOK dapat terjadi penebalan dinding arteri pulmonal tanpa

menimbulkan PH. Penjelasannya adalah:

• Penebalan terjadi ke arah luar sehingga ukuran lumen

vaskuler tidak ada perubahan. Fenomena ini disebut sebagai

compensatory enlargement

• Terjadi angiogenesis pada sirkulasi pulmonal sebagai respons

infeksi saluran napas (SN)

Inflamasi (Vaillancourt 2015 dan Humbert 2018)

Inflamasi menyebabkan remodeling vaskuler pulmonal dan

difungsi endotel pada PH-PPOK. Disintegrasi innate dan adaptif

sistem imun sel vaskuler pulmonal merupakan sumber lokal yang

penting pada patogenesis PAH yang menyebabkan remodeling

vaskuler pulmonal. PASMC, sel endotel, fibroblas dan miofibroblas

pada PH menyekresi IL-1, IL-6. LTB4, makrophage migration

inhibitory factor, leptin dan TNFα.

Adanya gangguan fungsi Treg, Th 17 cell immune polarisation dan

rekrutmen sel dendritik pada lesi vaskuler pulmonal, pasien PH,

menunjukkan respons maladaptasi imun. Faktor tambahan lain

pada disregulasi innate dan adaptif sistem imun pada PAH adalah:

• Stres

• Hipoksia kronik

• Disregulasi bone morphogenetic protein receptor type 2

(BMPR2) signaling

• Penuaan sirkulasi pulmonal


• Kekacauan metabolik

• Disfungsi/distres mitokondria

• Autoantibodies

• Immune complexes

Gambar 3. Cross-talk between transcription factors, epigenetics

and metabolism in pulmonary hypertension.Growth

factors, ion channels, hormones and cytokines activate

the classical signalling pathways anddownstream

transcriptional factors, which will recruit chromatin-

modifying enzymes to local chromatin (Humbert2018).

Disfungsi endotel (Chhabra 2009, Blanco2001)

Endotel memegang peran penting pada regulasi homestasis

vaskuler. Di pembuluh darah pulmonal, sel endotel dapat

menurunkan tonus vaskuler, regulasi adaptasi pembuluh darah

untuk meningkatkan flow, memodulasi vasokonstriksi hipoksia.

Adanya kelainan fungsi endotel tersebut di atas hipoksia

merupakan faktor kontributif terjadi PH. Hipoksia menginduksi

proliferasi SMC dan fibroblas di dinding vaskuler dan ketidak

seimbangan antara vasoaktif dan mediator angioproliferatif

membentuk substrat yang dengan adanya stimulus hipoksia

menginduksi respons proliferatif di SMC dan berkembang menjadi

PH (Blanco 2016).


Vasodilator dari endotel yang penting adalah NO dan prostasiklin

(PGI2) yang merupakan inhibitor poten penghambat remodeling

dinding pembuluh darah. Mediator lain stimulasi proliferasi otot

polos adalah prostaglandin F2α (PG F2α) dan growth factor β dari

platelete. Endotel memegang peran kunci uptake dan katabolisme

mediator yang mendorong remodeling, misal, serotonin.

Perubahan produksi mediator vaskuler atau katabolisme

merupakan peran sentral remodeling vaskuler (Hopkins 2002).

Pada hipoksia kronik terjadi gangguan endothelium dependent

relaxation (EDR) yang berkontribusi terhadap peningkatan resisten

vaskuler pulmonal. Ekspresi NO sintase endotel meningkat pada

PH-hipoksia eksperimen.

Gangguan fungsi endotel berhubungan dengan atau akibat

perubahan ekspresi atau balans pelepasan mediator vasoaktif

yang memiliki sifat vasodilatasi misal NO atau prostasiklin dan

mediator dengan sifat vasokonstriksi, misal, endotelin (ET-1) atau

angiotensin (Chhabra 2009).

Ekspresi endotelin, NO sintase (eNOS) di arteri pulmonal,

berhubungan dengan PH idiopatik dan PPOK. Menurunnya

ekspresi sintesis prostasiklin di arteri pulmonal terjadi pada

emfisema berat dan PAH.

Perubahan mediator vasoaktif dan growth factor pada PPOK

menunjukkan kerusakan endotel pulmonal.

Disfungsi endotel pulmonal pada PAH idiopatik melalui beberapa

jalur yaitu:

• Prostasiklin

• NO

• Endotelin

Meskipun mediator tersebut di atas secara akut dapat

menimbulkan disfungsi endotel, dalam jangka waktu yang lama

dapat menimbulkan remodeling vaskuler pulmonal.

Disfungsi endotel pada PPOK melalui jalur yang sama dengan

PAH idiopatik ditambah sitokin lain yang berperan yaitu VEGF,


atrial dan brainnatriuretic peptides, serotonin, vasoactive intestinal

peptide, dan adrenomedulin. Disfungsi endotel juga dapat

disebabkan oleh genetic polymorphism, inflamasi dan faktor

mekanik (Vaillancourt 2015)

Endotelin (Langleben 2008)

Endotelin (ET-1) adalah 21 peptida asam amino yang ditemukan di

racun beberapa binatang predator. Sel endotel penghasil utama

ET-1. ET-1 merupakan vasokonstriktor yang sangat poten dan

mitogen bermacam sel terutama yang berasal dari mesenkimal.

Pada saat ditemukan 1988, ET-1 diidentifikasi menyerupai

mediator penyakit vaskuler, termasuk PH. Peningkatan ET-1

ditemukan pada tipe hipertensi pulmonal yang termasuk kategori

PAH.

Reseptor endotelin ada 2 yaitu ET-A dan ET-B. Aktivasi reseptor

ET-A di otot polos sel, pericytes dan fibroblas mengakibatkan

vasokonstriksi dan proliferasi. Reseptor ET-B, vasokonstriksi

terjadi hanya bila keseimbangan mekanisme NO dihambat. Fungsi

lain ET-B menyebabkan pelepasan NO dan prostasiklin, ke-dua

senyawa tersebut merupakan vasodilator poten dan penghambat

proliferasi otot polos juga menurunkan ET-1 di sirkulasi.

Genetik

Predisposisi genetik penting untuk perkembangan PPOK tapi

hanya defisiensi alfa-1 antitripsin (AAT) yang sudah terbukti

kausal. Genetik polimorfism endotel NO sintase dan 5 hidroksi

triptopan berdampak pada disfungsi endotel dan remodeling pada

PPOK (Vaillancourt 2015).

ADAPTASI dan REMODELING VENTRIKEL KANAN

(Noordegraaf 2013)

Hipertensi pulmonal adalah kelainan progresif yang berdampak

pada vaskuler pulmonal dan jantung. Meskipun pada awalnya

mekanisme PH melibatkan pulmonary vascular (PV), harapan

hidup pasien tergantung pada fungsi ventrikel kanan. Ventrikel

kanan beradaptasi dengan meningkatkan after load melalui


peningkatan penebalan dan kontraksi dinding ventrikel. Pada

sebagian besar pasien, mekanisme kompensasi ini tidak mampu

sehingga terjadi disfungsi ventrikel kanan.

Adaptasi ventrikel kanan dan remodeling ventrikel pada PH

merupakan proses yang kompleks, tidak saja karena penyakit

vaskuler pulmonal yang berat tapi juga saling keterkaitan antara

aktivasi neurohormonal, perfusi koroner dan metabolisme miokard.

Remodeling ventrikuler pada PH terdiri dari:

• Remodeling adaptif

• Remodeling maladaptif

Remodeling adaptif memiliki ciri lebih konsentris, rasio

masa/volume tinggi, mempertahankan fungsi sitolik dan diastolik.

Remodeling maladaptif, remodeling yang disertai hipertrofi lebih

eksentrik dan fungsi sistolik-diastolik yang jelek.

RINGKASAN

Etiologi PHT-PPOK kompleks, multifaset dan disebabkan karena

mekanisme pre dan post kapiler. Meskipun bukti kuat mendukung

sejumlah mekanisme patologi tapi masih tetap bervariasi,

penekanan ditujukan pada kesimpulan bahwa tidak ada

mekanisme tunggal yang bertanggung jawab pada PH-PPOK.

Hipoksia jelas pegang peran penting pada perkembangan PH-

PPOK tapi keberadaan dan besar kontribusi mekanisme patologik

yang lain tetap tidak dapat dibuktikan. Tabel di bawah ini

manyajikan kontribusi masing-masing mekanisme patologik

berdasar bukti terkini. Faktor-faktor yang terlibat harus dipastikan

sebagai kausatif, kontributif atau hanya berhubungan saja pada

PH-PPOK.


Wrobel 2012

DAFTAR PUSTAKA

Blanco I, Piccari L, and Barbera JA. 2016. Pulmonary vasculature

in COPD: The silent component. Respirology; 21 : 984–994 doi:

10.1111/resp.12772

Chhabra SK, 2009. Pulmonary Hypertension Associated with

Chronic Obstructive Pulmonary Disease November 30, 2009;

accepted December 7, 2009

ECS/ERS. 2016. 2015. ESC/ERS Guidelines for the diagnosis

and treatment of pulmonary hypertension European Heart Journal;

37: 67–119.doi:10.1093/eurheartj/ehv317

Blackwell Science, Ltd

Hopkins N and McLoughlin P. 2002. The structural basis of

pulmonary hypertension in chronic lung disease: remodelling,

rarefaction or angiogenesis? J. Anat. 201, pp335–348

Humbert M, Guignabert C, Bonnet S, Dorfmüller P, Klinger JR,

Nicolls MR, et al. 2018 . Pathology and pathobiology of pulmonary

hypertension: state of the art and research perspectives. ERJ

Express. Published on December 13, 2018 as doi:

10.1183/13993003.01887-2018. Accepted 24-05-2019


Karmouty-Quintana K, Guignabert C, KwapiszewskaG and Mark L.

Ormiston ML. Molecular Mechanisms in Pulmonary Hypertension

and Right Ventricle Dysfunction. 2019. In Molecular mechanis

pulmonary hypertension and right venticel dysfunction Frontiers

Reseacrh Topic. ISSN 1664-8714 ISBN 978-2-88945-773-1 DOI

10.3389/978-2-88945-773-1 P 05.

Langleben D.2008. Endothelin and its Blockade in Pulmonary

Arteial Hypertension. In Contemporary Cardiology: Pulmonary

Hypertension. Chapter · May 2008 with 10 Reads. (pp.283-303

DOI: 10.1007/978-1-60327-075-5_13

Noordegraaf AV, Westerhof BE, PHD, Westerhof N. 2013. The

Relationship Between the Right Ventricle and its Load in

Pulmonary Hypertension. Journal of the American College of

Cardiology; 69: 25 Suppl.D. ISSN 0735-1097.

http//dx.doi.1016/j.jacc.2013.10.027

Santos-Ribeiroa D, Mendes-Ferreiraa P, Maia-Rochaa C. 2016.

Pulmonary arterial hypertension: Basic knowledge for clinicians

Hypertension Archives of Cardiovascular Disease; 109 : 550—561

Simonneau G, Robbins IM, MD, Beghetti M, Channick RN,

Delcroix M, Denton CP et al. 2009. Updated Clinical Classification

of Pulmonary Hypertension Journal of the American College of

Cardiology Vol. 54, No. 1, ISSN 0735-1097/09/$36.00 Suppl S,

2009 doi:10.1016/j.jacc.2009.04.012 © 2009 by the American

College of Cardiology Foundation Published by Elsevier Inc.

Sysol JR, Machado RF. 2018. Classification and pathophysiology

of pulmonary Hypertension. Continuing Cardiology Education,

2018; 4(1), https://doi.org/10.1002/cce2.71

Tanaka LY, Francisco R.M. Laurindo FRM. 2017. Vascular

remodeling: A redox-modulated mechanism of vessel caliber

regulation Free Radical Biology and Medicine; 109: 11–21

http://dx.doi.org/10.1007/978-1-60327-075-5_13


Vaillancourt M, Ruffenach G, Meloche J, MSc, and Bonnet S.

2015. Adaptation and Remodelling of the Pulmonary Circulation in

Pulmonary Hypertension. Canadian Journal of Cardiology; 31:

407-415

Wrobel JP, Thompson BR, and Williams TJ. 2012. Mechanisms of

pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease:

A pathophysiologic review. The J Heart Lung Transplant; 31: 557-

64


N-ACETYLSISTEINE UNTUK BERHENTI MEROKOK:

KENAPA TIDAK?

Agus Dwi Susanto

Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia-RS Rujukan Respirasi Nasional Persahabatan

ABSTRACT Smoking cessation become a health burned to

achieve preventable smoking related death. Some preclinical findings suggest that new nicotine dependence pharmacotherapies should target the glutamattergic system. Attention has been given to N-Acetylcystein (NAC) that appears to restore normal glutamate signaling. Some of study showed that N-acetylsistein have a role in smoking cessation management. Pilot study by Schmaal et al concluded that the results are encouraging and suggest that NAC might be a promising new treatment option for relapse prevention in nicotine dependence. Study by Prado et. al showed reducement daily number of cigarettes used (Δ mean ± SD = −10.9 ± 7.9 in NAC versus −3.2 ± 6.1 in the placebo group. 47.1% of those treated with NAC versus 21.4% of placebo-treated patients were able to quit smoking (as defined by COEXH <6 ppm).

New study at Persahabatan Hospital were finished at 2019 about efectivity of N –Acetylsistein for smoking cessation. This is a randomissed clinical trial placebo control. Ninety smokers enrolled smoking cesation with four weeks treatment divided into two groups with NAC (1200mg twice daily) and placebo were observed with abstinence rate as primary outcome. Both group also treated with consultation. Observation reported that Abstinance Rate (AR) from group NAC 37,7% compared to placebo 6,6% with statistically significant p value = 0,02. These data provide demostration of feasibility and safety of NAC administation for nicotine


dependence although Continues Abstinence Rate (CAR) should be perform to observe prolong abstinence. Keyword Cigarette abstinence rate; n-acetylcysteine in smoking cessation

PENDAHULUAN

Indonesia menduduki peringkat ketiga setelah Cina dan

India dari 10 negara dengan tingkat perokok tertinggi di

dunia. Data hasil Riskesdas tahun 2013 menunjukkan rata-

rata konsumsi rokok sebanyak 12 batang/hari pada

kelompok usia 30-34 tahun (74,5%). Angka perokok baru

dari data WHO pada usia muda (13-15 tahun) laki-laki

sebanyak 41% dan perempuan sebanyak 3,5%. World

Health Organization juga melaporkan bahwa sekitar 6 juta

kematian akibat penggunaan tembakau beserta pajanan

asap rokok terjadi setiap tahun yaitu meliputi 6% penyebab

kematian pada perempuan dan 12% penyebab kematian

pada laki-laki. Pada tahun 2020 kematian akibat penggunaan

tembakau tersebut diperkirakan akan meningkat menjadi 7,5

juta pertahun yaitu mencakup 10% penyebab semua

kematian di dunia. Merokok juga diperkirakan sebagai

penyebab kejadian pada 71% kanker paru, 42% penyakit

pernapasan kronik dan hampir 10% penyakit kardiovaskular.

Data dari Departemen Kesehatan Indonesia menyatakan

sebanyak 10% atau sekitar 200.000 jiwa dari total kematian

di Indonesia disebabkan oleh rokok. Gangguan kesehatan

yang terjadi karena rokok banyak dihubungkan dengan efek

pembakaran tembakau dan senyawa berbahaya lainnya

dalam rokok yang berbahaya bagi perokok dan

lingkungan sekitarnya.

Sekitar 70% perokok mempunyai keinginan untuk

berhenti merokok namun sebagian besar melakukan usaha

berhenti merokok tanpa bantuan pihak lain sehingga hanya


3-5% yang berhasil berhenti merokok. Faktor yang diketahui

berperan terhadap kebiasaan merokok dan kegagalan untuk

berhenti merokok adalah gejala ketergantungan nikotin yang

dialami oleh perokok. Ketergantungan nikotin ditandai oleh

berbagai gejala seperti mengidam rokok, toleransi, perasaan

butuh merokok, gejala putus nikotin selama periode tidak

merokok dan kehilangan kontrol terhadap jumlah rokok yang

dihisap dan durasi merokok.

Pasien yang tidak merokok sering mengalami berbagai

gejala putus nikotin/nicotine withdrawal yang menimbulkan

perasaan tidak nyaman dan menyebabkan pasien kembali

merokok setelah berhenti merokok. Pada saat tidak merokok

jumlah nikotin yang mencapai reseptor di otak menurun

sehingga terjadi penurunan pelepasan dopamin dan

neurotransmitter lainnya sehingga terjadi gejala putus

nikotin. Gejala putus nikotin termasuk mengidam rokok,

depresi atau suasana hati yang murung, mudah tersinggung,

frustrasi, marah, cemas, sulit berkonsentrasi, gangguan tidur,

gelisah dan peningkatan nafsu makan. Ketergantungan

nikotin dan gejala putus nikotin secara konsisten berperan

dalam kebiasaan merokok.

FARMAKOTERAPI UNTUK BERHENTI MEROKOK

Seseorang yang berhenti merokok akan mengalami

serangkaian gejala yang timbul akibat tidak adanya nikotin

dalam tubuh yang dikenal sebagai withdrawal effect atau

gejala putus nikotin. Kumpulan gejala ini akan muncul dalam

bentuk sindroma dengan derajat yang bervariasi terkait

dengan waktu. Tubuh memberikan respons terhadap gejala

putus nikotin akibat ketiadaan nikotin. Gejala utama yang

muncul antara lain perubahaan mood, gejala ketagihan

rokok, gelisah, cemas, gangguan konsentrasi, sulit tidur,

mudah sedih, lekas marah dan peningkatan napsu makan.

Gejala ini akan muncul dan berkurang dalam waktu 4 minggu


setelah lepas dari nikotin. Peningkatan nafsu makan dapat

bertahan sampai 10 minggu. Pada ketergantungan nikotin

dapat terjadi keinginan untuk merokok yang bermanifestasi

pada perilaku harian perokok. Peristiwa ini dapat segera

terjadi pada semua derajat ketergantungan bahkan pada

perokok dengan 3-4 batang perhari. Keinginan merokok

muncul bervariasi pada setiap individu sebagai contoh pada

laki-laki 19 tahun gejala withdrawal muncul 2-3 jam setelah

berhenti dan gejala craving muncul pada 6-7 jam kemudian

sedangkan pada perempuan 18 tahun gejala withdrawal

muncul 30 menit dari rokok terakhir sampai muncul craving

pada 2 hari kemudian. Hal ini secara tidak disadari telah

dikenali oleh masing-masing perokok. Penelitian Wiratmoko

dkk di RS Persahabatan menemukan beberapa gejala putus

nikotin pada orang berhenti merokok yaitu ketagihan rokok

(63,3%), peningkatan nafsu makan (57,1%), sakit kepala

(42,8%), sulit konsentrasi (39,6%), ingin marah (31,7%),

tidak sabar (26,9%) dan cemas (11,1%).

Terapi untuk berhenti merokok terdiri dari terapi

nonfarmakologis dan farmakologis. Berbagai obat telah

diteliti untuk terapi berhenti merokok yang pada umumnya

untuk mengatasi adiksi dan withdrawal effect.Dasar

neurokimia kecanduan nikotin telah lebih dipahami dalam

beberapa tahun terakhir. Peran adiktif nikotin diketahui

berasal dari pelepasan dopamin yang dimediasi oleh

stimulasi pada reseptor nikotinik α4β2.Panduan dari United

States Public Health Service (USPHS) merekomendasikan

pemberian terapi farmakologis hanya setelah seorang

perokok mempunyai komitmen untuk berhenti merokok.

Terdapat berbagai obat yang dapat digunakan untuk

membantu seseorang berhenti merokok yang dapat dilihat

pada Tabel 1.


Dikutip dari (6,11)

Terapi farmakologis untuk berhenti merokok terdiri dari

tiga obat lini pertama yaitu terapi pengganti nikotin/nicotine

replacement therapy (NRT), varenicline dan bupropion.

Ketiga obat ini merupakan terapi farmakologis untuk berhenti

merokok yang paling sering digunakan dan telah disetujui

sebagai obat berhenti merokok lini pertama di Australia, Uni

Eropa, Amerika Utara serta direkomendasikan pada


berbagai panduan nasional termasuk panduan Indonesia.

Pilihan terapi farmakologis lain adalah klonidine dan

nortriptyline dapat dijadikan pilihan untuk berhenti merokok

namun belum direkomendasikan oleh FDA.

N-ACETYLSISTEIN (NAC) SEBAGAI MODALITAS

BERHENTI MEROKOK

Mekanisme kerja NAC diketahui melalui penelitian

sebelumnya yaitu sebagai prekursor antioksidan dan anti

inflamasi. Peran NAC sebagai antioksidan telah lama

diperkenalkan sebagai prekursor glutation γ-

glutamylcysteinylglycine (GSH) untuk menangani toksikasi

parasetamol selama lebih dari 30 tahun yang lalu.

Penggunaan NAC secara luas sebagai mukolitik dan

antioksidan sudah banyak dilaporkan untuk penyakit paru

obstruktif kronik. Informasi terkini yang diketahui peranan

NAC dalam bidang psikiatri dapat menangani keadaan

ketergantungan berbagai zat.

N-acetylcystein (NAC) berpotensi sebagai pilihan

alternatif menangani adiksi. Data-data literatur kepustakaan

yang membahas penggunaan NAC pada kelainan psikiatri

seperti adiksi, gangguan kompulsif, skizofrenia dan

gangguan bipolar menunjukkan terdapat peluang untuk

mengembangkan potensi tersebut melalui uji klinik.

Penelitian uji klinik yang pernah dilakukan pada zat adiksi di

bidang psikiatri seperti terhadap adiksi kokain dan zat adiksi

lain dengan berbagai dosis NAC menunjukkan terdapat

penurunan ketagihan pada zat tersebut.

Mekanisme NAC kerja yang lain dapat diketahui melalui

penelitian sebelumnya yaitu sebagai glutation, glutamatergik

modulasi (transmisi glutamat) dan neurotropik. Peranan

transmisi glutamat sebagai kandungan zat ketergantungan

telah banyak ditelaah hubungannya menurut berbagai kajian


terbaru. Pada uji preklinik terdapat bukti yang mengarah

pada keterlibatan glutamat dengan kekambuhan suatu zat

adiktif. Withdrawal akibat nikotin meningkatkan downregulasi

fungsi reseptor glutamate 2/3 (mGluR2/3) pada nucleus

accumbens, VTA, amygdala, prefrontal cortex, hypothalamus

dan hippocampus. Reseptor mGluR 2/3 ini normalnya

menghambat pelepasan glutamat pre sinaptik. Selanjutnya

transmisi glutamat sinaps menjadi mediator efek nikotin pada

hewan coba tikus, stimulasi reseptor mGluR 2/3 akan

menghambat pelepasan glutamat sehingga meminimalisir

rasa nyaman yang dihasilkan nikotin. Selanjutnya dengan

meningkatkan konsentrasi glutamat ekstraselular dan

meringankan gejala-gejala yang berhubungan dengan gejala

putus nikotin. Perubahan kadar glutamat ekstraselular akan

menstimulasi reseptor mGlu 2/3 dalam regulasi ekskresi

glutamat di sinaps.Konsumsi N-asetilasistein (NAC) sebagai

prekursor asam amino sistin mengembalikan konsentrasi

glutamat dan memberikan efek drug-seeking behaviour pada

uji preklinik hewan tikus percobaan dengan ketergantungan

kokain. Penelitian Knacksdet LA dkk pada tikus yang

diadaptasi dengan ekspresi glutamate transporter dan

cystine-glutamate exchanger di otak menunjukkan restorasi

cystine-glutamate exchange mempengaruhi jumlah rokok

yang dihisap. Sedangkan laporan pada penelitian di manusia

menunjukkan bahwa pemberian NAC mengurangi jumlah

rokok yang dihisap pada individu ketergantungan nikotin.

Dengan demikian dapat dilihat peran NAC pada berhenti

merokok adalah bekerja sebagai restorasi atau

pemulihancystine-glutamate untuk mengembalikan fungsi

atau aktivasi glutamate 2/3 reseptor (mGluR2/3) seperti

terlihat pada gambar 1.


Gambar 1. Mekanisme kerja NAC

Dikutip dari (14,25)

EFIKASI NAC DALAM PROGRAM BERHENTI MEROKOK

Beberapa penelitian menunjukkan bagaimana

efektivitas NAC pada ketergantungan merokok (nikotin).

Beberapa uji klinis yang menggunakan NAC dalam pada

ketergantungan nikotin dilakukan oleh Knackstedt LA dkk

secara uji samar ganda terkontrol pada 33 perokok yang

diberikan dosis 2400mg selama 4 minggu.Tujuan penelitian

ini menentukan gejala putus nikotin,derajat ketagihan, kadar

CO ekshalasi dan jumlah rokok yang dikonsumsi. Hasil

penelitian ini tidak ditemukan perbedaan bermakna antara

grup NAC dan kontrol.Penelitian lain yang dilakukan oleh

Schmaal dkk dengan uji samar ganda dengan plasebo

terkontrol dari 22 perokok yang diminta untu berhenti

merokok dan dilakukan penilaian gejala putus nikotin,

ketagihan nikotin dan jumlah rokok yang dikonsumsi selama

penelitian setelah pemberian NAC dosis 3600mg/hari

selama 3,5 hari. Pada hari terakhir penelitian subjek

penelitian diminta untuk merokok dan dinilai skala

kenikmatan merokok saat itu. Pada grup yang mendapatkan

NAC ditemukan rasa nikmat merokok lebih rendah


dibandingkan plasebo. Hasil dari uji klinik awal ini

memberikan petunjuk potensi NAC masih dapat digali untuk

menghentikan kambuh merokok.

Penelitian lain oleh McLure dkk secara uji samar ganda

plasebo terkontrol terhadap program berhenti merokok pada

19 subjek penelitian selama 4 minggu menggunakan

Varenicline (VAR) dan NAC 1200mg memberikan

kesimpulan bahwa tidak ditemukan efek samping, penurunan

tingkat gejala putus nikotin dan ketagihan nikotin dan nilai

keberhasilan berhenti merokok sebesar 11%.Penelitian lain

oleh Mclure dkk yang memberikan kombinasi varenicline dan

NAC untuk melihat efek samping, ketagihan nikotin, gejala

putus nikotin dan gejala putus nikotin. Hasil penelitian ini

menunjukkan tidak terdapat interaksi berbahaya dalam

pemberian kombinasi obat tersebut selain itu terdapat

penurunan jumlah rokok perhari dan keinginan merokok.

Mclure dkk juga menilai proses berhenti merokok pada

ketergantungan kokain dengan pemberian NAC walaupun

tidak ditemukan perbedaan yang bermakna berupa

penurunan jumlah rokok pada kedua kelompok. Pada

penelitian plasebo terkontrol terbaru oleh Prado dkk tahun

2015 mendapatkan penurunan bermakna jumlah konsumsi

rokok dan nilai CO ekshalasi pada kelompok NAC sebesar

47,1% dibandingkan plasebo 21,4%.

Penelitian terbaru di RS Persahabatan dilakukan oleh

Harlivasari tahun 2018-2019 tentang efektivitas N –

Acetylsistein pada program berhenti merokok. Penelitian uji

klinis kontrol dengan plasebo. Sebanyak 90 perokok

mengikuti program berhenti merokok dengan 4 minggu

pengobatan yang dibagi atas 2 kelompok, satu kelompok

dengan NAC (1200mg 2 kali sehari) dan plasebo diobservasi

dengan outcome abstinence rate (AR). Kedua kelompok juga

menjalani konseling berhenti merokok. Hasil penelitian

menunjukkan Abstinance Rate (AR) pada kelompok NAC


37,7% dibandingkan dengan plasebo 6,6% dan secara

statistik bermakna dengan nilai p = 0,02.

KESIMPULAN

Farmakoterapi dalam program berhenti merokok

membantu untuk mengatasi adiksi dan withdrawal effect.

Mekanisme kerja NAC pada berhenti merokok adalah

sebagai restorasi atau pemulihan cystine-glutamate untuk

mengembalikan fungsi atau aktivasi glutamate 2/3 reseptor

(mGluR2/3). Beberapa uji klinis baik di dalam maupun luar

negeri terlihat NAC cukup efektif dalam membantu

seseorang untuk berhenti merokok jika dibandingkan dengan

plasebo.

DAFTAR PUSTAKA

1. World Health Organization. Global Adults Tobacco

Survey Colaborative Group. Global Adults Tobacco

Survey (GATS) : Indonesia Report 2011. 2011:p.1-14.

(indawati)

2. Kementerian Kesehatan. Direktorat Jenderal Bina Kesehatan

Masyarakat. Bukti Fakta Tembakau. Edisi Pertama. Jakarta.

2012. [cited 18 Maret 2013]. Available from : www.tcsc-

indonesia.org/wp-content/uploads/.../Buku-Fakta-

Tembakau.pdf. (nisa)

3. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan.

Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Riset Kesehatan

Dasar (Riskesdas). Jakarta. 2013. [cited 21 Maret 2015 ].

Available from :

www.riskesdas.litbang.depkes.go.id/riskesdas. (nisa)

4. World Health Organization. WHO report on the global tobacco

epidemic : The MPOWER package. Geneva:WHO, 2013.

[cited : 17 Maret 2015]. Available from :

http://www.who.int/tobacco/global_report/2013/en/ (nisa)

http://www.tcsc-indonesia.org/wp-content/uploads/.../Buku-Fakta-Tembakau.pdf



http://www.riskesdas.litbang.depkes.go.id/riskesdas

http://www.who.int/tobacco/global_report/2013/en/


5. World Health Organization. Global status report on

noncommunicable diseases 2010. WHO.2011 (iin)

6. Susanto A.D , Fitriani F, Ikhsan M, Antariksa B, Hudoyo

A, dkk. Berhenti merokok-Pedoman Penatalaksanaan

untuk dokter di Indonesia. PDPI. Jakarta. 2011.

7. Wiratmoko MR, Susanto DS, Yunus F, Ginting TT.

Efficacy varenicline in smoking cessation programme a

randomized, single-blind, placebo controlled trial. J

Respir Indo. 2017;37:145-56.

8. Rose JSDLC, Donny E. Nicotine dependence symptoms

among recent onset adolescent smokers. Drug Alcohol

Depend. 2010;106(2):1-15. (klonidin)

9. DiFranza JR, Rigotti NA, McNeill AD, Ockene JK,

Savageau JA, Cyr DS, et al. Initial symptoms of nicotine

dependence in adolescents. Tob Control. 2000;9(3):313-

9.(klonidin)

10. Ejiofor S TA. Pharmacotherapies for COPD. Clin Med

Insight Circ Respir and Pulm Med. 2013;7:17-34.

(klonidin)

11. Hughes JR. An updated algorithm for choosing among

smoking cessation treatments. J Subst Abuse Treat.

2013;45:215-21. (klonidin)

12. Jiloha RC. Pharmacotherapy of smoking cessation.

Indian J Psychiatry. 2014;56(1): 87-95 (klonidin)

13. Benowitz NL. Nicotine addiction. N Engl J Med.

2010;4(362):2295-303.

14. Benowitz N.L. Neurobiology of nicotine addiction:

Implication for smoking cessation treatment. Am J Med.

2008; Vol 121 (4A), S3–S10.

15. Dean O, Giorland F, Berk M. N-acetylcystein in

psychiatry : current therapeutic evidence and potential


mechanism of action. J Psychiatry Neurosci 2011; 36(2) :

78-86.

16. Sevedo A, Mandes AC, Berk M, Brietzke E. Systematic

review of N-acetylcystein in the treatment of addictions.

Revista Brasileira de Psiquiatria. 2014;34:168-75.

17. LaRowe SD. A double-blind placebo-controlled trial of N-

Acetylcysteine in the treatment of cocaine dependence.

Am J Addict. 2013;22(5):443-52.

18. Polosa R, Benowitz N.L. Treatment of nicotine

addictions: present therapeutic options and pipeline

developments. Trends in Pharmacological Sciences

2011; 32(5) : 281-9.

19. Hendricks PS, Delucchi KL, Benowitz NL, Hall SM.

Clinical Significance of Early Smoking Withdrawal Effects

and Their Relationships With Nicotine Metabolism:

Preliminary Results From a Pilot Study. Nicotine &

Tobacco Research,. 2014;16(5):615-20.

20. Cohen A,George O. Animal models of nicotine exposure:

relevance to second-hand smoking, electronic cigarette

use, and compulsive smoking. Frontiers in Psychiatry.

2013(4);4.1-21.

21. Berrendero F. Robledo P, Trigo J,M. Garcia E,M.

Maldonado R. Neurobiological mechanism involved in

nicotine dependence and reward:participation of the

endogenous opioid system. Neurosience and

biobehavioral review. 2010. 35;220-231.

22. Dorner TE, Trustl A, Womastek I, Groman E. Predictors

of Short-Term Success in Smoking Cessation in Relation

to Attendance at a Smoking Cessation Program. Nicotine

& Tobacco Research. 2013. 13(11):1068-75.


23. Ana M, Ramirez-Nino, Manoranjan S, D’Souza, Athina

M. N-acetylcystein decreased nicotine self-administration

and cue-induced reinstatement of nicotine seeking in

rats:comparison with the effects of N-Acetylcysteine on

food responding and food seeking. Psycopharmacology.

2013;225:473-82.

24. Stahl SM. Stah'l Essential Psychopharmacology

Neuroscientific Basic and Practical Applications:

Impulsivity, compulsivity and addiction. 4th Ed. United

Kingdom. Cambridge. 2013. p537-47.

25. Berk M,Malhi GS,Gray LJ,Dean OM. The promise of N-

acetylcysteine in neuropsychiatry. Trends in Pharm Scie.

2013;34(2):`167-77.

26. DiFranza JR, Wellman RJ, Mermelstein R, Pbert L, Klein

JD, James D. Sargent JD et al. The natural history and

diagnosis of nicotine addiction. Curr Ped Rev 2011;7:88-

96.

27. Rushworth GF, Megson IL. Existing and potential

therapeutic uses for N-acetylcysteine: The need for

conversion to intracellular glutathione for antioxidant

benefits. Pharmaco & Ther. 2014;141:150-9.

28. Knackstedt LA et al. The role of cystine-glutamate

exchange in nicotine dependence in rats and humans.

Biol Psychiatry. 2009:;65:841-5.

29. Liechti ME, Lhuilier L, Kaupmann K, Markou A.

Metabotropic Glutamate 2/3 Receptors in the Ventral

Tegmental Area and the Nucleus Accumbens Shell Are

Involved in Behaviors Relating to Nicotine Dependence.

J Neuro Sci. 2012;27(34):9077-85.

30. Kalivas PW, LaLumiere R, Knackstedt L, Shen H.

Glutamate Transmission in Addiction.

Neuropharmacology. 2009;59:169-73.


31. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ.

Glutamatergic medications for the treatment of drug and

behavioral addictions. Pharmcol Biochem Behav.

2012;100(4):801-10.

32. Mclure E.A, et all. An open-label pilot trial of N-

acetylcystein and varenicline in adult cigarette smokers.

Am J drug Alcohol Abuse. 2014; 15.

33. Mclure EA, Baker NL, Gray KM. Cigarette smoking

during an Nacetylsystein-assisted cannabis cessation

trial in adolescents. Am J Drug Alcohol Abuse.

2014;40(4):285-291.

34. Prado E, Maes M, Piccoli LG, Baracat M, Barbosa DS,

Franco O et al. Nacetylcysteine for therapy-resistant

tobacco use disorder: a pilot study. Redox Rep.

2015;20(5):215-22

35. Harlivasari AD. Efektivitas N-asetilsistein (NAC) terhadap

keberhasilan berhenti merokok, derajat Withdrawal dan

Carving pada program berhenti merokok. Tesis.

Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia-RS

Persahabatan. Jakarta. 2019.


PARADIGMA BARU TERAPI MAINTENANCE PPOK

Susanthy Djajalaksana

Staf Medical Functional Rumah Sakit Saiful Anwar/

Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Malang

Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) adalah penyakit, yang

dapat dicegah dan diobati, ditandai oleh gejala pernapasan yang

persisten dan hambatan aliran udara akibat abnormalitas saluran

napas dan/atau parenkim yang biasanya disebabkan oleh pajanan

terhadap partikel atau gas berbahaya yang signifikan.

Pandangan tradisional mengenai FEV1 didasarkan pada penelitian

Fletcher dan Peto yaitu Fungsi paru menurun secara perlahan di

tahap awal PPOK dan bertambah menurun karena

perkembangan penyakitnya.

Beberapa latar belakang perubahan paradigma baru dalam terapi

maintenance PPOK didasari oleh:

- Penelitian oleh Mapel DW, et al., yang dipublikasi pada tahun

2011, menunjukkan bahwa saat terdiagnosis, 50% pasien

PPOK sudah termasuk dalam GOLD 2.

- Reardon JZ, et al., 2006 membuktikan bahwa penyakit PPOK

progresif dan berpengaruh terhadap kualitas hidup pasien.

- Penurunan fungsi paru terbesar ternyata terjadi pada tahapan

awal penyakit PPOK, yaitu pada GOLD 2

Sehingga, dengan adanya paradigma baru tersebut tujuan utama

terapi maintenance pada pasien PPOK adalah mengoptimalkan

fungsi paru sedini mungkin.

Paradigma baru dalam terapi maintenance PPOK berdasarkan

GOLD 2019 terjadi dalam hal:

- pengelompokkan grup ABCD yang hanya didasarkan pada

riwayat eksaserbasi dan gejala respiratori, tidak lagi

menggunakan pendekatan keterbatasan saluran napas FEV1


- Pilihan terapi:

o Terapi pemeliharaan PPOK harus fokus pada mengurangi

gejala dan risiko eksaserbasi

o LAMA / LABA direkomendasikan sebagai pengobatan yang

lebih dipilih untuk mayoritas pasien PPOK simptomatik

terlepas dari risiko eksaserbasi

o Obat yang mengandung ICS tidak direkomendasikan

sebagai perawatan awal untuk pasien PPOK dan

penggunaannya dipertimbangkan jika eosinophil ≥300

Penelitian WISDOM menunjukkan bahwa LAMA+LABA vs.

LAMA+LABA+ICS sebanding dalam mengurangi risiko

eksaserbasi sedang hingga berat pada pasien PPOK berat hingga

sangat berat dengan riwayat eksaserbasi, sehingga tidak terdapat

perbedaan pada pasien yang mendapat ICS dengan tanpa ICS.

Sub-analisis penelitian ini juga menunjukkan bahwa ICS hanya

memberikan manfaat tambahan kepada sebagian kecil pasien

yang dapat diidentifikasi secara jelas yang memenuhi semua

kriteria 3 berikut:

1. PPOK Berat atau sangat berat

2. Riwayat eksaserbasi ≥2 per tahun

3. Eosinofil darah ≥300 sel/Μl

Hanya 7% dari keseluruhan populasi studi WISDOM yang

termasuk ke dalam 3 kriteria tersebut.

Tiotropium sebagai LAMA dengan pengalaman dan kekayaan

datanya, telah terbukti secara signifikan dibandingkan beberapa

terapi lain diantaranya dalam hal:

1. Tiotropium secara signifikan menunda waktu terjadinya

eksaserbasi pertama kali vs Salmeterol

2. Waktu tunda Tiotropium untuk eksaserbasi sedang atau berat

pertama, SIGNIFIKAN LEBIH BAIK dibandingkan dengan

Indacaterol

3. Angka tahunan eksaserbasi antara Tiotropium 18μg sebanding

dengan Salmeterol / fluticasone 50/500 µg bid


4. Laju Pneumonia Tahunan Tiotropium 18μg sebanding dengan

Salmeterol / fluticasone 50/500 µg bid.

Pneumonia dilaporkan selama pengobatan pada 8 dan 4%

pasien, masing-masing, dan rasio hazard untuk waktu untuk

melaporkan pneumonia adalah 1,94 (95% CI, 1,19-3,17; P5

0,008) untuk SFC dibandingkan dengan tiotropium selama 2

tahun.

Jumlah pneumonia yang dilaporkan yang tumpang tindih

dengan eksaserbasi yang diobati dengan antibiotik adalah

55% pada kelompok SFC dan 48% pada kelompok tiotropium

(yaitu, episode lain tidak diberikan pengobatan antibiotik

meskipun laporan pneumonia). Sebanyak 14 pasien ditarik dari

penelitian karena pneumonia (9 SFC, 5 tiotropium).

5. Kombinasi LAMA/LABA sebanding dengan Tiotropium tunggal

dalam Mengurangi Eksaserbasi Sedang hingga Berat

Paradigma baru pilihan terapi yang direkomendasikan oleh GOLD

2019 adalah penggunaan kombinasi LAMA/LABA jika

bronkodilator tunggal tidak mengurangi gejala atau terjadi

eksaserbasi lanjutan.1

Studi ANHELTO®7 mengenai kombinasi LAMA/LABA menunjukkan

bahwa:

Tiotropium HandiHaler® 18 mcg + Olodaterol Respimat® 5 mcg

dibandingkan dengan Tiotropium HandiHaler® 18 mcg + Plasebo

Respimat®, menunjukkan bahwa kombinasi LAMA+LABA lebih

baik dalam memperbaiki fungsi paru, kualitas hidup dan

mengurangi penggunaan reliever

Penggunaan kombinasi LAMA/LABA, baik kombinasi dosis tunggal

(free-dose combination) maupun kombinasi dosis tetap (fixed-dose

combination- FDC), memberikan hasil konsisten yang lebih baik

dibandingkan komponen tunggalnya. Hal ini dibuktikan dalam

program pengembangan klinis TOviTO® yang dirancang untuk

mengevaluasi efek Tiotropium/Olodaterol 5 / 5µg, beberapa studi

dalam program ini menunjukkan hasil berikut:


- TONADO®8

TONADO® sebagai studi pivot menunjukkan bahwa

penggunaan FDC tiotropium/olodaterol 5/5 mcg via Respimat®

konsisten lebih baik dalam memperbaiki fungsi paru dan

meningkatkan kualitas hidup pasien PPOK sedang hingga

sangat berat, jika dibandingkan dengan penggunaan

bronkodilator tunggal saja.

Fungsi Paru:

Tio + Olo 5/5 µg meningkatkan FEV1 AUC0–3jam

sebanyak 110 mL vs. Tio 5 µg dan sebanyak 128 mL vs.

Olo µg (p<0.0001 pada kedua kasus)

Kualitas hidup:

Setelah 24 minggu, analisis yang ditentukan sebelumnya

dari skor total rata-rata SGRQ yang disesuaikan

menunjukkan peningkatan yang lebih besar secara

signifikan dari baseline untuk Tio + Olo 5/5 μg (-6,8 poin)

dibandingkan dengan Tio 5 μg (-5,6 poin) atau Olo 5 μg ( -

5.1 poin). Perbedaan antara Tio + Olo 5/5 μg vs

komponennya signifikan secara statistik (masing-masing p

<0,05)

Tingkat responden untuk Tio + Olo 5/5 μg adalah 57,5% vs

48,7% untuk Tio 5 dan 44,8% untuk Olo 5 μg (p <0,05

untuk semua perbedaan)

Sesak: TDI focal score

Skor fokus Mahler TDI pada 24 minggu menunjukkan

peningkatan yang signifikan secara statistik untuk Tio + Olo

5/5 μg vs monoterapi (p <0,05)

Penggunaan obat-obatan penyelamat

Tio + Olo FDC secara signifikan mengurangi penggunaan

obat-obatan penyelamat dan menunjukkan kecenderungan

penurunan frekuensi eksaserbasi dibandingkan dengan

monoterapi.

Tio + Olo 5/5 μg memberikan pengurangan penggunaan

obat penyelamatan harian rata-rata mingguan (24 jam)

dibandingkan dengan monoterapi selama pengobatan 52


minggu (turun 22% pada siang hari dan 26% pada malam

hari)

Eksaserbasi PPOK

Ada perbedaan numerik dalam eksaserbasi dengan Tio +

Olo 5/5 μg dibandingkan dengan monoterapi Namun, harus

ditekankan bahwa penelitian tidak didukung untuk

mendeteksi signifikansi dalam eksaserbasi antara

kelompok uji coba

Keamanan

Insiden efek samping umumnya seimbang di semua

kelompok perlakuan, dengan mayoritas keparahan ringan

sampai sedang. Tingkat efek samping serius secara umum

serupa di seluruh kelompok pengobatan.

- OTEMTO®9

Penggunaan FDC tiotropium/olodaterol 5/5 mcg via Respimat®

selama 12 minggu memberikan manfaat klinik yang lebih baik

bagi pasien dalam perbaikan kualitas hidup, jika dibandingkan

dengan bronkodilator tunggal.

Skor total SGRQ

Peningkatan skor total SGRQ untuk kumpulan data

gabungan secara signifikan meningkat (lebih rendah vs

baseline) untuk Tio + Olo 5/5 μg (37,6) dibandingkan

dengan Tio 5 μg (39,7) dan plasebo (42,3) (p <0,01 dan

<0,0001 , masing-masing). Perbedaan dari plasebo

bermakna secara klinis (> 4 unit peningkatan)

TDI focal score

TDI focal score yang dilaporkan secara signifikan lebih

tinggi untuk Tio + Olo 5/5 μg (1,7) vs Tio 5 ug (1,1) dan

plasebo (0,1) (masing-masing p <0,01 dan <0,0001)

Dalam studi ENERGITO®, FDC LAMA/LABA ternyata juga

menunjukkan hasil yang lebih baik dibandingkan LABA/ICS.

Efikasi FDC tiotropium/olodaterol 5/5 mcg via Respimat® sekali


sehari lebih baik dibandingkan dengan FDC

salmeterol+fluticasone dua kali sehari dalam hal perbaikan fungsi

paru pada pasien PPOK sedang hingga berat. Tio + Olo 5/5 μg

menunjukkan peningkatan yang signifikan secara statistik dalam

FEV1 AUC 0-12 jam tanggapan dibandingkan dengan kedua dosis

flutikason propionat + salmeterol (p <0,0001 dalam kedua kasus).

Peningkatan dari baseline adalah 129 mL lebih besar untuk T + O

5/5 vs flutikason propionat + salmeterol 500/50 ug dan 125 mL

untuk dosis yang lebih rendah 250/50 ug

Data efikasi dan keamanan dari fase 3 program TOviTO

menunjukkan bahwa Tiotropium / Olodaterol FDC dapat

membantu pasien COPD. OIeh karena itu, penggunaan FDC

tiotropium/olodaterol merupakan paradigma baru dalam terapi

maintenance PPOK yang valid karena sesuai dengan tujuan

pengobatan PPOK, di mana FDC tiotropium/olodaterol terbukti

membantu optimalisasi fungsi paru sedini mungkin, terutama pada

GOLD 2.

Referensi:

1. @2019 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,

all rights reserved. Use is by express license from the owner

2. Fletcher C, Peto R. BMJ 1977; 1: 1645–1648

3. Mapel DW, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011; 6:

573−581

4. Reardon JZ, et al. Am J Med 2006;119 (10 Suppl): S32–S37

5. Tantucci C, Modina D. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;

7: 95–99

6. Magnussen H, et al. N Engl J Med. 2014;371(14):1285-1294.

7. Calverley PMA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2017.

doi:10.1164/rccm. 201612-2525LE.

8. Welte T, et al. Int J Clin Pract; 2014; 69:336–349

9. ZuWallack R et al.Int J COPD 2014;91133–1144

10. Buhl RM, et al. Eur Respir J 2015; 45: 969–979

11. Singh D, Respir Med 2015;109(10):1312-1319

12. Beeh KM et al. Int J COPD 2016;11:193-205


MOVING BEYOND CLINICAL TRIAL, REVIEW

ON FIRST LINE AFATINIB REAL WORLD DATA

Ana Rima Setijadi



ABSTRACT

Lung cancer is a common malignancy and the leading cause of

cancer-related death worldwide. The major histological subtype of

lung canceris adenocarcinoma, has been further subclassified into

several molecular subsets with susceptibility to specific ‘‘targeted’’

drugs as advances have been made in translational research.

Mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR)kinase

domain could activate downstream signaling pathways and cause

cancer cells to proliferate, metastasize, and invade other tissues,

or become resistant to apoptosis. EGFR mutation frequency in

Indonesia was 44.5%.

Afatinib, an irreversible second-generation EGFR-TKI and member

of the ErbB family, has activity against not only “classical”

EGFRmutations, but also rare EGFRmutations, including the exon

18 p.G719X and exon 21 p.L861Q point mutations. Afatinib has

also proven to be effective as a first-line therapy in patients with

advanced EGFRmutation-positive lung adenocarcinoma in the

LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6 trials. In these phase III trialsafatinib

was associated with a significantly prolonged progression free

survival (PFS} compared to first-line chemotherapy with cisplatin

and pemetrexed or cisplatin and gemcitabine, respectively. In a

subsequent phase IIB trial (LUX-Lung 7) afatinib conferred a

significant benefit in prolonging PFS and time to treatment failure,

but not overall survival (OS), compared to first-line treatment with

gefitinib in patients with advanced EGFR mutation-positive lung

adenocarcinoma.

These well designed randomized controlled trials emphasize the

efficacy and safety of the study drugs in an extremely controlled

environment and patient population. However, drug effectiveness


may be confounded by several factors (e.g., patient group

selection, comorbidities, adherence, and other organizational

factors). The real-world experiences reflect these variations in

influential factors that may be excluded from randomized

controlled trials. Meanwhile, the tolerability of afatinib-related side

effects, the efficacy following various clinical adjustments, and the

mechanism(s) of acquired resistance have yet to be determined in

the post-approval period.

Nowadays there has been a lot of study based on real world data

(RWD), it means the datas collected from sources outside of

traditional clinical trial. Generation and management of RWD can

turn it into real world evidence (RWE) to support beneficial clinical

trial result and actionable decisions for more successful patient

outcomes.From various study based on real world data, the

efficacy and safety of Afatinib was not inferior from Lux Lung 3, 6

or 7. For example Liang SK at al who analyzed a real-world cohort

of afatinib-treated patients from a tertiary medical center in Taiwan

and consecutively investigated the efficacy and side effects of

afatinib by reviewing patients’ medical records.In total, 140

patients with advanced EGFRmutation-positive lung

adenocarcinoma who had received afatinib as a first-line treatment

were enrolled in this study.The median PFS was 11.8 (95.0%

confidence interval [CI]: 10.9–13.0) months. After afatinib

administration 70.7% experienced Grade ≥ 2 skin lesions, 22.9%

experienced Grade ≥ 2 diarrhea. In this study, real-world first-line

afatinib data reproduces the findings of several clinical trials. Dose

reduction does not reduce the efficacy of afatinib.

Keyworlds: afatinib, EGFR mutation-positive, first-line therapy,

lung adenocarcinoma, real-world data


PEMETREXED AS 1st LINE TREATMENT FOR NON

SQUAMOUS-NON SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC)

TREATMENT

Ana Rima Setijadi



ABSTRACT

Lung cancer is the leading cause of cancer-related deaths world-

wide. Non-small cell lung cancer (NSCLC) represents more than

80% of all types of lung cancer, with patients most commonly

presenting with locally advanced or metastatic disease.

Combination chemotherapy, using a platinum agentin conjunction

with a third-generation agent (gemcitabine, vinorelbine, paclitaxel,

or docetaxel) is currently the standard ofcare for the first-line

treatment of NSCLC.

The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) conducted a

randomized clinical trial tocompare the efficacy of three commonly

used regimenswith that of a reference regimen of cisplatinand

paclitaxel. A total of 1207 patients were enrolled in the

studybetween October 1996 and May 1999 and publish on

January 2002. The primary objective of this studywas to compare

overall survival in patients treatedwith cisplatin- gemcitabine,

cisplatin-docetaxel, carboplatin-paclitaxel, or cisplatin-paclitaxel.

The conclusion of this study is no significantdifference in survival

was observed among four commonlyused regimens, although the

regimen of carboplatinand paclitaxel had a lower rate of toxic

effectsthan the other regimens.

Efforts have been made during the last decades to improve

advanced NSCLC outcomes. The most significant improvement

for patients with lung cancer is the development of targeted

therapies, prescribed on a personalized approach based on


molecular profiling of the tumor and the identification of predictive

biomarkers. More recently, immune checkpoint inhibitors and new

antiangiogenic agents emerged as new treatment options for

pretreated lung cancer patients. However, standard chemotherapy

remains a key component of advanced NSCLC treatment. PDPI

Guidelines for the treatment of epidermal growth factor receptor

(EGFR) and Anaplastic lymphoma kinase (ALK)-negative advance

stage non squamous NSCLC with performance status (PS) 0 to 1

should receive a platinum-based combination of two cytotoxic

drugs.

The new agent pemetrexed belongs to the folate

antimetabolites class of chemotherapy agents. Pemetrexed inhibits

cell replication and growth through the inhibition of three enzymes

involved in purine and pyrimidine synthesis: thymidylate synthase

(TS), dihydrofolate reductase (DHFR) and glycinamide ribbon

nucleotide formyl transferase (GARFT). Consequently,

pemetrexed inhibits deoxyribonucleic acid (DNA) and ribonucleic

acid (RNA) synthesis, needed for cell growth and survival.

A phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with

cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with

advanced-stage non-small-cell lung cancershowed that the

combination of cisplatin and pemetrexed was not inferior to

cisplatin and gemcitabine, with a similar median overall survival

(OS) of 10.3 months (HR = 0.94; 95% CI, 0.84–1.05). OS was

significantly better with cisplatin–pemetrexed in the subgroup of

adenocarcinoma in comparison with cisplatin–gemcitabine (12.6

versus 10.9 months, respectively, p = 0.03), whereas in the

subgroup of Squamous Cell Carcinoma, OS was better with

cisplatin-gemcitabine than with cisplatin-pemetrexed (10.4 versus

6.7 months, respectively, p = 0.05). These results were then

confirmed by two meta-analyses of randomized clinical trials by

Treat et al. 2012. The combination of cisplatin and pemetrexed

was thus approved for first-line treatment of performance status

PS1, non squamous NSCLC patients.

At this time pemetrexed, a novel multi targeted antifolate agent

was approved by BPOM for non squamous lung cancer and is

available in Indonesian government insurance (BPJS)for Adeno

carcinoma lung cancer with EGFR wild type. A retrospective study

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4872256/#bibr63-1758834016644155


in Dr Moewardi Hospital to compare efficacy and safety of

cisplatin-pemetrexed versus cisplatin-paclitaxelin adeno carsinoma

lung cancer patient with EGFR wild typeshow that median PFS

was significantly better with cisplatin-Pemetrexed in comparison

with cisplatin-paclitaxel (8.9 months vs 5.4 months, p<0.001). One

year survival rate for cisplatin-pemetrexed is 83.3% where as

cisplatin-paclitaxel is 72.2%. The median overall survival at that

time cannot be analyzed because it has not reached half of the

patients died.The comparison of hematolo gicaltoxicity between

pemetrexed-cisplatinand paclitaxel-cisplatin were neutropenia

(4.2% vs. 38.9%, p= 0,013), leucopenia (4.2% vs. 33.3%, p=

0,031), thrombocytopenia (12.5% vs. 33.3%, p= 0.139), anemia

(50.0% vs. 16.7%, p= 0,026) The comparison of nonhematological

toxicity between two groups indicated that pemetrexed-cisplatin

was associated with less alopecia than paclitaxel-cisplatin (16.7%

vs. 50.0%, p= 0.026). The other toxicity comparison showed

nausea (58.3% vs. 61.1%, p= 0.856), vomiting (8.3% vs. 0.0%, p=

0.498), diarrhea (4.2% vs. 11.1%, p= 0.567), and peripheral

neuropathy (8.3% vs. 11.1%, p= 0.567).

Keywords: Pemetrexed, Non Squamous Non small Cell Lung

Cancer, Adenocarcinoma, Chemotherapy


PEMETREXED AS FIRSTLINE TREATMENT FOR

MALIGNANT PLEURAL MESOTHELIOMA

Elisna Syahruddin

Department of Pumonology and Respiratory Medicine

Faculty of Medicine, Universitas Indonesia

Persahabatan National Respiratory Referral Hospital-Jakarta

ABSTRACT

Malignant Pleural Mesothelioma (MPM) is the most common

primary malignancy of the pleura. Although MPM is a relatively

rare but aggressive form of cancer. MPM is associated with

asbestos exposure. Symptoms of MPM include breathlessness,

cough, chest pain, fatigue, fevers and weight loss. Mesothelioma is

also identified by three cancer cell types: Epithelioid, sarcomatoid

and biphasic. The new staging system that focuses on the extent

of primary tumor (T), lymph node involvement (N), and metastatic

disease (M) has been devised by IASLC (International Association

for the Study of Lung Cancer) in 8th edition of TNM for pleural

Mesothelioma. Modality therapy is surgery, chemotherapy and

radiotherapy that depend on stage of the diseases. Chemotherapy

is a standard therapy for MPM. Mesothelioma treatment typically

employs a combination of two (or more) chemotherapy drugs.

However, improved survival have been demonstrated when

chemotherapy were used. Currently, pemetrexed (Alimta) and

cisplatin is the most common combination used to treat

mesothelioma. One trial comparing the combination

pemetrexed+cisplatin with cisplatin showed results that

pemetrexed/cisplatin is statistically significantly superior to cisplatin

with regard to Overall Survival, TTP, Response Rate, pulmonary

function, and QOL.

Keywords: MPM, chemotherapy, pemetrexed

https://www.mesotheliomadiagnosis.com/treatment/chemotherapy/drugs/


TREATMENT STRATEGIES IN ALK-POSITIVE NSCLC

Laksmi Wulandari

Thoracic Oncology Division,

Department of Pulmonolgy and Respiratory Medicine

Dr. Soetomo Academic Medical Center Hospital

Faculty of Medicine, Universitas Airlangga, Surabaya

ABSTRACT

Non-small cell lung cancer (NSCLC) is now regarded as a

complex malignancy and its molecular and genomic diversity

allows for personalized treatment options. The development of

genomic-based characterization of lung cancer had shifted the

focus of treatment from cytotoxic chemotherapy and radiation

treatments to a newer targeted therapeutics that can overcome the

limitations of previous treatment modalities. It was started by the

discovery of various genetic driver mutations such as gain-of-

function EGFR and KRAS mutations, ALK and ROS1

translocations, andMET amplifications/mutations which lead to the

development of several tyrosine kinase inhibitors (TKIs).ALK-

positive NSCLC represents a distinct molecular subtype, which is

often mutually exclusive with EGFR mutations or K-RAS

mutations. Fluorescence in situ hybridization (FISH) is used as the

diagnostic test for detecting an EML4–ALK rearrangement. It is

more common among adenocarcinoma patients with certain

characteristics.

The development of crizotinib had revolutionized the

treatment for ALK positive NSCLC. The results of PROFILE

studies had led to the accelerated approval of this first-generation

ALK inhibitor by the US FDA in 2011. Unfortunately, in

mostpatients the cancer progressed within the first 12 monthsdue

to the emergence of acquired resistance to crizotinib. Novel

approaches to overcome crizotinib-acquired resistance had been

reported. Second-generation of ALK inhibitors such as Ceritinib,

Alectinib, and Brigatinib subsequently developed and approved. As

with EGFR-TKI, resistance to second-generation ALK inhibitor


emerge as well. Third-generation of ALK inhibitor with activity

against EML4-ALK enzymes and almost all its mutant forms,

including the ones that drive resistance to Ceritinib and Alectinib,

such as Lorlatinib, Entrectinib, and many other new compounds

are currently under clinical investigations. Based on the results and

evidents derived from those clinical trials, treatment strategy for

ALK-positive NSCLC can be proposed, applying sequential

therapy with all the available active ALK-inhibitors.

INTRODUCTION

Lung cancer is the most common killer cancer worldwide.1

Most of lung cancers (~90%) are NSCLC.It is consisted of three

main subtypes: adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, and

large cell carcinoma. Adenocarcinoma is the most common

subtype of NSCLC, comprising approximately 40% to 50% of all

lung cancer.2Each NSCLC subtypes are driven by various

activated oncogenes. Currently, at least eighteen different driver

mutations have been identified in NSCLC.In 2004, for the first time,

mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene

were described in some advanced cases of NSCLC. This kind of

mutation responds very well to treatment with EGFR tyrosine

kinase inhibitors (TKIs) such as gefitinib and erlotinib.3Several

years later, a small inversion/translocation in chromosome 2p,

resulting in a fusion gene comprising portions of the echinoderm

microtubule-associated protein-like 4 (EML4) gene and the

anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene, had been described in a

subset of advanced NSCLC.4

Anaplastic lymphoma kinase (ALK) is a fusion

oncogene.ALK rearrangements occur in 3–7% of patients with

NSCLC and are more common among patients with a never/light

smoking history, adenocarcinoma histology, a younger age, female

gender and in tumours wild type for EGFR and KRAS.5,6It is largely

mutually exclusive of EGFR or K-RAS mutations.5 At least 27

fusion variants have been identified according to the specific

chromosomal location of the gene fusion.7 The prevalence of ALK

mutations in NSCLC patients is similar across different

races.8International Association for the Study of LungCancer

(IASLC) and the European Society forMedical Oncology (ESMO)


recommend all patientswith advanced-stage lung adenocarcinoma

ortumours with an adenocarcinoma component,should be tested

for ALK irrespective of clinical characteristics.

Crizotinib was the first ALK inhibitor approved by the US

FDA,9 but soon, most patients develop resistance to this drug.

Following it several new generation of ALK inhibitors had been

developed and subsequently approved such as Ceritinib, Alectinib,

Brigatinib,10Entrectinib,11 and Lorlatinib,12 as second and third

generation ALK inhibitors. Updated guidelines are available for the

choice of ALK inhibitors based on the latest evidences. This short

article will describe the methods for ALK rearrangement

detections, first-line treatment choice for ALK positive NSCLC,

resistance to TKIs and its mechanisms, and subsequent therapies

for progressive cases.

DETECTION OF ALK REARRANGEMENTS IN NSCLC

PATIENTS

EML4-ALK rearranged NSCLC harbor a chimeric fusion

gene involving ALK. This fusion results from the rearrangement

within chromosome 2 [inv (2)(p21p23)] and fusion of the 5' portion

of EML4 with the 3' portion of ALK. So far there have been at least

14 variants of the EML4-ALK fusion gene reported, which contain

varying lengths of EML4 and encode the cytoplasmic portion of

ALK protein.

All patients with advanced NSCLC, with the exclusion of

pure squamous cell carcinoma in former or current smokers,

should be tested for ALK rearrangements. As mentioned earlier,

considering that the EGFR mutation and ALK rearrangement are

mutually exclusive, panel of experts agreed that for those patients

with 1 known mutation, routine testing for the other is not required.

There are several molecular ALK mutation testing methods;

the most common are immunohistochemistry (IHC), fluorescent in

situ hybridization (FISH), and polymerase chain reaction based

techniques (PCR). Each have their respective advantages and

disadvantages.13Reverse transcription polymerase chain reaction

(RT-PCR)-based detection is considered more sensitive and

reliable approach compared to FISH and IHC. ALK FISH is

clinically validated, but the assay can be technically challenging.14


FISH

The gold standard for ALK NSCLC mutattion testing is FISH

analysis. In 2011 the Abbot Vysis ALK Break Apart FISH Probe

Kit is approved by the FDA for molecular diagnostic testing. The

unstained tissue should be hybridized overnight with the ALK

probe and then evaluated by fluorescence microscopy. When the

ALK probe shows separated red and green fluorophores or has

loss of the green signal in 15% or more of the cells examined, an

ALK translocation is regarded as positive. FISH analysis for EML4-

ALK translocations has several disadvantages, i.e.: it has a high

cost,its interpretation requires expertise and experience, it does

not identify specific translocation types, and often has a lengthy

turn-around time.13The advantages of FISH are that it can detect

all ALK rearrangements regardless of the fusion partner and is

accurate and reliable.

Immunohistochemistry (IHC)

There is currently no standard protocol for using IHC to

detect ALK in NSCLC. Furhtermore, ALK protein levels in ALK-

rearranged NSCLCs are considerably low. Antibodies used with

some success have been D5F3 (Cell Signaling Technology,

Danvers, MA, USA), 5A4 (Novocastra, Newcastle, UK), and ALK

clone ZAL4 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA).13The advantages of

IHC technique are: low cost, ease of interpretation by the general

pathologist,retention of histologic information, relative short turn-

around time, and relative ease of implementation. The

disadvantages of this technique include: problems in tissue

preparation,antibody choice, signal enhancement systems, and the

optimal scoring system. The clinical application of ALK IHC in

NSCLC need further analysis and validation.13,14

Reverse transcription polymerase chain reaction based

techniques (RT-PCR)

PCR-based techniques can detect ALK expression in

NSCLC. RT-PCR is a precise, sensitive, and

reproducibletechnique to detect the transcripts of EML4-ALK

fusion.More over, the amplicons can be sequenced toidentify the

specific fusion variants. First, the RNA is converted into cDNA by


reversetranscriptase, and then the cDNA is PCR amplified with

specificprimers. Primer sets specific foreach translocation is

required for amplification. Several commercial kits areavailable

which usually have primers to most or all of theEML4-ALK fusions

transcripts. The amplicons can be identified by a variety of

methods,including sequencing, electrophoresis, fluorescent probe

degradation,and NanoString nCounter capturetechnology.15,16

ALK INHIBITORSIN THE TREATMENT OF ALK POSITIVE

NSCLC

Shortly, after the discovery of ALK rearrangements in

NSCLC, it was recognized that these confer exquisite sensitivity to

ALK inhibition. Crizotinib is the first ALK/ROS1/MET inhibitor that

had been developed. Its activity was specifically tested in 149

ALK+ advanced NSCLC patients in a phase I study. Impressively,

Crizotinib yielded a high obective response rate (60.8%) in this

selected population. Obective responses were rapid and durable,

with progression free survival (PFS) of 7 to 10 months.17In

subsequent phase III trials (PROFILE 1014 and 1007), Crizotinib

showed significant improvements in objective response rate

(ORR), PFS and quality of life compared to first- and second-line

chemotherapy. These results lead to FDA approval in 2011 for the

treatment of advanced ALK-positive NSCLC, initially as second-

line treatment, and then as the standard first-line therapy in 2015.18

However, not long after initial response to Crizotinib, in most

patients the cancer inevitably relapse. The central nervous system

(CNS) is a frequent site of relapse. The mechanisms of acquired

resistance to Crizotinib can be divided into 2 classes, ALK

dependent or ALK independent. The first mechanism involves the

development of secondary mutations in the kinase target or via

gene amplification of the kinase itself, that facilitates preserved

downsteam ALK signaling. Several types of secondary mutations

had been identified such as L1196M and G1269A. The second

mechanism includes bypass pathways that can be activated in

some resistant cells, cKIT gene amplification, concomitant EGFR-

activating mutation or KRAS mutation, and insulin-like growth

factor 1 receptor (IGF1R).19


Second generation ALK inhibitors, which are more potent

than Crizotinib, subsequently developed and might be effective in

re-inducing remissions when cancers are still addicted to ALK.

Ceritinib and Alectinib are approved for patients with metastatic

ALK positive NSCLC. Brigatinib is gaining accelerated approval by

United States FDA.The efficacy of Ceritinib which is 20 times more

potent than Crizotinib was supported by two trials, phase 1

ASCEND-1 and phase 2 ASCEND-2.20,21Objective response rate

(ORR) in ASCEND-1 was 56% with median PFS of 6.9 months,20

while in ASCEND-2 the ORR was 35.7%, the median PFS was 7.2

months, and median overall survival (OS) was 1.9

months.21Ceritinib has documented efficacy against Crizotinib-

resistant ALK such as L1196M, G12696M, I1171T, and S1206Y.22

The efficacy of Alectinib was supported by two trials, phase 2

NP28761 with ORR of 40.2%, median PFS of 8.2 months, and

median OS of 22.7 months;23and phase 2 NP28673 with ORR of

44.9%, median PFS of 8.9 months, and median OS of 26.0

months.24Support for the efficacy of Brigatinib was originated from

one phase 2 trial, ALTA which showed ORR of 54.5%, median

PFS of 16.7 months, and median OS of 27.6 months.25Currently

there were no randomized clinical trial that directly compared these

second-line ALK inhibitor treatments.

Other new ALK inhibitors which had been developed and

currently under investigations in many clinical trials include

Entrectinib (RXDX-101, NMS-E628, Ignyta), Lorlatinib (PF-

06463922, Pfizer), TSR-011 (Tesaro), ASP3026 (Astellas

Pharma), X-376 and X-396 (Xcovery), CEP-28122 and CEP-37440

(Teva).26The third-generation inhibitor Lorlatinib, selectively active

against ALK and ROS1, harbors impressive biological potency; it

has sub-nanomolar activity against EML4-ALK enzymes and

almost all its mutant forms, including the ones that drive resistance

to Ceritinib and Alectinib.12 It also has the potential of

resensitization to Crizotinib.27Entrectinib, which active against

NTRK1-3 and ROS1, has been reported to act against ALK-

positive NSCLC too.28Such availability provides incomparable

opportunities for the treatment of ALKrearranged NSCLC patients.


TREATMENT STRATEGIES

ALK-positive NSCLC are associated with a relevant

incidence of CNS metastases, affecting approximately 35-50% of

patients. It is not known whether ALK-positive patients have an

increased risk of developing CNS metastases as an expression of

the natural disease course or if this higher risk may be related to

treatment with ALK inhibitors. While it is the first compound that

active against ALK-positive NSCLC, Crizotinib inefficiently able to

cross the blood brain barrier leading to a limited drug concentration

in the cerebrospinal fluid.29 CNS involvementresulted the first site

of progression in 46% of ALK-positivepatients treated with

crizotinib, with 85% of these lackingsystemic progression. Second

generation ALK inhibitors such as ceritinib, and alectinib seems to

outweigh the activity of crizotinib against CNS metastases.10

Subsequent use of ALK inhibitors may clinically benefit

patients progressing on an initial ALK inhibitor. Crizotinib led

sequences have a broader evidence base and more mature

clinical outcomes than second-generation-led sequences. No

evidence was found directly comparing different ALK inhibitor

sequences.30 Based on those several clinical comparisons of ALK

inhibitor sequences and the available safety data, the National

Comprehensive Cancer Network (NCCN)31 have released clinical

practice guideline that can be used as a strategy in managing

ALK-positive NSCLC as follows:

NCCN guideline put all first- and second-generation ALK

inhibitors as the initial compound of choice in ALK-positive

NSCLC. Although second-generation ALK-inhibitors had been

compared to and showed some advantages to Crizotinib as front-

line treatment for ALK-positive NSCLC in many clinical trials, the

current standard first-line therapy for these patients is

Crizotinib.31Some time during the clinical course of the disease,

many patients will eventually develop resistance to Crizotinib. As

have been mentioned previously, CNS involvement is the first site

of progression in 46% of ALK-positive patients treated with

Crizotinib.32 If the patient had CNS progression on Crizotinib,

radiotherapy to cerebral sitesof progression in association with

Crizotinib continuation,represents an accepted treatment

strategy.31 Althoughthere are no randomized studies available,


brain radiotherapy without Crizotinib withdrawal in patients with

isolated CNS progression give approximately 12 months

prolongation, before furtherprogression occurred.33In patients with

symptomatic isolated lesion systemic progression, definitive local

therapy (eg, stereotactic ablative body radiotherapy or surgery)

while continuing Crizotinib is recommended.31

The greatest promise in the treatment of ALK-

positiveNSCLC patients with CNS involvement comes from

second-generationALK inhibitors, such as Ceritinib, Alectinib,

Brigatinib. All these new agents showed promising activityagainst

CNS metastases, both in TKI-naive and inCrizotinib-progressing

patients.However, the choice of second-generationALK inhibitors

will be affected by identification of specific ALK resistance

mutations.This paradigm incorporates repeat biopsies and

decisionmaking based upon ALK resistance mutation status

following disease progression either on first-generation, and later

on, on second-generation ALK inhibitors.34If symptomatic disease

progression (CNS or isolated systemic lesion) then occured on

second-generation ALK inhibitors, the same recommendation to

apply the definitive local therapy while continuing the ALK-

inhibitorsthat are being used. If multiple systemic lesions develop,

the next choice is to give the third-generation ALK-inhibitor

Lorlatinib.11,26,31As also had been mentioned previously, in some

patients who treated with Lorlatinib and become resistant to

Lorlatinib, they might become re-sensitized to Crizotinib.27

Reference:

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C,

Rebelo M, et al. Cancer incidence and mortality worldwide:

sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int

J Cancer. 2015. 136(5): E359–E386.

2. Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Non-small

cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and

survivorship. Mayo Clin Proc. 2008;83(5):584-594.

3. Pao W, Miller V, Zakowski M, Doherty J, Politi K, Sarkaria I, et

al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers

from “never smokers” and are associated with sensitivity of


tumors togefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;

101(36):13306-13311.

4. Soda M, Choi Y, Enomoto M, Takada S, Yamashita Y,

Ishikawa S, et al. Identification of the transforming EML4-ALK

fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;

448(7153): 561-566.

5. Wang Y, Wang S, Xu S, Qu J, Liu B.Clinicopathologic features

of patients with non-small cell lung cancer harboring the EML4-

ALK fusion gene: a meta-analysis. PLoSOne.

2014;9(10):e110617. doi: 10.1371/journal.pone.0110617.

6. Takahashi T, Sonobe M, Kobayashi M, Yoshizawa A, Menju T,

Nakayama E, et al. Clinicopathologic features of non-small-cell

lung cancer with EML4-ALK fusion gene. Ann Surg Oncol.

2010;17(3): 889-897.

7. Sasaki T, Rodig S, Chirieac L, Jänne P. The biology and

treatment of EML4-ALK non-small cell lung cancer. Eur J

Cancer. 2010; 46(10): 1773-1780.

8. Steuer CE, Behera M, Berry L, Kim S, Rossi M, Sica G, et al.

The role of race in oncogenic driver prevalence and outcomes

in lung adenocarcinoma: results from the Lung Cancer

Mutation Consortium (LCMC). Cancer. 2016; 122(5): 766-772.

9. Kim D, Ahn M, Shi Y, De Pas T, Yang P, Riely G, et al. Results

of a global phase II study with crizotinib in advanced ALK-

positive non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO Meeting

Abstracts. 2012;30: abstract 7533.

10. Reckamp K, Lin HM, Huang J, Proskorovsky I, Reichmann W,

Krotneva S, et al. Comparative efficacy of brigatinib versus

ceritinib and alectinib in patients with crizotinib-refractory

anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung

cancer.Curr Med Res Opin. 2019;35(4):569-576.

11. Khan M, Lin J, Liao G, Tian Y, Liang Y, Li R, et al. ALK

inhibitors in the treatment of ALK positive NSCLC.Front Oncol.

2019;8:557. doi: 10.3389/fonc.2018.00557.


12. Solomon BJ, Besse B, Bauer TM, Felip E, Soo RA, Camidge

DR, et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell

lung cancer: results from a global phase 2 study.Lancet Oncol.

2018;19(12):1654-1667.

13. Wu YC, Chang IC, Wang CL, Chen TD, Chen YT, Liu HP, et al.

Comparison of IHC, FISH and RT-PCR methods for detection

of ALK rearrangements in 312 non-small cell lung cancer

patients in Taiwan.PLoS One. 2013;8(8):e70839. doi:

10.1371/journal.pone.0070839.

14. Teixidó C, Karachaliou N, Peg V, Gimenez-Capitan A, Rosell

R. Concordance of IHC, FISH and RT-PCR for EML4-ALK

rearrangements.Transl Lung Cancer Res. 2014;3(2):70-74.

15. Lira ME, Kim TM, Huang D, Deng S, Koh Y, Jang B, et al.

Multiplexed gene expression and fusion transcript analysis to

detect ALK fusions in lung cancer.J Mol Diagn. 2013;15(1):51-

61.

16. Wang R, Pan Y, Li C, Hu H, Zhang Y, Li H, et al. The use of

quantitative real-time reverse transcriptase PCR for 5' and 3'

portions of ALK transcripts to detect ALK rearrangements in

lung cancers. Clin Cancer Res. 2012;18(17):4725-4732.

17. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, Shaw AT, Solomon B, Maki

RG, et al.Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-

cell lung cancer. N Engl J Med 2010; 363(18):1693-1703,

Erratum in: N Engl J Med 2011; 364(6):588.

18. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, Wu YL, Nakagawa K,Mekhail T,

et al. First-line Crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive

lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-2177.

19. Gainor JF, Shaw AT.Emerging paradigms in the development

of resistance to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer. J Clin

Oncol. 2013; 31(31):3987-3996. doi: 10.1200/JCO.2012.45.

2029

20. Kim DW, Mehra R, Tan DSW, Felip E, Chow LQM, Camidge

DR,et al. Activity and safety of ceritinibin patients with ALK-

rearranged non-small-cell lung cancer(ASCEND-1): updated


results from the multicentre, open-label,phase 1 trial. Lancet

Oncol 2016;17(4):452-463.

21. Mok T, Spigel D, Felip E, deMarinis F, Ahn MJ, Harry JM, et al.

ASCEND-2: A single-arm, open-label,multicenter phase II

study of ceritinib in adult patients (pts) withALK-rearranged

(ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated

with chemotherapy and crizotinib (CRZ). J Clin Oncol. 2015;

33(15 Suppl): Abstr 8059. doi:10.1200/jco.2015.33.15_suppl.

8059.

22. Shaw AT, Kim DW, Mehra R, Tan DS, Felip E, Chow LQ, et al.

Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer.N Engl J

Med. 2014;370(13):1189-1197. doi: 10.1056/NEJMoa1311107.

23. Camidge DR, Gadgeel S, Ou SH, Gandhi L, Riely G, Cetnar J,

et al. MA07.02 Updated efficacy and safety data from the

phase 2 NP28761 study of alectinib in ALK-positive non-small-

cell lung cancer. J Thorac Oncol 2017;12(1 Suppl.):S378

24. Barlesi F, Dingemans AMC, Yang JCH, Ou SHI, Ahn S, De

Petris L, et al. Updated efficacy and safety from the global

phase II NP28673 study of alectinib in patients (pts) with

previously treated ALK+ non-small-cell lungcancer (NSCLC).

Ann Oncol 2016;27(suppl_6):1263P. doi:10.1093/annonc/mdw

383.63.

25. Gettinger SN, Bazhenova LA, Langer CJ, Salgia R, Gold KA,

Rosell R, et al. Activity and safety of brigatinib in ALK-

rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies:

a single-arm, open-label, phase 1/2 trial.Lancet Oncol.

2016;17(12):1683-1696. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30392-

8.

26. Sullivan I, Planchard D.ALK inhibitors in non-small cell lung

cancer: the latest evidence and developments.Ther Adv Med

Oncol. 2016;8(1):32-47.

27. Shaw AT, Friboulet L, Leshchiner I, Gainor JF, Bergqvist S,

Brooun A, et al. Resensitization to crizotinib by the lorlatinib

ALK resistance mutation L1198F. N Engl J Med 2016;374:54-

61. doi: 10.1056/NEJMoa1508887.


28. Liu D, Offin M, Harnicar S, Li BT, Drilon A.Entrectinib: an orally

available, selective tyrosine kinase inhibitor for the treatment of

NTRK, ROS1, and ALK fusion-positive solid tumors. Ther Clin

Risk Manag. 2018; 14: 1247-1252. doi: 10.2147/TCRM.

S147381.

29. Metro G, Lunardi G, Floridi P, Pascali JP, Marcomigni L, Chiari

R, et al. CSF concentration of crizotinib in two ALK-positive

non-small-cell lung cancer patients with CNS metastases

deriving clinical benefit from treatment. J Thorac Oncol

2015;10:e26-27.doi: 10.1097/JTO.0000000000000468.

30. Barrows SM, Wright K, Copley-Merriman C, Kaye JA, Chioda

M, Wiltshire R, et al. Systematic review of sequencing of ALK

inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer.Lung

Cancer (Auckl). 2019;10:11-20. doi: 10.2147/LCTT.S179349.

31. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines

with NCCN evidence blocks – Non-Small Cell Lung Cancer,

version 3.2019. Available from: https://www.nccn.org/

professionals/physician_gls/pdf/nscl_blocks.pdf. Last accessed

22 March 2019.

32. Costa DB, Shaw AT, Ou SH, Solomon BJ, Riely GJ, Ahn MJ, et

al. Clinical experience with crizotinib in patients with advanced

ALK-rearranged nonsmall-cell lung cancer and brain

metastases. J Clin Oncol2015;33(17):1881-1888.

33. Johung KL, Yeh N, Desai NB, Williams TM, Lautenschlaeger T,

Arvold ND, et al.Extended survival andprognostic factors for

patients with ALK-rearranged nonsmall-cell lung cancer and

brain metastasis. J Clin Oncol2016;34(2):123-129.

34. Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, Friboulet L, Leshchiner I,

Katayama R, et al. Molecular mechanisms of resistance to first-

and second-generation ALK inhibitorsin ALK-rearranged lung

cancer. Cancer Discov. 2016;6(10):1118-1133.

https://www.nccn.org/%20professionals/physician_gls/pdf/nscl_blocks.pdf

https://www.nccn.org/%20professionals/physician_gls/pdf/nscl_blocks.pdf


ENDOBRONCHIAL ULTRASOUND

Wahyu Aniwidyaningsih

Division of Interventional Pulmonology & Respiratory Critical Care

Dept of Pulmonology & Respiratory Medicine - University of

Indonesia/Persahabatan Hosptal

ABSTRACT

Transbronchial needle aspiration (TBNA) is one of important

technique that can be used to obtained a cytology or histology

specimen in mediastinal and hilar lymph nodes during flexible

bronchoscopy. Mediastinal staging of lung cancer is the most

common indication for the procedure and also for diagnosti of lung

nodule which is located and acccesible for TBNA needle to

penetrate the airways. cTBNA is a conventional TBNA that has

been used decades successfully and safe. Pulmonaru nodle

including bronchogenic carci-noma are more prevalent in the

developing countries due to the burden of increased smoking in

youngsters. EBUS (endorbonvial ultrasund) has been developed

and insreased use of this technique making diagnosis of lung

cancer can be done accordingly. But in developimh countri,

inculding us, in BPJS scheme, cost and required training for

performing EBUS-TBNA remain quite a burden for pulmonologists

from this part of the world. Besides, an interventional

pulmonologist has to acquire skills of using the convex-probe US

bronchoscope, familiarize with complex design of EBUS-TBNA,

gather the know-how of using the ultrasound system, and learn

how to read the ultrasound images. It requires approximately at

minimum 50 procedures to be confident with the technique. Surely

it takes along time to be a good interventional pulmonologist in

EBUS field.


MANAGEMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER:

THE ERA OF IMMUNOTHERAPY

Laksmi Wulandari

ABSTRAK

Kanker paru merupakan jenis kanker yang paling sering

didiagnosis dan merupakan penyebab utama kematian terkait

kanker di seluruh dunia. Data dari GLOBOCAN menyebutkan

bahwa kanker paru menyumbang sekitar 13% dari diagnosis kanker

pada 2012, dan diperkirakan 1,8 juta kasus kanker paru baru yang

didiagnosis. Non-small cell lung cancer (NSCLC) mewakili sekitar

85% dari semua jenis kanker paru-paru.

Imunoterapi adalah jenis pengobatan kanker yang menggunakan

pertahanan alami tubuh untuk mengidentifikasi, menyerang, dan

membunuh sel-sel kanker. Checkpoint inhibitor adalah protein pada

permukaan limfosit dan sel imun lainnya, terutama pada sel T

sitotoksik yang mampu menginduksi sinyal stimulasi atau

penghambatan untuk memicu atau mengurangi respon imun adaptif

seluler ketika terikat dengan ligan spesifik mereka. Banyak

checkpoint telah ditemukan, termasuk CTLA-4, PD-1 (dan

ligannya, PD-L1), B7-H3, B7x, imunoglobulin sel T (Ig) dan

molekul yang mengandung molekul-3 musin, dan attenuator

limfosit sel B dan T. Mayoritas toksisitas yang timbul pada

penggunaan inhibitor checkpoint immune adalah immune related

adverse events (irAEs) yang dihasilkan dari aktivasi sistem

kekebalan yang tidak spesifik dan induksi kerusakan atau

perubahan jaringan autoimun, meskipun mekanisme berbeda

berdasarkan pada organ yang terlibat.Checkpoint inhibitor telah

menandai era baru dalam pengobatan NSCLC. Checkpoint

inhibitor menawarkan pilihan pengobatan dengan peningkatan

efektivitas dan lebih sedikit efek samping untuk pasien yang

mengalami progresi penyakit.


PENDAHULUAN

Kanker paru-paru merupakan jenis kanker yang paling sering

didiagnosis dan merupakan penyebab utama kematian terkait

kanker di seluruh dunia. Data dari GLOBOCAN mengenai insiden

dan kematian akibat kanker menyebutkan bahwa kanker paru-paru

menyumbang sekitar 13% dari diagnosis kanker pada 2012, dan

diperkirakan 1,8 juta kasus kanker paru baru yang didiagnosis.

Non-small cell lung cancer (NSCLC) mewakili sekitar 85% dari

semua jenis kanker paru-paru. Data terbaru telah mengkonfirmasi

bahwa pengobatan menggunakan imunoterapi telah mengubah

paradigma besar dalam pengobatan advanced NSCLC (Molina et

al 2008, Rolfo et al 2017, Torre et al 2015, Vavala 2018).

IMUNOTERAPI UNTUK KANKER PARU

Imunoterapi adalah jenis pengobatan kanker yang menggunakan

pertahanan alami tubuh untuk mengidentifikasi, menyerang, dan

membunuh sel-sel kanker. Sistem kekebalan telah dirancang

untuk menyerang sel apa pun yang dilihatnya tidak sehat atau

abnormal. Sebagian besar imunoterapi disebut sebagai terapi

biologis (FSAC 2017).

Beberapa jenis pengobatan imunoterapi dapat membantu

melawan kanker dengan cara (FSAC 2017):

- Meningkatkan sistem kekebalan tubuh, sehingga bisa lebih

baik dalam memerangi kanker.

- "Menandai" sel kanker sehingga sistem kekebalan tubuh dapat

menemukan dan menghancurkannya dengan lebih baik. Hal

tersebut membuat kanker tidak bisa bersembunyi dari sistem

kekebalan tubuh.

- Membantu sistem kekebalan tubuh menemukan sel kanker

dan memberikan pengobatan langsung ke sel kanker tersebut,

seperti kemoterapi dan radiasi.

Selama ini kanker paru-paru dianggap sebagai neoplasma non-

imunogenik. Penelitian terbaru telah mengkonfirmasi bahwa

kanker paru-paru melibatkan perubahan genetik dan/atau

epigenetik yang dapat menyebabkan generasi neoantigen, yang

dikenal sebagai fragmen protein bermutasi yang ditampilkan


dalam kompleks histokompatibilitas utama sel tumor yang penting

untuk respon imun anti-tumor (Taube et al 2014, Vavala 2018) .

INHIBITOR CHECKPONT

Imunoterapi telah disetujui untuk pengobatan NSCLC setelah

respon yang sangat baik dan tahan lama, profil toksisitas yang

rendah, dan dampak pada OS seperti yang terlihat pada uji klinis

PHASE III (Brahmer et al 2015, Reck et al 2016, Rittmeyer et al

2017, Vavala 2018). Sistem kekebalan memiliki “perlindungan”

untuk mencegahnya menyerang sel-sel sehat. Perlindungan ini

disebut dengan checkpoint. Mereka memperlambat atau

menghentikan serangan sistem kekebalan ketika jaringan sehat

terancam. Beberapa kanker telah belajar cara mengaktifkan

checkpoint ini untuk menghindar dari serangan sistem kekebalan

tubuh. Sel kanker menipu tubuh untuk mematikan pertahanannya

sendiri. Obat baru yang disebut inhibitor checkpoint dirancang

untuk mematikan checkpoint ini, dan membantu tubuh melawan

kanker (FSAC 2017).

Checkpoint inhibitor adalah protein pada permukaan limfosit dan

sel imun lainnya, terutama pada sel T sitotoksik yang mampu

menginduksi sinyal stimulasi atau penghambatan untuk memicu

atau mengurangi respon imun adaptif seluler ketika terikat dengan

ligan spesifik mereka. Banyak checkpoint telah ditemukan,

termasuk CTLA-4, PD-1 (dan ligannya, PD-L1), B7-H3, B7x,

imunoglobulin sel T (Ig) dan molekul yang mengandung molekul-3

musin, dan attenuator limfosit sel B dan T (Harvey 2014, Herzberg

et al 2017, Malhotra et al 2017, Vavala 2018).

Inhibitor PD-1 dan PD-L1

Obat-obatan ini menghentikan pertumbuhan tumor dengan cara

memblokir sel kanker menggunakan PD-L1 untuk bersembunyi,

sehingga memungkinkan sel T untuk membunuh sel kanker.

- Pada 2015, nivolumab (Opdivo ®) adalah inhibitor PD-1

pertama yang disetujui untuk terapi kanker paru. Pengobatan

ini digunakan untuk pasien NSCLC yang tidak lagi berespon

baik setelah kemoterapi dan terapi target EGFR atau ALK (jika


tumor memiliki mutasi genetik). Selain itu, juga telah disetujui

untuk kanker kandung kemih, melanoma, kanker ginjal, dan

kanker kepala dan leher (FSAC 2017).

Nivolumab adalah fully human IgG4 checkpoint inhibitor yang

mengikat PD-1 dan mencegah terjadinya interaksi dengan PD-

L1 dan PD-L2 (juga disebut B7-DC atau CD273). Setelah studi

Phase I oleh Brahmer et al., Nivolumab telah dievaluasi dalam

uji coba Phase III CHECK-MATE-017 dan CHECK-MATE-057

(Borghaei 2015, Brahmer et al 2015, Brahmer 2010. CHECK-

MATE-017 membandingkan nivolumab dengan docetaxel pada

272 pasien advanced NSCLC (squamous), pra-perawatan, di

mana positifitas PD-L1 bukan keharusan. Percobaan ini

mengarah pada persetujuan pertama FDA untuk imunoterapi

NSCLC, dengan median OS 9,2 bulan pada kelompok

nivolumab (confidence interval 95% [CI]: 7,3–13,3)

dibandingkan 6,0 bulan pada kelompok docetaxel (95% CI:

5.1-7.3) dan ORR 20% berbanding 9% (p = 0,008). Durasi

rata-rata respon adalah NR dengan nivolumab (kisaran: 2,9-

20,5 bulan [tanggapan yang sedang berlangsung pada saat

analisis]) bila dibandingkan dengan 8,4 bulan untuk docetaxel

(kisaran: 1,4 [dengan data yang disensor karena pasien

menerima terapi selanjutnya] menjadi 15,2 [respon

berkelanjutan pada saat analisis]) (Brahmer et al 2015).

CHECK-MATE-057 mengevaluasi nivolumab versus docetaxel

pada 582 pasien advanced NSCLC (non-squamous), pra-

perawatan. OS median lebih lama dengan nivolumab (12,2

bulan; 95% CI: 9,7-15,0) dibandingkan dengan docetaxel (9,4

bulan; 95% CI: 8,0-10,7). ORR juga lebih tinggi dengan

nivolumab dibandingkan docetaxel (19,0% berbanding 12,0%;

p = 0,02). PD-L1 dinilai secara retrospektif pada spesimen

biopsi tumor pretreatment yang dikumpulkan secara prospektif

dari 582 pasien yang menjalani pengacakan; 455 (78%)

memiliki ekspresi PD-L1 yang dapat diukur. Kasus PD-L1-

negatif non-squamous NSCLC tidak menunjukkan manfaat

yang signifikan dengan imunoterapi dibandingkan dengan efek

kemoterapi yang terlihat pada populasi squamous (<1% PD-L1

OS HR: 0,90 [95% CI: 0,66-1,24]; <5% PD-L1 OS HR: 1,01


[95% CI: 0,77-1,34]; dan <10% PD-L1 OS HR: 1,00 [95% CI:

0,76-1,31]) (Borghaei et al 2015).

- Pembrozulimab (Keytruda ®) adalah humanised IgG4

monoclonal antibody yang menargetkan PD-1. Efektivitas dan

keamanan pembrolizumab pertama kali dinilai dalam NSCLC

dalam studi Phase I KEYNOTE-001 oleh Garon et al. pada

tahun 2015. Kemudian KEYNOTE-010, uji coba Phase III yang

dianalogikan dengan CHECKMATE-017 dan 057,

membandingkan pembrolizumab pada dua dosis, 2 mg/kg dan

10 mg/kg setiap 3 minggu, dengan docetaxel pada 1.034

pasien. Hanya pasien dengan ekspresi ≥1% PD-L1-positif yang

diikutkan dalam penelitian ini, dengan 593 pasien

dikelompokkan berdasarkan positifitas PD-L1 menggunakan

50% cut-off. Pasien yang diobati dengan pembrolizumab

memiliki OS median yang lebih tinggi dibandingkan dengan

docetaxel (10 mg/kg: 12,7 berbanding 8,5 bulan; HR: 0,61; p

<0,0001; dan 2 mg/kg: 10,4 bulan; HR 0,71; p = 0,0008).

Ketika dikelompokkan berdasarkan kepositifan PD-L1, yang

didefinisikan sebagai skor proporsi tumor ≥50%, manfaat

bertahan hidup lebih terasa (HR: 0,50 dan 0,54 untuk kohort

10 mg/kg dan 2 mg/kg, masing-masing), dengan kelangsungan

hidup rata-rata 17,3 dan 14,9 bulan masing-masing. Dalam

analisis subkelompok, histologi squamous dan non-squamous

lebih baik pada grup pembrolizumab, konsisten dengan hasil

dari uji klinis nivolumab (Garon et al 2018, Herbst et al 2016).

Berdasarkan kelangsungan hidup yang belum pernah terjadi

sebelumnya yang dicapai dalam populasi PD-L1-positif, FDA

menyetujui pembrolizumab sebagai terapi lini kedua pada

pasien dengan skor proporsi PD-L1 tumor ≥1% (Vavala 2018).

Pada KEYNOTE-021, pembrolizumab lini pertama

dikombinasikan dengan carboplatin plus pemetrexed yang

mengarah ke respon objektif pada 55% dari semua pasien;

khususnya, respon objektif diamati pada 54% pasien dengan

ekspresi PD-L1 ≥1% dan pada 80% dari mereka dengan

ekspresi PD-L1≥50%. Hasil terbaru menunjukkan PFS

meningkat secara signifikan dengan pembrolizumab plus

kemoterapi versus kemoterapi saja (HR: 0,54; 95% CI: 0,33-


0,88; p = 0,0067), dengan median (95% CI) PFS 19 bulan (8,5-

NR) dibandingkan 8,9 bulan (95% CI: 6.2–11.8). OS median

adalah NR (95% CI: 22,8-NR) untuk pembrolizumab plus

kemoterapi dan 20,9 bulan (14,9-NR) pada kelompok

kemoterapi (Langer et al 2016). Data-data ini mengarah pada

percepatan persetujuan, tetapi otorisasi yang berkelanjutan

untuk indikasi ini mungkin bergantung pada verifikasi dan

deskripsi manfaat klinis uji coba konfirmasi di kemudian hari

(Vavala 2018).

Pembrolizumab akhirnya diuji sebagai terapi lini pertama untuk

metastasis NSCLC dibandingkan dengan rejimen kemoterapi

yang berbeda dalam uji coba Phase III KEYNOTE-024. Pasien

(n=154) dengan pewarnaan PD-L1-positif ≥50% dan tidak ada

mutasi EGFR atau ALK rearrangements menerima

pembrolizumab, sementara 151 pasien menerima pilihan

kemoterapi berbasis platinum dari peneliti. PFS adalah end

point utama dan secara signifikan lebih lama dengan

pembrolizumab dibandingkan dengan kemoterapi (10,3 vs 6,0

bulan; HR: 0,50; p <0,001). OS juga secara signifikan lebih

baik pada kelompok pembrolizumab (HR: 0,60; 95% CI: 0,41-

0,89; p = 0,005) (Reck et al 2016). Berdasarkan perbaikan

signifikan dalam PFS dan OS yang dilaporkan oleh penelitian

ini, FDA menyetujui pembrolizumab sebagai pengobatan lini

pertama pasien NSCLC metastasis yang tumornya

mengekspresikan PD-L1 pada ≥50% sel tumor. Hal ini juga

disetujui dalam kombinasi dengan kemoterapi untuk mengobati

NSCLC nonsquamous, bahkan jika tidak ada tanda-tanda

penanda PD-L1 (Vavala 2018). Terapi ini juga disetujui untuk

semua tumor dengan biomarker MSI-H atau dMMR, pada

kanker kepala dan leher, limfoma Hodgkin, dan melanoma

(FSAC 2017).

- Atezolizumab (Tencentriq ®) adalah fully humanized

engineered IgG1 monoclonal antibody yang melawan PD-L1.

Berdasarkan hasil studi OAK, pada tahun 2016 FDA

memberikan persetujuan untuk penggunaannya pada pasien

dengan advanced NSCLC yang penyakitnya berkembang

ketika diobati dengan kemoterapi berbasis platinum. Uji coba


OAK adalah uji coba Phase III yang mendaftarkan pasien pra-

perawatan squamous dan non-squamous NSCLC yang secara

acak menerima atezolizumab (n = 425) atau docetaxel (n =

425). OS median adalah 13,8 bulan (95% CI: 11,8-15,7) pada

kelompok atezolizumab dibandingkan dengan 9,6 bulan (95%

CI: 8,6-11,2) dalam kelompok docetaxel (HR: 0,73; 95% CI:

0,62-0,87; p = 0,0003) (Rittmeyer et al 2017, Vavala 2018).

- Durvalumab (Imfinzi ™) disetujui pada tahun 2017 untuk

mengobati kanker kandung kemih. Selain itu juga sedang

dipelajari sebagai pengobatan untuk NSCLC (FSAC 2017).

Durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca, Cambridge, UK) adalah

human IgG1k monoclonal antibody yang menghalangi interaksi

PD-L1 dengan molekul PD-1 dan CD80 (B7.1) (FDA 2017).

Antonia et al mengacak 709 pasien dengan NSCLC stadium III

yang tidak dapat direseksi yang tidak mengalami kemajuan

setelah 2 atau lebih siklus kemoradiasi definitif untuk

menerima antibodi PD-L1, durvalumab (dengan dosis 10

mg/kg) atau plasebo setiap 2 minggu hingga 12 bulan. Obat

studi diberikan 1-42 hari setelah pasien menerima

kemoradioterapi. Status PD-L1 mereka biasanya <25% atau

tidak diketahui. PFS median adalah 16,8 bulan (95% CI, 13,0-

18.1) dengan durvalumab vs 5,6 bulan (95% CI, 4,6-7,8)

dengan plasebo (HR untuk progresi atau kematian, 0,52; 95%

CI, 0,42-0,65; P < 0,001). Pada 18 bulan tingkat PFS adalah

44,2% pada pasien yang menerima durvalumab vs 27% pada

mereka yang menerima placebo (Antonia et al 2017, Raju et al

2018).


Inhibitor CTLA-4

Obat ini bekerja dengan cara mengaktifkan sel T yang dapat

mencari dan menghancurkan sel kanker. Ipilimumab (Yervoy ®)

telah disetujui untuk mengobati advanced melanoma. Obat ini juga

sedang dipelajari di sejumlah tumor lain, termasuk NSCLC. Di

NSCLC, sedang dipelajari dalam kombinasi dengan kemoterapi

dan imunoterapi lainnya. Tremelimumab adalah inhibitor CTLA-4

lain yang sedang diuji (FSAC 2017).

Antibodi Monoklonal Lainnya

Inhibitor checkpoint adalah salah satu jenis antibodi monoklonal.

Jenis lainnya yang bukan merupakan checkpoint adalah yang

membiarkan sistem kekebalan menemukan dan menghancurkan

sel kanker menggunakan target. Di antaranya melalui sinar radiasi

atau kemoterapi langsung ke sel kanker. Tidak semua antibodi

monoklonal adalah imunoterapi. Beberapa adalah terapi yang

ditargetkan seperti bevacizumab (Avastin ®), ramucirumab

(Cyramza ®), dan necitumumab (Portrazza ®) (FSAC 2017).

PROFIL TOXICITY DARI INHIBITOR CHECKPOINT IMMUNE

Meskipun inhibitor checkpoint immune (ICI) pada umumnya

ditoleransi dengan baik, bukan berarti tidak memiliki toksisitas.

Mayoritas yang timbul adalah immune related adverse events

(irAEs) yang dihasilkan dari aktivasi sistem kekebalan yang tidak

spesifik dan induksi kerusakan atau perubahan jaringan autoimun,

meskipun mekanisme berbeda berdasarkan pada organ yang

terlibat. Toksisitas terkait kekebalan berkisar dari hipotiroidisme

atau ruam kulit yang lebih umum terlihat hingga manifestasi yang

lebih jarang dan lebih serius seperti kolitis, pneumonitis, hepatitis

autoimun, dan ensefalitis. Satu studi menemukan bahwa 7-13%

pasien NSCLC yang diobati dengan inhibitor aksis PD-1

mengalami toksisitas tingkat 3 atau lebih tinggi; Insiden irAE

tingkat tinggi di antara pasien dengan semua jenis tumor yang

diobati dengan inhibitor PD-1 dan PD-L1 diperkirakan kurang dari

20%. Dalam uji klinis, hingga 2% pasien yang diobati dengan agen

ini meninggal karena toksisitas terkait terapi. Untungnya, sebagian

besar irAEs dapat berhasil dikelola dengan kortikosteroid dan obat


tambahan lainnya (Doroshow et al 2019, O’Kane et al 2016,

Puzanov et al 2017).

KESIMPULAN

Checkpoint inhibitor telah menandai era baru dalam pengobatan

NSCLC. Mereka menawarkan pilihan pengobatan dengan

peningkatan efektivitas dan lebih sedikit efek samping untuk

pasien yang mengalami progresi penyakit. Beberapa uji klinis

sedang mengeksplorasi penggunaan inhibitor checkpoint pada

berbagai tahap NSCLC, sebagai kombinasi bagian atau

pengobatan tunggal. Pada Desember 2017, lebih dari 250 uji klinis

terdaftar di www.clinicaltrials.gov untuk pengobatan kanker paru-

paru dengan pembrolizumab, nivolumab atau atezolizumab.

Sementara ada kemungkinan bahwa indikasi inhibitor checkpoint

imun akan berkembang di masa depan, penting untuk dicatat

bahwa persetujuan peraturan saat ini hanya untuk pasien dengan

pasien advanced NSCLC, dan dalam kasus pembrolizumab hanya

dalam kombinasi dengan uji PD-L1. Secara khusus,

pembrolizumab disetujui sebagai terapi lini pertama untuk

advanced NSCLC dengan kadar PD-L1 ≥ 50% dan terapi lini

kedua dengan ekspresi PD-L1 ≥1%. Atezolizumab dan nivolumab

disetujui sebagai terapi lini kedua terlepas dari status PD-L1 (Raju

et al 2018).

Imunoterapi dengan inhibitor checkpoint untuk advanced NSCLC

telah menghasilkan paradigma baru dari opsi pengobatan yang

memberikan peningkatan OS, dan profil toksisitas yang lebih

ringan namun berbeda jika dibandingkan dengan kemoterapi.

Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan urutan waktu

yang tepat dan kombinasi yang tepat antara kemoterapi dengan

imunoterapi, biomarker untuk menilai respon dan untuk

memprediksi toksisitas dan penentuan penyebab resistensi primer

atau sekunder terhadap imunoterapi (Raju et al 2018).


Daftar Pustaka

Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al (2017). Durvalumab after

chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer.

New Eng J Med 377(20), p 1919–1929.

Borghaei H et al (2015). Nivolumab versus docetaxel in advanced

non squamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med

373, p 1627-39.

Brahmer JR et al (2010). Phase I study of single-agent anti-

programmed death-1 (MDX-1106) in refrac-tory solid tumors:

Safety, clinical activity, pharmacodynamics, and

immunologic correlates. J Clin Oncol 28(19), p 3167-3175.

Brahmer J et al (2015). Nivolumab versus docetaxel in advanced

squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med

373(2), p 123-35.

Doroshow DB, Sanmamed MF, Hastings K, et al (2019).

Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer: Facts and

Hopes. Clin Cancer Res, p 1-21

FDA Drug Label: Durvalumab (2017). Available from:

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/

761069s000lbl.pdf. Accessed Juli 12, 2019.

Frankly Speaking About Cancer (2017). Immunotherapy and Lung

Cancer. Cancer Support Community. Gilda’s Club

Worldwide.

Garon EB et al (2015). Pembrolizumab for the treatment of non-

small-cell lung cancer. N Engl J Med 372, p 2018-2028

Harvey RD (2014). Immunologic and clinical effects of targeting

PD-1 in lung cancer. Clin Pharmacol Ther 96(2), p 214-223.

Herbst RS et al (2016). Pembrolizumab versus docetaxel for

previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell

lung cancer (KEYNOTE-010): A randomised controlled trial.

Lancet 387(10027), p 1540-1550.

Herzberg B et al (2017). Immune checkpoint inhibitors in non-small

cell lung cancer. Oncologist 22(1), p 81-88.


Langer CJ et al (2016). Carboplatin and pemetrexed with or

without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-

small-cell lung cancer: A randomised, Phase 2 cohort of the

open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol 17(11), p

1497-1508.

Malhotra J et al (2017). Current state of immunotherapy for non-

small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res 6(2), p 196-

211.

Molina J, Yang P, Cassivi S, et al (2008). Non–small cell lung

cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and

survivorship. Mayo Clin Proc 83(5), p 584–94.

O’Kane GM, Labbé C, Doherty MK, Young K, Albaba H, Leighl NB

(2016). Monitoring and Management of Immune-Related

Adverse Events Associated With Programmed Cell Death

Protein-1 Axis Inhibitors in Lung Cancer. Oncologist 22, p

70–80.

Puzanov I, Diab A, Abdallah K, Bingham CO, Brogdon C, Dadu R,

et al (2017). Managing toxicities associated with immune

checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the

Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity

Management Working Group. J Immunother Cancer 5, p 95.

Raju S, Joseph R, Sehgal S (1992). Review of checkpoint

immunotherapy for the management of non-small cell lung

cancer. ImmunoTargets and Therapy 7, p 63-75.

Reck M et al (2016). Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-

L1-positive non-small-cell lung can-cer. N Engl J Med

375(19), p 1823-1833.

Rittmeyer A et al (2017). Atezolizumab versus docetaxel in

patients with previously treated non-small-cell lung cancer

(OAK): A Phase 3, open-label, multicentre randomised

controlled trial. Lancet 389(10066), p 255-265.


Rolfo C, Caglevic C, Santarpia M, et al (2017). Immunotherapy in

NSCLC: A Promising and Revolutionary Weapon. A. Naing,

J. Hajjar (eds), Immunotherapy, Advances in Experimental

Medicine and Biology 995 N Engl J Med 358, p 97-125

Taube JM et al. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other

features of the tumor immune microenvironment with

response to anti-PD-1 therapy. Clin Cancer Res 20(19), p

5064-5074.

Torre LA et al (2015). Global cancer statistics, 2012. Ca Cancer J

Clin 65(2), p 87-108.

Vavala T (2018). Management of Non-Small Cell Lung cancer: The

Era of Immunotheraphy. European Medical Journal 3(2) , p

100–107.


PERANAN RADIASI PADA KANKER PARU

Dewi Syafriyetti Soeis

ABSTRAK

Insiden kanker paru meningkat setiap tahunnya. Globocan

menyatakan terdapat 14,1 juta kasus pada tahun 2012.1 Jumlah ini

akan meningkat 2 kali lipat menjadi 21,4 juta pada tahun 2030.

Globocan Indonesia menyatakan kanker paru merupakan

peringkat pertama untuk laki-laki dan peringkat kelima untuk

perempuan. Kanker paru merupakan salah satu keganasan yang

paling sering ditemukan, dan merupakan penyebab kematian

akibat kanker yang terbanyak di dunia.1,2 Diperkirakan ada sekitar

1,2 juta kasus baru dan 1,1 juta kematian di tahun 2000 dengan

rasio laki-laki dibandingkan perempuan adalah 2,7.3Tahun 2015 –

2017 di Rumah Sakit Kanker Dharmais kanker paru merupakan

kanker terbanyak peringkat pertama 66,7 % terjadi pada laki-laki,

sedangkan pada perempuan kanker paru menduduki peringkat

kedua 33,3%), setelah kanker payudara (39,03 %). Distribusi umur

tertinggi antara 55 – 65 tahun untuk laki-laki, dan 50-65 tahun

untuk perempuan.

WHO membagi kanker paru menjadi 2 kelompok besar

berdasarkan biologi, terapi dan prognosisnya, yaitu kanker paru

jenis karsinoma bukan sel kecil (KPKBSK, non small cell lung

carcinoma, NSCLC) dan kanker karsinoma sel kecil (KPKSK,

small cell lung carcinoma, SCLC).5,6 KPKBSK (meliputi sekitar 85

% dari semua kanker paru) dan KPKSK (sekitar 15%).

Diagnosis kanker paru ditegakkan melalui pemeriksaan

histopatologi.

Pemeriksaan radiologi juga dapat mendeteksi adanya

kanker paru dan metastasis.

Untuk penatalaksaan kanker paru dibagi menjadi beberapa

terapi yaitu operasi, kemoterapi, radioterapi, dan terapi target.

Radioterapi digunakan untuk terapi kanker paru stadium III dan IV.


Pembedahan dilakukan pada KPKBSK stadium I atau II. Operasi

reseksi merupakan terapi yang paling konsisten dan paling sukses

pada kanker paru.19

Terapi target adalah terapi yang menargetkan sel kanker

dengan memblok reseptor sebagai target.

Imunoterapi pada kanker berkembang dalam beberapa

tahun terakhir, salah satunya adalah inhibitor PD1 (Programmed

Death receptor 1) dan ligandnya yaitu PD-L1 (Programmed Death

Ligand 1)

ABSTRACT

The incidence of lung cancer is increasing every year. Globocan

states there were 14.1 million cases in 2012.1 This number will

double to 21.4 million in 2030. Globocan Indonesia states lung

cancer is ranked first for men and fifth place for women. Lung

cancer is one of the most common malignancies, and is the most

common cause of cancer death in the world.1,2 It is estimated that

there are around 1.2 million new cases and 1.1 million deaths in

2000 with a ratio of men to women is 2,7.3 Year 2015 - 2017 at the

Dharmais Cancer Hospital Lung cancer is the first most ranked

cancer 66.7% occurs in men, while in women lung cancer is

ranked second 33.3%), after breast cancer (39, 03%). The highest

age distribution is between 55 - 65 years for men, and 50-65 years

for women.

WHO divides lung cancer into 2 major groups based on biology,

therapy and prognosis, namely lung cancer type of non-small cell

carcinoma (KPKBSK, non-small cell lung carcinoma, NSCLC) and

small cell carcinoma cancer (KPKSK, small cell lung carcinoma,

SCLC). 5.6 KPKBSK (covering around 85% of all lung cancers)

and KPKSK (around 15%).

The diagnosis of lung cancer is made through histopathological

examination.

Radiological examination can also detect lung cancer and

metastasis.


For management of lung cancer is divided into several therapies,

namely surgery, chemotherapy, radiotherapy, and target therapy.

Radiotherapy is used to treat stage III and IV lung cancer. Surgery

is performed on stage I or II KPKBSK. Resection surgery is the

most consistent and most successful therapy for lung cancer. 19

Target therapy is therapy that targets cancer cells by blocking

receptors as a target.

Immunotherapy in cancer has developed in recent years, one of

which is a PD1 (Programmed Death receptor 1) inhibitor and its

ligand, namely PD-L1 (Programmed Death Ligand 1).

Insiden kanker paru meningkat setiap tahunnya. Globocan

menyatakan terdapat 14,1 juta kasus pada tahun 2012.1 Jumlah ini

akan meningkat 2 kali lipat menjadi 21,4 juta pada tahun 2030.

Globocan Indonesia menyatakan terdapat kanker paru merupakan

peringkat pertama untuk laki-laki dan peringkat kelima untuk

perempuan. Di negara berkembang, angka mortalitas akibat

kanker lebih banyak daripada kematian akibat HIV, TBC, dan

malaria bila digabung menjadi satu. Kanker paru merupakan salah

satu keganasan yang paling sering ditemukan, dan merupakan

penyebab kematian akibat kanker yang terbanyak di dunia.1,2,24,25

Terdapat 12,6 % penderita kanker baru dan 19,4 % kematian

akibat kanker.1 Diperkirakan ada sekitar 1,2 juta kasus baru dan

1,1 juta kematian di tahun 2000 dengan rasio laki-laki

dibandingkan perempuan adalah 2,7.3Di Jakarta, kanker paru

menduduki peringkat pertama kanker terbanyak pada pria dan

keempat pada wanita pada tahun 2005-2007. Data registrasi

kanker Rumah Sakit Kanker Dharmais tahun 2011-2013

menunjukkan bahwa distribusi stadium antara lain stadium I 0.8 %,

stadium II 0,3%, stadium III 6,4%, stadium IV 47,2%, NA 45,3%,

pasien yang masih hidup 65,3% , pasien yg meninggal 34,7%.

Kesintasan 1 tahun 52,1%, 2 tahun 30,9%, 3 tahun 19,5%, 4 tahun

8,9%, 5 tahun 8,9%. Tahun 2015 – 2017 di Rumah Sakit Knker

Dharmais kanker paru merupakan kanker terbanyak peringkat

pertama 66,7% terjadi pada laki-laki, sedangkan pada perempuan

kanker paru menduduki peringkat kedua 33,3%), setelah kanker

payudara (39,03%). Distribusi umur tertinggi antara 55 – 65


tahununtuk laki-laki, dan 50-65 tahun untuk perempuan.

Morphologi neoplasma malignant 46,1% Carsinoma NOS 5,3%,

small cell carcinoma, NOS 2,5%, Non small cel Ca 0,3%,

squamous cell ca 0,3%, squamous cell 9,6 %, adeno Ca 33,8%,

large cell ca 0,8%. Limphoma NOS 0,6 %, Lain2 0,9%. Kanker

trakea, bronkus dan paru merupakan keganasan terbanyak kedua

pada pria (13,4%) setelah kaker nasofaring (13,63%) dan

merupakan penyebab kematian akibat kanker terbanyak pada pria

(28,94%).4

Kanker paru dalam arti luas adalah semua penyakit

keganasan di paru, mencakup keganasan yang berasal dari paru

sendiri (kanker paru primer) maupun keganasan dari luar paru

(metastasis tumor di paru).5Kanker paru primer adalah tumor

ganas yang berasal dari epitel bronkus atau karsinoma bronkus

(karsinoma bronkogenik). WHO membagi kanker paru menjadi 2

kelompok besar berdasarkan biologi, terapi dan prognosisnya,

yaitu kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil (KPKBSK, non

small cell lung carcinoma, NSCLC) dan kanker karsinoma sel kecil

(KPKSK, small cell lung carcinoma, SCLC).5,6 Dua bentuk utama

kanker paru adalah KPKBSK (meliputi sekitar 85% dari semua

kanker paru) dan KPKSK (sekitar 15%). Adenokarsinoma

merupakan salah satu jenis KPKBSK yang merupakan jenis

histologik yang terbanyak ditemukan di Amerika, sering terjadi

pada non perokok dan prevalensinya terus meningkat relatif

dibandingkan jenis histologik lainnya.6

Terjadinya kanker merupakan akibat adanya perubahan

genetik dan ekspresinya pada sel tubuh. Perubahan yang terjadi

meliputi gen penekan tumor dan protoonkogen selama

perkembangan tumor. Semakin banyaknya dan berbagai macam

perubahan gen, akan meningkatkan kemampuannya

bermetastasis.7 Namun hanya dengan 1-2 lesi genetik saja, kanker

paru dapat berkembang.8 Proses beberapa tahap yang mengubah

akumulasi mutasi (genotipe) menjadi transformasi fenotipe

dinamakan karsinogenesis. Pajanan lingkungan yang dikaitkan

dengan karsinogenesis paru meliputi inhalasi asap tembakau,

asbestos, petrokimia, dan logam berat. Radiasi dan senyawa

radioaktif juga merupakan karsinogen. Dari semua karsinogen


tersebut, merokok merupakan penyebab pada hampir 90% risiko

kanker paru pada pria dan pada 70 – 80% risiko kanker paru pada

wanita.

Perubahan yang biasanya terjadi pada kanker paru adalah

kromosom (1p, 3p, dan 9p) gen p53, RB/p16, Cellular-myc

oncogene product (c-myc), dan Kirsten-RAS (K-ras).5 Mutasi TP53

mencapai 50% pada KPKBSK dan hampir 70% pada

KPKSK.9Mutasi p53 berhubungan dengan pajanan karsinogen

terutama pajanan rokok.10 Karsinoma sel skuamosa menunjukkan

mutasi yang dapat terjadi pada perkembangan kanker stadium

awal,11 sedangkan adenokarsinoma terlihat adanya mutasi baru

terjadi pada stadium lanjut.9Protein tersebut berperan dalam

antiproliferasi, secara khusus pada stress genotoksik.Mutasi yang

paling sering terjadi adalah di gen penekan tumor TP53 yang

mengkode protein P53. Beberapa studi menunjukkan TP53

berkaitan dengan prognosis yang buruk pada kanker paru. Mutasi

KRAS yang ditemukan pada 30% adenokarsinomadan diduga

sebagai prekusor lesi awal pada adenokarsinoma.12Mutasi pada

KRAS ini terdeteksi pada hiperplasia alveolar atipikal yang

mengindikasikan bahwa lesi ini potensial sebagai lesi preinvasif

untuk adenokarsinoma. Mutasi ini juga sering terjadi pada laki-laki

dan perokok. Mutasi EGFR di Amerika terjadi sekitar 10% dan di

Asia mencapai 30-50%.13EGFR mengatur proses-proses

tumorigenik yang penting termasuk proliferasi, apoptosis,

angiogenesis dan invasi. EGFR dan ligannya seringkali

diekspresikan berlebihan dalam perkembangan dan progresi

KPKBSK. Mutasi ini lebih sering pada perempuan,

adenokarsinoma, pada non perokok/ yang telah berhenti merokok,

dan Asia Timur.14,15KPKBSK dengan mutasi EGFR biasanya

mempunyai prognosis yang lebih baik.

Kanker paru adalah penyakit yang membahayakan, karena

seringkali tidak memperlihatkan tanda maupun gejala sampai

penyakitnya memasuki stadium akhir.16Pengenalan gejala secara

dini bermanfaat untuk hasil akhirnya nanti. Manifestasi klinis

kanker paru sendiri dapat secara sistemik maupun lokal. Tanda

dan gejala secara sistemik berupa penurunan berat badan, nafsu

makan yang menurun, dan demam, sedangkan gejala lokal di


antaranya adalah batuk > 3 minggu, batuk darah, sesak napas,

mengi, nyeri dada, pneumonia, efusi pleura, disfagia, dan benjolan

di leher. Dapat ditemukan pula gejala akibat metastasis tergantung

organ yang terkena seperti penurunan kesadaran, nyeri kepala,

hepatomegali, nyeri tulang, dan benjolan di tempat lain.

Selain anamnesis gejala, diperlukan juga mengenali faktor

risiko yaitu laki-laki, usia > 40 tahun, perokok (aktif maupun pasif),

terpapar polutan, adanya riwayat keluarga. faktor genetik, riwayat

penyakit paru, dan paparan radiasi.Rokok merupakan faktor risiko

paling penting pada kanker.17 Hal ini menyebabkan 71% kematian

pada kanker paru.18Selanjutnya dilakukan pemeriksaan fisik yang

menyeluruh. Beberapa tanda yang didapat seperti sindrom

pancoast, efusi pleura, pneumothoraks, dan lainnya.

Diagnosis kanker paru ditegakkan melalui pemeriksaan

histopatologi. Pemeriksaan histopatologi untuk diagnosis kanker

paru meliputi pemeriksaan sitologi atau pemeriksaan histopatologi

terhadap bahan biopsi jaringan tumor. Bahan untuk pemeriksaan

sitologi dapat berupa sputum, jaringan dari biopsi jarum halus (fine

needle aspiration biopsy/ FNAB) atau cairan pleura. Jaringan

tumor dapat diperoleh melalui pungsi pleura, biopsi bronkoskopi,

biopsi transtorakal, mediastinoskopi, dan biopsi terbuka (open

biopsy).

Selain pemeriksaan histopatologi, pemeriksaan radiologi

juga dapat mendeteksi adanya kanker paru dan metastasis.

Pemeriksaan radiologi diagnostikmeliputi foto thoraks dan CT scan

thoraks. Untuk pemeriksaan stadium diperlukan bone survey,

USG/ CT abdomen, MRI (magnetic resonance imaging), dan PET

Scan. Lalu dilakukan pemeriksaan laboratorium seperti

laboratorium rutin, fungsi hati, fungsi ginjal, albumin, hemostasis,

dan penanda tumor. Beberapa petanda tumor yang digunakan

adalah Carcinoembryonic antigen (CEA) dan Cyfra 21-1. Penanda

tumor hanya digunakan untuk konfirmasi hasil pemeriksaan lain/

evaluasi terapi, bukan untuk diagnosis. Pemeriksaan terbaru

adalah pemeriksaan mutasi gen antara lain EGFR, KRAS, dan

EML4-ALK. Letak mutasi EGFR menentukan sensitivitas terapi

target dimana delesi exon 19 dan 21 menunjukkan sensitivitas


lebih tinggi dibandingkan yang lain. Sebaliknya mutasi KRAS

berhubungan dengan resistensi erlotinib dan gefitinib. Mutasi

EML4-ALK biasanya terjadi pada adenokarsinoma dan non

perokok/ perokok ringan.

Untuk penatalaksaan kanker paru dibagi menjadi beberapa

terapi yaitu operasi, kemoterapi, radioterapi, dan terapi target.

Pembedahan dilakukan pada KPKBSK stadium I atau II. Operasi

reseksi merupakan terapi yang paling konsisten dan paling sukses

pada kanker paru.19Kemoterapi dipakai untuk semua stadium yang

akan digunakan sebagai monoterapi atau dikombinasikan dengan

terapi lainnya. Kemoterapi dapat diberikan sebagai terapi adjuvant

atau neo-adjuvant. Terapi adjuvan diberikan setelah operasi

dilakukan yang berfungsi untuk meningkatkan survival dan

mencegah kekambuhan, biasanya dilakukan pada KPKBSK

stadium I dan II.19 Terapi neoadjuvant diberikan sebelum tindakan

operasi pada KPKBSK stadium IIIa, yang berfungsi untuk

mengecilkan tumor atau mencegah metastasis.Kemoterapi

diberikan pada pasien dengan fungsi hati, ginjal, dan hemostatic

baik serta skala karvofsky > 70. Radioterapi digunakan pada

KPKBSK stadium III dan IV serta sebagai terapi paliatif. Terapi ini

diberikan pada pasien yang pemeriksaan darahnya baik (Hb >

10gr%, leukosit > 4.000/dL, dan trombosit > 100.000/dL).

Pemberian radiosensitiser seperti karboplatin, taxane,

gemcitabine, dan capecitabine dapat meningkatkan respon radiasi.

Jenis radioterapi :

1. Eksternal antara lain: Radiasi konvensional (2D, 3D Konformal

Radioterapi (3DCRT), Intensity Modulated Radiotherapy

(IMRT), Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT)

2. Internal radisai (Brakhiterapi) adalah radiasi yang dilakukan

langsung pada tumor bed mealui Broncoscopy.

Syarat – syarat radiasi pasien :

1. Keadaan umum pasien harus baik

2. Jenis hispatologi

3. Stadium tumor

4. Tujuan radiasi kuratif atau paliatif


5. Kombinasi modalitas terapi lain (Kemoterapi atau Bedah)

6. Dosis dan volume radiasi

Radisi dapat juga diberikan untuk tumor Paru yaitu

kombinasi antara radiasi/kemoterapi secara berurutan (Sequential)

atau selang – seling (Alternating) bisa juga diberikan secara

bersamaan (Concurrent) antara kemoterapi/radiasi. Tujuan

kombinasi antara bedah/radioterapi dan kemoterapi adalah untuk

pengobatan tumor secara lokoregional dan juga untuk mencegah

terjadinya metastasis otak dan untuk mencegah terjadinya

mikrometastasis. Efek samping radiasi dapat berupa iritasi kulitnya

kemerahan, kulit mengelupas yang terjadi antara 1 – 2 minggu

pertama radiasi, sering terjadi kelelahan dapat menetap sampai

beberapa minggu setelah terapi, juga dapat terjadi sakit

menelan/sulit menelan, esofagitis.

Sebelum pengobatan dimulai volume tumor yang akan

diradiasi dilakukan deliniasi terlebih dahulu, tindakan ini dapat

dilakukan langsung pada Treatment Planning System (TPS).

Volume Gross Tumor (GTV) harus dikontur terlebih dahulu. Gross

Tumor (GTV) diperluas biasanya 5 – 10 mm. Untuk clinical target

volume margin yang harus ditambah sesuai dengan pergerakan

pernapasan, ini dinamakan Planning Target Volume (PTV).

Konsep radioterapi, Margin dari GTV sampai CTV biasanya

5 mm, dipertajam dengan pencitraan yang lebih baik dan pelatihan

khusus. Margin dari CTV sampai PTV biasanya 5 – 10 mm

disesuaikan dengan lokasi tumor, dipertajam dengan pengaturan

pergerakan napas dan planning yang lebih baik. Pergeseran

lapangan radiasi dapat disebabkan karena pergerakan napas.

Pergerakan diagfragma berkurang 2 cm dan pergerakan paru –

paru 1 – 3 cm. Untuk menjamin CTV mendapat dosis yang

direncanakan, PTV harus cukup besar untuk meliputi gerakan

napas.

Sumber pergerakan antara lain dapat disebabkan oleh

penempatan posisi pasien tiap kali radiasi, gerakan napas/batuk,

denyut jantung, pasien tidak nyaman, target deliniasi tidak akurat,

CT Scan kurang tepat, deformasi/pertumbuhan/penyusutan target.


Teknik mengurangi geseran antara lain bernapas lambat, tindakan

ini memerlukan oksigen, kompresi eksternal yang mana gerakan

napas < 5 mm.Stereotactic Body Radiotherapi (SBRT) unttuk

NSCLC stadium dini diberikan berkas radiasi dari berbagai arah

difokuskan pada tumor sehingga kerusakan pada jaringan sehat

minimal. Indikasiteknik ini untuk tumor kecil dan pada tumor yang

tidak dapat dioperasi.

Terapi target adalah terapi yang menargetkan sel kanker

dengan memblok reseptor sebagai target. Beberapa jenis terapi

target adalah erlotinib, gefitinib, bevacizumab dan crizotinib.

Erlotinib dan gefitinib memblok reseptor spesifik permukaan sel

EGFR. Bevacizumab bekerja menghentikan VEGF yang

menstimulasi pertumbuhan pembuluh darah baru. Crizotinib

menghambat kerja ALK dan menghentikan pertumbuhan tumor.

Perbedaan terapi target dengan kemoterapi adalah efek

sampingnya. Efek samping terapi target lebih sedikit karena hanya

mengenai sel kanker sedangkan kemoterapi mengenai sel normal

dan sel kanker. Tetapi terapi target lebih mahal daripada

kemoterapi.

Imunoterapi pada kanker berkembang dalam beberapa

tahun terakhir, salah satunya adalah inhibitor PD1 (Programmed

Death receptor 1) dan ligandnya yaitu PD-L1 (Programmed Death

Ligand 1). Inhibitor PD-1/PD-L1 adalah salah satu imunoterapi

yang menargetkan spesific immune checkpoint.Lingkungan sel

kanker akan memanipulasi jalur PD-1/PD-L1 dengan cara

menginduksi ekspresi PDL1 pada sel kanker sehingga akan

menghambat respon imun tubuh untuk melawan sel kanker

tersebut sehingga akan meningkatkan progresivitasan dan

metastasis kanker.20 Interaksi PD-1 dan PD-L1 menghambat

ekspresi dari berbagai faktor transkripsi sel T seperti GATA-3 dan

T-bet serta menghambat proliferasi CD8 CTL (Cytotoxic T

Lymphocyte) sehingga menginduksi apoptosis tumor-infiltrating T

cells.21Ekspresi PD-L1 yang meningkat akan menurunkan angka

ketahanan tubuh dan berkaitan dengan prognosis yang buruk.22,23


Daftar Pustaka

1. IARC. Globocan 2018: estimated cancer incidence, mortality,

and prevalence worldwide in 2018. Available from:

http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx

2. Ahn JM, Cho JY. Current serum lung cancer biomarkers. J

Mol Biomark Diagn S4. 2013;001.

3. IARC. Tumors of the lung [cited 2014 January 12]. Available

from: http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/pat-

gen/bb10/bb10-chap1.pdf.

4. Suzanna E, Sirait T, Rahayu PS, Shalmont G, Anwar E,

Andalusia R, et.al. Registrasi kanker berbasis rumah sakit di

Rumah Sakit Kanker Dharmais- Pusat Kanker Nasional,

1993-2007. Indon. J. Cancer 2012; 6(4): 179-205.

5. PDPI. 2003. Kanker Paru : Pedoman Diagnosis dan

Penatalaksanaan di Indonesia 2003 [cited 2014 June 10th].

Available from:

http://www.klikpdpi.com/konsensus/konsensus-

kankerparu/kankerparu.pdf

6. NCCN. NCCN clinical practice guidelines in oncology: Non-

small cell lung cancer version I 2015 [cited 2014 November

3rd]. Available from:

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf

7. Yokota J. Tumor progession and metastasis.

Carcinogenesis. 2000;21(3):497-503.

8. Minna JD. The molecular biology of lung cancer

pathogenesis. Chest. 1993;103:445S-56S.

9. Kitamura H, Yazawa T, Okudela Y. Molecular and genetic

pathogenesis of lung cancer : differences between small-cell

and non-small-cell carcinoma. The Open Pathology Journal.

2008;2:106-14.

10. Brambilla E, Gazdar A. Pathogenesis of lung cancer

signaling pathway : roadmap for therapies. Eur Respir J.

2009;33(6):1485-97.

http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx

http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/pat-gen/bb10/bb10-chap1.pdf

http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/pat-gen/bb10/bb10-chap1.pdf

http://www.klikpdpi.com/konsensus/konsensus-kankerparu/kankerparu.pdf

http://www.klikpdpi.com/konsensus/konsensus-kankerparu/kankerparu.pdf


11. Franklin WA, Wistuba II, Geisnger K. Squamous dysplasia

and carcinoma in situ. 2004. In: Tumors of the lung : tumors

of the lung, pleura, thymus, and heart [Internet]. IARC Press;

[68-72].

12. Westra WH, Slebos RJC. K-Ras oncogene activation in lung

adenocarcinomas from former smokers. Cancer.

1993;72(2):432-8.

13. Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM. 2008. Molecular

origins of cancer : lung cancer. N Engl J Med

2008;359:1367-80.

14. Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, Kuwano H, Takahashi T,

Mitsudomi T. Mutations of the epidermal growth factor

receptor gene in lung cancer: biological and clinical

implications. Cancer Research. 2004:64: 8919-23.

15. Costanzo R, Montanino A, Maio MD, Piccirillo MC,

Sandomenico C, Giordano P, et al. Advanced non-small-cell

lung cancer with epidermal growth factor receptor mutations.

Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13(10): 1207-18.

16. Ilonen I. Non-small cell lung cancer : studies on

pathogenesis, tumor targetting, and treatment outcomes

2011. NIH. National Cancer Institute : SEER Cancer

Statistics Review 1973-2008.

17. International Agency for Research on Cancer and Cancer

Research UK. World cancer factsheet. Cancer Research UK,

London. 2014. Available from:

http://publications.cancerresearchuk.org/downloads/product/

CS_REPORT_WORLD.pdf.

18. Eriksen M, Mackay J, Ross H. The Tobacco Atlas – Fourth

Edition. Atlanta, USA: American Cancer Society. 2012

19. Molina JR, Yang P, Cassivi SD. Non-small cell lung cancer :

epidemiology, risk factor, treatment, and survivorship. Mayo

Clin Proc. 2008;83(5):584-94.

http://publications.cancerresearchuk.org/downloads/product/CS_REPORT_WORLD.pdf

http://publications.cancerresearchuk.org/downloads/product/CS_REPORT_WORLD.pdf


20. D’Incecco A, Andreozzi M, Ludovini V, Rossi E, Capodanno

A, et al. PD-1 and PDL-1 expression in molecularly selected

non-small-cell lung cancer patients. British Journal of

Cancer. 2015; 112: 95-102.

21. Ji M, Liu Y, Li Q, Li XD, Zhao WQ, Zhang H, et al. PD-1/PD-

L1 pathway in non-small-cell lung cancer and its relation with

EGFR mutation. Journal of Translational Medicine. 2015;

13:5.

22. Konishi J, Yamazaki K, Azuma M, Kinoshita I, Dosaka-Akita

H, Nishimura M. B7-H1 expression on non-small cell lung

cancer cells and its relationship with tumor-infiltrating

lymphocytes and their PD-1 expression. Clin Cancer Res.

2004;10:5094–100.

23. Mu CY, Huang JA, Chen Y, Chen C, Zhang XG. High

expression of PD-L1 in lung cancer may contribute to poor

prognosis and tumor cells immune escape through

suppressing tumor infiltrating dendritic cells maturation. Med

Oncol. 2011;28:682–8.

24. Cheng M, Jolly S, Quarshie W. O, Kapadia N, Vigneau V. D,

Kong F. M. Journal Modern Radiation Further Improves

Survival in Non-Small Cell Lung Cancer: An Analysis of

288,670 Patients. 2019;10(1):168/177

25. Baker S, Dahele M, Lagerwaard F. J, dan Senan S. A critical

review of recent developments in radiotherapy for non-small

cell lung cancer.2016;11:115.


CANCER PAIN MANAGEMENT

Elisna Syahruddin

Department of Pumonology and Respiratory Medicine

Faculty of Medicine, Universitas Indonesia

Persahabatan National Respiratory Referral Hospital-Jakarta

ABSTRACT

Lung cancer is the most common cancer in the world. And the

majority of patients with lung cancer have an advanced stage of

the disease at clinical presentation. It is estimated that

approximately 75% of cancer patients live with chronic pain, this

pain is secondary to nociceptive or neuropathic syndromes which

represent direct effects of the cancer. The three main causes of

pain in patients with advanced lung cancer are skeletal metastatic

disease, pancoast tumor, and chest wall disease. Initial and

ongoing assessment of pain should be an integral part of cancer

care and indicates when additional comprehensive assessment is

needed. The World Health Organization’s (WHO) Analgesic

Ladder for Cancer Pain Relief provides a stepwise approach to

managing pain in patients with cancer. Step 1 advises the use of

paracetamol or a non-steroidal anti-inflammatory drug. If pain is

not satisfactorily controlled, it is appropriate to move to Step 2

Analgesia which includes the use of weak opioids, usually codeine.

In practice, patients with severe pain usually need Step 3

Analgesia, the use of strong opioids. Morphine is the usual first-

line Step 3 opioids however there are many alternatives to

morphine now. At any step, in the analgesic ladder adjuvant

analgesics can be used. Opioid therapy is the first-line approach

for moderate or severe chronic cancer pain. While opioids are

effective analgesics. Opioids can be administered orally,

intravenously, subcutaneously, sublingually, intrathecally, and

topically depending on its indication and available routes for

administration. Unfortunatly one of the most commonly

encountered side effects from opioids is constipation. Although,

some opioids are less constipating than others.

Keywords: lung cancer, pain, management


THE ROLE OF STEM CELLS IN THE LUNG

MAINTENANCE AND REPAIR

Fariz Nurwidya

Division of Respiratory Immunology and Interstitial Lung Disease,

Department of Pulmonology and Respiratory Medicine, Faculty of

Medicine Universitas Indonesia, Persahabatan Hospital, Jakarta

ABSTRACT

Accumulating evidence suggest that the stem cells arecrucial

dormant cells in the airway and lung parenchyma that will be called

into play during maintenance. Furthermore, these respiratory stem

cells will respond properly to become differentiated respiratory

cells during injury from all kind of insult. From a physiological point

of view, stem cell gave new hope in the treatment of both chronic

and acute lung diseases and studies applying stem cells are taken

place in multiple translational research center. Under physiological

conditions, the rate of cellular proliferation is relatively low in the

lung in vivo, compared to other major organ systems. The stem

cells are in the quiescence state. Lung injury induces to the

activation of respiratory stem cell populations to re-enter the cell

cycle. However, our knowledge is very little about stem cells in the

lung, despite common understandings that these cells could play a

critical role in the repair of lung injuries.Until now, the stem cells

have been a part of treatment modalities in the degenerative

diseases in field of neurology, orthopedic and traumatology,

hematology, endocrine and cardiovascular.For the first time,

researchers have regenerated patients' damaged lungs using

autologous lung stem cell transplantation in a pilot clinical trial. In

this review, we explore the conceptual framework of lung stem cell

biology, and how they played role in lung maintenance and repair.


Introduction

The lung is a complex and sophisticated organ. It is designed to

function in gas exchange day in and day out over many decades

while protecting it-self against infectious agents, allergens, and

toxic agents brought in with the air. Multiple mechanisms are used

for this protection [1]. The respiratory system consists of several of

epithelial cell populations that present in different anatomical

location according to their functions. Basal cells, ciliated cells,

secretory cells, and neuroendocrine cells, are found in the trachea

and the proximal conducting airways [2]. Conducting airway cells

have a long half-life, exhibit significant functional and regional

heterogeneity, and epithelial cells proliferation is less than 1% per

day [3]. This suggests that airways are the same with the self-

duplicating tissues that have been proposed to utilize a single

progenitor cell maintenance strategy [4]. Nevertheless, previous in

vivostudies using murine injury models have also found

populations of local tissue stem cells that can be involved in lung

repair [5]. Therefore, it is necessary to determine whether

progenitor or stemcell populations govern normal airway

homeostasis as these information may give further understanding

into respiratory disease etiology and treatment.

Lung-related diseases are the thirdleading cause of human death

globally. Most of the lethal lung diseases such as chronic

obstructive pulmonary disease (COPD), idiopathic pulmonary

fibrosis and bronchiectasis are characterized by irreversible,

progressive damage of lung tissues (alveoli and/or bronchi) [6].

Stem cells

Stem cells are essential for normal organ development,

maintenance, and repair.Stem cell-based regenerative medicine

holds great potential for combating tissue damage in lung diseases

and other disorders by providing unlimited materials for transplant.

Induced pluripotent stem cells (iPSCs) could be the source of cells

for autologous transplantation [7]. iPSC has been successfully

differentiated to alveolar and airway lineage [8]. It remains

unknown however, whether these iPSC-derivatives can form lung


tissue in vivo, and/or functionally contribute to gas-blood air

exchange. In addition, undifferentiated iPSCs in the differentiation

culture generate safety concerns. On the other hand, somatic stem

cells or progenitors—if can be identified, isolated and expanded—

could offer a better and safer choice for regenerative medicine [9].

Lung stem cells

A number of early reports initially suggested that bone marrow-

derived cells, including hematopoietic stem cells (HSCs),

mesenchymal stem cells(MSCs), embryonic stem cells (EPCs),

and other populations could structurally engraft as mature

differentiated airway and alveolar epithelial cells or as pulmonary

vascular or interstitial cells [10]. A smaller body of literature in

clinical bone marrow and lung transplantation also suggested

varying degrees of apparent chimerism in lungs of the transplant

recipients [11].

One consideration specific to the lung is a low constitutive

epithelial turnover rate. Therefore, lung injury models specific to

particular regions of lung epithelium, for example sulfur dioxide,

ozone, or nitrogen dioxide inhalation (trachea, large airways),

naphthalene administration ofnon-ciliated club cells (formerly

known as Clara cells) in the bronchiolar epithelium), or bleomycin

(alveolar epithelium) have been used in mice and other adult

animal models to identify stem/progenitor cells by inducing cellular

proliferation and repopulation of the lung epithelium [12].

Intrapulmonary airway stem cells reside in unique

microenvironments associated with calcitonin gene related peptide

(CGRP) expressing neuroepithelial bodies (NEBs) and bronchi-

alveolar duct junctions (BADJs) [13]. Both NEB- and BADJ-

associated stem cells exhibit a Clara cell secretory protein

(CCSP)-expressing phenotype, the capacity to regenerate both

secretory and ciliated epithelial cell types that normally reside at

these airway locations, and mitotic DNA label retention following

injury [14]. The critical role played by CCSP-expressing cells in

repair was verified by abrogation of epithelial repairfollowing their

ablation, using a transgenic suicide gene ablation approach [15].


Alveolar epithelial type II cells (AEC2) maintain pulmonary

homeostasis by producing surfactant, expressing innate immune

molecules, and functioning as adult progenitor cells for themselves

and alveolar epithelial type I cells (AEC1). Interestingly, the ability

of AEC2s to function as stem cells for AEC1s appears to be

restricted to the adult lung [16]. Recent evidence found that

(AEC2s) are stem cells in adult lung. Genetic lineage-tracing

experiments performed by Barkauskas et al., showed that

surfactant protein C-positive (SFTPC-positive) AEC2s self-renew

and differentiate over about a year, consistent with the population

containing long-term alveolar stem cells [17]. Moreover, if many

AEC2s were specifically ablated, high-resolution imaging of intact

lungs showed that individual survivors undergo rapid clonal

expansion and daughter cell dispersal. One study found that the

expression of the innate immune receptor Toll-like receptor 4

(TLR4) and the extracellular matrix glycosaminoglycan hyaluronan

(HA) on AEC2s are important for AEC2 renewal, repair of lung

injury and limiting the extent of fibrosis [18].

Alternative progenitor lineages are mobilized to regenerate the

alveolar epithelium when AEC2s are severely injured or depleted

by previous insults, such as an adverse oxygen environment at

birth. Because these lineages regenerate AECs in spatially distinct

compartments of a lung undergoing fibrosis, they may not be

sufficient to prevent disease [19].

One disease that may arise from defect in lung stem cells is the

bronchopulmonary dysplasia (BPD). BPD is postulated to be a

misdirection of many functions in the developing lung, including

growth factor signaling and matrix as well as cellular composition,

resulting in impaired alveolar and lung vascular growth [20]. Some

exciting pre-clinical data using mesenchymal stromal cells provide

promising outcome to prevent/repair impaired alveolar growth in

experimental models of BPD [21].

Lung stem cells in maintenance and repair

Successful recovery from lung injury requires the repair and

regeneration of alveolar epithelial cells to restore the integrity of


gas-exchanging regions within the lung and preserve organ

function.There are subpopulation of bone marrow cells (BMC) that

express Clara cell secretory protein (CCSP), which generally felt to

be specific to lung Clara cells. One study showed that

administration of CCSP(+) BMC is beneficial after permanent

ablation of lung Clara cells by increasing bronchial epithelial repair.

This finding suggest that CCSP(+) BMC could be important for

treatment of lung diseases where airways re-epithelialization is

compromised [22].

A group of investigator at the Tongji University, Shanghai, showed

that a rare population of SOX9+ basal cells (BCs) located at

airway epithelium rugae can regenerate adult human lung [23].

Human SOX9+ BCs can be readily isolated by bronchoscopic

brushing and indefinitely expanded in feeder-free condition.

Expanded human SOX9+ BCs can give rise to alveolar and

bronchiolar epithelium after being transplanted into injured mouse

lung, with air-blood exchange system reconstructed and recipient’s

lung function improved. Manipulation of lung microenvironment

with Pirfenidone to suppress TGF-β signaling could further boost

the transplantation efficiency. Moreover, the researcher conducted

the first autologous SOX9+ BCs transplantation clinical trial in two

bronchiectasis patients. Lung tissue repair and pulmonary function

enhancement was observed in patients 3–12 months after cell

transplantation. The remaining issue would be whether the stem

cell transplantation therapy works well in treating other lung-related

diseases, such as emphysema or idiopathic pulmonary fibrosis,

and the long term effect of stem cell transplantation remains

unexplored. The identification and culture of human lung

stem/progenitor cells reported in this study hold great potential for

developing regenerative medicine therapy for treating lung

diseases.

Conclusion

Lung stem cells are essential for normal lung development,

maintenance, and repair.A rapidly growing number of

investigations of stem cells and cell therapies in lung biology and


diseases as well as in ex vivo lung bioengineering have offered

exciting new avenues for advancing knowledge of lung biology as

well as providing novel potential therapeutic approaches for lung

diseases.Understanding how normal lung stem cells function and

how these cells are dysregulated in lung diseases may prove

useful in designing superior cell products with enhanced repair

capabilities to ensure the successful translation of basic research

into clinical practice.

References

1. Rawlins EL, Okubo T, Que J, Xue Y, Clark C, Luo X, Hogan

BL. Epithelial stem/progenitor cells in lung postnatal growth,

maintenance, and repair. Cold Spring HarbSymp Quant Biol

2008;73:291-5.

2. Kim CFB, Jackson EL, Wooolfenden AE, Lawrence S, Babar I,

Vogel S, et al. Identification of Bronchioalveolar Stem Cells in

Normal Lung and Lung Cancer. Cell 2005; 121: 823-835.

3. Stripp BR, Reynolds SD. Maintenance and repair of the

bronchiolar epithelium. Proc Am ThoracSoc 2008; 5:328–333.

4. Dor Y, Melton DA. How important are adult stem cells for tissue

maintenance? Cell Cycle 2004; 3:1104–1106.

5. Giangreco A, Reynolds SD, Stripp BR. Terminal bronchioles

harbor a unique airway stem cell population that localizes to

the bronchoalveolar duct junction. Am J Pathol 2002; 161:173–

182.

6. Moulton BC, Barker AF. Pathogenesis of bronchiectasis.

Clinics Chest Med 2012; 33:211–217.

7. Huang SX, Islam MN, O’Neill J, Hu Z, Yang YG, Chen YW, et

al. Efficient generation of lung and airway epithelial cells from

human pluripotent stem cells. Nat Biotechnol2014; 32:84–91.

8. McCauley KB, Hawkins F, Serra M, Thomas DC, Jacob A,

Kotton DN. Efficient derivation of functional human airway

epithelium from pluripotent stem cells via temporal regulation of

Wnt signaling. Cell Stem Cell 2017; 20(844–857):e846.


9. Wang S, Wu J, Liu GH. First stem cell transplantation to

regenerate human lung. Protein Cell 2018; 9(3): 244-245.

10. Weiss DJ, Bertoncello I, Borok Z, Kim C, Panoskaltsis-Mortari

A, Reynolds S, et al. Stem cells and cell therapies in lung

biology and lung diseases. Proc Am Thorac Soc.

2011;8(3):223–72.

11. Kassmer SH, Krause DS. Detection of bone marrow-derived

lung epithelial cells. ExpHematol. 2010;38(7):564–73.

12. McQualter JL, Bertoncello I. Concise review: Deconstructing

the lung to reveal its regenerative potential. Stem Cells. 2012;

30(5):811–6.

13. Reynolds SD, Giangreco A, Power JH, Stripp BR.

Neuroepithelial bodies of pulmonary airways serve as a

reservoir of progenitor cells capable of epithelial regeneration.

Am J Pathol 2000; 156:269–278.

14. Hong KU, Reynolds SD, Giangreco A, Hurley CM, Stripp BR.

Clara cell secretory protein-expressing cells of the airway

neuroepithelial body microenvironment include a label-retaining

subset and are critical for epithelial renewal after progenitor cell

depletion. Am J Respir Cell MolBiol 2001; 24:671–681.

15. Reynolds SD, Hong KU, Giangreco A, Mango GW, Guron C,

Morimoto Y, et al. Conditional Clara cell ablation reveals a self-

renewing progenitor function of pulmonary neuroendocrine

cells. Am J Physiol 2000; 278:L1256–L1263.

16. Yee M, Gelein R, Mariani TJ, Lawrence BP, O'Reilly MA. The

Oxygen Environment at Birth Specifies the Population of

Alveolar Epithelial Stem Cells in the Adult Lung.Stem Cells.

2016;34(5):1396-406.

17. Barkauskas CE, Cronce MJ, Rackley CR, Bowie EJ, Keene

DR, Stripp BR, et al. Type 2 alveolar cells are stem cells in

adult lung. J Clin Invest 2013;123(7):3025-36.

18. Liang J, Zhang Y, Xie T, Liu N, Chen H, Geng Y, et al.

Hyaluronan and TLR4 promote surfactant-protein-C-positive


alveolar progenitor cell renewal and prevent severe pulmonary

fibrosis in mice. Nat Med 2016;22(11):1285-1293.

19. Yee M, Domm W, Gelein R, Bentley KL, Kottmann RM, Sime

PJ, et al. Alternative Progenitor Lineages Regenerate the Adult

Lung Depleted of Alveolar Epithelial Type 2 Cells. Am J Respir

Cell Mol Biol. 2017;56(4):453-464.

20. Möbius MA, Thébaud B. Bronchopulmonary Dysplasia: Where

Have All the Stem Cells Gone?: Origin and (Potential) Function

of Resident Lung Stem Cells. Chest 2017;152(5):1043-1052.

21. O'Reilly M, Thébaud B. The promise of stem cells in

bronchopulmonary dysplasia. SeminPerinatol 2013;37(2):79-

84.

22. Bustos ML, Mura M, Marcus P, Hwang D, Ludkovski O, Wong

AP, et al. Bone marrow cells expressing clara cell secretory

protein increase epithelial repair after ablation of pulmonary

clara cells. MolTher. 2013; 21(6):1251-8.

23. Ma Q, Ma Y, Dai X, Ren T, Fu Y, Liu W, et al. Regeneration of

functional alveoli by adult human SOX9+ airway basal cell

transplantation. Protein Cell 2018; 9(3):267-282.


ICS/LABAIN COPD MANAGEMENT FRIEND OR FOE?

Iswanto

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Duta Wacana, Yogyakarta

RS Pendidikan Bethesda, Yogyakarta

ABSTRACT

Treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

has been long developed. Initially, physicians treatCOPD with

systemic therapy, but now, it is already shifted to inhalation and

combination therapy. Broad-spectrum and non-targeted therapies

have evolved into focused therapy to reduce side effects.

Sometimes, various therapies are not able to meet

theirexpectations. Disease prevention is still not optimal, andthe

mortality rate is still high. So, we need to control the symptoms and

prevent the development or progression of the disease.

The use of inhaled corticosteroids (ICS) and longacting

betaagonists (LABA) combination in COPD is the newest

therapeutic approach.GOLD 2019 provides clearer therapeutic

steps compared to GOLD 2018. GOLD 2019 alsoprovides

therapeutic adjustments with more consideration to patient

complaints. The restrictions on ICS/LABA administration also

provided in GOLD 2019.

GOLD 2019 emphasizes the use of ICS in group D after

initiation of therapy and in each group according to the patient

phenotype. The use of ICS as an initial therapy must consider the

risks and benefits for the patient. The use ofICS/LABA is indicated

in COPD patientswho have asthma symptoms, history of

asthma,patients with exacerbations 1 time per year with peripheral

blood levels ≥300cell/µL,patients with ≥2 timesmoderate

exacerbation per year or at least 1 time severe exacerbation who

require hospitalization in the previous year with blood eosinophil

levels ≥100cells/µL. The use of ICS in COPD patients with

inappropriate indications can increase the side effects such as

pneumonia, TB infection, osteoporosis, diabetes, and cataracts.

Keywords: COPD, ICS/LABA, GOLD 2019, indications, side

effects


PENDAHULUAN

Terapi penyakit paru obstrukif kronis (PPOK) sudah lama

berkembang. Berbagai variasi terapi dan modalitas telah

ditingkatkan. Terapi yang awalnya berupa terapi sistemik telah

mengalami peningkatan menjadi terapikombinasi dan inhalasi.

Terapiyang tadinya bersifat luas dan nontarget semakin

berkembang menjadi terapi yang terfokus untuk mengurangi efek

samping.

Berbagai terapi tersebut ternyata belum dapat memenuhi

harapan. Hal ini disebabkan karena berbagai kebutuhan yang

tidak terjembatani dengan terapi yang telah ada. Hal ini tercermin

pada penelitian yang dilakukan oleh Celli (2008). Celli

menjelaskan adanya berbagai kekurangan yang menjadi outcome

pada pasien PPOK dalam terapi, antara lain: ketidak-mampuan

mencegah eksaserbasi dan gangguan klinis, pengenalan akan

adanya efek samping sistemik dan komorbiditas yang muncul,

tidak optimalnya pencegahan terhadap penyakit, tingginya

mortalitas, perlunya kontrol yang lebih baik pada gejala yang

timbul, dan mencegah perkembangan atau progresivitas penyakit.

Celli mengistilahkan kondisi tersebut sebagai kebutuhan yang

tidak terpenuhi pada pasien PPOK.

Hal tersebut mendorong dilakukannya evaluasi dan

modifikasi lebih lanjut terhadap terapi PPOK. Termasuk

diantaranya adalah penggunaan kombinasi kortikosteroid inhalasi

(ICS) dan long acting beta agonis (LABA) pada PPOK.

Penggunaan kortikosteroid sendiri merupakan terapi yang cukup

memuaskan dalam terapi asma, bahkan hingga saat ini

kortikosteroid merupakan terapi inti pada penyakit asma. Hal yang

sebaliknya, kortikosteroid memberikan hasil yang sedikit

mengecewakan pada terapi penyakit paru obstruktif kronis

(PPOK).

Lalu bagaimana posisi penggunaan ICS/LABA pada terapi

PPOK sebenarnya, apakah dapat menimbulkan perbaikan atau

merupakan suatu penyebab perburukanpada pasien PPOK?


PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIS (PPOK)

Definisi PPOK adalah penyakit yang umum, dapat dicegah

dan diobati yang ditandai dengan gejala pernapasan persisten dan

keterbatasan aliran udara yang disebabkan oleh saluran napas

dan atau kelainan alveolar yang biasanya disebabkan oleh

paparan signifikan terhadap partikel atau gas yang berbahaya.

Saat ini PPOK merupakan penyebab kematian ke 4 di dunia, dan

merupakan salah satu dari 10 besar penyebab beban ekonomi

dunia. Angka prevalensi global PPOKsaatini mengalami kenaikan

menjadi 11,7% .Tingginya angka prevalensi PPOK juga

menyebabkan tingginya angka kematian yang disebabkan oleh

PPOK. Diperkirakan kematian terkait PPOK akan meningkat

sebanyak 4.5 juta pada tahun 2030.1

PPOK memiliki berbagai faktor penyebab yang dapat

menyebabkkan perburukan dalam perjalanan penyakitnya, antara

lain seperi dilampirlan pada tabel satu di bawah:

Tabel 1. Faktor resiko penyebab PPOK

Faktor risiko Keterangan

Genetik Defisiensi α-1 anti tripsin

Umur & jenis kelamin Pria sebanding dengan wanita, namun wanita lebih rentan terhadap efek dari asap tembakau dibandingkan laki-laki

Paparan terhadap partikel

Rokok tembakau sebagai factor risiko yang paling umum terhadap PPOK

Status sosio-ekonomi Terdapat bukti yang kuat perihal korelasi yang terbalik antara perkembangan PPOK dengan status sosio-ekonomi seseorang

Asma Orang dewasa dengan asma memiliki risiko 12 kali lebih besar dalam mendapatkan PPOK, setelah penyesuaian factor merokok


Bronkitis kronis Terdapat hubungan antara hipersekresi mucus dengan penurunan Volume ekspirasi paksa detik pertama (VEP1)

Infeksi Riwayat infeksi saluran pernapasan, tuberkulosis (TB), dan HIV

Dikutip dari (1)

Penegakan diagnosa PPOK didasarkan atas ditemukan adanya

faktor resiko pada anamnesa, gejala yang mendukung, dan hasil

pemeriksaan spirometri. Faktor resiko dari PPOK dapat berupa

adanya faktor genetik defisiensi alfa 1 antiripsin, adanya riwayat

paparan terhadap asap rokok, atau paparan pada gas-gas dan zat

yang bersifat iritan, baik di dalam maupun di luar ruangan.2 Gejala

PPOK dapat berupa sesak napas, batuk kronis, peningkatan

sputum dengan ataupun tanpa perubahan purulensi pada sputum.

Hasil spirometri yang mendukung PPOK akanmenunjukkan

adanya tanda obstruksi berupa penurunan FEV1% hingga kurang

dari 75% dan tidak mengalami perbaikan melebihi 12% atau 200

ml setelah dilakukan tes bronkodilator seperi gambar satu di

bawah:

Gambar 1. Gambar grafik obstruksi pada spirometri

Keterangan: FEF: Force Expiration Flow

Dikutip dari (3)


MASALAH PADA MANAGEMEN PPOK

Sebagaimana disebut pada definisi, PPOK merupakan

penyakit yang dapat diobati dan dicegah, tetapi hingga saat ini

managemen PPOK masih menghadapi berbagai masalah.

Masalah terbesar adalah hasil tidak maksimal dalam terapi PPOK.

Hasil yang tidak maksimal tersebut dapa berupa: eksaserbasi

berulang dan tidak terkontrol, progresifitas penyakit yang cepat,

gejala yang tidak dapat diperbaiki, gangguan sistemik, perburukan

komorbiditas, dan tingginya angka kematian.

Partridge (2009) menemukan bahwa 37% dari keseluruhan

pasien dengan PPOK mengalami perburukan gejala di pagi hari

dalam bentuk sesak napas. Gejala tersebut semakin sering

ditemukan pada penderita PPOK yang berat (46%).4 Cai (2013)

menemukan bahwa sebanyak 27% pasien PPOK mengalami

sesak napas terus-menerus yang mengganggu aktifitas

keseharian.5 Penelitian penelitian tersebut menyatakan bahwa

morbiditas pasien PPOK belum dapat terkontrol dengan baik.

Tingginya angka eksaserbasi pada pasien PPOK merupakan

sebuah prediktor kematian pada pasien PPOK. Semakin sering

eksaserbasi maka semakin tinggi resiko kematian pada pasien

tersebut.6Soler-Cataluna (2005) menemukan bahwa resiko

kematian meningkat pada pasien dengan angka eksaserbasi lebih

dari 2 kali dalam setahun. Suissa (2012) menemukan bahwa 50%

pasien PPOK meninggal 4 tahun setelah eksaserbasi

pertamanya.7

Berdasar data tersebut, dapat disimpulkan tujuan terapi

PPOK adalah meningkatkan kualias hidup dan menurunkan resiko

kematian. Peningkatan kualitas hidup berarti memperbaiki

kemampuan pasien dalam beraktivitas, memperbaiki status

kesehatan, dan mengupayakan penurunan gejala harian.

Menurunkan resiko kematian berarti juga pencegahan

progresifitas, mengatasi dan mencegah eksaserbasi, dan

managemen komorbiditas.


PERUBAHAN TATALAKSANA GOLD 2018 MENUJU 2019

Global initiative for chronic obsructive lung disesase (GOLD)

membagi derajad PPOK berdasar atas eksaserbasi setahun dan

morbiditas pasien. Pembagian tersebut ditujukan sebagai panduan

terapi pada PPOK. Pembagian tersebut tertera pada gambar dua

di bawah. Pembagian tersebut masih sama dengan pembagian

pada GOLD 2018 dengan penyempurnaan pada kategori

eksaserbasi pada pasien PPOK. Eksaserbasi yang

dipertimbangkan penting dan bermakna adalah eksaserbasi

sedang hingga berat atau yang membutuhkan perawatan rumah

sakit minimal satu kali dalam setahun sebelumnya.1,8

Gambar 2. Klasifikasi PPOK berdasar GOLD 2019

Keterangan:

mMRC : Modified Medical Research Council Dyspneu Scale ,

CAT : COPD Assesment Test

Dikutip dari (1)

Perubahan yang cukup signifikan terdapat pada terapi yang

diberikan berdasar klasifikasi tersebut, terutama pada pemberian

ICS maupun ICS/LABA. Perbandingan antara terapi pada GOLD

2018 vs GOLD 2019 dijelaskan pada gambar tiga dan empat di

bawah.Selain terapi berdasar klasifikasi, GOLD 20019 juga

memberikan panduan terapi lanjutan pada follow up pasien PPOK


berdasar keluhan yang ada (sesak napas atau eksaserbasi)

sebagaimana dijelaskan gambar lima di bawah.

Gambar 3. Pengobaan PPOK berdasar GOLD 2018

Keterangan:

LABA : Long acting beta agonis,

LAMA : long acting muscarinic agent,

ICS : inhalation coricosteroid

Dikutip dari (8)

Gambar 4. Terapi PPOK berdasar GOLD 2019

Keterangan:



ICS : inhalation coricosteroid, Eos: eosinofil

Dikutip dari (1)


Gambar 5. Terapi lanjutan pada PPOK berdasar GOLD 2019

Keterangan:



ICS : inhalation coricosteroid, Eos: eosinofil,

FEV 1 : Forced expiraion volume 1 second

Dikutip dari (1)

GOLD 2019 memberikan langkah terapi yang lebih jelas

dibanding dengan GOLD 2018 dan memberikan penyesuaian

terapi dengan lebih mempertimbangkan keluhan pasien serta

gejala yang muncul. Hal lain yang menarik adalah pembatasan

pemberian ICS/LABA pada GOLD 2019 dengan pembatasan

indikasi berupa pasien dengan eksaserbasi yang lebih sering

disertai dengan eosinofil darah ≥300sel/µL, atau pada pasien

PPOK dengan riwayat asma atau temuan asma.1,8

GOLD 2018 menempatkan terapi inisial dan terapi lanjutan

dalam satu bagan, tujuannya agar mempermudah terapi sesuai

dengan kelas PPOK pasien. Keluhan saat terapi lanjutan tidak

dievaluasi lebih lanjut dan dianggap sebagai suatu progresivitas.

Respon terapi yang tidak memadai disarankan agar dievaluasi

ulang penilaian kategori awal untuk menghindari resiko kesalahan

penilaian kategori awal.1,8

GOLD 2019 mempelajari dan mengevaluasi keluhan lebih

lanjut. Selain itu GOLD 2019 juga meneliti patofisiologi dan respon

terapi dari berbagai golongan obat. Hal ini memberikan

kesempatan pada pengembangan terapi yang lebih disesuaikan

secara personal (personalized therapy). Berdasar hal tersebut


maka GOLD 2019 membagi terapi menjadi tahap inisiasi dan

lanjutan. Terapi tahap inisiasi dilakukan berdasarkan kategori

pasien PPOK. Terapi tahap lanjutan dilakukan berdasarkan

evaluasi gejala berdasar fenotip PPOK yang dominan pada pasien

tersebut.1

APLIKASI GOLD 20191

Sebagaimana dibuktikan dalam berbagai penelitian

sebelumnya, terapi PPOK tidak dapat hanya berupa terapi

medikamentosa, tetapi dalam bentuk multimodalitas. Termasuk

didalamnya adalah rehabilitasi medis, gizi, penghentian kebiasaan

merokok, dan imunisasi. Hal-hal pokok tersebut masih teap

memiliki peranan penting yang sama besar di GOLD 2019.

Perubahan yang signifikan pada GOLD 2019 adalah berupa terapi

medikamentosa pada pasien PPOK. GOLD 2019 membagi

tahapan terapi menjadi tahan inisiasi dan lanjutan. Tahap lanjutan

terbagi menjadi dua kelompok besar yaitu jika terdapat keluhan

sesak napas terus menerus atau jika terdapat eksaserbasi

sedang-berat yang tidak terkontrol baik dengan sesak napas

ataupun tanpa sesak napas yang memberat.

Terapi inisiasi

Terapi pada tahapan inisiasi pada GOLD 2019 tetap sesuai

dengan group kategori PPOK (A,B,C, dan D). Jika terdapat respon

yang baik terhadap terapi maka terapi akan dilanjutkan. Jika

pasien kontrol dengan respon yang kurang/tidak baik terhadap

terapi maka dilakukan evaluasi terhadap keluhan tersebut. Dokter

yang menangani diharapkan mencari tahu keluhan utama yang

menyebabkan pasien datang berobat. Jika keluhan yang dominan

berupa sesak napas tanpa eksaserbasi yang bermakna

(eksaserbasi ringan) maka terapi akan dilanjukan memakai

pandauan dari kolom terapi lanjutan bagian sesak napas

(dyspneu). Jika pasien mengalami eksaserbasi berulang yang

mengganggu (sedang ataupun berat) dengan ataupun tanpa

sesak napas yang menetap/ memberat maka terapi akan

dilanjutkan menggunakan panduan dari kolom eksaserbasi.


Terapi lanjutan

a. Sesak napas(dyspneu)

Penyesuaian terapi dilakukan setelah pemeriksaan dan

evaluasi menyeluruh pada pasien. Penting unuk mengetahui

penyebab utama sesak napas. Sesak napas dapat merupakan

perjalanan penyakit PPOK ataupun komplikasi dari penyakit

komorbid yang lain. Terapi lanjutan menyarankan penanganan

holistik terhadap komorbid yang ada yang dapat menyebabkan

sesak napas, termasuk diantaranya gagal jantung, gangguan

ginjal, dan lain sebagainya. Selain itu perlu dievaluasi pula

penggunaan inhaler dan molekul inhaler yang digunakan.

Jika sesak napas dipastikan oleh karena PPOK yang

tidak merespon baik pada terapi inisial maka terapi lanjutan

dapat menggunakan dua modalitas secara bersamaan berupa

LABA+LAMA. Pada pasien yang telah dalam terapi LABA+ICS

maka dapat ditambahkan LAMA (triple therapy) atau

penggantian ICS dengan LAMA (LABA+LAMA) jika tidak

merespon terhadap pemberian ICS atau memiliki efek samping

yang merugikan.

b. Eksaserbasi

Pada pasien dengan monoterapi dengan eksaserbasi

yang tidak terkontrol dapat meningkatkan modalitasnya

menjadi LABA+LAMA ataupun LABA +ICS. Pemilihan

penambahan modalitas dilakukan setelah dievaluasi kebutuhan

pasien akan ICS. Oleh karena itu penting bagi pasien yang

masih tetap mengalami eksaserbasi yang tidak terkontrol

disertai ataupun tanpa sesak napas yang mengganggu untuk

dilakukan pemeriksaan eosinofil darah sebagai penanda

kebutuhan terapi ICS. Indikasi kebutuhan terapi ICS ditandai

dengan eosinofil ≥300 sel/µL atau eksaserbasi yang

membutuhkan perawatan rumah sakit 1x/tahun atau adanya

eksaserbasi sedang 2x/tahun yang disertai dengan eosinofil

≥100 sel/µL.

Jika pasien telah dalam dual terapi LABA+LAMA maka

penambahan ICS dapat dilakukan jika ditemukan indikasi


kebutuhan ICS berupa eosinofil ≥100 sel/µL. Jika tidak didapati

adanya indikasi kebutuhan ICS maka dapa dipertimbangkan

penambahan Azitromisin jangka panjang pada mantan

perokok, ataupun roflumilas (anti PDE) jika didapati adanya

bronkhitis dan VEP 1 <50%.

Pada pasien dengan terapi LABA+ICS yang masih

mengalami eksaserbasi yang tidak terkontrol disarankan

penambahan LAMA atau penggatian ICS menjadi LAMA

(LABA+LAMA) jika terdapat efek samping berat (pneumonia)

atau jika didapati respon yang kurang baik terhadap ICS. Pada

pasien yang telah menggunakan tiga modalitas

(LABA+LAMA+ICS) dan masih tetap mengalami eksaserbasi

maka disarankan penambahan Azytromisin jangka panjang

sebagai antiinflamasi pada mantan perokok, ataupun roflumilas

(inhibitor PDE4) jika didapati adanya bronkhitis dan VEP 1

<50%.

Dosis Azitromisin yang dianjurkan sebagai antiinflamasi

adalah 250mg/hari atau 500 mg 3x/seminggu selama setahun

terbukti dapat menurunkan angka eksaserbasi. efek kurang

menguntungkan pada penggunaan azitromisin jangka panjang

adalah peningkatan insiden resistensi kuman, penurunan

pendengaran, dan pemanjangan interval QTc pada EKG.

Terapi dengan azitromisin jangka panjang terbukti kurang

efektif pada perokok aktif. Penggunaan melebihi 1 tahun tidak

terbukti memberikan keuntungan yang lebih baik dari pada

penggunaan selama setahun.

Inhibitor PDE4 mengurangi inflamasi dengan cara

menghambat pemecahan cyclic AMP intraselular. Roflumilas

digunakan sekali sehari secara oral. Efek samping yang bisa

ditimbulkan oleh roflumilas adalah diare, nausea, penurunan

selera makan, penurunan berat badan, nyeri perut, gangguan

tidur, dan nyeri kepala. Oleh karena itu roflumilas memberikan

peringatan khusus pada penggunaan terhadap pasien PPOK

dengan berat badan kurang, dan pada pasien dengan depresi.

Penghentian ICS dapat dipertimbangkan jika terdapat

efek samping yang merugikan melebihi keuntungan


penggunaan ICS tersebut. Efek samping yang merugikan

umumnya berupa pneumonia dan infeksi TB. Penghentian ICS

juga dapat memicu adanya withdrawal effect. Withdrawal effect

ini dapat berupa penurunan moderat pada VEP1, atau adanya

peningkatan frekuensi eksaserbasi terutama pada pasien

dengan eosinophil darah ≥300 sel/µL. Efek samping lain

seperti peningkatan kadar gula darah pada pasien diabetes,

katarak, osteoporosis ataupun fraktur patologis belum dapat

dipastikan terkait hasil penelitian yang masih bervasiasi dari

satu dan lainnya.1

RINGKASAN

• Prevalensi PPOK akan semakin meningkat 30 tahun ke depan

• GOLD 2019 menekankan penggunaan ICS pada kelompok D

pada terapi inisiasi dan pada tiap kelompok sesuai fenotip

pasien

• Penggunaan ICS padaterapiawalharusmempertimbangkanrisk

danbenefit untukpasien

• LABA/ICS diindikasikan pada;

– PPOK dengan riwayat asma atau temuan gejala asma

– Pasien dengan eksaserbasi 1x /thn dengan kadar darah

perifer ≥300sel/µL

– Pasien ≥2x eksaserbasi/ moderate/tahun atau minimal 1x

eksaserbasi berat yang membutuhkan hospitalisasi setahun

sebelumnya dengan kadar EOS darah ≥100sel/µL

• Penggunaan ICS padapasien PPOK denganindikasi yang

tidaksesuaidapatmeningkatkanrisikopasienterkenaefeksamping

seperti pneumonia, resiko infeksi TBC, osteoporosis, diabetes,

dankatarak

DAFTAR PUSTAKA

1. Director GOLD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung

Disease. 2019;(report).

2. Murray JF, Nadel J a. Textbook of Respiratory Medicine.; 2001.

doi:10.1001/jama.1989.03420150117056.


3. Jardins terry des. Cardiopulmonary Anatomy and Physiology.

4th ed. new york: delmar thompson learning

4. Partridge MR, Schuermann W, Beckman O, Persson T. Effect

on lung function and morning activities of budesonide /

formoterol versus salmeterol / fluticasone in patients with

COPD. 2009:147-157. doi:10.1177/1753465809344870.

5. Cai S. Expert consensus on acute exacerbation of chronic

obstructive pulmonary disease in the People ’ s Republic of

China. 2014:381-395.

6. Suissa S, Aniello SD, Ernst P. Long-term natural history of

chronic obstructive pulmonary disease : severe exacerbations

and mortality. Thorax. 2012;67:957-963. doi:10.1136/thoraxjnl-

2011-201518.

7. Soler-Cataluna j j, Garcia M, Sanchez R, Ochando R, Navarro

M, Salcedo E. Severe acute exacerbations and mortality in

patients with chronic obstructive pulmonary disease ´. Thorax.

2005;60:925-931. doi:10.1136/thx.2005.040527.

8. Director GOLD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung

Disease. 2018;(report)


MAXIMIZING DUAL BRONCHODILATORS FOR COPD

PATIENT’S BENEFIT

Amira Tarigan

ABSTRACT

Chronic Obstructive Pulmonary Disease is a common lung disease

that is characterized by the presence of airway limitation. Global

Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) has been

used as a strategy for healthcare professionals worldwide to

structure their assessment and create treatment plans on COPD

patients. GOLD 2019 introduces the blood eosinophil count for

estimating the efficacy of Inhaled Corticosteroid (ICS) for the

prevention of exacerbations1.

In the follow up treatment, prescription of patients with persistent

dyspnea who are using monotherapy are recommended to be

escalated to dual therapy. If symptoms are not improved, stepping

down to monotherapy and switching inhaler device or molecule

should be considered. For patients with persistence dyspnea

switching LABA/ICS to LABA/LAMA should be considered if the

indication of ICS was inappropriate, or ICS response is lacking, or

if ICS side effect occurs. For patients with persistence

exacerbations who are prescribed monotherapy, escalation to

LABA/LAMA or LABA/ICS can be considered. LABA/ICS is

preferred for patients with history of asthma, or patients with blood

eosinophil count ≥300 cells/µL or patients with ≥ moderate to

severe exacerbations/year and blood eosinophil count ≥ 100

cells/µL. Patients with persistence exacerbations who use

LABA/LAMA can be prescribed LABA/ICS if blood eosinophil count

≥ 100 cells/µL. If not, addition of roflumilast or azithromycin should

be considered. Prescription of LABA/LAMA/ICS for patients with

persistence exacerbation should be considered to be deescalated

to LABA/LAMA if adverse event related to ICS occurs. ICS is often

inappropriately prescribed for COPD patients, usually in fixed dose

combination with Long Acting β2 Agonist (LABA)2.


Following GOLD 2019, these prescriptions should be considered.

Several researches regarding the switch from LABA/ICS to

LABA/LAMA have been conducted. In the POWER study3, the

FEV1 of patients with moderate-to-severe COPD improved by 175

mL at week 16 after switch to fixed dose combination of

Indacaterol/Glycopyrronium (IND/GLY). The improvement was 176

mL (95% CI: 135-217) following a direct change from tiotropium

and 172 mL (95% CI: 85-258) following a direct change from fixed

dose combination of Salmeterol Fluticasone (SFC). Patients also

experienced significant improvements in mean TDI total score and

CAT score after switch to IND/GLY.

FLAME study4 showed the 11% decrease in annual exacerbations

in patients prescribed with IND/GLY compared to patients

prescribed with SFC. IND/GLY patients also had a longer time to

first exacerbation, compared to SFC (71 days [95% CI, 60 to 82]

vs. 51 days [95% CI, 46 to 57]; hazard ratio, 0.84 [95% CI, 0.78 to

0.91]) representing a 16% lower risk (P<0.001).

2.1. DEFINISI

Penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) Penyakit Paru

Obstruktif Kronis (PPOK) adalah penyakit yang umum, dapat

dicegah dan diobati yang ditandai dengan gejala pernapasan dan

keterbatasan aliran udara yang persisten disebabkan oleh

kelainan saluran napas dan / atau alveolar yang biasanya

diakibatkan oleh paparan signifikan partikel atau gas yang

berbahaya. Keluhan utamanya antara lain sesak napas, batuk

kronis dengan dahak dan keterbatasan aktifitas (1).


2.2. FAKTOR RISIKO PPOK (1)

Faktor

risiko

Keterangan

Genetik Defisiensi α-1 antitrypsin, polimorfisme gen

inflamasi & gen protease, dan lainnya yang

masih banyak diteliti karena multifaktor.

Umur & jenis

kelamin

Pria = wanita, namun wanita lebih rentan

terhadap efek dari asap tembakau

dibandingkan laki-laki

Paparan

terhadap

partikel

Rokok tembakau sebagai faktor risiko yang

paling umum terhadap PPOK

Status

sosio-

ekonomi

Terdapat bukti yang kuat perihal korelasi yang

terbalik antara perkembangan PPOK dengan

status sosio-ekonomi seseorang

Asma Orang dewasa dengan asma memiliki risiko

yang 12 kali lebih besar dalam mendapatkan

PPOK, setelah penyesuaian faktor merokok

Bronkitis

kronis

Terdapat hubungan antara hipersekresi mukus

dengan penurunan VEP1

Infeksi Riwayat infeksi saluran pernapasan, TB, dan

HIV

2.2 EPIDEMIOLOGI

Saat ini PPOK adalah penyebab kematian ke-4 di dunia (2),

dan perkiraan menjadi penyebab kematian ke-3 di dunia tahun

2030 (3). Diperkirakan kematian terkait PPOK 3 juta orang pada

tahun 2012 (6% dari total kematian), akan meningkat sebanyak

4.5 juta pada tahun 2030 (1).


2.3 PATOLOGI PPOK

Perubahan patologis karakteristik PPOK ditemukan di

saluran napas proksimal, saluran napas perifer, parenkim dan

vaskular paru. Perubahan patologis akibat inflamasi terjadi karena

peningkatan sel inflamasi di berbagai bagian paru yang

menimbulkan kerusakan dan perubahan struktural akibat cedera

dan perbaikan berulang (4,5) pada saluran napas akan terjadi

hipertrofi dan hyperplasia dari kelenjar mucus dan epitel akibat

peningkatan mediator-mediator inflamasi seperti makrofag, limfosit

T CD8+, dan neutrophil (6). Pada alveolus sendiri akan terjadi

kerusakan pada dinding dan apoptosis dari sel epitel dan endotel

sehingga terjadi dilatasi pada saluran napas distal dan alveolus.

Pada pembuluh darah paru juga akan terjadi penebalan pada

tunika intima, disfungsi sel endotel, dan penebalan pada otot

polosnya (5).

2.4 PATOGENESIS PPOK

Penyakit paru obstruktif kronik ditandai terjadinya proses

inflamasi kronik pada jalan napas, parenkim dan vaskular paru

disertai peningkatan sejumlah makrofag, limfosit T (terutama

CD8+) dan neutrofil. Sel inflamasi yang teraktivasi akan

melepaskan berbagai mediator termasuk leukotriene-B4 (LTB4),

interleukin-8 (IL-8), dan TNF- yang menyebabkan inflamasi

neutrofil menetap dan kerusakan pada paru (6,7). Proses lain yang

berperan penting dalam patogenesis PPOK adalah

ketidakseimbangan proteinase-antiproteinase dan stress oksidatif.

Proses ini berasal dari inflamasi itu sendiri, pajanan asap rokok,

gas berbahaya, polutan dan faktor genetik defisiensi 1-antitripsin (8). Beberapa penelitian memperlihatkan penurunan fungsi paru

berhubungan dengan meningkatnya faktor inflamasi sistemik yang

naik saat terjadi eksaserbasi, dan faktor ini memberikan kontribusi

terhadap morbiditas pasien PPOK. Inflamasi kronik akan

menyebabkan resiko penyakit sistemik lainnya, sebagai contoh

meningkatnya resiko arterosklerosis, gagal jantung kronik,

obesitas maupun diabetes. Meningkatnya inflamasi sistemik akan

merangsang peningkatan mediator seperti C-reactive protein


(CRP) yang memberikan kontribusi terhadap terjadinya disfungsi

otot skeletal, berat badan menurun, depresi, osteoporosis dan

berkurangnya status kesehatan. Meningkatnya TNF-α dan IL-6

berhubungan dengan arterosklerosis. meningkatnya IL-6

berhubungan dengan meningkatnya prevalensi resistensi insulin

pada pasien PPOK (10,11).

.

Gambar 1.Mekanisme seluler dan molekuler pada PPOK (12)

2.5 PATOFISIOLOGI PPOK

Hambatan jalan napas dan air trapping pada penderita

PPOK terjadi karena luasnya inflamasi, fibrosis dan eksudat di

lumen saluran napas kecil yang berhubungan dengan penurunan

VEP1 dan VEP1/KVP. Hambatan aliran udara ekspirasi disertai

kolapsnya saluran napas kecil menyebabkan penderita melakukan

ekspirasi cepat dan paksa. Penurunan VEP1 ditandai sebagai

karakteristik PPOK serta obstruksi saluran napas perifer yang

progresif dan menyebabkan udara terperangkap saat ekspirasi.


Volume udara dalam paru saat akhir ekspirasi paksa meningkat

dan merupakan kelanjutan variabel dinamis PPOK. Selama

latihan, kecepatan bernapas meningkat dan waktu ekspirasi

berkurang sehingga terjadi hiperinflasi dinamik paru lebih lanjut

akibat air trapping yang memperburuk keluhan sesak. Hiperinflasi

dapat mengurangi kapasitas inspirasi dan juga menyebabkan

peningkatan kapasitas residu fungsional. Kondisi keadaan

abnormal ini dikenal sebagai Hiperinflasi dinamik (12,13).

2.6 DIAGNOSIS DAN PENILAIAN

Diagnosis klinis dari PPOK patut dipertimbangkan apabila

dijumpai pasien dengan sesak napas, batuk kronis atau produksi

dahak, dan/ atau riwayat pajanan terhadap faktor resiko.

Sehubungan dengan konteks klinis, spirometri diperlukan untuk

menegakkan diagnosis PPOK, dengan nilai VEP1/KVP<0.70 yang

menunjukkan adanya keterbatasan aliran udara persisten (1).

Penilaian PPOK berdasarkan aspek di bawah ini:

- Tingkat gejala terakhir

- Nilai abnormalitas spirometri

- Risiko eksaserbasi

- Adanya komorbiditas

Penilaian Gejala

Ada beberapa kuesioner yang sudah divalidasi (1):

- Modified British Medical Research Council (mMRC)

- COPD Assesment Test (CAT). Kuesioner CAT terdiri dari 8

butir pertanyaan, skor 0-40

Kuesioner lain yang lazim digunakan diantaranya:

• St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)

• Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ)

• Modified Medical Research Council (mMRC) questionnaire

Penilaian Spirometri

Tabel berikut menunjukkan klasifikasi derajat hambatan

aliran udara pada PPOK:


Tabel 2. Klasifikasi derajat hambatan aliran udara pada PPOK (1)

Pada pasien dengan VEP1/ KVP < 0.70

GOLD 1:

GOLD 2:

GOLD 3:

GOLD 4:

Ringan

Sedang

Berat

Sangat Berat

VEP1 ≥ 80 % prediksi

50 % ≤ VEP1 < 80 % prediksi

30 % ≤ VEP1 < 50 % prediksi

VEP1 < 30 % prediksi

Penilaian Komorbiditas

Komorbiditas yang sering terjadi pada pasien PPOK adalah

penyakit jantung, disfungsi otot rangka, sindroma metabolik,

osteoporosis, depresi dan kanker paru (8).

Penilaian Kombinasi pada PPOK

Dampak PPOK pada pasien secara individu diperoleh

dengan menggabungkan penilaian gejala, klasifikasi spirometri

dan risiko eksaserbasi, seperti terlihat pada gambar (1).

DIAGNOSIS PADA PASIEN PPOK(1)


2.7 TATALAKSANA TERAPI

Secara umum tujuan penatalaksanaan PPOK adalah

sebagai berikut (14) :

1. Mengurangi gejala

2. Mencegah eksaserbasi berulang

3. Memperbaiki dan mencegah penurunan faal paru

4. Meningkatkan kualitas hidup penderita

Penatalaksanaan secara umum PPOK meliputi (14) :

1. Edukasi

2. Obat - obatan

3. Terapi oksigen

4. Ventilasi mekanik

5. Nutrisi

6. Rehabilitasi

Penatalaksanaan PPOK stabil meliputi (1)

1. Terapi non-farmakologis

1. Berhenti merokok adalah strategi yang paling efektif untuk

mengurangi risiko PPOK dan satu-satunya

intervensi yang terbukti mempengaruhi penurunan

FEV1 jangka panjang dan memperlambat perkembangan

PPOK.

2. Program rehabilitasi paru termasuk latihan bersama

dengan

berhenti merokok, latihan pernapasan, pengobatan medis

yang optimal, dukungan psikososial, dan pendidikan

kesehatan. Dukungan nutrisi, dan perawatan

psychoeducational (misalnya, relaksasi) adalah tambahan

penting yang berarti dalam program rehabilitasi paru.

3. Vaksinasi

4. Aktivitas fisik

2. Terapi farmakologis

Pemberian terapi farmakologis pada PPOK stabil perlu

disesuaikan dengan keparahan penyakit (1).


Group A: Semua pasien yang termasuk dalam group A harus

ditawarkan terapi bronkodilator sesuai dengan efek

sesak napasnya. Bronkodilator yang dapat diberikan

dapat berupa bronkodilator kerja cepat ataupun kerja

lambat. Hal ini harus dilanjutkan jika terjadi perbaikan (1).

Group B: Terapi inisial harus mengandung bronkodilator kerja

lama (LABA atau LAMA). Pada pasien secara individual,

pilihan tergantung pada persepsi pasien terhadap

penurunan gejala yang dialaminya Untuk pasien dengan

sesak napas yang berat, terapi awal dengan kombinasi

2 bronkodilator dapat dipertimbangkan(1).

Group C: Terapi awal harus mengandung bronkodilator kerja lama

tunggal Pada perbandingan head to head, LAMA

terbukti lebih superior untuk mencegah eksaserbasi

sehingga lebih disarankan untuk memulai terapi dengan

LAMA pada kelompok ini(1).

Group D: Secara umum, terapi dimulai dari LAMA karena

efektivitasnya yang lebih efektif untuk mengurangi sesak

napas dan eksaserbasi. Untuk pasien dengan gejala

yang lebih berat, (CAT ≥ 20), terutama dengan sesak

napas yang lebih berat dan keterbatasan aktivitas,

kombinasi LAMA/LABA dipilih sebagai terapi awal

berdasarkan penelitian yang melaporkan jika kombinasi

LABA/LAMA lebih superior dibandingkan jika diberikan

secara terpisah. Keuntungan kombinasi LABA/LAMA

dibanding LAMA untuk mencegah eksaserbasi belum


konsisten memberikan efek yang lebih baik sehingga

penggunaan kombinasi LABA/LAMA sebagai terapi

inisial harus disesuaikan dengan derajat beratnya gejala

pada pasien. Pada pasien tertentu, terapi awal dengan

LABA/ICS dapat menjadi terapi line pertama. Terapi ini

memiliki efek yang lebih baik untuk menurunkan

eksaserbasi pada pasien dengan hitung eosinophil

darah ≥ 300 sel/µL LABA/ICS menjadi terapi pertama

pada pasien PPOK dengan adanya riwayat asma (1).

Adapun cara kerja obat-obatan bronkodilator pada PPOK

diantaranya adalah:

a. Antikolinergik

Digunakan sebagai terapi untuk pasien PPOK. Pada

dasarnya terdapat 5 reseptor muskarinik yang merupakan suatu

protein G, yaitu M1, M2, M3, M4, dan M5, tetapi aktivitas saraf

parasimpatis pada otot polos saluran napas hanya di mediasi oleh

tiga reseptor di sepanjang saluran napas yaitu Reseptor M1, M2

dan M3. Jumlah reseptor M2 lebih banyak dibandingkan dengan

jumlah reseptor M3 dengan perbandingan 4:1. Reseptor M1

terletak di ganglia prebronkial yang berfungsi sebagai fasilitator

kolinergik untuk masuk ke ganglia. Reseptor M2 terletak di post

ganglia kolinergik yang berperan sebagai auto reseptor dan di otot

polos yang berfungsi untuk menghambat relaksasi otot polos

dengan cara menghambat akumulasi dan degenerasi dari Cyclic

Adenosin Monophosphate (CAMP), Sedangkan reseptor M3

terletak di otot polos dan di kelenjar mukus yang berfungsi untuk

mengatur kontraksi otot polos dan mensekresikan neurotransmitter

ACH. Senyawa asetilkolin juga mempunyai efek terhadap

pelepasan sel inflamasi seperti makrofag, neutrophil, eosinofil

yang berperan dalam mekanisme terjadinya penyakit PPOK

dengan cara meningkatkan proliferasi dan pelepasan sitokin (15,16).


Gambar 5. Reseptor asetilkolin muskarinik pada otot saluran

napas dan saraf parasimpatik17

.

Golongan anti muskarinik ini dibagi atas 2 berdasarkan onset kerja

yaitu Short Acting Muscarinic Antagonists (SAMA). Yang termasuk

ke dalam golongan ini adalah ipratropium dan oksitropium.

Ipratropium bromide bekerja dengan cara menghambat kerja

reseptor muskarinik secara tidak selektif. Onset kerja terjadi dalam

beberapa menit, dengan aktivitas puncak terjadi dalam 1-2 jam

dengan lama kerja rata-rata 4 jam(18,19). Golongan kedua adalah

Long Acting Muscarinic Antagonists (LAMA) atau anti muskarinik

ini tergolong dalam onset kerja panjang. Yang termasuk ke dalam

golongan ini ada beberapa. Tiotropium bromide merupakan

golongan LAMA pertama kali yang dosis pemakaiannya sekali

sehari pada PPOK stabil. Efek bronkodilator terjadi dalam 30 menit

setelah pemberian dengan aktivitas puncak setelah 3 jam dan di

pertahankan selama lebih dari 24 jam. Glycopyronium juga

berikatan lebih selektif dengan reseptor M3 dibandingkan dengan

reseptor M2. Pemakaiannya sekali sehari pada PPOK stabil.


Glycopyronium mempunyai kecepatan 4-5 kali untuk berikatan

dengan reseptor M3 dibandingkan dengan yang lain sehingga

onset kerjanya paling cepat dibandingkan yang lain. Aclidinium

bromide merupakan golongan LAMA yang pemakaiannya dua kali

dalam sehari. Kecepatannya berikatan dengan reseptor M3 2,6

kali lebih cepat dibandingkan dengan Tiotropium bromide.(19,20)

b. Simpatomimetik (Agonis β2)

Prinsip kerja β2 agonis adalah merelaksasi otot polos

saluran pernapasan melalui stimulasi pada reseptor β2 adrenergik

yang dapat meningkatkan siklik AMP sehingga terjadi antagonis

fungsional penyebab bronkokonstriksi (21).

Gambar 7. Mekanisme β-2 22

Golongan β2 agonis berdasarkan kelarutan dan durasi

kerjanya dibagi menjadi 3 bagian yaitu:

1. Agonis β2 kerja singkat (short acting β2 agonis- SABA)

2. Agonis β2 kerja lama (long acting β2 agonis- LABA)

3. Agonis β2 ultra long acting


Agonis β2 kerja singkat baik yang dipakai secara reguler

maupun saat diperlukan (as needed) pada manajemen PPOK

yang akut maupun yang kronis. Durasi kerja 4-6 jam, dengan

onset aksi sekitar 3 menit, dengan puncak aktivitas setelah 2,5

jam. Beberapa jenis SABA antara lain salbutamol, terbutalin.(22)

Agonis β2 kerja lama (LABA) durasi kerja sekitar 12 jam atau

lebih, sehingga pemakaiannya bisa dua kali sehari pemberian.

Saat ini yang tersedia adalah formoterol dan salmeterol. Walaupun

salmeterol dan formoterol merupakan LABA dengan durasi kerja >

12 jam, akan tetapi ke-2 obat tersebut memiliki sifat farmakologi

yang berbeda(22).

Indacaterol merupakan golongan ultra LABA dengan durasi

kerja 24 jam, sehingga pemakaian hanya satu kali sehari. Memiliki

onset aksi sekitar 5 menit, dengan efek puncak setelah 15 menit.

Beberapa jenis golongan ultra LABA antara lain Carmoterol,

Vilanterol, Olodaterol.(23)

Pemakaian dua jenis bronkodilator didasarkan pada

pengobatan yang tidak adekuat hanya dengan terapi bronkodilator

tunggal. Kombinasi kedua golongan obat ini akan memperkuat

efek bronkodilatasi, karena keduanya mempunyai tempat kerja

yang berbeda. Kombinasi antara LABA dan LAMA dipakai pada

PPOK stabil sebagai terapi pilhan utama pada PPOK grade 3-4.

Kombinasi terapi dengan menggunakan LABA dan LAMA

berdasarkan pada mekanisme interaksi antara LAMA dan LABA,

dimana LABA memperkuat efek bronkodilator dengan cara

penggunaan LABA menghambat pelepasan asetilkolin akibat

adanya modulasi neurotransmitter kolinergik oleh reseptor β2 di

prejunction dan konsekuensinya menghambat asetilkolin berikatan

dengan reseptor muskarinik sehingga terjadi relaksasi dari otot

polos saluran napas. Mekanisme ini semakin memperkuat efek

dari mekanisme dari antikolinergik sebagai bronkodilator.(23,24)

Meskipun pemakaian kombinasi bronkodilator, tetapi Efek

samping dari penggunaan kombinasi LAMA dan LABA tidak terlalu

bermakna dibandingkan dengan pemakaian bronkodilator tunggal

dan masih dalam batas toleransi.(25)


Beberapa kombinasi LABA dan LAMA yang dipakai sekarang

dapat dilihat pada tabel dibawah ini:

Tabel 4. Kombinasi LABA dan LAMA.(23)

Setelah pelaksanaan terapi, pasien harus dinilai ulang untuk

menilai apakah target tercapai dan mengidentifikasi penghalang

dalam kesuksesan terapi jika memang ditemukan. Mengikuti

respon pasien terhadap terapi inisial, penyesuaian terapoi

farmakologi dibutuhkan (1).

DAFTAR PUSTAKA

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung D isease

[Internet]. 2019 [cited 2019 Jun 10]. Available from:

www.goldcopd.org

2. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans

V, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death

for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for

the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet [Internet].

http://www.goldcopd.org/


2012 Dec 15 [cited 2019 Jun 24];380(9859):2095–128.

3. Mathers CD, Loncar D. Projections of Global Mortality and

Burden of Disease from 2002 to 2030. Samet J, editor. PLoS

Med [Internet]. 2006 Nov 28 [cited 2019 Jun 24];3(11):e442.

4. National Institutes of Health. Pathogenesis, pathology and in:

Global initiative for chronic obstructive lung disease.

NHLBI/WHO workshop report: National institutes of health;

2001.p.28-41

5. Pettersen GA, Adler KB. Airways inflammation and COPD:

epithelial-neutrophil interactions. Chest 2002; 121: S142-50.

6. Sciurba FC. Physiologic similarities and differences between

COPD and asthma. Chest 2004; 126: S117-24.

7. Pettersen GA, Adler KB. Airways inflammation and COPD:

epithelial-neutrophil interactions. Chest 2002; 121: S142-50.

8. Alagha. K, Palot A, Sofalvi T, et al. Long Acting Muscarinic

Receptor Antagonists for The Treatment Of Chronic Airway

Desease. Theraupetic Advances In Chronic Desease 2014

Vol. 5(2) 85-98

9. Taskhin. D, Ferguson. G. Combination Bronchodilator

Theraphy in The Management Of Chronic Obstructive

pulmonary. Department of Medicine, David Geffen School of

Medicine at UCLA. Disease.Respiratory Research.2013,14:49

10. Barnes PJ. Mediators of chronic obstructive pulmonary

disease. Pharmacol Rev 2004; 56: 515-48

11. Barnes PJ, Shapire SD, Pauwels RA. COPD: melecular and

cellular mechanisms. Eur Respir J 2003; 22: 672-88.

12. Decramer M, Selroos O. Asthma and COPD: differences and

similarities. Int J Clin Pract 2005; 59:385-98.

13. Sutherland ER, Martin RJ. Airway inflammation in chronic

obstructive pulmonary disease: comparisons with asthma. J

Allergy Clin Immunol 2003; 112:819-27.

14. Pedoman diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia. Edisi

revisi. Jakarta: Perhimpunan Dokter Paru Indonesia; 2011.p.vii


15. Cazzola.M, Matera M.G.Donnel K.M.Association of β2-

adrenergik agonist and tiotropium: Is Combination Justified?.

Arch Bronconeunmol. 2005,41 supl 2:24-31

16. Belomonte. K. Cholinergic Pathway In The Lungs And

Cholinergic Theraphy For Chronic Obstructive Pulmonary

Disease. Proc. Am Thorac Soc 2005,Vol 2.pp.297-304

17. Cazzola M, Cazetta L, Matera G. Β2-Adrenoreceptor agonist:

Current And Future Direction. Britsh Journal Of Pharmacology

2011:163:4-17

18. Molen.T,Cazoola M.Beyond Lung Function in COPD

Management: Effectiveness Of LABA/LAMA Combination

Therapy On Patient-Centered Outcomes. Primary Care

Respiratory Journal 2012;21(1):101-108

19. Jones P. Cilinical Potential of Aclidinium Bromide IN Chronic

Obstructive Pulmonary Disease. International Journal Of

COPD 2015:10. 677-687

20. Rossi.A, Polese, G. Indacaterol:a comprehensive review.

International Journal Of COPD 2013:8 353-363

21. Nardini.S, Carniciottoli G.et al COPD: Maximization Of

Bronchodilation. Multidisciplinary Respiratory Medicine 2014,

9:50

22. Sing.D. New Combination Bronchodilators For Chronic

Obstructive Pulmonary Disease: Current Evidence And Future

Perspective. British Journal Of Clinical Pharmacology. 2014.

79:5:695-708

23. Ejiofor.S, Turner.A. Pharmacotherapies For COPD. Clinical

Medicine Insight; Circulatory, Respiratory And Pulmonary

Medicine 2013:7 17-34

24. Rice.K, Kunisaki. K, Niewoehner.D. Role Of Tiotropium In The

Treatment of COPD.International Journal of COPD.2007:2(2)

95-105

25. Putrawan.I, Ngurah Rai.I. Terapi β2-Adrenergik Kerja Panjang

Pada Penyakit Paru Obstruksi Kronis. 2008.Jurnal Penyakit

dalam, Volume 9.No 2 Mei


NASAL HIGH FLOW OXYGEN THERAPY: IN

RESPIRATORY DISTRESS OR FAILURE?

Menaldi Rasmin

PDPI- Jakarta Chapter

ABSTRACT

High Flow Nasal Cannula (HFNC) nowadays becomes popular

and is believed as a novel method in oxygen therapy. The use in

emergency unit and intensive care unit is increasing. This type

ofOxygen Therapy delivers heated and humidified oxygen gas

through nasal-tracheal route with flow rates as high as 60 LPM in

adults. It even provides PEEP between 3-7 mmHg, reducing dead

space and giving FiO2 of 21%-100% .Severalstudies showed the

usage of HFNC in many clinical settings such as in pneumonia,

COPD, during bronchoscopy, prior to intubation, in cardiac

pulmonary edema, post cardio-thoracic surgery, after extubation

from invasive mechanical ventilation as well as in acute respiratory

failure and respiratory distress patients. A study even showed

significantly reduced PaCO2 in acute respiratory failure with

hypercapnia. In COPD patients, study showed HFNC reduces

acute exacerbations. Whilst the risk to the need of intubation still a

debate, the use of HFNC provides a valuable triad of humidity,

high FiO2 and patient compliance. As HFNC gives good results

when used in respiratory failure, it is even better that HFNC

already being considered in respiratory distress patients.


IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS (IPF)

Iin Noor Chozin

1.1 Definisi

Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) merupakan bagian dari

Interstitial Lung Disease (ILD) yang bersifat kronis, adanya

pneumonia interstitial dan fibrosis yang progresif dengan

penyebab yang tidak diketahui, terutama terjadi pada usia tua,

terbatas pada paru-paru dan secara histopatologi dan/atau

radiologi memiliki bentukan Usual Interstitial Pattern (UIP) tanpa

adanya bentuk pneumonia interstitial termasuk Idiopathic

Interstitial Pneumonia dan ILD yang berhubungan dengan paparan

lingkungan, obat-obtan atau penyakit sistemik (Raghu et al, 2011).

Gambar 2.1 Klasifikasi ILD (Fishman, 2015)

1.2 Epidemiologi

IPF adalah penyakit yang jarang, baik insiden dan

prevalensinya masih jarang. Prevalensi penderita IPF di Amerika

Serikat secara umum berkisar antara 14 sampai 27,9 kasus per

100.000 populasi, insidensi berkisar antara 6,8 sampai 8,8 per

100.000 populasi. Sedangkan prevalensi di Eropa berkisar antara

1,25 sampai 7,4 kasus per 100.000 populasi, insidensi berkisar

antara 0,22 sampai 7,4 per 100.000 populasi. Di Belgia proporsi

insiden IPF berkisar 19% diantara semua penyakit ILD, di Jerman


dan Amerika Serikat proporsi insiden IPF berkisar 32% dan 31%

diantara semua penyakit ILD (Nalysnyk et al, 2012).

Di Asia, pada studi di Jepang antara tahun 2003 dan 2007

melaporkan bahwa prevalensi dan insidens IPF antara 10,0 dan

2,23 per 100.000 / tahun. Meskipun masih didominasi oleh laki-laki

disertai dengan bertambahnya usia, namun prevalensi dan insiden

muncul lebih rendah dibandingkan di negara-negara barat. (Sgalle

et al, 2015). Mortalitas terkait IPF lebih tinggi pada pria, meningkat

dengan usia dan meningkat dengan seiringnya waktu. Data di

Amerika Serikat dari tahun 1992 hingga 2003, mortalitas IPF

berdasarkan usia dan jenis kelamin sebesar 50,8 per

100.000/tahun, dengan tingkat kematian pada pria 28,4% dan

wanita 41,3% (Olson et al, 2007). Kematian yang disebakan oleh

gagal nafas akibat IPF di Amerika Serikat menyumbang 60%

kematian diikuti oleh gagal nafas oleh karena penyakit

kardiovaskuler (8,5%) dan kanker paru (2,9%) (Sgalle et al, 2015).

1.3 Faktor Resiko

Meskipun definisi IPF adalah penyakit yang tidak tidak

diketahui penyebabnya, akan tetapi terdapat beberapa faktor yang

berpotensi dalam menimbulkan penyakit tersebut (Raghu et al,

2011):

Usia, rata-rata pada usia 40 hingga 70 tahun dengan dua

pertiga dari kasus IPF pada usia 60 tahun, puncak usia 66

tahun saat diagnosis ditegakkan.

Riwayat merokok, terutama bagi individu yang merokok lebih

dari 20 pak per tahun.

Paparan lingkungan, terutama bagi penderita yang terpapar

oleh debu metal (kuningan, timah dan baja) dan debu kayu

(pohon pinus), pertanian, peternakan dan pemotong batu.

Agen mikroba, infeksi virus kronis seperti Epstein-Barr virus

(EBV) dan Hepatitis C. Kedua protein dan DNA EBV telah

teridentifikasi pada jaringan paru-paru pasien yang telah

meninggal akibat IPF.

Gastroesophageal reflux, hal ini dihubungkan dengan adanya

mikroaspirasi. Seperti pada penelitian yang dilakukan pada


Veterans Administration case-control study,GER-associated

erosive esophagitis berhubungan dengan peningkatan

jumlahnya IPF.

Faktor genetik, walaupun ditemukan dengan kurang dari 5%,

hal ini berkaitan dengan ditemukan pada usia yang lebih muda

serta ditemukan pada kelompok tertentu.

1.4 Patogenesis IPF

Fibrosis pulmonal disebabkan oleh adanya luka subklinis

berulang sehingga menyebabkan kerusakan epitel dan

membran basalis alveolar-kapiler. Proses ini mengawali

infiltrasi sel-sel fibrosis dan aktivasi (myo)fibroblas. Pada

fibrosis pulmonal resolusi normal dari inflammasi dan sel-sel

mesenkimal melalui apoptosis dan fagositosis mengalami

disregulasi. Hal ini mengakibatkan kerusakan dari arsitektur

normal dan hilangnya fungsi paru-paru. Pada IPF akan

menyebabkan kematian dengan waktu median 3 tahun

setelah terdiagnosa (Wuyts et al, 2017).

Kerusakan pada Alveolar Epithelial Cells (AEC) merupakan

kunci dalam proses patogenesis IPF. Kerusakan pada

Alveolar Type II(ATII) menghasilkan rekonstrusi tidak efektif

pada epitel normal dan mendorong fibrosis dengan

menginduksi resident interstitial fibriblas untuk berdiferensiasi

menjadi miofibroblas. Ini adalah kunci sel efektor dalam

fibrosis paru dan dicirikan dengan ekspresi de novo dari aktin

otot halus, yang diatur dalam functional-stress fiber dan

menyebabkan memiliki sifat kontraktilitas. Sel-sel tersebut

akan melokalisasi fokus fibrosis dan tempat fibrosis aktif

lainnya dan bertanggung jawab untuk sintesis dan deposisi

dari Extracellular Matrix (ECM) dan menghasilkan resultan

remodelling struktur sehingga menyebabkan hilangnya fungsi

alveolar (Wuyts et al, 2017).

Rekruitmen dari fibroblast, proliferasi fibroblas dan produksi

berlebihan dari ECM digerakkan oleh proses kompleks dari

sitokin-sitokin inflammasi, kemokin dan tipe-tipe sel. Kunci

sitokin dan kemokin dalam menginduksi profibrosis antara lain

Tumour Necrosis Factor (TNF)-α, TGF-ß, Monocyte


Chemotactic Protein (MCP)1/CCL2, Macrophage Inhibitory

Protein (MIP)1α/CCL3 dan kemokin T-helper (Th)2 seperti

CCL17, CCL18 dan CCL22. TNF-α berperan dalam stimulasi

respon inlammasi, adhesi sel-sel dan migrasi trans-endothleial

seperti pada awal produksi sitokin dan kemokin. TGF-ß

merupakan mediator profibrosis paling poten melalui

rekruitmen dan aktivasi monosit dan fibroblas dan induksi

produksi ECM. Proliferasi fibroblas paru-paru adalah efek

tidak langsung dari TGF-ß via induksi fibroblast growth factor-

2 dan konsekuensi mengaktifkan Mitogen-Activated Protein

Kinase (MAPK) pathway. Oleh karena itu TGF-ß menginduksi

fibroblas berdiferensiasi menjadi myofibroblas. TGF-ß

menyebabkan produksi ECM melalui gen-gen transkripsi,

termasuk kolagen, fibronectin dan proteoglycans dan

penekanan aktivitas matriks metalloprotein, aktivator

plasminogen dan elastase yang menghasilkan inhibisi

terhadap degradasi kolagen (Wuyts et al, 2017).

Stres oksidatif didefinisikan sebagai ketidakseimbangan

dari Reactive Oxygen Species (ROS) yang berlebihan

sehingga menyebabkan kerusakan dari jaringan. Hal ini

menyebabkan over regenerasi fibrosis, berkembangnya

hambatan apoptosis dari fibriblas. Myofibroblas paru

akanmenghasilkan hydrogen peroksida yang akan memediasi

efek fibrogenik dan menginduksi apoptosis epitel. Selebihnya,

neutrofil adalah sumber utama enzim untuk degradasi matriks,

termasuk neutrophyl elastase dan berkontribusi dalam stress

oksidatif. Defisiensi antioksidan Glutathione (GSH) pada

cairan yang melapisi epitel juga berperan dalam inisiasi dan

progresifitas dari fibrosis (Wuyts et al, 2017).


Gambar 2.2 Patogenesis IPF (Wuyts et al, 2011)

1.5 Diagnosis IPF

1.5.1 Anamnesa

Pada penderita IPF gejala yang sering dikeluhkan :

Sesak yang dipicu oleh aktivitas dan bersifat progresif

Batuk yang tidak produktif

Gejala sistemik (penurunan berat badan, demam

ringan, lemah, arthalgia atau myalgia).

Gejala-gejala tersebut sering dikeluhkan setelah lebih

dari 6 bulan dan sering missdiagnosed dengan penyakit

yang lain, seperti asma dan gagal jantung sebelum akhirnya

IPF adala diagnosis terakhir. Usia menjadi salah satu dari

petunjuk dari penyakit ini yaitu lebih dari 50 tahun, walaupun

usia > 60 tahun banyak ditemukan penyakit jantung koroner.

Ada tidaknya penyebab dari timbulnya penyakit, sehingga

dapat menyingkirkan kemungkinan tipe ILD yang lain

(Fishman, 2015).

1.5.2 Pemeriksaan Fisik

Bibasilar inspiratory crackles atau Velcro rales, akan

sering ditemukan pada paru bagian atas. Clubbing finger

ditemukan hampir 50% pada penderita IPF. Kecenderungan


desaturasi saat aktivitas dan membaik saat istirahat.

Pemeriksaan ini akan jarang ditemukan pada awal-awal

penyakit. Pemeriksaan berikutnya akan ditemukan

penurunan berat badan, sianosis hingga tanda-tanda dari

hipertensi pulmonal (Fishman, 2015).

1.5.3 Laboratorium Rutin

Pemeriksaan laboratorium tidak menunjukkan

kekhasan dari IPF. Peningkatan marker inflamasi sistemik,

seperti Erythrocyte Sedimentation Rate atau level C-reactive

protein atau Hypergammaglobulinemia yang ditemukan

pada IPF bukanlah menunjukkan suatu diagnostik.

Peningkatan LDH juga sering ditemukan akan tetaapi tidak

spesifik. Antinuclear antibodies atau Rheumatoid factor juga

meningkat hingga 30% pda IPF namun titer ini lebih

mengarah akibat kelainan pada Connective tissue disease

yang disertai peningkatan Angitensin-converting enzyme

atau Antineutrophil cytoplasmic antibodies sebagai diagnosis

alternatif (Fishman, 2015).

1.5.4 Pemeriksaan Fungsi Paru

Gangguan restriksi merupakan kerusakan akibat

penurunan dari kapasital paru total, kapasitas residu

fungsional dan volume residu. Perubahan ini akan

menghasilkan pengurangan dari pengembangan paru-paru

sebagai akibat dari progres penyakit. Volume ekspirasi

paksa pada detik pertama (FEV1) dan Forced Vital Capacity

(FVC) juga akan menurun (Fishman, 2015).

1.5.5 Pemeriksaan Radiologi

Gambaran paling umum pada foto toraks didapatkan

bilateral reticular opacities, dimana didapatkan gambaran

net-like linear dan terbanyak pada lobus inferior. Bila

didapatkan gambaran Honeycomb maka mengindikasikan

suatu kondisi dengan prognosis yang buruk. Hanya saja

diagnosis yang ditegakkan dari pemeriksaan foto toraks

kurang dari 50% (Fishman, 2015).


High-Resolution Computed Tomography (HRCT) adalah

alat diagnostik primer yang digunakan dalam menegakkan

IPF dan menyingkirkan penyakit ILD tipe yang lain.

Karakteristik HRCT pada IPF didapatkan UIP dengan

reticular opacities yang sering dihubungkan dengan traction

bronchiectasis. Gambaran Honeycomb dengan karakteristik

udara yang membentuk kista-kista yang menggerombol

dengan diameter 3-10 mm dan kadang-kadang hingga

berukuran 2,5 cm, terletak pada subpleura dan berdinding

tegas. Ground glass opacities juga sering ditemukan namun

tidak sebanyak retikulasi. Distribusi dari bentukan UIP pada

HRCT terletak di basal, perifer dan tidak merata. Adanya

abnormalitas dari pleura (pleural plaques, kalsifikasi, efusi

pleura) bisa menjadi etiologi dari bentukan UIP. Gambaran

micronodule, air trapping, nonhoneycomb cyst, ground glass

opacities yang luas, konsolidasi atau distribusi predominan

pada peribronkial bisa menjadi diagnosis alternatif (Raghu et

al, 2011).

Gambar 2.3 HRCT pada IPF; A dan B: UIP dengan

honeycomb yang luas dengan predominan dibasal dan

abnormalitas retikuler dengan multipel honeycomb

predominan di perifer; C dan D: UIP honeycomb yang

jarang predominan di basal dan abnormalitas retikuler

dengan honeycomb subpleura; E dan F: UIP

predominan di perifer dan abnormalitas retikuler


predominan di basal dengan abnormalitas ground

glass tanpa disertai honeycomb (Raghu et al, 2011)

1.5.6 Pemeriksaan Bronchoalveolar Lavage (BAL)

Pada pemeriksaan BAL akan didapatkan

peningkatan sel-sel imun (neutrofil (70%-90%), eosinofil

(40%-60%), limfosit (10%-20%) dan makrofag alveolar

yang teraktivasi), dan indentifikasi sitokin, growth factor

dan produk-produk sel-sel laiinya yang ikut dalam

patogenesa IPF. Namun peran dari BAl sendiri pada IPF

masih terbatas. Kelemahan pada pemeriksaan BAL tidak

dapat menentukan perbedaan jenis dari penyakit paru

berdasarkan predominan tipe sel. Akibatnya BAL tidak

digunakan sebagai evaluasi rutin pada IPF (Raghu et al,

2011).

1.5.7 Pemeriksaan Patologi Anatomi

Pada pemeriksaan histopatologi, terutama dengan

penggunaan video-assited thoracoscopy (VATS) lebih

disukai karena kecacatan yang lebih rendah dan lama

menginap di rumah sakit lebih pendek dibandingkan

dengan open biopsi (Fishman, 2015).

Gambar 2.4 A: Gambaran UIP dengan zona fibrosis

interstitial berada pada area normal dari paru-paru;

B: Udara yang membentuk kista besar disertai

dengan hiperplasia epitelium alveolar di tepinya (3

tanda panah), permukaan mukosa dengan area

fibrosis yang berisi jaringan matriks ekstraseluler

(pale pink staining) dan fibroblas (tanda panah)

(Fishman et al, 2015)


1.5.8 Kriteria Diagnosis

Kriteria Diagnosis dari IPF :

Menyingkirkan penyebab untuk membedakan

dengan ILD yang lain (paparan lingkungan,

connective tissue disease dan akibat penggunaan

obat-obatan).

Adanya bentukan UIP pada HRCT pada pasien

yang tidak dilakukan pemeriksaan patologi

anatomi (Tabel 2.1)

Kombinasi spesifik bentukan UIP antara HRCT

dengan hasil patologi anatomi.

Tabel 1 : Kriteria Penegakkan Diagnosa dari Gambaran HRCT

dan Histologi (Raghu et al,2018)

1.6 Eksaserbasi Akut pada IPF

Karakteristik dari eksaserbasi akut adalah gejala yang

memberat tiba-tiba yang berhubungan dengan hipoksemia

dan pada radiologi didapatkan gambaran infiltrat. Hal ini

penting untuk mendiagnosis eksaserbasi akut pada IPF (AE-

IPF) disamping infeksi, gagal jantung kongestif dan emboli

paru. Eksaserbasi akut IPF dapat menjadi bentuk awal dari

suatu penyakit IPF. Kriteria pasien AE-IPF (Fishman, 2015) :

Adanya diagnosis yang sebelumnya atau bersamaan

dengan IPF

Dypsneau yang berkembang tanpa penjelasan atau

memburuk dalam waktu 30 hari

HRCT didapatkan gambaran Ground-glass opacities yang

tumpang tindih dengan UIP


Tidak adanya infeksi paru

Menyingkirkan akternatif faktor penyebab

1.7 Terapi Farmakologi dan Nonfarmakologi pada IPF

1.7.1 Terapi Farmakologi

Pemilihan terapi pada IPF masih menjadi perdebatan

karena tidak adanya obat yang dapat memberikan manfaat,

meningkatkan fungsi fisioligi atau manfaat dari Quality of Life

(QOL). Namun akhir-akhir ini telah berubah karena adanya

terapi kombinasi yang diharapkan mampu memberikan hasil

terbaik bagi penderita IPF. Strategi dalam pengobatan IPF

adalah tidak hanya menekan proses inflammasi tetapi

komponen-komponen yang terlibat dalam proses

terbentuknya fibrosis. Agen-agen terapi telah dikembangkan

untuk menghambat sitokin, protease, oksidan dan faktor-faktor

pertumbuhan mesenkim. Beberapa penelitian telah dilakukan,

termasuk terapi target terhadap jalur spesifik yang mampu

menimbulkan fibrogenesis. Tujuan dari terapi adalah untuk

mencegah onset dan progresifitas fibrosis dengan sedikit bukti

yang mendukung fibrosis matur yang bisa kembali (Fishman,

2015).

Tabel 2 : Clinical Practice Guideline ,(Raghu et al, 2018)


1.7.2 Terapi Nonfarmakologi

Manajemen IPF membutuhkan pendekatan yang

teratur, dengan evaluasi reguler dan implementasi

perawatan farmakologis dan nonfarmakologi. Rehabilitasi

paru dapat meringankan pasien dari gejala IPF yang berat

dan meningkatkan kualitas hidup. Terapi oksigen sangat

penting untuk perawatan semua pasien. Transplantasi paru

meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien terpilih.

Ventilasi mekanik dapat digunakan pada pasien dengan

eksaserbasi akut, tetapi prognosis buruk dalam kasus ini.

Terapi paliatif berfokus pada manajemen gejaladan

rencana end-of-life. Dukungan terhadap pasien juga sangat

penting (Egan, 2011)


ROLE OF PULMONOLOGIST IN PREVENTION,

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF THORACIC

ONCOLOGY: CURRENT POSITION AND FUTURE

DIRECTION

Kwun M Fong

ABSTRACT

Role of pulmonologist in prevention, diagnosis and treatment of thoracic oncology: current position and future direction Lung cancer is a global problem including in our Asia-Pacific region. There were an estimated 2 million new lung cancer cases in 2018 even with the reductions in tobacco smoking in many parts of the world. In 2019, the tools for preventing, screening and diagnosing lung cancer are promising and include pharmacotherapies and public health tobacco control efforts. For screening 2 large randomised trials have been reported in western countries (NLST and NELSON) with other large studies in the Asia Pacific region underway. Early diagnosis of lung cancer research is also finding some promising potential biomarkers in blood to partner with imaging studies, in order to diagnose lung cancer when it is curable. The diagnosis of lung cancer is also helped by increasing knowledge of the imaging-pathological-clinical correlations of lung cancer including solid and non-solid cancers, with knowledge of the natural history important for our evaluation of pulmonary nodules and suspected lung cancer. Staging efforts are also improving the prognostic ability of TNM staging and preparations in underway to prepare for the 9th Edition of TNM staging. For the treatment of lung cancer, we have seen improvements in surgery, especially for limited resection approaches, modern radiotherapy incorporating stereotactic ablative radiotherapy (SABR) and perhaps the most transformative change, the inclusion of targeted therapies and immunotherapies. We will explore the key role of the Pulmonologist as a member of the Multidisciplinary Team for managing lung cancer, now and in the future.


SISTEM RUJUKAN BERJENJANG PADA PENYAKIT

PARU DAN PERNAPASAN

Alvin Kosasih

ABSTRAK

Latar Belakang: Masalah kesehatan paru dan respirasi di

Indonesia masih tinggi baik untuk kasus infeksi dan non infeksi.

Jaminan kesehatan nasional (JKN) masih memerlukan banyak

perbaikan baik dari sisi kebijakan maupun implementasinya,

khususnya untuk sistem rujukan dan rujuk balik. Peran

Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) dalam penentuan

kebijakan terkait standar profesi telah berproses dalam

pengusulan revisi kebijakan di dalam Peraturan Menteri

Kesehatan.

Metode: Kriteria rujukan berjenjang berdasarkan standar yang

dimiliki meliputi standar penunjang diagnostik, standar alat

kesehatan, standar obat serta standar Sumber Daya Manusia

(SDM khususnya Spesialis Paru dan Pernapasan). Jenis

pelayanan berdasarkan jenis penyakit dan masalah ditentukan

melalui Standar kompetensi Dokter Indonesia (SKDI) tahun 2012

beserta pembagian pelayanan: promotive, preventif, kuratif dan

rehabilitatif.

Hasil: Didapatkan 4 penyakit untuk kompetensi mandiri di Fasilitas

Kesehatan Tingkat (PPK) 1 yaitu TB paru tanpa komplikasi, Asma

bronkial, Bronkitis akut, serta Pneumonia tanpa komplikasi.

Sedangkan criteria Penyakit Paru Obstruksi Kronik (PPOK) yang

memenuhi criteria rujuk balik adalah PPOK ringan (GOLD

1/kelompok A). Kelompok diagnosis infeksi paru, intervensi dan

gawat napas serta faal paru dapat dikerjakan di RS kelas C,

sedangkan kelompok lainnya minimal harus dikerjakan di RS kelas

B dan A. Kelompok prosedur berhenti merokok dan faal paru

dapat dikerjakan di PPK 1, sedangkan prosedur lainnya minimal

harus dikerjakan di RS kelas B. Diperlukan evaluasi system


rujukan berjenjang yang meliputi kompleksitas penyakit dan

tindakan, SDM serta pemenuhan standar minimal RS lainnya.

Kesimpulan: Standar pelayanan paru dan system rujukan

diperlukan dalam pelaksanaan JKN. Revisi system rujukan

berjenjang sedang berproses mencakup standar penunjang

diagnostik, alat kesehatan, obat dan SDM. Perlu dilakukan

evaluasi berkala untuk pemenuhan fasilitas dalam system rujukan

berjenjang.

ABSTRACT

Background:Lung health and respiration problems in Indonesia

are still increased for both infectious and non-infectious cases.

National health insurance (JKN) still needs a lot of improvement

both in terms of policy and its implementation, especially for the

referral and referral system. The role of the Indonesia Society of

Respirology (PDPI) in determining policies related to professional

standards has proceeded in proposing a policy revision in the

Minister of Health Regulation.

Methods: Tiered referral criteria based on the standards they have

include diagnostic support standards, medical device standards,

drug standards as well as Human Resources (HR, especially

Pulmonologist) standards. The type of service based on the type of

disease and problem is determined through the Indonesian

Doctors Competency Standards (SKDI) in 2012 along with the

distribution of services: promotive, preventive, curative and

rehabilitative.

Results:Four diseases were obtained for independent

competence at Health Facility Level (PPK) 1, namely pulmonary

TB without complications, bronchial asthma, acute bronchitis, and

pneumonia without complications. Whereas the criteria for Chronic

Obstructive Pulmonary Disease (COPD) that meet the criteria for

referral are mild COPD (GOLD 1 / group A). The pulmonary

infection diagnosis group, interventions and respiratory distress

and pulmonary physiology can be done in class C hospitals, while

the other group must be done at least in class B and A hospital.

The smoking cessation procedure group and pulmonary


physiology can be examined in PPK 1, while other minimum

procedures must be done carried out in class B. Hospitals required

evaluation of a tiered referral system which includes the complexity

of the disease and actions, human resources and compliance with

other hospital minimum standards.

Conclusion: Pulmonary and respiratory service standards and

referral systems are needed in the implementation of JKN. The

revised tiered referral system is in process including supporting

standards for diagnostics, medical devices, medicines and human

resources. Periodic evaluations are needed for the fulfillment of

facilities in a tiered referral system.


COMPARISON OF ADVERSE EFFECTS AND

TREATMENT OUTCOME OF DRUGS RESISTANT

TUBERCULOSIS PATIENTS USING SHORTER

TREATMENT REGIMEN AND CONVENTIONAL REGIMEN

IN H ADAM MALIK HOSPITAL MEDAN

Bintang Y.M. Sinaga


Medicine, Universitas Sumatera Utara, RS H. Adam Malik Medan.

ABSTRACT

Background: After years of using combination therapy of long-term

regimen in drug-resistant TB patients, since 2016 WHO

recommends shorter treatment regimen (STR) because of the high

cure rate. The purpose of this study was to compare the adverse

effects and treatment outcomes of MDR TB patients treated with

two different types of regimens.

Methods: Retrospective study, using medical records of Drug

Resistant TB patients at H Adam Malik Hospital Medan. Data were

obtained from patients treated with long-term (conventional)

regimen in 2012-2015, while data for Shorter Treatment Regimen

(STR) are patients who started treatment from October 2017 - April

2018 until the completion of treatment in February 2019.

Result: The percentage of male patients with drug-resistant TB is

higher than that of women, the most predominant age is <50 years

old and the most common co-morbidity is Diabetes Mellitus. The

cure rate was 48% in the conventional regimen and 43.4% in the

STR regimen. The drop out rate was 29.6% in the conventional

regimen and 28.9% with the STR regimen. The most common side

effects were nausea and vomiting, 76.2% in patients receiving

conventional therapy and 78.9% in patients with the STR regimen.

Ototoxic side effects and electrolyte disturbances were more

common in patients given STR treatment regimens, 28.9% and

13.1%, respectively. Side effects of prolonged QTc interval were


found in 15.8% of patients with the STR regimen. Side effects of

depression / psychosis are only found in patients with conventional

regimens. Side effects of atralgia were found in both treatment

groups with almost equal percentage, 14.3% in patients with

conventional regimens and 10.5% with STR regimens. Other side

effects that are found in limited number are nephrotoxic, headache

and hepatitis.

Conclusion: The cure rate with the STR regimen is lower than

conventional regimens and the drop out rate is still high. There are

differences in the percentage of treament’s adverse effects in each

treatment regimen.

Keywords: Drugs-resistant tuberculosis (MDR TB), Shorter

Treatment Regimen (STR), coventional therapy, cure rate, adverse

effect.

BACKGROUND

Over the years, Drugs-resitant Tuberculosis (TB) was

treated by a regimen recommended by WHO, with an intensive

phase length of 8 months and a total duration of 20 months. In

October 2016 WHO recommended a shorter regimen instead of

the previous regimen with a duration of intensive phase of 4 -6

months and 5-month of continuation phase. This regimen was

successfully carried out in Bangladesh with a success rate

(recovery or complete) of 84.5%, a default rate of 7.8%, a failure

rate of 1.4%, a mortality rate of 5.6% and a relapse rate of 0.8% 1.

These numbers are certainly very promising considering the

success rate of treatment in the previous regimen, (conventional

regimens with a longer duration) which is around 50% 2.

Since 2012, H Adam Malik Hospital has been providing

services to drug-resistant TB patients using a long-term (20-

month) treatment regimen and in 2017 has also used shorter

treatment regimen to patients who meet the criteria for the

provision of STR.

This paper aims to compare the tretament outcome and the

side effects of drug resistant TB treatment using short-term and

conventional regimens.


METHODOLOGY

This is retrospective study using patient medical record

data. The research subjects were TB drug resistant patients who

were treated at H. Adam Malik Hospital in Medan, with

conventional and STR regimens. Patient data are treated with a

long-term (conventional) regimen in 2012-2015 while for the short

term or Shorter Regimen Therapy (STR) are patients who started

treatment from October 2017 - April 2018 until the completion of

treatment in February 2019.

RESULT AND DISCUSSION

Data of drug-resistant TB patients with conventional

treatment regimens are patients who have been treated since

2012-2015 with a total of 223 patients. Data of drug-resistant TB

patients with STR regimens are patients who started treatment

from October 2017 to April 2018 (end of February 2019 treatment)

as many as 76 patients.

The following is a table of demographic characteristics

based on age, sex and comorbidities in TB patients with

conventional and STR regimen.

Tabel 1. Demographic characteristics of MDR TB patients with

conventional and STR

Conventional STR

n % n %

Gender Male 153 68,6 52 68,4

Female 70 31,4 24 31,6

Age (years

old)

18 - 30 38 17,0 12 15,8

31 – 40 59 26,5 18 23,7

41 – 50 59 26,5 30 39,5

> 50 67 30,0 16 21,0

Comorbidity No

comorbid

183 82,1 49 64,5

DM

HIV

39

1

17,5

0,4

23

4

30,3

5,2

Total 223 100 76 100


Most patients are men in both treatment groups and many

are in the productive age range <50 years. In terms of the

comorbid characteristics, most patients are without comorbid, with

comorbid diabetes mellitus or HIV. More MDR TB patients without

comorbid and comorbid diabetes mellitus are often found in both

groups. A meta-analysis study showed that from 24 observational

studies from 15 different countries, there was a significant

relationship between TB drug resistant TB and diabetes mellitus.

OR 1,97, 95%CI1,58-2,45, p=0,0313.

Table 2 below shows the comparison of treatment cure

rates in MDR TB patients with different treatment regimens. Also

seen is the percentage of drop out rates for treatment, death,

failure, dead, completed failed and not evaluated/moved.

Table 2. Characteristics of the study sample based on treatment

outcome

Parameter

Conventional STR

n % n %

Outcome Cured 107 48,0 33 43,4

Default 66 29,6 22 28,9

Completed 2 0,9 0 0

Dead 42 18,8 7 9,2

Failed 2 0,9 13 17,1

Not evaluated /

moved 4 1,8

1 1,3

Total 223 100 76 100

The cure rate in patients with conventional treatment is

higher (48%) compared to patients who get the STR regimen

(43.4%). The drop out rate is also almost the same in both

treatment regimens, which is around 29%. The percentage who

died was more in patients with conventional therapy, but the failure

rate was higher in patients with STR regimen 4,5.

The success or cure rate in Drug-Resistant TB patients

using the STR regimen at H Adam Malik Hospital is lower than in

Bangladesh which is 84.5%, even lower than the cure rate for

patients with conventional regimens. More in-depth researchs are


needed to explain why there can be a high enough difference

regarding this numbers. This difference could possibly happened

because of ethnic differences, or because of the large number of

drop-out patients at H Adam Malik Hospital in Medan, or because

of the higher failure rate in patients given the STR regimen at H

Adam Malik Hospital in Medan.

Further study was carried out on drop-out patients and

reasons for dropping out were side effects of palpitations

(prolonged QTc interval) in 3 patients, nausea and or upper

gastrointestinal bleeding in 5 patients, weakness in 2 patients,

ototoxic in 1 patients, joint pain in 1 patients and family reasons

such as divorce, distant living and no transportation in 4 patients. It

seems that the anticipation and management of the possibility of a

drop out need more attention.

Patients who fail treatment with the STR regimen at H

Adam Malik Hospital can be seen in table 3 below.

Table 3. Description of treatment failure in patients treated with

STR regimen

Failure criteria

Comorbidity

Without

comorbid

DM HIV

Pre XDR 2 2 0

Fail to sputum conversion 4 3 0

Regimen changed due to

adverse effects prolonged QTc

interval

0 1 0

Regimen changed due to

adverse effect hearing

impairment

0 0 1

Adverse effects in both treatment regimens can be seen in

table 4 below. The percentage is a comparison of the number of

patients who have certain side effects compared with the total

number of patients in each treatment regimen.


Table 4. Side effects of treatment with conventional regimens and

STR

Conventional STR

Side effects n % n (%) %

Nuasea/vomit 170 76,2 60 78,9

Depression / Psychosis 8 3,59 0 0

Ototoxicity* 6 2,7 22 28,9

Nephrotoxicity 1 0,4 1 1,3

Artralgia 32 14,3 8 10,5

Headache 3 1,3 0 0

Hepatitis 1 0,4 0 0

Electrolyte imbalance 2 0,9 10 13,1

Prolonged QTc interval - - 12 15,8 *Ototoxicity

- Hearing loss : 8 subjects

- Tinnitus: 14 subjects

The most common side effects in both treatment groups

were nausea and vomiting. Depression-psychosis side effects are

absent in MDR TB patients with the STR regimen. Side effects of

atralgia are more common in conventional regimens but the

percentage is not too different. Side effects of electrolyte and

ototoxic disorders are more common in the administration of STR

regimen. Ototoxic ranging from mild in the form of tinnitus to

hearing loss. In patients, audiometry examinations were not

performed because of limited facilities. Patients who experience

ototoxic treatment have dropped out, some have changed the

regimen to an individual regimen. Side effects in the form of

extended QTc intervals are recorded only in patients with the STR

regimen. There were 12 people who experienced prolonged QTc

intervals, 8 of whom had passed 500ms. Patients who experienced

prolonged QTc interval more than 500 ms consisted of 3 people

dropped out, 3 people cured with STR and 2 people failed

treatment due to pre XDR culture results.


CONCLUSION 1. Male drug-resistant TB patients were more common than

female, mosltly aged at productive age (<50 years) and the

most common comorbid is Diabetes Mellitus.

2. Cure rates are still low in both types of therapy regimens, 48%

in conventional regimens and 43.4% in STR regimens

3. Treatment dropout rates are also still high in both treatment

regimen groups, 29.6% in conventional regimens and 28.9%

in patients receiving the STR regimen.

4. The most common side effects are nausea and vomiting,

76.2% in patients receiving conventional therapy and 78.9% in

patients with the STR regimen.

5. Ototoxic side effects and electrolyte disturbances were more

common in patients given STR treatment regimens, 28.9%

and 13.1%, respectively.

6. Side effects of prolonged QTc interval were found in 15.8% of

patients with the STR regimen.

7. Side effects of depression / psychosis are only found in

patients with conventional regimens.

8. Side effects of atralgia were found in both treatment groups

with almost the same percentage of 14.3% in patients with

conventional regimens and 10.5% with STR regimens.

9. Side effect of nephrotoxic, headache and hepatitis were found

in small number.

REFERENCE

1. Van Deun A, Maug AKJ, Hamid Salim MA, et al. Short, highly

effective, and inexpensive standardized treatment of multidrug-

resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2010;

182:684-692.

2. World Health Organization. Global tuberculosis report, 2016.

WHO/HTM/TB/2016. Geneva, Switzerland: WHO, 2016.

3. Tegegne, BS, Mengesha MM, Teffera AA, Awoke MA,

Habtewold TD. Association betweendiabetes mellitus andmulti-

drug-resistant tuberculosis: evidence from a systematic review

and meta-analysis. Systematic Reviews (2018) 7:161.

https://doi.org/10.1186/s13643-018-0828-0.

https://doi.org/10.1186/s13643-018-0828-0


4. Manurung S, Siagian P, Sinaga BYM. Factors related to

succesful treatment of drug-resistance tuberculosis in H.Adam

Malik Medan dalam prosiding “International Conference on

Tropical Medicine and Infectious Diseases (ICTROMI)”,

Penerbit: IOP Conference Series: Earth and Environmental

Science, Medan, Indonesia, 2018. Web:

http://www.iopscience.iop.org

5. Diana Santy, 2019. Side effects of TB drug treatment with

short-term regimen on cardiac function (prolonged QTc) and

renal function in Adam Malik Hospital Medan (thesis). Medan:

Universitas Sumatera Utara.

http://www.iopscience.iop.org/


PULMONARY REHABILITATION OF ASTHMA AND COPD

Guido Vagheggini, MD

Affiliation: Weaning and Cardio-Pulmonary Rehabilitation Unit, Auxilium

Vitae Rehabilitation Centre, Volterra (Pisa), Italy

Summary

Pulmonary rehabilitation (PR) is recognized as a core component

of the comprehensive management of COPD patients. Following a

pulmonary rehabilitation program (PRP), patients report

improvements in health-related quality of life (HRQL), relief of

respiratory and extrapulmonary symptoms, increased exercise

tolerance and a greater level of independence in the performance

of activities of daily living. The available data regarding the

effectiveness of PR for asthma patients are sparse. Only very few

randomized studies concerning the effectiveness of a multimodal

PR program in asthma have been published. However, guidelines

recommend PR for asthma patients if physical, mental or social

consequences of the illness are constraining and persist during

daily life despite adequate medical therapy.

Key words: pulmonary rehabilitation, asthma, physiotherapy,

copd, chronic obstructive respiratory disease.

Chronic obstructive pulmonary disease

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a complex

disease characterized by slowly progressive expiratory airflow

limitation, which is not fully reversible [1]. Airflow obstruction has

profound effects on cardiac function and gas exchange with

systemic consequences. Regarding the characteristics of

pulmonary involvement, it has been proposed that COPD patients

present with different clinical phenotypes, namely predominant

airway disease or predominant parenchymal destructive changes

[2].In addition, the clinical presentation of COPD includes

heterogeneous conditions with different clinical, functional and


radiological features, and is associated with several comorbidities

[3]. Whereas the lung is the main target of the disease, many

systemic manifestations may complicate the clinical course of the

disease. As COPD results from inflammation and/or alterations in

repair mechanisms, the "spill-over" of inflammatory mediators into

the circulation may result in important systemic manifestations of

the disease, such as skeletal muscle wasting and cachexia.

Systemic inflammation may also initiate or worsen comorbid

diseases, such as ischaemic heart disease, heart failure,

osteoporosis, normocytic anaemia, lung cancer, depression and

diabetes [4]. Comorbid diseases potentiate the morbidity of COPD,

leading to increased hospitalisations, mortality and healthcare

costs. Comorbidities complicate the management of COPD and

need to be evaluated carefully.

Disability is common in COPD, and both pulmonary and

extrapulmonary factors are important in predicting COPD

development [5]. Pulmonary rehabilitation is recognized as a core

component of the comprehensive management of COPD patients

[6]. Following a pulmonary rehabilitation program (PRP), patients

report improvements in health-related quality of life (HRQL), relief

of respiratory and extrapulmonary symptoms, increased exercise

tolerance and a greater level of independence in the performance

of activities of daily living [7]. This is also true when complex

comorbidities [8] or limited functional residual capacity (FRC)

following acute exacerbations are present [9].

To date, there are still few data on the effect of PRP in COPD

patients with respect to their clinical phenotypes. It has been

proven that PRP including exercise training may improve

cardiovascular response with enhanced ventilatory function in an

unselected population of COPD patients [10], thus suggesting that

patients with hyperinflation should not be excluded from this

program. The effect of PRP in patients with severe emphysema

has been evaluated also in patients who are candidates for lung

volume reduction surgery [11].

It has been shown that resting hyperinflation is associated with

reduced exercise tolerance and increased mortality in COPD

patients [12]. Therefore, we might wonder whether patients with

more severe hyperinflation would get less benefit from PRP. In an


our large retrospective observational study, COPD patients with

lung hyperinflation were likely to gain benefit from a standard PRP

in terms of both exercise tolerance, gas exchange and perceived

symptoms during effort [13]. A prospective multicentric study was

then conducted to evaluate differences in PRP outcomes (if any)

according to COPD phenotypes, either predominant airway

disease or predominant parenchymal destructive changes. Aim of

this study was to assess if potential differences in the effectiveness

of PRP might help in the selection of candidates for standard PRP.

Consecutive COPD patients recovering from an acute

exacerbation of their disease and referred to the pulmonary

rehabilitation units of 6 Italian centers. Two hundred and eight

patients (57.7%) with predominant airway disease (group 1) and

156 patients with predominant parenchymal disease (group 2)

were enrolled in the study. The two clinical phenotypes were

homogeneously distributed across centers, which followed

standardized and agreed-upon operating procedures [13];

therefore, patients' general characteristics, PRP process and

delivery, and assessment of outcomes were similar and reliable,

too. There was no significant difference in long-term drug therapy

between the two groups. As expected, patients of group 2 suffered

from more severe airway obstruction, hyperinflation and dyspnea,

and had a worse composite BODE index compared to patients of

group 1. On the other hand, patients of group 1 were characterized

by a higher number of self-reported comorbidities as assessed by

the Charlson index. Standard rehabilitation resulted in significant

benefits and improvement in all the considered measures;

moreover, the changes in the main outcomes were similar in the

two patient groups.

As expected, compared with patients with the airway bronchial

phenotype, patients with parenchymal destruction had more

severe lung dysfunction and perceived dyspnea. Moreover, the

composite BODE index was worse in patients of group 2, the

difference being related to worse airway obstruction and dyspnea

but not to exercise tolerance.

The main finding of our study suggests that independent of their

prevalent lung impairment and phenotype, COPD patients gain

similar improvement in all the main outcome measures commonly

https://www.karger.com/Article/FullText/371471#ref13


reported during a PRP course. From a clinical point of view, it is

important to note that the proportion of patients reaching MID in all

outcome measures in the post-PRP evaluation was >60% in the

total population as well as in groups 1 and 2, thus confirming the

valuable effect of rehabilitation in the total population of COPD

patients [14]. The lack of differences in outcome changes between

the two phenotypes found in our study confirms that the number of

comorbidities is not directly related to a poorer outcome following

PRP and that, overall, comorbidities do not present a

contraindication to rehabilitation access in this population [15].

Asthma

Asthma is one of the most common chronic diseases worldwide

with an estimated 300 million affected individuals and, in spite of

the availability of effective medications, it remains incurable. The

Global Initiative for Asthma (GINA) definition describes asthma as

a heterogeneous disease, usually characterized by chronic airway

inflammation and a history of respiratory symptoms that vary over

time and in intensity, including wheeze, shortness of breath, chest

tightness and cough, together with variable expiratory airflow

limitation [16]. Clinical symptoms assessment is of primary

relevance both for diagnosis and for clinical management [17].

Various cross-sectional studies have shown a high number of

patients with poorly controlled asthma in many countries [18,19].

Pulmonary rehabilitation (PR) is widely accepted as an effective

treatment for patients with chronic respiratory diseases, especially

for chronic obstructive pulmonary disease (COPD) [20]. In Europe

and North America, asthma patients are also commonly enrolled in

PR programs [21], but the available data regarding the

effectiveness of PR for asthma patients are sparse. Only very few

randomized studies [22,23] concerning the effectiveness of a

multimodal PR program in asthma have been published.

However, the effectiveness of the essential individual components

of PR, such as patient education [24,25], respiratory physiotherapy

[26,27] and aerobic exercise training [28,29] has been shown in

several randomized controlled trails (RCTs). As a complete PR

program is expected to be at least as effective as these single


components, guidelines recommend PR for asthma patients if

physical, mental or social consequences of the illness are

constraining and persist during daily life despite adequate medical

therapy.

The rehabilitation programmes for patients suffering fr asthma

should include the following non-drug therapy components:

Physical training, consisting of three obligatory components: a)

endurance training sessions performed in gym or by outdoor

sports or training in water (e.g. Aqua Fitness, Nordic Walking).

Exercise intensity should be controlled by BORG Scale and heart

rate; b) strength training.

Respiratory physiotherapy may include: a) individual breathing

training by physiotherapists; b) learning of pursed lips breathing; c)

physiotherapy seminar on coughing techniques for patients with

cough problems; inspiratory muscle training can be provided for

patients with inspiratory muscle weakness.

Comprehensive patient education consisting of two components:

a) patient education regarding asthma; b) practical medical

inhalation training and/or peak flow meter use. In addition, patients

should also receive allergy awareness and trigger avoidance

training if required, as well as comprehensive nutritional

counselling in case of food intolerance or allergies or over- and

underweight.

Psychosocial support such as social counseling, individual

psychological counseling and/or group therapy should be offered if

necessary. Comprehensive smoking cessation program need to be

offered to all smokers.

In addition, patients should receive a routine check-up and if

necessary, and current asthma medications will be optimized

according to the current guidelines.

The main outcome measurements in subjects suffering from

asthma undergoing a PR programme are asthma control and

health related quality of life (HRQoL). The Asthma Control Test

(ACT) consists of five items that assess (1) activity limitation, (2)

daytime shortness of breath, (3) awaking due to asthma

symptoms, (4) needed puffs of reliever medication and (5) a global

judgment of asthma control. [30] They are scaled from 1 to 5. The

sum of scores indicates asthma control. An ACT score of 20 – 25


indicates controlled asthma and of <20 indicates uncontrolled

asthma. A minimal important difference about 3 was identified [31].

Asthma specific HRQoL will be assessed by both, the Saint

George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) [32] and the

standardized version of the Asthma Quality of Life Questionnaire

(AQLQ) [33]. The SGRQ uses 50 items to capture the three

domains Symptoms, Activity and Impacts as well as a Total scale.

All scales are computed by weighted sums of the respective items.

The scores range from 0 (no impairment) to 100 (maximum

impairment). A minimal important difference (MID) of 4 is

established for COPD, a MID for asthma has not been reported up

to now.

References

1. Global Strategy for the Diagnosis, Management and

Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive

Lung Disease (GOLD). 2014, http://www.goldcopd.org/

(accessed March 2014).

2. Camiciottoli G, Bigazzi F, Paoletti M, Cestelli L, Lavorini F,

Pistolesi M: Pulmonary function and sputum characteristics

predict computed tomography phenotype and severity of

COPD. Eur Respir J 2013;42:626-635.

3. Vanfleteren LE, Spruit MA, Groenen M, Gaffron S, van Empel

VP, Bruijnzeel PL, et al: Clusters of comorbidities based on

validated objective measurements and systemic inflammation

in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J

Respir Crit Care Med 2013;187:728-735.

4. Barnes PJ, Celli BR. Systemic manifestations and

comorbidities of COPD. Eur Respir J. 2009 May;33(5):1165-

85.

5. Singer JP, Katz PP, Iribarren C, Omachi TA, Sanchez G, Yelin

EH, et al: Both pulmonary and extra-pulmonary factors predict

the development of disability in chronic obstructive pulmonary

disease. Respiration 2013;85:375-383.


6. Spruit MA, Singh SJ, Garvey C, ZuWallack R, Nici L,

Rochester C, et al: An official American Thoracic

Society/European Respiratory Society statement: key

concepts and advances in pulmonary rehabilitation. Am J

Respir Crit Care Med 2013;188:e13-e64.

7. Puhan MA, Gimeno-Santos E, Scharplatz M, Troosters T,

Walters EH, Steurer J: Pulmonary rehabilitation following

exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.

Cochrane Database Syst Rev 2011;5:CD005305.

8. Crisafulli E, Gorgone P, Vagaggini B, Pagani M, Rossi G,

Costa F, et al: Efficacy of standard rehabilitation in COPD

outpatients with comorbidities. Eur Respir J 2010;36:1042-

1048.

9. Clini EM, Crisafulli E, Costi S, Rossi G, Lorenzi C, Fabbri LM,

Ambrosino N: Effects of early inpatient rehabilitation after

acute exacerbation of COPD. Respir Med 2009;103:1526-

1531.

10. Ramponi S, Tzani P, Aiello M, Marangio E, Clini E, Chetta A:

Pulmonary rehabilitation improves cardiovascular response to

exercise in COPD. Respiration 2013;86:17-24.

11. Ries AL, Make BJ, Lee SM, Krasna MJ, Bartels M, Crouch R,

et al: The effects of pulmonary rehabilitation in the National

Emphysema Treatment Trial. Chest 2005;128:3799-3809.

12. Casanova C, Cote C, de Torres JP, Aguirre-Jaime A, Marin

JM, Pinto-Plata V, Celli BR: Inspiratory-to-total lung capacity

ratio predicts mortality in patients with chronic obstructive

pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:591-

597.

13. Crisafulli E, Venturelli E, Biscione G, Vagheggini G, Iattoni A,

Lucic S, et al: Exercise performance after standard

rehabilitation in COPD patients with lung hyperinflation. Intern

Emerg Med 2014;9:23-31.


14. Crisafulli E, Costi S, Luppi F, Cirelli G, Cilione C, Coletti O, et

al: Role of comorbidities in a cohort of patients with COPD

undergoing pulmonary rehabilitation. Thorax 2008;63:487-492.

15. Cote CG, Celli BR: Pulmonary rehabilitation and the BODE

index in COPD. Eur Respir J 2005;26:630-636.

16. Clini EM, Crisafulli E, Costi S, Rossi G, Lorenzi C, Fabbri LM,

Ambrosino N: Effects of early inpatient rehabilitation after

acute exacerbation of COPD. Respir Med 2009;103:1526-

1531.

17. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma

Management and Prevention, 2016. Available from:

http://www.ginasthma.org.

18. British Thoracic S. Scottish Intercollegiate Guidelines N:

British guideline on the management of asthma. Thorax.

2014;69(Suppl 1):1–192.

19. Demoly P, Annunziata K, Gubba E, Adamek L. Repeated

cross-sectional survey of patient-reported asthma control in

Europe in the past 5 years. Eur Respir Rev. 2012;21(123):66–

74.

20. Price D, Fletcher M, van der Molen T. Asthma control and

management in 8,000 European patients: the REcognise

Asthma and LInk to Symptoms and Experience (REALISE)

survey. NPJ Prim Care Respir Med. 2014;24:14009.

21. Spruit MA, Singh SJ, Garvey C, ZuWallack R, Nici L,

Rochester C, Hill K, Holland AE, Lareau SC, Man WD, et al.

An official American Thoracic Society/European Respiratory

Society statement: key concepts and advances in pulmonary

rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med. 2013;188(8):e13–

64.

22. Spruit MA, Pitta F, Garvey C, ZuWallack RL, Roberts CM,

Collins EG, Goldstein R, McNamara R, Surpas P, Atsuyoshi

K, et al. Differences in content and organisational aspects of

pulmonary rehabilitation programmes. Eur Respir J.

2014;43(5):1326–1337.


23. Nathell L. Effects on sick leave of an inpatient rehabilitation

programme for asthmatics in a randomized trial. Scand J

Public Health. 2005;33(1):57–64.

24. Cambach W, Chadwick-Straver RV, Wagenaar RC, van

Keimpema AR, Kemper HC. The effects of a community-

based pulmonary rehabilitation programme on exercise

tolerance and quality of life: a randomized controlled trial. Eur

Respir J. 1997;10(1):104–113.

25. Gibson PG, Powell H, Coughlan J, Wilson AJ, Abramson M,

Haywood P, Bauman A, Hensley MJ, Walters EH. Self-

management education and regular practitioner review for

adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev.

2003;1:CD001117.

26. Powell H, Gibson PG. Options for self-management education

for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev.

2003;1:CD004107.

27. Bott J, Blumenthal S, Buxton M, Ellum S, Falconer C, Garrod

R, Harvey A, Hughes T, Lincoln M, Mikelsons C, et al.

Guidelines for the physiotherapy management of the adult,

medical, spontaneously breathing patient. Thorax.

2009;64(Suppl 1):i1–51.

28. Bruurs ML, van der Giessen LJ, Moed H. The effectiveness of

physiotherapy in patients with asthma: a systematic review of

the literature. Respir Med. 2013;107(4):483–494.

29. Mendes FA, Goncalves RC, Nunes MP, Saraiva-Romanholo

BM, Cukier A, Stelmach R, Jacob-Filho W, Martins MA,

Carvalho CR. Effects of aerobic training on psychosocial

morbidity and symptoms in patients with asthma: a

randomized clinical trial. Chest. 2010;138(2):331–337.

30. Eichenberger PA, Diener SN, Kofmehl R, Spengler CM.

Effects of exercise training on airway hyperreactivity in

asthma: a systematic review and meta-analysis. Sports Med.

2013;43(11):1157–1170.


31. Schatz M, Sorkness CA, Li JT, Marcus P, Murray JJ, Nathan

RA, Kosinski M, Pendergraft TB, Jhingran P. Asthma Control

Test: reliability, validity, and responsiveness in patients not

previously followed by asthma specialists. J Allergy Clin

Immunol. 2006;117(3):549–556.

32. Schatz M, Kosinski M, Yarlas AS, Hanlon J, Watson ME,

Jhingran P. The minimally important difference of the Asthma

Control Test. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(4):719–723.

33. Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM, Littlejohns P. A self-

complete measure of health status for chronic airflow

limitation. The St. George’s Respiratory Questionnaire. Am

Rev Respir Dis. 1992;145(6):1321–1327.

34. Juniper EF, Buist AS, Cox FM, Ferrie PJ, King DR. Validation

of a standardized version of the Asthma Quality of Life

Questionnaire. Chest. 1999;115(5):1265–1270.


PNEUMOTORAKS

Fajrinur Syarani

ABSTRAK

Latar Belakang: Pneumotoraks merupakan penyakit kegawatdaruratan medis yang didefinisikan sebagai kondisi abnormal terdapat udara pada rongga pleura yang secara fisiologis hanya berisi sedikit cairan. Gejala utama berupa sesak dan nyeri dada pleuritik. Pneumotoraks dapat timbul spontan maupun akibat trauma. Pneumotoraks tergolong spontan primer jika timbul tanpa adanya penyakit paru dasar atau trauma toraks. Pneumotoraks tergolong spontan sekunder jika disebabkan penyakit paru dasar. Dari semua jenis pneumotoraks merupakan suatu keadaan kegawatdaruratan dan harus segera ditangani dengan cepat dan tepat, tetapi yang paling bahaya adalah tension pneumotoraks. Patofisiologi pneumotoraks berupa gangguan recoil paru yang terjadi melalui mekanisme peningkatan tekanan pleura akibat terbentuknya hubungan aliran udara abnormal. Penegakan diagnosis didasari atas anamnesis, pemeriksaan fisik dan penunjang. Penatalaksanaan utama tentunya diawali penanganan kegawatdaruratan meliputi ABCD, kontrol jalan napas, pernapasan, sirkulasi dan tingkat kesadaran. Selanjutnya tatalaksana dapat bersifat konservatif atau invasif. KESIMPULAN: Pneumotoraks merupakan penyakit kegawatdaruratan medis, dengan gejala berupa sesak napas dan nyeri dada,dapat timbul spontan maupun akibat trauma yang harus ditangani dengan cepat dan tepat baik bersifat konservatif atau invasif. KATA KUNCI: Pneumotoraks, Kegawatdaruratan, Tension Pneumotoraks, Konservatif, Invasif.


ABSTRACT

INTRODUCTION: Pneumothorax is a medical emergency disease which is defined as an abnormal condition where there is air in the pleural cavity which is physiologically containing only a small amount of fluid. The main symptoms are congestion and pleuritic chest pain. Pneumothorax is classified as primary spontaneously if it arises without the presence of basic lung disease or thoracic trauma. Pneumothorax is classified as secondary spontaneously if caused by basic lung disease. Of all types of pneumothorax is an emergency and must be dealt with quickly and accurately, but the most dangerous pneumothorax is tension pneumothorax. Pathophysiology of pneumothorax in the form of pulmonary recoil disorder which occurs through a mechanism of increased pleural pressure due to the formation of abnormal communication. Diagnosis is based on history, physical examination and support. The main management of course begins the handling of emergencies including airway control, breathing and circulation. Furthermore therapy can be conservative or invasive. CONCLUSION: Pneumothorax is a medical emergency disease, with symptoms of shortness of breath and chest pain, can arise spontaneously or as a result of trauma that must be dealt with quickly and precisely both conservative or invasive. KEYWORDS: Pneumothorax, Emergency, Primary Spontaneous, Spontaneous Secondary, Pneomothjorax Tension, Conservative, Invasive.


BAB 1 PENDAHULUAN

1. Latar Belakang

Pneumothorax merupakan penyakit kegawatdaruratan medis yang didefinisikan sebagai kondisi abnormal terdapat udara pada rongga pleura yang secara fisiologis hanya berisi sedikit cairan.[1] Pneumothorax yang berukuran besar mengakibatkan penurunan kapasitas vital paru dan PaO2 sehingga timbul hipoksia hingga distress pernapasan. [2] Pneumothorax adalah istilah medis untuk terkumpulnya udara pada rongga pleura, yaitu rongga tipis yang dibatasi dua selaput pleura di antara paru-paru dan dinding dada. Udara yang terkumpul pada rongga pleura dapat terjadi akibat adanya celah yang terbentuk akibat cedera pada dinding dada atau robekan pada jaringan paru-paru. Akibatnya, udara tersebut dapat menekan paru-paru dan membuat paru-paru menjadi mengempis (kolaps). [1] Pneumothorax dapat timbul spontan maupun akibat trauma. Pneumothorax tergolong spontan primer jika timbul tanpa adanya penyakit paru dasar atau trauma thoraks. Pneumothorax tergolong spontan sekunder jika disebabkan penyakit paru dasar. [1] Penegakan diagnosis didasari atas anamnesis, pemeriksaan fisik dan penunjang. Gejala utama berupa sesak dan nyeri dada pleuritik. Temuan klinis pada pemeriksaan fisik yang khas meliputi pergerakan dada tertinggal satu sisi, suara napas menurun atau bahkan tidak terdengar saat auskultasi, penurunan vokal fremitus serta hipersonor. Bila gejala berat disertai tanda gangguan kardiorespirasi, tension pneumotoraks harus dipertimbangkan. Tanda-tanda fisik pneumothoraks dapat terjadi secara perlahan namun khas. Pemeriksaan oksimetri, rontgen thoraks, analisa gas darah serta ultrasonografi dapat membantu penegakan diagnosis. [3,4]


Diagnosis pneumothoraks biasanya dikonfirmasi dengan pemeriksaan radiologi yaitu pemeriksaan foto rontgen thoraks yang juga dapat menghasilkan informasi tentang ukuran pneumotoraks, namun evaluasi klinis mungkin merupakan penentu utama strategi terapi serta membantu diagnosis awal. [1] Tidak semua pneumotoraks adalah pneumotoraks tension akibat cedera, tetapi tetap harus waspad, ketegangan dapat meningkat bahkan pada pasien dengan pneumotoraks sederhana. Pneumotoraks dapat terjadi secara spontan. Pneumotoraks spontan cenderung terjadi pada perokok, berbadan tinggi dan kurus, dan dapat menyebabkan masalah signifikan dengan pernapasan. Dalam beberapa kasus, lansia mungkin berisiko terkena pneumotoraks, tetapi ini cenderung terkait dengan penyakit paru yang mendasarinya. [3,5,6] Penatalaksanaan utama tentunya diawali penanganan kegawatdaruratan meliputi kontrol jalan napas, pernapasan dan sirkulasi. Selanjutnya terapi dapat bersifat konservatif atau invasif. Terapi invasif yang dapat dilakukan adalah aspirasi, pemasangan selang torakostomi/kateter interkostal, pleurodesis maupun pembedahan. [3,5,6] Pengobatan tension pneumothorax berputar di sekitar melepaskan udara yang telah berkumpul di ruang pleura. Bentuk-bentuk lain dari pneumotoraks dapat diperlakukan secara berbeda, tetapi pneumotoraks yang diinduksi oleh trauma atau hemotoraks hampir selalu membutuhkan penyisipan tabung dada (WSD). [3,5,6]

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Defenisi Pneumothorax adalah istilah medis untuk terkumpulnya udara pada rongga pleura, yaitu rongga tipis yang dibatasi dua selaput pleura di antara paru-paru dan dinding dada, sebagai kondisi abnormal terdapat udara


pada rongga pleura yang secara fisiologis hanya berisi sedikit cairan.[1] Ketika udara ini mulai menumpuk, itu menyebabkan tekanan menumpuk di dalam dada. Ketika tekanan mulai mempengaruhi organ-organ lain di dekatnya, ini dikenal sebagai pneumotoraks tension.Tension pneumotoraks adalah kondisi yang mengancam jiwa yang berkembang ketika udara terperangkap di rongga pleura di bawah tekanan positif, mendorong struktur mediastinum, dan mengganggu fungsi kardiopulmoner.

2.2. Klasifikasi Pneumothorax dapat diklasifikasikan menjadi beberapa macam. Berikut pembagian dari pneumothorax: 1. Dari gejala klinis, pneumothoraks diklasifikasikan

sebagai :

a. Pneumothorax Spontan (tidak ada faktor

penyebab yang menimbulkannya)

Pneumothoraks spontan yang terjadi pada pasien yang tidak memiliki penyakit paru-paru yang mendasarinya disebut pneumotoraks spontan primer (PSP). Pneumothoraks spontan primer (PSP), yang didefinisikan sebagai pneumotoraks tanpa penyakit paru-paru yang mendasari, terutama terjadi pada pria muda dan kurus. Hal ini biasanya disebabkan oleh rupturnya pleura blebs atau bullae.[23] Sedangkan pneumotoraks spontan sekunder (PSS) berhubungan dengan adanya penyakit paru-paru yang mendasarinya, seperti : Penyakit Paru Obstruksi Kronik (PPOK)

Cystic Fibrosis atau

Pneumocystis Carinii Pneumonia.

b. Pneumotoraks Non spontan, diklasifikasikan

sebagai traumatis dan terbagi menjadi :

Iatrogenik

Non-Iatrogenik.[1]


Pneumotoraks traumatik, terjadi akibat adanya suatu trauma, baik trauma penetrasi maupun bukan, yang menyebabkan robeknya pleura, dinding dada maupun paru. Pneumotoraks traumatik iatrogenik adalah pneumotoraks yang terjadi akibat komplikasi dari tindakan medis. Pneumotoraks jenis inipun dapat dibagi lagi menjadi 2, yaitu :

Pneumotoraks traumatik iatrogenik

aksidental adalah pneumotoraks yang

terjadi akibat tindakan medis karena

kesalahan atau komplikasi tindakan

tersebut, misalnya pada tindakan

parasintesis dada, biopsi pleura, biopsi

transbronkial, biopsi/aspirasi paru

perkutaneus, kanulasi vena sentral,

barotrauma (ventilasi mekanik).

Pneumotoraks traumatik iatrogenik artifisial

(diberate) adalah pneumotoraks yang

sengaja dilakukan dengan cara mengisi

udara kedalam rongga melalui jarum

dengan suatu alat Maxwell box. Biasanya

untuk terapi tuberkulosis (sebelum era

antibiotik) atau untuk menilai permukaan

paru.[24]

Pneumotoraks traumatik non iatrogenik yang terjadi karena jejas kecelakaan, misalnya jejas pada dinding dada baik terbuka maupun tertutup, barotrauma.

2. Berdasarkan jenis fistulanya, diklasifikasikan ke

dalam tiga jenis, yaitu :

a. Pneumotoraks tertutup (simple pneumothorax).

Pada tipe ini, pleura dalam keadaan tertutup (tidak ada jejas terbuka pada dinding dada), sehingga tidak ada hubungan dengan dunia luar.


Tekanan di dalam rongga pleura awalnya mungkin positif, namun lambat laun berubah menjadi negatif karena diserap oleh jaringan paru disekitarnya. Pada kondisi tersebut paru belum mengalami re-ekspansi, sehingga masih ada rongga pleura, meskipun tekanan di dalamnya sudah kembali negatif. Pada waktu terjadi gerakan pernapasan, tekanan udara di rongga pleura tetap negatif.

b. Pneumotoraks terbuka (open pneumothorax),

Yaitu pneumotoraks dimana terdapat hubungan antara rongga pleura dengan bronkus yang merupakan bagian dari dunia luar, atau terdapat luka terbuka pada dada. Dalam keadaan ini tekanan intrapleura sama dengan tekanan udara luar. Pada pneumotoraks terbuka tekanan intrapleura sekitar nol. Perubahan tekanan ini sesuai dengan perubahan tekanan yang disebabkan oleh gerakan pernapasan. Pada saat inspirasi tekanan menjadi negatif dan pada waktu ekspirasi tekanan menjadi positif. Selain itu, pada saat inspirasi mediastinum dalam keadaan normal, tetapi pada saat ekspirasi mediastinum bergeser ke arah sisi dinding dada yang terluka (sucking wound).

c. Pneumotoraks ventil (tension pneumothorax).

Adalah pneumotoraks dengan tekanan intrapleura yang positif dan makin lama makin bertambah besar karena ada fistel di pleura viseralis yang bersifat ventil.Pada waktu inspirasi udara masuk melalui trakea, bronkus serta percabangannya dan selanjutnya terus menuju pleura melalui fistel yang terbuka. Waktu ekspirasi udara di dalam rongga pleura tidak dapat keluar. Akibatnya tekanan di dalam rongga pleura makin lama makin tinggi dan melebihi tekanan atmosfer. Udara yang terkumpul dalam rongga pleura ini dapat menekan paru sehingga sering menimbulkan gagal napas.[24]


3. Menurut luasnya paru yang mengalami kolaps,

maka pneumotoraks dapat diklasifikasikan menjadi

dua, yaitu:

a. Pneumotoraks parsialis, yaitu pneumotoraks yang

menekan pada sebagian kecil paru (< 50%

volume paru).

b. Pneumotoraks totalis, yaitu pneumotoraks yang

mengenai sebagian besar paru (> 50% volume

paru).[24]

Dari semua jenis Pneumothorax merupakan suatu keadaan kegawatdaruratan dan harus segera ditangani dengan cepat dan tepat, tetapi pneumothorax yang paling bahaya adalah tension pneumothorax. Tetapi bila luas pneumthorax < 15% penanganan belum memerlukan tindakan invasive. Tatalaksana yang direkomendasikan dengan observasi dan terapi oksigen konsentrasi tinggi dengan prinsip Nitrogegen Washout, yaitu mengeluarkan komponen gas nitrogen dari rongga pleura secara berangsur angsur digeser oleh oksigen, sehingga nitrogen akan diserap ke paru, dan dengan demikian udara juga akan diabsorbsi dengan laju absorbs udara sebesar 1,25% per hari dan laju absorbs ini dapat meningkat dengan pemberian oksigen.[2] Tension pneumotoraks adalah kondisi yang mengancam jiwa yang berkembang ketika udara terperangkap di rongga pleura di bawah tekanan positif, mendorong struktur mediastinum, dan mengganggu fungsi kardiopulmoner. Ketegangan yang disebabkan oleh tekanan ini menyebabkan beberapa masalah. Pertama, paru-paru tidak dapat bertukar udara dengan benar dan ini dapat menyebabkan hipoksia. Kedua, tekanan tersebut dapat menekan organ-organ lain di dada, seperti jantung. Ini dapat menyebabkan penurunan curah jantung. [2]


2.3. Epidemiologi Data epidemiologi pneumotoraks bervariasi tergantung tipe

pneumotoraks. Pneumotoraks traumatik merupakan trauma

toraks yang sering terjadi. Pneumotoraks spontan sering

terjadi pada 2 kelompok usia, usia muda (15-34 tahun) untuk

pneumotoraks spontan primer, dan usia tua (>55 tahun)

untuk pneumotoraks spontan sekunder.

Di Indonesia, pneumotoraks spontan sekunder sering terjadi

terutama pada laki-laki. Mortalitas akibat penyakit ini masih

tinggi terutama akibat gagal napas.[13]

Efidemiologi secara Global

Studi epidemiologis di Perancis menunjukan kejadian

pneumotoraks spontan sekitar 22,7 kasus/100.000

penduduk. Penderita didominasi pria terutama pada populasi

usia >30 tahun. Kasus pneumotoraks spontan primer jauh

lebih banyak dibanding spontan sekunder.[14]

Insidensi dari tension pneumotoraks di luar rumah sakit tidak mungkin dapat ditentukan. Revisi oleh Department of Transportation ( DOT ) Emergency Medical Treatment ( EMT ) Paramedic Curriculum menyarankan tindakan dekompresi jarum segera pada dada pasien yang menunjukan tanda serta gejala yang non-spesifik. Sekitar 10-30% pasien yang dirujuk ke pusat trauma tingkat 1 di Amerika Serikat menerima tindakan pra rumah sakit berupa dekompresi jarum torakostomi, meskipun pada jumlah tersebut tidak semua pasien menderita kondisi tension pneumotoraks. [14] Insidensi umum dari tension pneumotoraks pada Unit Gawat Darurat (UGD) tidak diketahui. Literatir-literatur medis hanya menyediakan gambaran singkat mengenai frekuensi pnemotoraks desak. Sejak tahun 2000, insidensi yang dilaporkan kepada Australian Incident Monitoring Study (AIMS), 17 pasien yang diduga menderita pneumotoraks, dan 4 diantaranya didiagnosis sebagai tension pneumotoraks. Pada tinjauan yang lebih lanjut, angka kematian prajurit militer dari trauma dada menunjukan hingga 5% dari korban pertempuran dengan adanya trauma dada


mempunyai tension pneumotoraks pada saat waktu kematiannya. [14]

2.4. Patofisiologi

Patofisiologi pneumotoraks berupa gangguan recoil paru

yang terjadi melalui mekanisme peningkatan tekanan pleura

akibat Trauma dada atau robekan pada jaringan paru.[2]

Trauma dada akibat benturan keras atau benda tajam yang

mengakibatkan robekan pada pleura viseralis dan dinding

alveolus yang mengakibatkan terjadinya suatu fistula yang

mengalirkan udara ke cavitas pleura. [2]

Ketika inspirasi cavum thorax mengembang sehingga paru

dipaksa mengembang sehingga tekanan intra alveolar

menjadi negatif dan udara masuk. Udara mengalir dari

alveolus lewat fistula ke cavitas pleura. Hiperekspansi

cavitas pleura oleh peningkatan udara. Tekanan intrapleural

semakin meningkat diikuti peningkatan tekanan

intrathorakal. [2]

Ketika inspirasi, luka robekan terbuka, tapi ketika ekspirasi,

robekan menutup jalur udara sehingga udara terjebak di

cavitas pleura (one-way valve). Terjadi penekanan pada

pembuluh darah yaitu penekanan pada vena cava inferior

dan superior yang meningkatkan aliran darah balik ke

jantung menurun sehingga preload menurun diikuti

penurunan afterload. Disini akan terlihat peningkatan HR

yang bisa mencapai 140x/menit(takikardia), pergeseran

mediastinum dan suara perkusi yang hipersonor. Tekanan

negatif di kavum pleura menjadi positif. Paru tidak bisa

dibantu mengembang dan terjadi collaps paru. [2]

Inspirasi dan ekspirasi yang tidak sempurna mengakibatkan

gangguan ventilasi sehingga kadar O2 menjadi turun dan

CO2 menjadi meningkat, sehingga terjadi mekanisme

kompensasi dengan ditandai peningkatan RR

(takipneu/50x/menit). Perfusi O2 jaringan berkurang(karena

cardia output berkurang). Metabolisme anaerob trjadi

(mungkin bisa terjadi asidosis respiratorik). [2]

Tanda dan gejala yang muncul pada Tension pneumotoraks

yaitu suara pernapasa melemah, gerakan dinding dada

terbatas(tertingagal pada paru yang sakit), distensi pada


vena jugularis. Rasa nyeri pada dada menyebabkan tekan

darah menurun (90/50 mmHg) sehingga aliran darah ke

feriper berkurang, wajah dan bibir terlihat kebiruan, kulit

pucat, dingin, dan berkeringat dingin. [2]

Skema Fatopisiologi Tension Pneumotoraks.(

Sumber: Inhealth and medicine)


2.5. Etiologi Etiologi pneumotoraks bervariasi. Pneumotoraks dapat

terjadi secara spontan maupun trauma. Pneumotoraks

spontan primer terjadi pada pasien tanpa riwayat penyakit

paru. Penyebabnya diduga pecahnya bleb/bulla. Sedangkan

pneumotoraks spontan sekunder disebabkan oleh penyakit

paru yang mendasari.[8]

2.5.1. Etiologi Pneumothorak Spontan Primer

Etiologi pneumotoraks spontan primer adalah bleb dan bulla pleura. Bleb (kantong udara) atau bulla merupakan kantong kecil berisi udara yang terbentuk antara jaringan paru dan pleura. Pembentukan bleb diawali oleh pembesaran alveoli (diameter 1-2 cm).[8] Regio apeks paru sering kali terdapat bleb. Hal ini diduga akibat gradien tekanan. Tekanan pleura pada apek lebih negatif dibanding bagian basal. Akibatnya tekanan alveolar pun meningkat.[9]

2.5.2. Etiologi Pneumothorax Spontan Sekunder

Etiologi pneumothorax spontan sekunder dapat disebabkan oleh berbagai penyakit paru, misalnya penyakit paru obstruktif kronik (PPOK), tuberkulosis paru, cystic fibrosis, pneumosistis pneumonia, fibrosis pulmoner idiopatik, dan emboli paru.[10]

2.5.3. Etiologi Pneumothorax Traumatik

Etiologi pneumothorax traumatik, di antaranya: Trauma penetrasi pada regio thorax

Trauma tumpul pada regio thorax

Barotrauma (pemakaian ventilator terutama

dengan positive end-expiratory pressure

tinggi)

Fraktur iga[10]

2.5.4. Etiologi Pneumothorax Iatrogenik

Etiologi pneumothorax iatrogenik, di antaranya: Biopsi aspirasi jarum transthorakal nodul

pulmoner


Biopsi pleura atau transbronkial

Thorakosentesis

Pemasangan vena kateter sentral pada vena

subklavia atau jugular interna

Blok saraf interkostal[10]

2.6. Diagnosis Pneumothorax bisa merupakan keadaan gawat darurat yang dapat berakibat fatal, sehingga dokter perlu mengevaluasi pasien secara cepat dari gejala, riwayat kesehatan, atau situasi yang terjadi pada saat pasien mengalami gejala. Dokter akan melakukan pemeriksaan fisik pada pasien, terutama memeriksa paru-paru. Bila dicurigai terdapat tension pneumothorax, dokter akan menusukkan jarum di antara sela iga untuk mengeluarkan udara yang terjebak dalam rongga pleura. Hal tersebut dilakukan mendahului pemeriksaan penunjang lainnya.[25] Bila keadaan pasien stabil, dokter dapat melakukan pemeriksaan penunjang berupa: Pencitraan. Pemeriksaan ini bertujuan untuk

menampilkan gambar organ paru-paru, seperti C

Foto Thorak CT scan, atau USG.

Tes darah. Pemeriksaan ini bertujuan

untuk mengetahui kecukupan kadar oksigen dalam

darah pasien.

Tanda-tanda klasik dari tension pneumotoraks terdiri dari penyimpangan atau deviasi dari trakea menjauhi bagian atau sisi paru yang mengalami tension, dada mengalami hiperekspansi, peningkatan nada perkusi dan situasi hiperekspansi yang pergerakan sedikit pada saat respirasi. Tekanan vena sentral biasanya meningkat, namun status hipovolemik akan normal atau rendah. [25]


Hati-hati juga pasien dengan tension pneumotoraks bilateral. Trakea merupakan central, ketika perkusi dan suara nafas yang sama di kedua sisi. Pasien-pasien ini biasanya secara haemodinamika terancam atau dalam traumatik arrest. Gawat darurat dekompresi dada bilateral dapat menjadi bagian dari prosedur untuk traumatik arrest dimana hal ini dimungkinkan. [25]

2.7. Manifestasi Klinis

Pada pneumotoraks spontan, sebagai pencetus atau auslosend moment adalah batuk keras, bersin, mengangkat barang-barang berat, kencing atau mengejan. Penderita mengeluh sesak nafas yang makin lama makin berat setelah mengalami hal-hal tersebut diatas.Tetapi pada beberapa kasus gejala –gejala masih gampang ditemukan pada aktifitas biasa atau waktu istirahat. [27]


Keluhan utama pneumotoraks spontan adalah sesak nafas,

bernafas terasa berat, nyeri dada dan batuk. Sesak sering

mendadak dan makin lama makin berat. Nyeri dada

dirasakan pada sisi yang sakit, rasa berat, tertekan dan

terasa lebih nyeri pada gerakan pernafasan. [27]

Rasa sakit tidak selalu timbul. Rasa sakit bisa menghebat

atau menetap bila terjadi perlengketan antara pleura

viseralis dan pleura parietalis. [27]

Pasien dengan pneumotoraks spontan primer biasanya

ditandai dengan nyeri dada pleura ipsilateral dan variasi

derajat dipsneu. Karena fungsi paru normal, dipsnae

biasanya ringan sampai sedang, bahkan pasien dengan

pneumotoraks yang luas. Gejala biasanya hilang dalam 24

jam, bahkan jika pneumotorak masih ada. Takikardi dan

takipnea adalah gejala yang sangat sering ditemukan.[27]

Serangan pada pneumotoraks spontan sekunder

bermanifestasi sebagai nyeri dada. Bahkan pada kasus

pneumotoraks yang sedikit, akut dipsnea dapat berkembang

menjadi keadaan paru yang dicurigai. Tanda-tanda lain dari

kardiopulmonal dapat munculseperti hipoksemia akut (rata-

rata PO2, 60 mmHg), hipotensi, sianosis, nafas berat, status

mental berubah dan hiperkapnia.[27]

Pneumothoraks lebih sering terjadi pada penderita dewasa yag berumur sekitar 40 tahun. Laki-laki lebih sering dari pada wanita. Pneumothorax sering dijumpai pada musim penyakit batuk.[27]

2.8. Penatalaksanaan

Dasar pengobatan pneumotoraks tergantung pada: berat dan lamanya keluhan atau gejala, adanya riwayat pneumotoraks sebelumnya, jenis pekerjaan penderita. Sasaran pengobatan adalah secepatnya mengembangkan paru yang sakit sehingga keluhan- keluhan juga berkurang dan mencegah kambuh kembali.[26] Pneumotorak mula-mula diatasi dengan pengamatan konservatif bila kolaps paru-paru 20% atau kurang. Udara sedikit demi sedikit diabsorpsi melaului


permukaan pleura yang bertindak sebagai membran basah, yang memungkinkan difusi oksigen dan karbondioksida. [26]

2.8.1. Tindakan Dekompresi,

Membuat hubungan rongga pleura dengan

dunia luar dengan cara:

1. menusukkan jarum melalui dinding dada

terus masuk ronga pleura

2. membuat hubungan dengan dunia luar

melalui kontra ventil:


- Dapat memakai infus set

- Jarum abbocath

- Pipa water sealed drainage (WSD)

Penghisapan terus-menerus (Continous

suction)

Pencabutan drain.[20]

2.8.2. Tindakan bedah

Dicari lubang penyebab pneumotoraks dan

dijahit

Dekortikasi

Reseksi

Pleurodesis

2.8.3. Pengobatan tambahan: Bila terdapat proses lain di paru, pengobatan ditujukan terhadap proses penyebabnya: - terhadap bronkitis kronis - terhadap proses tuberkulosis paru - mencegah obstipasi dan memperlancar defakasi

Di lapangan, Larg bor besar dapat dimasukkan ke dalam ruang interkostal kedua di garis midclavicular. Katup satu arah harus diletakkan di ujung kateter ini untuk memungkinkan tekanan di dalam dada untuk mengatur sendiri. Sayangnya, studi penelitian menunjukkan bahwa personel darurat sering mengalami kesulitan menemukan landmark yang tepat untuk prosedur ini dan akhirnya menyebabkan trauma tambahan. Cara untuk mengatasi masalah ini dengan tengara di dada anterior adalah dengan menyamping. [20] Di rumah sakit, tabung dada (WSD) dimasukkan ke dalam ruang pleura dan dihubungkan ke segel air yang memungkinkan untuk dekompresi dada. Tergantung pada sifat pneumotoraks, beberapa tabung dada(WSD) mungkin diperlukan untuk mengevakuasi udara atau darah yang mengambil ruang di rongga pleura. Jika


perdarahan adalah masalahnya, diperlukan intervensi bedah segera untuk menghentikan perdarahan dan menstabilkan pasien. Biasanya, memasukkan satu tabung dada ke dalam kasus tension pneumothorax di rumah sakit sudah cukup untuk mendekompresi dada, menghilangkan tekanan dari struktur toraks, dan memungkinkan pasien pulih. [20]

Penatalaksanaan pada kasus tension pneumotoraks tergantung pada beberapa faktor, dan mungkin berbeda dari penatalaksanaan awal hingga dekompresi jarum atau pemasukan dari selang dada. Penanganan kasus ini ditentukan dari derajat keparahan dari gejala dan indikasi dari gangguan akut, adanya gambaran penyakit paru yang mendasari, ukuran tension pneumotoraks yang terlihat pada foto toraks, dan pada kasus tertentu perlu diperhatikan dari karakteristik individu yang terlibat. [20]

Pada kasus tension pneumotoraks, tidak ada pengobatan non-invasif yang dapat dilakukan untuk menangani kondisi yang mengancam nyawa ini. Tension Pneumotoraks adalah kondisi yang mengancam jiwa yang membutuhkan penanganan segera. Jika diagnosis tension pneumotoraks sudah dicurigai, jangan menunda penanganan meskipun diagnosis belum ditegakkan. [20]

Pada kasus tension pneumotoraks, langsung hubungkan pernafasan pasien dengan 100% oksigen. Lakukan dekompresi jarum tanpa ragu. Hal-hal tersebut seharusnya sudah dilakukan sebelum pasien mencapai rumah sakit untuk pengobatan lebih lanjut. Setelah melakukan dekompresi jarum, mulailah persiapan untuk melakukan torakostomi tube. Kemudian lakukan penilaian ulang pada pasien, perhatikan ABCs (Airway, breathing, cirvulation) pasien. Lakukan penilaian ulang foto toraks untuk menilai ekspansi paru, posisi dari torakostomi dan untuk memperbaiki adanya deviasi


mediastinum. Selanjutnya, pemeriksaan analisis gas darah dapat dilakukan. [20]

Skema gambar dari seorang dengan tabung

dada di rongga dada ini terhubung ke selang ari 2.9. Prognosis

Pasien dengan pneumotoraks spontan mengalami pneumotorak ulangan, tetapi tidak ada komplikasi jangka panjang dengan terapi yang berhasil.

Kesembuhan dari kolap paru secara umum membutuhkan waktu 1 sampai 2 minggu. Pneumotoraks tension dapat menyebabkan kematian secara cepat berhubungan dengan curah jantung yang tidak adekuat atau insufisiensi oksigen darah (hipoksemia), dan harus ditangani sebagai kedaruratan medis.[26]

2.10. Komplikasi

Komplikasi yang dapat terjadi pada pneumothorax antara lain tension pneumothorax, hemopneumothorax, fistula bronkopleural, pneumomediastinum, dan pneumothorax kronik (kegagalan paru untuk ekspansi). [18,19]


Misdiagnosis adalah komplikasi yang paling umum terjadi dari dekompresi jarum. Jika pneumotoraks tetapi bukan tipe terjadi yang terjadi, dekompresi jarum akan mengubah pneumotoraks menjadi tension pneumotoraks. Jika tidak terdapat pneumotoraks, pasien akan mengalami kondisi pneumotoraks setelah dekompresi jarum dilakukan. Sebagai tambahan jarum akan melukai jaringan paru, yang mungkin pada kasus langka dapat menyebabkan cedera paru atau hemotoraks. Jika jarum yang ditempatkan terlalu dekat ke arah tulang sternum, dekompresi jarum dapat menyebabkan hemotoraks karena laserasi dari pembuluh darah intercosta. [18,19] Penempatan torakostomi tube dapat menyebabkan kerusakan pada jaringan saraf intercostae dan dapat menyebabkan kerusakan jaringan parenkim paru, terutama jika menggunakan trokar untuk penempatannya. [18,19]

BAB 3

KESIMPULAN

Pneumothorax merupakan penyakit kegawatdaruratan medis. Gejala utama berupa sesak dan nyeri dada pleuritik. Pneumothorax dapat timbul spontan maupun akibat trauma. Pneumothorax tergolong spontan primer jika timbul tanpa adanya penyakit paru dasar atau trauma thoraks. Pneumothorax tergolong spontan sekunder jika disebabkan penyakit paru dasar. Penegakan diagnosis didasari atas anamnesis, pemeriksaan fisik dan penunjang. Dari semua jenis pneumothorax merupakan suatu keadaan kegawatdaruratan dan harus segera ditangani dengan cepat dan tepat, tetapi pneumothorax yang paling bahaya adalah tension pneumothorax. Penatalaksanaan utama tentunya diawali penanganan kegawatdaruratan meliputi kontrol jalan napas, pernapasan dan sirkulasi. Selanjutnya terapi dapat bersifat konservatif atau invasif.


DAFTAR PUSTAKA 1. MacDuff A, Arnold A, Harvey J. Management of

spontaneous pneumothorax: British Thoracic Society pleural

disease guideline 2010. Thorax. 2010;65:ii18-ii31

2. Light RW. Physiological effects of pneumothorax and pleural

effusion. In : Pleural disease, 6th ed. 2013:19-30

3. Tschoop JM, Bintcliffe O, Astoul P, Canalis E, Driese P,

Janssen J, et al. ERS task force statement: diagnosis and

treatment of primary spontaneous pneumothorax. Eur Respir

J 2015; 46: p. 323-330

4. Sharma A dan Jindal P. Principles of diagnosis and

management of traumatic pneumothorax. Journal of

Emergencies, Trauma and Shock 2008; 1: p. 35-39

5. American College of Surgeon. Thoracic trauma. In :

Advanced Trauma Life Support, 10th ed. 2018: 65-8.

6. Zarogoulidis P, Kioumis I, Pitsiou G, Porpodis K, Lampaki S,

Papaiwannou A, et al. Pneumothorax: from definition to

diagnosis and treatment. J Thoracic Dis 2014;6(24): p.5372-

5376

7. Beards SC, Lipman J. Decreased cardiac index as an

indicator of tension pneumothorax in the ventilated patient.

Anaesthesia. 1994;49:137-141

8. Hobbs BD, Foreman MG, Bowler R, Jacobson F, Make BJ,

Castaldi PJ, et al. Pneumothorax risk factors in smokers with

and without chronic obstructive pulmonary disease. Ann Am

Thorac Soc. 2014;11(9): 1387–94.

9. Freixinet JL, Caminero JA, Marchena J, Rodriguez PM,

Casimiro JA, Hussein M. Spontaneous pneumothorax and

tuberculosis: long term follow-up. Eur Respir J 2011; 38:

126–131 DOI: 10.1183/09031936.00128910

10. Kim HY, Song KS, Goo JM, Lee JS, Lee KS, Lim TH.

Thoracic Sequelae and Complication of Tuberculosis.

RadioGraphics 2001; 21:839–860.

11. Daley BJ. Pneumothorax. 2018

(https://emedicine.medscape.com/article/424547-

overview#a4)

12. Choi WI. Pneumothorax. Tuber Respir Dis (Seoul).

2014;76(3):99-104.


13. Widjaya DP, Amin Z, Suprayitno, Afifi R, Shatri H.

Karakteristik dan Faktor-Faktor yang Mempengaruhi

Kesintasan Pasien Pneumothorax di Rumah Sakit Cipto

Mangunkusumo, Jakarta. Ina J Chest Crit and Emerg Med.

2014;1(3): 113-18.

14. Bobbio A, Dechartres A, Bouam S, Darnotte D, Rabbat A,

Regnard JF, et al. Epidemiology of spontaneous

pneumothorax: gender related differences. Thorax.

2015;70(7): 653-8.

15. Dennis BM, Bellister SA, Guillamondegui OD. Thoracic

Trauma. Surg Clin North Am. 2017;97(5):1047-64.

16. Kulshrestha P, Munshi I, Wait R. Profile of chest trauma in a

level I trauma center. J Trauma 2004;57:576-81.

17. Yoon JS, Choi SY, Suh JH, Jeong JY, Lee BY, Park YG, et

al. Tension pneumothorax, is it a really life threatening

condition?. Journal of Cardiothoracic Surgery 2013, 8:197.

18. Jain DG, Gosavi SN, Jain DD. Understanding and managing

tension pneumothorax. JIACM 2008;9(1): p.42-50

19. Slobodan M, Marko S, Bojan M. Pneumothorax-Diagnosis

and Treatment (Review Article). Sanamed 2015; 10(3): p.

225-227

20. Managing passengers with respiratory disease planning air

travel: British Thoracic Society recommendations. Thorax

2002;57:289-304.

21. Nicholson TT, Sznajder JI. Fitness to fly in patient with lung

disease. Annals ATS. 2014:11(10):1614-22.

22. Baumann M H, Noppen B 2004 ; Noppen M 2010

23. Abdala et al., 2001; Chen Y.J. et al., 2008.

24. Buku Ajar Respirologi FK USU, 2017

25. Currie, et al. (2007). Pneumothorax: An Update.

Postgraduate Medical Journal, 83(981), pp. 461-465.

26. Paul Zarogoulidis,1 Ioannis Kioumis,1 Georgia

Pitsiou,1 Konstantinos Porpodis,1 Sofia Lampaki,1Antonis

Papaiwannou,1 Nikolaos Katsikogiannis,2 Bojan Zaric,3 Perin

Branislav,3 Nevena Secen,3Georgios Dryllis,4 Nikolaos

Machairiotis,5 Aggeliki Rapti,6 and Konstantinos

Zarogoulidis1

27. FK UMM, Pneumothorak respirologi,2016

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zarogoulidis%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kioumis%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pitsiou%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pitsiou%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Porpodis%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lampaki%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Papaiwannou%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Papaiwannou%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Katsikogiannis%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zaric%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Branislav%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Branislav%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Secen%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Dryllis%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Machairiotis%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Machairiotis%20N%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rapti%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zarogoulidis%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zarogoulidis%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25337391


NEW TRENDS IN PULMONARY HYPERTENSION

THERAPY: SPECIAL ISSUE IN EMERGENCY SETTING

Andika Chandra Putra


Medicine, Universitas Indonesia-National Respiratory Referral

Persahabatan Hospital.

ABSTRACT

Pulmonary hypertension (PH) is defined by a mean pulmonary

artery pressure 25 mm Hg at rest, measured during right heart

catheterization.The pathobiology of pulmonary hypertension is

complex and incompletely elucidated but recent classification by

the World Health Organization classified pulmonary hypertension

into five class.The syndrome ofpulmonaryhypertension results

when blood flow through the pulmonary circulation is restricted,

thereby leading to pathologic increases in pulmonary vascular

resistance and, ultimately, to right ventricular failure. Right

ventricular failure is one of the most common causes of morbidity

and mortality in Pulmonary hypertension. But Specific guidelines or

policies regarding how to triage and treat patients with PH in the

Emergeny Room are uncommon, and guidelines for the treatment

and diagnosis of PH do not address Emergeny Room triage

Patients with PH may present to the Emergency room for a variety

of reasons, which may or may not be directly related to their

existing PAH diagnosis. It is critical for emergency staff to be

aware of the risks associated with the treatment of patients with

PH and work closely with the PH comprehensive care center to

help manage this complex patient population. We have reviewed

common emergency presentations of patients with PH in order of

severity and highlighted special needs that can impact existing

triage practices. In general for acutely situation management for

pulmonary hypertension involve :

1. Treating precipitating factors.

2. Optimizing right ventricular preload and afterload


3. Maintaining perfusion pressures

4. Increasing right ventricular contractility

Successful treatment often requires that invasive hemodynamics

be used to monitor the effect of strategies that are based primarily

on biological plausibility. In this presentation, we will discuss

current understanding and current approach of pulmonary

hypertension in emergency setting.


ERDOSTEIN : WHEN AND TO WHOM? RESULT FROM

RESTORE POST – HOC ANALYSIS

Budhi Antariksa

Dept Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI – RS

Persahabatan , Jakarta

ABSTRACT

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a

common, preventable, and treatable disease that is characterized

by persistent respiratory symptomsand airflow limitation that is due

to airway and/or alveolar abnormalities usually caused by

significant exposure to noxious particles or gases. The prevalence

of COPD was increase from 10.7% in 1990 to 11.7% in 2010.

The burden of COPD is related to the frequency, duration

and severity of exacerbation. COPDexacerbation is correlated to

mucus hyper-secretionand oxidative stress. Erdostein is a

mucolytic with antioxidant and anti-inflammatory activity that have

been used to treat COPD’s mucus hyper-secretion.

The RESTORE study is a real-life randomized, double-

blind, and placebo controlled study. It is enrolling 467 patients

aged 40-80 who been classified on GOLD stage II/III. The patients

received 300 mg twice daily or placebo added to usual COPD

therapy for 12 months. The RESTORE study demonstrates that

Erdosteine reduces 19.4% the rate exacerbation of all COPD

patients and 47% of inCOPDmoderate severe patients. Erdosteine

reduces 24.6% the duration of exacerbation in all patients COPD,

and 26% in moderate severe patients. Erdosteine was effective

reduces the frequency and duration of exacerbation, mostly in

early stage patients (stage II).

In addition to duration and frequency of exacerbation, it is

also important to delay the onset of exacerbations. The time to the

first exacerbation was significantly longer in Erdostein group

especially in early stage patients.Erdostein provides greater

additional benefit to COPD maintenance therapy by giving

especially in early stages of COPD.

Keywords: Erdostein, COPD reduce exacerbation, RESTORE study


TIME TO SHIFT NEW PARADIGM IN ASTHMA

MANAGEMENT

Hadiarto Mangunnegoro

Worldwide, GINA has been used as guideline in the management

of asthma,however even with effective inhaled therapy, asthma

remain uncontrolled around the world.

The GINA report which has been updated in 2019 by the GINA

Science Committee,lead to new paradigm in asthma

managementregarded as the most significant revisesof yearly

GINA reports.

This changing paradigm was due to significant failure to control

even in relatively mildasthma resulting in paradoxes which can

be found in previous stepwise management.

Some of the background of the changing paradigmis despite

improved treatment options, patients are still at risk of

preventable asthma attacks and high asthma global mortality

rates.

Global Asthma Network 2014 stated that thisavoidable asthma

deaths are still occurring due inappropriate management of

asthma, including over-reliance on reliever medication.

Over-reliance on reliever medication occurreddue to majority of

asthma patients were using more SABA than controller ICS

given separated canister of maintenance and canister of reliever

therapy, and due to its fast response patients tend to over-reliance

on SABA and delay to use and increasing ICS therapy.in case of

worsening asthma symptoms.

Analysis of current asthma stepwise management found a number

of paradoxes.

The first of paradoxes is bronchodilator recommendation since

early stepeven thoughwe know asthma is a chronic inflammation

disease.

Paradox 1: asthma is a chronic inflammatory disease, but

bronchodilator is recommended in early step


Paradox 2

At Step 1, patient use of as-needed SABA to control

symptoms is accepted, but a fixed-dose approach is expected

from Step 2

Paradox3

An ICS treats underlying inflammation, but patients still

perceive their SABA as the medication benefitting them

Paradox 4

Controversies in regard the safety of using SABA alone

versus LABA alone

Paradox 5

Different perception between patients’ understanding of

“asthma control”.

This inconsistent message confuses patients, consequently,

controller medication is often not taken as prescribed and many

patients still over-rely on as needed SABA.

The goals of GINA2019 are toreduce the risk of serious

asthma-related exacerbations and death, to provide consistent

messaging about the aims of asthma treatment, and to avoid

establishing a pattern of patient’s reliance on SABA early in the

course of the disease.

New update GINA 2019 gives new paradigm in asthma

management after 50 years SABA has been first line treatment in

asthma, because GINA 2019 no longer recommends asthma

treatment with short-acting beta2-agonists (SABA) alone, but

recommends reliever ICS/formoterol as preferred reliever for

adults and adolescents.


INDONESIAN ADULT NEBULIZATION CONSENSUS

Faisal Yunus


Medicine, Universitas Indonesia – Persahabatan Nasional Respiratory

Referral Hospital, Jakarta

ABSTRACT

Asthma is defined as heterogeneous disease, usually

characterized by chronic inflammation of the airway. The

symptoms such as wheeze, dyspnea, chest tightness, cough that

vary over time and in intensity, together with variable expiratory

airflow limitation. Exacerbation of asthma precipitated by triggers

factors such as: House dust, respiratory infection, food allergen,

drug, exercise, polluted, and etc. Severity of exacerbation divided

into mild to moderate, severe and life threatening exacerbation.

Management of asthma consisted of initials assessment, initial of

treatment, re-assessment and further treatment. Initial treatment is

made based on speech, level of consciousness, use of accessory

muscles, pulse, breathing frequency, oxygen saturation and peak

expiratory flow. Initial treatment consisted of oxygen administration

to gate saturation equal or above 90%, nebulization Short-acting

beta-agonist and corticosteroid.

The aim of using of corticosteroids in acute exacerbation is

to fasten improvement to prevent relapse rate and fatal condition.

Corticosteroids can be administered intra venous or per oral, that

is systemic corticosteroids. We have conducted an open trial study

to compare the efficacy 125 mg intravenous methyl-prednisolone

and inhalation of one mg budesonide three times within one hour

in severe exacerbation of asthma. Forty severe exacerbation of

asthmatic patients were divided into two groups. One group

received intravenous 125 mg methyl-prednisolone and the other

group received I mg inhalation of budesonide three times within

one hour. The results shown that after two hours evaluation, the

efficacy of the two drugs were comparable in terms of increase of

https://www.google.com/search?q=symptoms&spell=1&sa=X&ved=0ahUKEwio1_Kfgf_jAhUSHo8KHZulBKAQkeECCC0oAA

https://www.google.com/search?q=eksaserbasi+adalah+exacerbation&spell=1&sa=X&ved=0ahUKEwiVlJHv_P7jAhVCQH0KHQlSAcEQkeECCC0oAA





peak expiratory flow rate, reduce pulse rate, respiratory frequency

and total score of symptoms. Similar study to compare the efficacy

of intravenous 125 mg methyl-prednisolone and 0.50 mg inhalation

of fluticasone propionate three times within one hour also showed

similar result after 6 hours evaluation.

Based on the two trials and other study that evaluate the

efficacy of nebulize corticosteroids in acute asthma, the

Indonesian Society of Respirology Asthma and COPD working

group has made a consensus in treating asthma exacerbation. The

consensus recommends as follow: In emergency unit, for treating

mild to moderate asthma exacerbation in adult patients, inhalation

of SABA and high dose of corticosteroids is used as first line

treatment. Systemic corticosteroid may be given as alternative

choice. For severe exacerbation, administering inhalation of SABA

and high dose corticosteroid is used as first line treatment.

Systemic corticosteroids may be given as alternative choice or add

on treatment. In the ward, inhalation of high dose corticosteroids is

continued as maintenance therapy.


PASIEN PENYAKIT PARU OBSTRUKTIF KRONIS (PPOK)

POPULASI D DENGAN EKSASERBASI BERULANG

Susanthy Djajalaksana

Staf Medical Functional Rumah Sakit Saiful Anwar/

Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya Malang

Seorang pasien pria usia 68 tahun datang ke tempat praktek

dokter dengan keluhan batuk, sesak napas dan mengi yang

memburuk. Gejala ini telah terjadi berulang kali, pasien telah

dirawat di rumah sakit dua kali akibat infeksi saluran pernafasan.

Pasien masih tetap merokok dan pernah divaksinasi flu

sebelumnya. Pasien dinyatakan mengalami eksaserbasi penyakit

paru obstruktif kronis (PPOK), pada pemeriksaan fisis terdengar

suara napas yang berkurang, mengi yang tersebar luas dan tanda-

tanda sianosis dengan saturasi oksigen 84-85%.

PPOK sesuai dengan definisi GOLD adalah penyakit umum,

progresif yang dapat dicegah dan diobati yang ditandai dengan

adanya obstruksi jalan napas kronik akibat pajanan terhadap gas

beracun seperti asap rokok, bahan bakar biomas, dll. Umumnya

PPOK tidak terdiagnosis secara dini karena gejala hampir sama

seperti penyakit paru lainnya, sehingga tata laksana PPOK

terlambat karena sudah pada tingkat yang mengalami sering

eksaserbasi dan meningkatnya keluhan yang tentunya berakibat

buruk seiring waktu.

Morbiditas PPOK erat kaitannya dengan usia ≥ 40 tahun dan

berbagai penyakit penyerta seperti penyakit kardiovaskular,

diabetes, GERD (Gastro Esophageal Reflux Disease), kanker

paru, obstruktif sleep apnea, osteoporosis, kecemasan, depresi

dan berbagai keadaan lainnya yang merupakan manifestasi

sistemik PPOK. Tahun 2020, PPOK diprediksi akan menjadi

penyebab kematian ke-3.

Gejala PPOK antara lain adalah batuk kronik, sesak napas,

produksi sputum berlebih serta terkadang ditemukan mengi dan

dada tertekan. Dimana pada pasien PPOK ditemukan adanya

inflamasi jalan napas sehingga terjadi batasan aliran udara,


perubahan struktur jalan napas, disfungsi mukosilier, dan disertai

dengan komponen sistemik. Juga ditemukan adanya perubahan

struktur jaringan paru dan proses perbaikan jaringan yang

terganggu, seperti berkurangnya recoil elastis jaringan paru, terjadi

penebalan dinding jalan napas, obstruksi jalan napas, peningkatan

produksi mukus, serta fibrosis jaringan paru. Selain itu pada PPOk

juga ditemukan adanya ketidakseimbangan oksidan dan

antioksidan yang dapat menyebabkan kerusakan alveoli serta

ketidakseimbangan protease dan antiprotease yang dapat

menyebabkan bronkokonstriksi dan produksi mukus berlebih.

Eksaserbasi PPOK lebih banyak dicetuskan oleh infeksi virus

(paling umum rhinovirus) dan bakteri, namun ada beberapa faktor

lain yang dapat mencetuskan eksaserbasi PPOK diantaranya

faktor lingkungan seperti polusi dan temperatur udara yang

memiliki peranan terhadap eksaserbasi PPOK sehingga

mengakibatkan penambahan pengobatan, rawat inap bahkan

kematian.

Tiga jenis pengobatan yang umum digunakan pada eksaserbasi

PPOK, antara lain bronkodilator, kortikosteroid dan antibiotik.

Bronkodilator yang direkomendasikan oleh GOLD untuk terapi

inisial fase akut eksaserbasi PPOK adalah agonis beta 2 kerja

singkat/short acting beta 2 agonist (SABA) dengan atau tanpa anti

muskarinik kerja singkat/short acting muscarinic antagonist

(SAMA). Kortikosteroid sistemik dalam eksaserbasi PPOK dapat

memperpendek waktu penyembuhan serta memperbaiki fungsi

paru, kortikosteroid juga memperbaiki oksigenasi, risiko

kekambuhan jangka pendek, kegagalan pengobatan, dan waktu

rawat inap.

Setelah stabil pasien PPOK diklasifikasikan berdasarkan alat

penilaian ABCD sesuai dengan rekomendasi GOLD, dimana

pasien telah didiagnosa melalui pemeriksaan spirometri

(FEV1/FVC < 0.7 paska bronkodilator). Dari pemeriksaan

spirometri ini pasien dapat diklasifikasikan menjadi GOLD 1

dengan FEV1 post bronkodilator ≥ 80 % terprediksi; GOLD 2

dengan FEV1 post bronkodilator antara 50 – 79 % terprediksi;

GOLD 3 dengan FEV1 post bronkodilator antara 30 – 49 %

terprediksi; dan GOLD 4 dengan FEV1 post bronkodilator < 30 %

terprediksi. Kemudian diklasifikasikan berdasarkan penilaian


gejala dan risiko eksaserbasi. Penilaian gejala dilakukan dengan

menggunakana COPD assessment test (CAT) atau Modified

British Medical Research Council Questionnaire (mMRC). Jika

pasien memiliki nilai CAT < 10 atau mMRC 0 - 1 dan mengalami 0-

1 eksaserbasi yang tidak membutuhkan perawatan rumah sakit

maka pasien diklasifikasikan grup A. Jika pasien memiliki nilai CAT

≥ 10 atau mMRC ≥ 2 dan mengalami 0-1 eksaserbasi yang tidak

membutuhkan perawatan rumah sakit maka pasien diklasifikasikan

grup B. Jika pasien memiliki nilai CAT < 10 atau mMRC 0 - 1 dan

mengalami ≥ 2 eksaserbasi yang tidak membutuhkan perawatan

rumah sakit atau ≥ 1 eksaserbasi yang membutuhkan perawatan

rumah sakit maka pasien diklasifikasikan grup C. Jika pasien

memiliki nilai CAT ≥ 10 atau mMRC ≥ 2 dan mengalami ≥ 2

eksaserbasi yang tidak membutuhkan perawatan rumah sakit atau

≥ 1 eksaserbasi yang membutuhkan perawatan rumah sakit maka

pasien diklasifikasikan grup D.

Perlu diperhatikan pada tata laksana pasien PPOK stabil yang

sering mengalami eksaserbasi adalah penggunaan obat obat yang

terbukti dapat mengurangi risiko eksaserbasi PPOK. Obat-obatan

ini antara lain adalah bronkodilator kerja singkat maupun kerja

panjang; sediaan pengobatan yang mengandung kortikosteroid;

anti inflamasi non-steroid seperti roflumilast; vaksinasi flu dan

pneumokokus, makrolida, mukoregulator. Selain medikamentosa,

penting dilaksanakan tata laksana non medikamentosa yang

terbukti memeperbaiki hasil/ tujuan tatalaksana pasien PPOK

stabil yaitu program berhenti merokok, dan rehabilitasi paru.

Terapi inisial untuk pasien grup A adalah pilihan bronkodilator

kerja singkat seperti short acting beta 2 agonist (SABA) atau short

acting muscarinic antagonist (SAMA); atau kerja panjang seperti

long acting beta 2 agonist (LABA) atau long acting muscarinic

antagonist (LAMA). Untuk grup B adalah pilihan bronkodilator kerja

panjang (LAMA atau LABA). Untuk grup C adalah LAMA. Dan

untuk grup D adalah pilihan LAMA, LAMA + LABA atau inhaled

corticosteroid (ICS) + LABA. Terapi LAMA + LABA

dipertimbangkan jika pasien memiliki gejala yang berat dengan

skor CAT > 20. Dan terapi ICS + LABA dipertimbangkan jika

pasien memiliki hitung eosinofil ≥ 300 sel per lapangan pandang.


Jika pasien respon terhadap terapi inisial, pengobatan

dipertahankan. Namun jika pasien tidak respon terhadap

pengobatan, tentukan target pengobatan. Target pengobatan

untuk PPOK stabil setelah terapi inisial adalah sesak napas

(dyspnea) atau eksaserbasi. Jika target pengobatan adalah untuk

mengurangi sesak napas, maka jika pasien diterapi dengan LABA

atau LAMA tunggal dapat dipertimbangkan untuk diganti menjadi

LABA + LAMA. Jika pasien diterapi dengan ICS + LABA maka

pertimbangkan untuk diganti menjadi LABA + LAMA atau ICS +

LABA + LAMA.

Dan jika target pengobatan adalah untuk mengurangi eksaserbasi

maka jika pasien diterapi dengan LABA atau LAMA dapat

pertimbangkan untuk diganti dengan LABA + LAMA atau ICS +

LABA. Jika pasien tidak respon terhadap pengobatan tersebut

ganti terapi menjadi ICS + LABA + LAMA, jika pasien masih tidak

respon terhadap pengobatan, pertimbangkan penambahan

roflumilast atau azithromycin pada pasien perokok.

Pemilihan obat perlu mempertimbangkan pengertian dan

kemampuan pasien telah memiliki tehnik inhalasi yang benar dan

pasien patuh terhadap pengobatannya, sebelum mengganti

molekul atau kelas pengobatan. JIka pasien telah menggunakan

alat inhalasinya dengan tepat serta patuh terhadap

pengobatannya serta dipastikan tidak ada penyakit penyerta yang

memperburuk penyakitnya maka kita dapat mempertimbangkan

untuk mengganti pengobatan.

Beban penyakit PPOK dapat kita bagi menjadi dua yaitu beban

fisik dan beban non fisik. Yang termasuk beban fisik antara lain

progresifitas PPOK yang mempengaruhi kualitas hidup pasien,

mempengaruhi jalan napas, parenkim paru dan fungsi otot jalan

napas, serta meningkatkan risiko kematian. Sedangkan yang

termasuk beban non fisik antara lain adalah PPOK mempengaruhi

fungsi mental, sosial, finansial akibat berkurangnya kemampuan

bekerja,yang keterbatasan aktivitas harian dipengaruhi usia,

sesak nafas, terapi oksigen jangka panjang, penurunan fungsi

kognitif, kecemasan dan depresi.

Kembali kepada pasien kita, karena pasien telah mengalami 2 kali

eksaserbasi sebelumnya dan gejalanya berat maka pasien

diklasifikasikan menjadi grup D. Dan pasien diresepkan untuk


mendapatkan ICS untuk mencegah eksaserbasi dan LABA untuk

memperbaiki gejalanya. Kombinasi salmeterol dan fluticasone

propionate terbukti dapat menurunkan angka kejadian eksaserbasi

sebesar 25% dan memperbaiki kualitas hidup. Pasien dengan

hitung jenis eosinofil ≥ 2% lebih respon terhadap kombinasi

salmeterol fluticasone dibandingkan tiotropium tunggal dalam

menurunkan angka kejadian eksaserbasi.

Setelah 2 bulan pasien diresepkan ICS LABA dan disarankan

untuk mendapatkan vaksinasi, mengikuti program berhenti

merokok, program rehabilitasi paru, serta kunjungan secara teratur

ke dokter, pasien merasa lebih baik dan keluhan sesak napas

berkurang, yang terpenting pasien telah bebas rokok selama 2

minggu serta dapat memulai aktifitasnya seperti biasa.


PASIEN ASMA MENGGUNAKAN PELEGA LEBIH DARI

DUA KALI DALAM SEMINGGU

Suradi



ABSTRAK

Dua domain kontrol asma yaitu kontrol gejala dan kontrol

risiko eksaserbasi. Penilaian kontrol sesuai rekomendasi GINA

didasarkan gejala siang dan malam hari, terbangun malam hari

karena asma, dan keterbatasan aktivitas selama 4 minggu

terakhir. Dikatakan terkontrol baik bila tidak mengalami serangan

tersebut diatas, apabila mengalami 1-2 serangan dikatakan

terkontrol sebagian, dan bila mengalami 3-4 serangan dikatakan

tidak terkontrol. Pilihan penilaian kontrol asma dapat dilakukan

dengan menggunakan asthma control test (ACT) dimana pasien

dikatakan tidak terkontrol jika total skor ACT dibawah 20. Langkah

berikut yang harus dilakukan adalah penyesuaian pengobatan.

Ketercapaian kontrol asma perlu mempertimbangkan pemilihan

regimen obat, cara pemakaian alat penghantar obat, kepatuhan

pengobatan, dan ketepatan dosis.

Bilamana terjadi eksaserbasi (serangan), kejadian asma

tergambar sebagai gunung es sedangkan yang tidak terlihat

adalah inflamasi jalan napas, hiperreaktifitas bronkus, dan

remodelling jalan napas. Penggunaan ICS jangka panjang dapat

mengatasi hiperreaktifitas bronkus, inflamasi jalan napas, dan

mencegah terjadinya remodelling jalan napas, dan mengatasi

gejala lebih awal. Hiperreaktifitas bronkus akan teratasi setelah

penggunaan 18 bulan. Pilihan pengobatan yang direkomendasikan

adalah penggunaan kombinasi ICS-LABA jika penggunaan ICS

tunggal tidak memadai. Studi GOAL menunjukkan penggunaan

kombinasi salmeterol dan fluticasone propionate setelah

penggunaan satu tahun dapat mencapai kontrol asma hingga

71%, memperbaiki kualitas hidup serta menurunkan angka

kejadian eksaserbasi.

Kata kunci: Asma, Asma Kontrol, kombinasi ICS-LABA


ABSTRAK

Two domains of asthma control comprise symptom and

risk controls for exacerbation. GINA recommendations for control

assesment are based on day time asthma symptoms more than

twice weekly, night waking due to asthma, reliever needed for

symptoms more than twice weekly, and limited activity during the

last 4 weeks. Well controlled asthma is defined as no symptoms

mentioned above, partly controlled asthma is described as having

1-2 symptoms, and uncontrolled asthma when there are 3-4

symptoms. Assessing asthma control can be done by using the

asthma control test (ACT) whereas the patient is said to be

uncontrolled if the ACT total score is below 20. The next step is to

adjust the treatment. Achievement of asthma control has to

consider the selection of drug regimens, how to use drug delivery

devices, medication adherence, and dose accuracy.

When there is an exacerbation, the incidence of asthma

may be described as an iceberg with the unseen ones are airway

inflammation, bronchial hyperreactivity, and airway remodeling.

The use of long-term ICS can overcome bronchial hyperreactivity,

airway inflammation, prevent airway remodeling, and treat

symptoms early. Bronchial hyperreactivity will be resolved after 18

months of using ICS. The recommended treatment option is the

combination of ICS-LABA if a single ICS is inadequate. The GOAL

study showed that the use of a combination salmeterol and

fluticasone propionate after one year can achieve asthma control

of 71%, improve quality of life, and reduce the incidence of

exacerbations.

Keyword: Asthma, Asthma Control, Combination of ICS-LABA

Asma merupakan penyakit heterogen berkarakteristik

gangguan inflamasi kronik saluran napas, ditandai gejala

pernapasan antara lain mengi, sesak napas, rasa berat di dada,

dan batuk yang intensitasnya bervariasi dari waktu ke waktu,

disertai keterbatasan aliran udara ekspirasi yang bervariasi. Asma

dapat mengenai pada usia anak, dewasa, bahkan usia lanjut.


Jumlah penderita asma dunia mencapai 300 juta diperkirakan

terus meningkat hingga mencapai 400 juta pada tahun 2025.1

Karakteristik asma adalah hiper-responsif bronkus, inflamasi

jalan napas, dan obstruksi aliran udara (Gambar 1). Konsekuensi

fitur fisiologis karakteristik tersebut antara lain timbulnya gejala

asma yaitu batuk, sesak napas, mengi dan sesak dada. Bilamana

terjadi eksaserbasi (serangan), kejadian asma tergambar sebagai

gunung es dengan gejala asma sebagai bagian yang terlihat.

Sedangkan yang tidak terlihat adalah inflamasi jalan napas,

hiperreaktifitas bronkus, dan remodelling jalan napas.2

Gambar 1. Representasi skematik proses inflamasi sebagai

dasarnya, hiperresponsivitas bronkial dengan akibat

obstruksi aliran udara yang mengakibatkan gejala

dan eksaserbasi asma yang tergambar sebagai

“ujung gunung es”.

Dikutip dari (2)

Tatalaksana penanganan asma dilakukan secara

komprehensif untuk mencegah progresifitas gejala tersebut,

mencegah komplikasi, dan mengatasi proses inflamasi yang

terjadi.. Tujuan jangka panjang manajemen asma antara lain

pengurangan risiko serangan dan tercapainya derajat asma

terkontrol asma sehingga dapat mengurangi beban penderita dan

kematian terkait asma, meminimalkan kejadian eksaserbasi,


keterbatasan jalan anapas persisten, dan efek samping

pengobatan. Target penatalaksanaan asma yaitu tercapainya

kondisi asma terkontrol dengan penilaian kontrol asma meliputi

faktor penilaian derajat asma, penyesuaian, dan respons terapi.1,3

Klasifikasi penyakit asma dikelompokan menjadi tanpa

serangan dan ketika terjadi serangan (eksaserbasi). Klasifikasi

asma berhubungan dengan strategi penatalaksanaan asma. Asma

stabil digolongkan berdasar derajat kontrol pengobatan terhadap

gejala dan tanda gangguan saluran napas. Derajat kontrol asma

stabil menentukan jenis terapi yang dipilih oleh klinisi. Berat ringan

asma ditentukan berbagai faktor yaitu gambaran klinis sebelum

pengobatan dan frekuensi pemakaian obat. Klasifikasi derajat

kontrol asma sesuai pedoman GINA dijelaskan oleh tabel satu.

Tabel 1. Klasifikasi derajat kontrol asma

Gejala dalam 4

minggu terakhir

Terkontrol

baik

Terkontrol

baik

Terkontrol

baik

Gejala asma harian

lebih dari

2x/minggu

Terbangun malam

hari karena asma

Tidak ada

1-2 gejala

3-4 gejala

Membutuhkan obat

pelega lebih dari

2x/minggu

Keterbatasan

aktifitas karena

asma

Dikutip dari (1)

Penilaian derajat kontrol asma menggunakan kuesioner

menggunakan asthma control test (ACT) dan asthma control

questionnaire (ACQ). Asthma control test adalah tes mandiri

dijawab dan diisi oleh penderita. Kuesioner ACT mendeteksi

perubahan tingkat kontrol asma. Kuesioner ACT untuk menilai

derajat kontrol asma terdiri dari lima pertanyaan yaitu empat

pertanyaan tentang gejala yang dirasakan dan penggunaan obat

pelega serta satu pertanyaan tentang tingkat kontrol asma


penderita dalam empat minggu. Deskripsi penilaian kuesioner ACT

dikategorikan sebagai asma terkontrol, terkontrol sebagian, dan

asma tidak terkontrol. Skor ACT berkisar dari nilai 5-25 sehingga

nilai 20-25 dikategorikan sebagai asma terkontrol. Skor ACT 16-20

dikategorikan sebagai asma terkontrol sebagian sedangkan 5-15

dikategorikan sebagai asma tidak terkontrol. Kuesioner ACT

dijelaskan oleh tabel dua.

Tabel 2. Kuesioner Asthma Control Test

N

o

Pertanyaan Nilai

1 2 3 4 5

1 Dalam 4 minggu

terakhir, seberapa

sering penyakit

asma

mengganggu anda

dalam melakukan

pekerjaan sehari-

hari di kantor, di

sekolah, atau di

rumah

Selalu Sering2 Kadang-

kadang

Jarang Tidak

perna

h

2 Dalam 4 minggu

terakhir, seberapa

sering anda

mengalami sesak

napas ?

> 1x

sehari

1x sehari 3-6x

seminggu

3-6x

semingg

u

Tidak

perna

h

3 Dalam 4 minggu

terakhir seberapa

sering gejala asma

(sesak, mengi,

batuk, nyeri dada

atau rasa tertekan

di dada)

menyebabkan

anda terbangun di

malam hari atau

lebih awal dari

biasanya?

4x atau

lebih

seminggu

2-3x

semingg

u

1x seminggu 1-2xi

sebulan

Tidak

perna

h

4 Dalam 4 minggu >3 kali 1-2 kali 2-3 kali <1 kali Tidak


terakhir, seberapa

sering anda

menggunakan

obat pelega

semprot darurat

atau obat oral

untuk melegakan

pernapasan?

sehari sehari seminggu semingg

u

perna

h

5 Bagaimanakah

penilaian anda

terhadap tingkat

control asma anda

dalam 4 minggu

terakhir ?

Tidak

terkontrol

sama

sekali

Kadang

terkontrol

Cukup

terkontrol

Terkontr

ol

dengan

baik

Terko

ntrol

penuh

Total Skor:

Dikutip dari (1)

Ketercapaian kontrol asma perlu mempertimbangkan

pemilihan regimen obat, cara pemakaian alat penghantar obat,

kepatuhan pengobatan, dan ketepatan dosis. Penggunaan short

acting β2-agonis (SABA) inhalasi kerja singkat sebagai pelega

(reliever) telah dipakai luas di seluruh dunia. Penggunaan SABA

secara terus menerus telah terbukti:

- dapat memperburuk kontrol asma (Sears et al. Lancet

1990;336:1391-6)

- meningkatkan inflamasi saluran napas (Gauvreau GM, et al.

AJRCCM 1997;156:1738-45)

- penggunaan SABA yang berlebihan dikaitkan dengan

peningkatan mortalitas asma (Suissa S et al. AJRCCM

1994;149:604-10)

Untuk keamanan, GINA 2019 tidak lagi merekomendasikan

SABA sebagai terapi tunggal untuk Step 1. Keputusan ini

berdasarkan bukti bahwa SABA sebagai terapi tunggal

meningkatkan risiko eksaserbasi berat dan penggunaan ICS

mengurangi risiko serangan secara bermakna. GINA

merekomendasikan bahwa asma usia dewasa seharusnya

mendapatkan terapi controller yang terdiri dari symptom driven

dan ICS dosis rendah untuk mengurangi risiko eksaserbasi yang


serius. Intervensi dini dengan ICS dapat menurunkan dan

mencegah perburukan asma dan eksaserbasi (Tattersfield et al.

Am J Respir Crit Care Med 1999). Pilihan pengobatan yang

direkomendasikan adalah penggunaan kombinasi ICS-LABA jika

penggunaan ICS tunggal tidak memadai. Studi GOAL

menunjukkan penggunaan kombinasi salmeterol dan fluticasone

propionate setelah penggunaan satu tahun dapat mencapai

kontrol asma hingga 71%, memperbaiki kualitas hidup serta

menurunkan angka kejadian eksaserbasi.1,8

DAFTAR PUSTAKA

1. Global Initiative for Asthma 2018. Global strategy for asthma

management and prevention. Cape Town: GINA Executice

Commite University of Cape Town Lung Institute.

2. Currie GP, srivastava P, dempsey OJ, Lee DKC. Therapeutic

modulation of allergic airways disease with leukotriene receptor

antagonists. Q J Med 2005; 98:171–82.

3. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Asma Pedoman

Diagnosis Dan Penatalaksanaan Di Indonesia. Jakarta:

Perhimpunan Dokter Paru Indonesia; 2018.

4. Sears et al. Lancet 1990;336:1391-6.

5. Gauvreau GM, et al. AJRCCM 1997;156:1738-45.

6. Suissa S et al. AJRCCM 1994;149:604-10.

7. Tattersfield et al. Am J Respir Crit Care Med 1999


THE ROLE OF CEFDITOREN IN LOWER RESPIRATORY

TRACT INFECTION

Soedarsono

Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi,

Fakultas Kedokteran, Universitas Airlangga

RSUD Dr. Soetomo Surabaya

ABSTRACT

Lower repiratory tract infections (LRTIs) is one of the

leading infectious disease causes high morbidities and mortalities

in the world. LRTIs are one of the most common diagnoses in both

outpatient and inpatient settings, represent the most common

reason for seeking medical attention, and are the most frequent

indication for antibiotic use. Not adequate use of antibiotic can lead

antibiotic resistance and failure treatment. Increasing awareness of

optimizing therapy not only involves maximizing therapeutic

outcome but also minimizing the risk of resistance emerging during

therapy. Cefditoren is the 3rd generation of oral cephalosporin with

broad spectrum activity against Gram-positive and Gram-negative

bacteria including respiratory pathogens, such as Streptococcus

pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis,

Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, dan methicillin-

susceptible strains of Staphylococcus aureus (MSSA). Several

studies of pharmacokinetic/ pharmacodynamic aspects have been

conducted to determine cefditoren effectivity in LRTI treatment.

The high in vitro activity of cefditoren lead it as the important

antibiotic of LRTI treatment in the community. Cefditoren doses

are adjusted under several conditions such as moderate to severe

impaired renal function, no dose adjustment on patients with mild

to moderate impaired liver function, and no study of dose

adjustment in patients with severe impaired liver function.

Recommended dose of cefditoren pivoxil is 200-400 mg BID with

adjustment of several indications. Using cefditoren 400 mg twice a

day for community-acquired pneumonia treatment has been

proven as effective and present high bacteriological response.


Keywords: Cefditoren, Lower Respiratory Tract Infections,

Community-Acquired Pneumonia.

Pendahuluan

Lower respiratory tract infections (LRTIs), termasuk

pneumonia dan penyakit paru obstruktif kronis (PPOK)

eksaserbasi akut pada merupakan diagnosis yang sering dibuat

baik di komunitas (community-acquired respiratory tract infection

atau disingkat CARTI) dan pada pasien yang sedang menjalani

rawat inap. Penggunaan antibiotik pada LRTIs sebagai salah satu

penyakit infeksi merupakan indikasi terbanyak, meskipun demikian

morbiditas dan mortalitas masih tinggi di dunia.1,2 Terapi antibiotik

secara empirik seringkali dipilih berdasarkan pada luas spektrum

antibakterinya dibanding sifat farmakologi atau profil resistensi

patogen di suatu area. Terapi antibiotk yang tidak sesuai

menyebabkan kegagalan terapi dan timbulnya resistensi terhadap

antibiotik, serta meningkatkan biaya pengobatan.2

Pada 569 kasus community-acquired pneumonia (CAP)

yang manjalani rawat inap di RSUD Dr. Soetomo, jumlah patogen

terbanyak yang ditemukan adalah Acinetobacter baumannii

19,4%, Klebsiella pneumonia 14,8%, dan Pseudomonas

aeruginosa 7,7%. Pemberian antibiotik yang optimal tidak hanya

memaksimalkan hasil terapi tetapi juga meminimalkan risiko

timbulnya resistensi selama pengobatan, baik resistensi terhadap

patogen yang menginfeksi maupun flora normal. Penelitian di

RSUD Dr. soetomo tersebut di atas, pemberian antibiotik pada

CAP berdasarkan pedoman pneumonia komuniti PDPI (2003),

memberikan angka kesembuhan 62,2%.3

Sekitar 85% -90% konsumsi antibiotik global terjadi di

komunitas yang mana 80% dari konsumsi ini diindikasikan untuk

pengobatan infeksi saluran pernafasan.4 Isolat bakteri umumnya

adalah Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes dan

Haemophilus influenzae yang menjadi penyebab

pharyngotonsilitis, otitis dan LRTI (bronkitis kronis eksaserbasi

akut dan CAP). Penggunaan antibiotik yang tidak tepat dapat

menyebabkan seleksi resistensi populasi atau subpopulasi kuman


yang terdapat pada nasofaring dan selanjutnya dapat ditularkan

pada individu lain.5,6 Penelitian di RSUD Dr. Soetomo

menunjukkan bahwa antibiotik dengan sensitifitas tertinggi adalah

Amikasin 87,8%, Cefoperazone-Sulbactam 81,9%, dan

Meropenem 76,3%, sedangkan antibiotik dengan resistensi

tertinggi adalah Ampicillin 97,4%, Cephazolin 86,6%, dan

Amoxicillin-Clavulanic Acid 80,8%.3

Sefditoren pivoksil merupakan generasi ke-3 sefalosporin

aktif oral.7 Sefditoren merupakan sefalosporin oral dengan

aktivitas spektrum luas terhadap bakteri Gram-positif dan Gram-

negatif dan memiliki komponen struktural yang mirip dengan

sefalosporin generasi pertama dan ketiga. Kelompok yang terikat

pada posisi C-7 dari kerangka cephem mempertahankan aktivitas

perlawanan terhadap mikroorganisme Gram-negatif, sedangkan

kelompok yang terikat pada posisi C-3 yang tidak terdapat pada

sefalosporin lainnya selain generasi pertama, memberikan

aktivitas perlawanan terhadap bakteri Gram positif. Seperti

golongan β-laktam lainnya, sefditoren menghambat sintesis

dinding sel dengan mengikat protein pengikat penisilin: ikatan ini

mengakibatkan hilangnya integritas dinding sel dan selanjutnya

menyebabkn kematian bakteri dengan cepat. Perubahan asam

amino pada protein pengikat penisilin menyebabkan peningkatan

nilai minimum inhibitory concentration (MIC) untuk sefditoren dan

golongan β-laktam lainnya.1

Sefditoren tetap menjadi pilihan pertimbangan ketika

memilih antibiotik oral untuk pengobatan empirik infeksi saluran

pernafasan di komunitas yang disebabkan oleh human-adapted

pathogens, bahkan ketika mempertimbangkan perubahan dalam

farmakoepidemiologi resistensi selama dua dekade terakhir.8

Farmakokinetik/ Farmakodinamik Sefditoren

Sefditoren adalah bentuk aktif sefditoren pivoksil. Pada

ppemberian oral, prodrug cerditoren pivoksil dengan cepat

terhidrolisis sepenuhnya oleh esterase karena secara pasif

berdifusi melalui membran usus untuk membentuk sefditoren dan

pivalat. Pada pasien puasa, bioavailabilitas oral sefditoren pivoksil

berkisar antara 15% hingga 20%, tetapi ketika obat diberikan

bersamaan dengan makanan tinggi lemak, konsentrasi maksimum


rata-rata (Cmax) dan area under the concentration-time curve

(AUC) meningkat menjadi masing-masing 50% dan 70 %. Nilai

Cmax dan AUC setelah pemberian Sefditoren pivoksil 400 mg dua

kali sehari selama 7 hari sama dengan yang setelah dosis tunggal,

dengan demikian, menunjukkan bahwa akumulasi obat tidak

terjadi.1

Sefditoren terdistribusikan secara luas dan menembus ke

dalam mukosa bronkial, dan cairan lapisan epitel. Antara 1 dan 4

jam setelah dosis tunggal 400 mg sefditoren pivoksil pada pasien

yang menjalani fibre-optic broncoscopy (FOB), konsentrasi

sefditoren rata-rata dalam mukosa bronkus (0,56 – 1,04 mg/kg)

dan cairan lapisan epitel (0,3 – 0,39 mg/L) yang relevan secara

terapi (rasio konsentrasi jaringan terhadap plasma pada 4 jam

adalah 0,545 dan 0,318 secara berturut-turut) (Gambar 1).1

Penggunaan sefditoren pada pasien anak dengan dosis

10mg/kg/hari dan 20 mg/kg/hari sebanyak 2 kali sehari dapat

memberikan hasil klinis yang sama untuk pengobatan

rhinosinusitis akut tanpa komplikasi. Pemberian cefdotoren 20

mg/kg/ hari rejimen dua kali sehari dapat ditoleransi dengan baik.9

Gambar 1. Difusi Sefditoren pada Jaringan Pernafasan. ELF:

epithelial lining fluid (dikutip dari1)


Usia dan jenis kelamin dapat mempengaruhi

farmakokinetik sefditoren, namun hal ini dianggap tidak relevan

secara klinis sehingga penyesuaian dosis berdasarkan usia dan

jenis kelamin tidak diperlukan. Gangguan fungsi ginjal derajat

sedang (klirens kreatinin 30-50 mL/menit) atau derajat berat

(klirens kreatinin 30 mL/menit) secara signifikan mempengaruhi

klirens kreatinin, sehingga pada pasien dengan gangguan ginjal

kategori sedang atau berat perlu penyesuaian dosis. Gangguan

fungsi hati kategori ringan hingga sedang secara klinis tidak

mempengaruhi konsentrasi plasma sefditoren, sehingga tidak

diperlukan penyesuaian dosis, sedangkan pada pasien dengan

gangguan fungsi hati kategori berat, belum ada penelitian tentang

farmakokinetik sefditoren.1

Sefditoren pivoksil menyediakan profil interaksi obat yang

menguntungkan secara keseluruhan, tanpa ada bukti yang

menunjukkan bahwa sefditoren pivoksil mempengaruhi

farmakokinetik pada obat yang diberikan bersamaan, namun

beberapa reseptor antagonis H2 dan aluminium/ magnesium pada

suspensi antasida, atau obat lain yang meningkatkan pH lambung

dapat mengurangi Cmax dan AUC sefditoren. Pemberian obat-

obatan ini secara bersamaan tidak direkomendasikan.1

Farmakokinetik sefditoren menyediakan beberapa

keuntungan dalam praktek klinis. Pada faktanya, pemberian 2 kali

sehari lebih mudah dibandingkan dengan amoxicillin, yang

membutuhkan pemberian 3 kali sehari, serta lebih tepat bila dilihat

dari sisi mikrobiologi dibandingkan dengan pemberian sefalosporin

oral 1 kali sehari yang tidak menjamin lamanya konsentrasi

plasma yang tinggi. Banyak pasien dengan infeksi pernafasan

disertai komorbid, pemberian sefditoren menjadi salah satu opsi

karena tidak ada variasi dosis yang diperlukan pada pasien

dengan gangguan ginjal derajat ringan atau penyakit hati derajat

ringan hingga sedang, serta profil interaksi obat.1

Aktifitas Antibakteri Sefditoren

Sefditoren memiliki aktivitas spektrum yang luas terhadap

bakteri Gram-positif dan Gram-negatif, termasuk patogen pada

saluran pernafasan seperti Streptococcus pneumoniae,

Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus


pyogenes, Klebsiella pneumoniae, dan methicillin-susceptible

strains of Staphylococcus aureus (MSSA).1

Sefditoren merupakan sefalosporin oral dengan aktivitas

tertinggi secara in vitro terhadap Haemophilus influenzae, tidak

dipengaruhi oleh beta-laktamase atau resistensi ampisilin.

Aktivitas ini sebanding atau sama dengan sefalosporin dan

levofloksasin perparentral, dan diketahui mempunyai MIC90

tertinggi untuk makrolid (nilai MIC90 antara 4 dan 16 mg/L), dan

sefaklor (nilai MIC90 antara 4 dan 32 mg/L).10 Tabel 1 berikut ini

menunjukkan perbedaan aktifitas spektrum pada sefditoren

dibandingkan dengan beberapa antibiotik kelas sefalosporin oral

terhadap Streptococcus pneumoniae.

Tabel 1. Perbedaan aktifitas spektrum pada sefalosporin oral

terhadap Streptococcus pneumoniae (dikutip dari2)

Klasifikasi Aktifitas Antibiotik MIC90 (mg/L)

PS PI PR

Generasi 1 Aktif terhadap

bakteri Gram-

positif

Cephalexin Tidak

tersedia

128 (a)

Tidak

tersedia

Cefadroxil

>64 (a)

Generasi 2 - Kurang aktif

dibanding

generasi 1

terhadap

bakteri

Gram-positif

- Lebih aktif

terhadap

bakteri

Gram-

negatif,

namun

kurang aktif

terhadap

Haemophilus

influenzae

dan

Moraxella

catarrhalis

Cefaclor 1 64 >64

Cefprozil 0,25 8 >16

Cefuroxime 0,12 4 8


Generasi 3 - Kurang aktif

terhadap

bakteri

Gram-positif,

termasuk

Streptococcu

s

pneumoniae

- Aktif

terhadap

bakteri

Gram-negatif

- Aktif

terhadap

bakteri

Gram-positif

dan Gram-

negatif

spektrum

luas

Cefpodoxime 0,06 –

0,12

2 4

Cefixime 0,12 - 1 16 >16

Ceftibuten 0,25 - 4 8- 16 >8 - <16

Cefditoren 0,015 –

0,03

0,25

–

0,50

0,5 - 1

PS: penicillin-sensitive ; PI: penicillin-intermediate ; PR: penicillin-

resistant. (a): tidak ditentukan kepekaannya terhadap penicillin

Effikasi Klinis Sefditoren pada Pengobatan LRTI

Beberapa penelitian telah melaporkan tentang effikasi

sefditoren. Penelitian tentang effikasi klinis dan keamanan

sefditoren pivoksil oral di Jepang melaporkan effikasi tertinggi

adalah rasio kesembuhan pada test of cure (TOC), yaitu pada 5-

10 hari setelah pengobatan berhenti. Sefditoren pivoksil

merupakan alternatif yang dapat digunakan untuk terapi antibiotik

pada pasien dengan riwayat eksaserbasi sebelumnya. Effikasi

klinis sefditoren pivoksil ditunjukkan pada tabel 2.11


Tabel 2. Effikasi klinis sefditoren pivoksil berdasarkan penelitian di

Jepang 11

Evaluasi Jumlah pasien (%)

[95% confidence

interval]

Efficacy

rate (%)

Respon klinis

pada TOC

(primary

endpoint)

Cured 15 (62,5%) [40,6-

81,2]a, [43,1-81,9]b

65,2%

Uncured 8 (33,3%)

Indeterminate 1 (4,2%)

Missing 5

Respon

pengobatan

pada EOT

(secondary

endpoint)

Effective 18 (72%) [50,6-87,9]a,

[54,4-89,6]b

75%

Ineffective 6 (24%)

Indeterminate 1 (4%)

Missing 4

Respon

pengobatan

pada hari ke-4

(secondary

endpoint)

Effective 19 (65,5%) [45,8-

82,1]a, [48,2-82,9]b

67,9%

Ineffective 9 (31%)

Indeterminate 1 (3,4%)

Missing 0

TOC: test of cure, EOT: end of treatment

Efficacy rate (%) = (“cured” atau kasus “effective”) / (semua kasus

- kasus “indeterminate”) x 100 a Metode Clopper-Pearson b Metode Normal approximation

Pada tabel 2, diketahui bahwa effikasi sefditoren pada

pasien PPOK eksaserbasi akut adalah 65,2% sampai 75%.11

Sefditoren merupakan pilihan yang tepat dalam pengobatan kasus

eksaserbasi akut bronkitis kronis pada pasien rawat jalan.

Sefditoren menunjukkan effikasi klinis dan aktifitas yang sangat

baik terhadap mikroorganisme yang diisolasi. Selain itu,

penggunaan sefalosporin ini berhubungan dengan reduksi

interleukin-6 (IL-6) dan Krebs von den Lundgen-6 (KL-6) secara

signifikan, dua mediator utama pada inflamasi paru dan kerusakan

epitel.12

Penelitian di RSUD Dr. Soetomo menunjukkan bahwa

antibiotik dengan sensitifitas tertinggi adalah Amikasin 87,8%,

Cefoperazone-Sulbactam 81,9%, dan Meropenem 76,3%,


sedangkan antibiotik dengan resistensi tertinggi adalah Ampicillin

97,4%, Cephazolin 86,6%, dan Amoxicillin-Clavulanic Acid

80,8%.3

Studi di korea mengevaluasi aktifitas antimikroba secara in

vitro pada sefditoren terhadap 5 patogen pernafasan utama yang

dikumpulkan dari 11 Negara Asia. Sefditoren menunjukkan

aktifitas perlawanan yang luar biasa terhadap patogen yang

dievaluasi kecuali Methicillin-resistant Staphylococcus aureus

(MRSA) dan extended-spectrum β-lactamase (ESBL)-producing

Klebsiella pneumoniae. Hasil ini menunjukkan bahwa sefditoren

dapat menjadi pilihan terapi yang efektif untuk LRTI di Negara

Asia.13

Efek Samping Sefditoren

Dalam uji klinis, 4.834 pasien diobati dengan tablet

sefditoren pivoksil dosis yang direkomendasikan (200 mg atau 400

mg BID). Sebagian besar efek samping adalah ringan dan sembuh

dengan sendirinya. Tidak ada kematian atau cacat permanen yang

dikaitkan dengan sefditoren. Tabel di bawah ini menunjukkan

perbandingan efek samping penggunaan sefditoren dengan obat-

obat lain.14

Tabel 3. Efek samping karena pengobatan14

Efek samping karena pengobatan pada pasien usia ≥12 tahun

Sefditoren

200 mg BID (N=2.675)

400 mg BID (N=2.159)

Komparator*

Insidens ≥1%

Diare 11% 15% 8%

Mual 4% 6% 5%

Sakit kepala 3% 2% 2%

Nyeri perut 2% 2% 1%

Vaginal moniliasis

3% 6% 6%

Gangguan pencernaan

1% 2% 2%

Muntah 1% 1% 2%

*termasuk amoxicillin/clavulanate, cefadroxil mohohydrate,

cefuroxime axetil, cefpodoxime proxetil, clarithromycin, dan

penicillin


Dosis Sefditoren

Dosis yang direkomendasikan untuk faringitis dan infeksi

kulit adalah 200 mg setiap 12 jam; untuk eksaserbasi akut pada

bronkitis adalah 400 mg setiap 12 jam. Pemberian obat yang

direkomendasikan adalah tidak lebih dari 200 mg BID pada pasien

gangguan fungsi ginjal derajat sedang dan 200 mg QD pada

pasien dengan gangguan fungsi ginjal derajat berat, serta tidak

ada penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan fungsi hati

derajat ringan atau sedang15 dan tidak ada rekomendasi dosis

untuk pasien yang sedang menjalani hemodialisis.16 Tabel 4

dibawah ini menunjukkan penentuan dosis berdasarkan tipe

infeksi.17

Tabel 4. Dosis dan pemberian sefditoren pivoksil* pada remaja

dan dewasa (≥12 tahun)17

Tipe infeksi Dosis Durasi (hari)

Community-acquired pneumonia 400 mg BID 14

Eksaserbasi akut bronkitis

kronis

400 mg BID 10

Faringitis/ tonsilitis 200 mg BID

Uncomplicated Skin and Skin

Structure Infections

*diminum setelah makan

Pemberian sefditoren pivoksil pada orang sehat, secara

klinis baik dosis tunggal oral (200 atau 400 mg) atau dosis multipel

oral (400 mg BID dan 400 mg TID), tidak menyebabkan perubahan

yang relevan terhadap pemeriksaan fisik, tekanan darah, ritme

jantung atau elektrokardiografi (EKG).18

Ringkasan

Penggunaan antibiotik yang sesuai dapat meminimalkan

atau mencegah kemunculan, penyebaran, dan diversifikasi

resistensi antibiotik. Aktifitas sefditoren yang tinggi secara in vitro,

sesuai dengan sifat farmakokinetiknya (memungkinkan obat

diberikan dua kali sehari) menjadikan sefditoren sebagai antibiotik

yang berperan penting dalam pengobatan infeksi saluran

pernafasan di komunitas. Studi secara klinis menunjukkan bahwa


pengobatan dengan 400 mg dua kali sehari berhubungan dengan

tingginya tingkat respon bakteriologis. Dosis yang

direkomendasikan untuk sefditoren pivoksil adalah 200-400 mg

BID yang disesuaikan dengan indikasi tertentu. Penentuan dosis

sefditoren juga disesuaikan dengan beberapa kondisi seperti

gangguan fungsi ginjal derajat sedang hingga berat, sedangkan

pada pasien dengan gangguan fungsi hati kategori berat, belum

ada studi tentang penyesuaian dosis sefditoren.

Referensi

1. Marco FD, Braido F, Santus P, Scichilone N, Blasi F. The role

of cefditoren in the treatment of lower community-acquired

respiratory tract infections (LRTIs): from bacterial eradication to

reduced lung inflammation and epithelial damage. Eur Rev

Med Pharmacol Sci. 2014; 18: 321-32.

2. Blasi F, Concia E, del Prato B, Giusti M, Mazzel T, Polistena B,

Rossi A, Stefani S, Novelli A. The most appropriate therapeutic

strategy for acute lower respiratory tract infections: a Delphi-

based approach. J Chemother. 2017; 29(5): 274-86.

3. Soedarsono, Widyaningsih PD. Relationship between initial

antibiotic therapy and outcomes in hospitalized patients with

community acquired pneumonia at Dr. Soetomo general

hospital, Surabaya. Respirology. 2018; 23(Suppl. 2): 66-67.

4. Aguilar L, Gimenez MJ, Barberan J. Drug resistance in

community-acquired respiratory tract infections: role for an

emerging antibacterial. Infect Drug Resist. 2010; 3: 35–43.

5. Barberan J, Aguilar L, Gimenez MJ. Update on the clinical

utility and optimal use of cefditoren. Int J General Med. 2012;

5: 455-64.

6. Soriano F, Gimenez MJ, Aguilar L. Cefditoren in upper and

lower community-acquired respiratory tract infections. Drug

Des Dev Ther. 2011; 5: 85-94.

7. Kennewell PD. Major drug introductions. Comprehensive

medicinal chemistry II. Elsevier. Swindon: UK. 2007.

8. Gimenez MJ, Aguilar L, Granizo JJ. Revisiting cefditoren for

the treatment of community-acquired infections caused by


human-adapted respiratory pathogens in adults. Multidisc

Respir Med. 2018; 13: 40.

9. Poacharanukoon O, Tangsathapornpong A, Tanuchit S. A

Comparison of Cefditoren Pivoxil 8–12 mg/kg/day and

Cefditoren Pivoxil 16–20 mg/kg/day in Treatment of Children

With Acute Presumed Bacterial Rhinosinusitis: A Prospective,

Randomized, Investigator-Blinded, Parallel-Group Study. Clin

Exp Otorhinolaryngol. 2015; 8(2): 129-35.

10. Tempera G, Furneri PM, Carlone NA, Cocuzza C, Rigoli R,

Musumeci R, Pilloni AP, Prenna M, Tufano MA, Tullio V, Vitali

LA, Nicoletti G. Antibiotic susceptibility of respiratory

pathogens recently isolated in Italy: focus on Cefditoren. J

Chemother. 2010; 22(3): 153-9.

11. Miyazaki T, Fukushima K, Hashiguchi K, Inoue Y, Mihara T,

Sawai T, dkk. Efficacy and safety of cefditoren pivoxil for

exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: A

prospective multicenter interventional study. J Infect

Chemother. 2019; https://doi.org/10.1016/j.jiac.2019.03.018

12. Blasi F, Tarsia P, Mantero M, Morlacchi LC, Piffer F.

Cefditoren versus levofloxacin in patients with exacerbations of

chronic bronchitis: serum inflammatory biomarkers, clinical

efficacy, and microbiological eradication. Ther Clin Risk

Manag. 2013; 9: 55-64.

13. Lee MY, Ko KS, Oh WS, Park S, Lee JY, Baek JY, Suh JY,

Peck KR, Lee NY, Song JH. In vitro activity of cefditoren:

antimicrobial efficacy against major respiratory pathogens from

Asian countries. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 14-8.

14. Purdue Pharma. Spectracef (cefditoren pivoxil): formulary

submission. Purdue Pharma. Stamford: United States. 2005.

15. Anekthananon T. New oral cephalosporins. Siriraj Med J.

2005; 57(10): 454-6.

16. Provider Synergies. Cephalosporins and related antibiotics

review. Provider Synergies. USA. 2009.

17. National Committee for Clinical Laboratory Standards.

Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for

Bacteria That Grow Aerobically – Fifth Edition; Approved

Standard, NCCLS Document M7-A5, Vol. 20, No. 2, NCCLS,

Wayne, PA, Januari, 2000. Diakses dari

https://doi.org/10.1016/j.jiac.2019.03.018


https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/0

21222s012lbl.pdf

18. Sadaba B, Azanza JR, Campanero MA, Honorato J, Coronel

P, Gimeno M. Pharmacokinetic/pharmacodynamic serum and

urine profile of cefditoren following single-dose and multiple

twice- and thrice-daily regimens in healthy volunteers: A phase

I study. Rev Esp Quimioterap. 2007; 20(1): 51-60.

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021222s012lbl.pdf

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/021222s012lbl.pdf


WHAT’S NEW IN LOWER RESPIRATORY TRACT

INFECTION : FOCUS ON BACTERIAL INFECTION

Irawaty Djaharuddin

Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi, Fakultas

Kedokteran, Universitas Hasanuddin, Makassar

ABSTRACT

Lower respiratory tract infections (LRTI) lead tomore deaths each

year than any other infectious disease category. LRTI is a broad

terminology which includes different diseases including acute

bronchitis, acute exacerbation of chronic lung diseases such as

chronic obstructive pulmonary disease(COPD) or bronchiectasis

and pneumonia. Pneumonia defines as inflammation involving lung

parenchymal, distal of terminal bronchioles including

respiratorybronchioles and alveoli, which lead to consolidation of

lung tissue and impairment of localized gas diffusion. Pneumonia

is classified as community acquired pneumonia (CAP), hospital

acquired pneumonia (HAP), and ventilator-associated pneumonia

(VAP). Pathogenesis of pneumonia involving factors such as host,

microorganism, and environment that interact each one to another

and determine the severity of pneumonia. The clinical

manifestations of pneumonia are varied, and thus, supporting

examination is needed to determine its diagnosis. Several

methods have been developed to help clinicians such as

computed tomography-scan(CT-scan), biomarkers for bacterial

infection such as c-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT),

and real-time polymerase chain reaction (RT-PCR). Severity

assessment is important for clinicians to determine the treatment

of pneumonia, as well as placement of patient. Patient with high

risk of pneumonia, is recommended to take measure of prevention

such as annual routine of vaccination.

Keywords: pneumonia; c-reactive protein; polymerase chain

reaction; vaccination


PENDAHULUAN Infeksi saluran napas bawah (ISNB) termasuk salah satu

penyebab utama kematian di seluruh dunia.1Secara umum, virus

adalah penyebab terbanyak ISNB dan penyebab lainnya yaitu

bakteri.2 Istilah ISNB lazim digunakan untuk berbagai penyakit

termasuk bronkitis akut, eksaserbasi akut penyakit paru kronik

seperti penyakit paru obstruksi kronik (PPOK) atau bronkiektasis

dan pneumonia.3 Pneumonia adalah peradangan yang melibatkan

parenkim paru, distal dari bronkiolus terminalis mencakup

bronkiolus respiratorius dan alveoli, serta menimbulkan konsolidasi

jaringan paru dan gangguan pertukaran gas setempat.4Pada

pasien pneumonia, kantung alveolus terisi mikroorganisme, cairan

dan sel-sel inflamasi yang menyebabkan gangguan fungsi

paru.5Estimasi dari the Global Burden of Disease (GBD) 2016

yang dilaporkan dalam the Lancet Infectious Diseases

menyebutkan morbiditas dan mortalitas ISNB utamanya

disebabkan oleh pneumonia dan bronkiolitis.6Tahun 2015

dilaporkan 920,136 kasus kematian akibat pneumonia pada anak

<5 tahun secara global, terutama di Asia Selatan dan

Afrika.5,7Klasifikasi pneumonia saat ini dibagi menjadi pneumonia

komunitas (PK), pneumonia nosokomial (PN), dan pneumonia

terkait ventilator (PV). Pneumonia komunitas adalah pneumonia

yang terjadi akibat infeksi di luar rumah sakit, sedangkan PN

adalah pneumonia yang terjadi 48 jam atau lebih setelah dirawat di

rumah sakit, baik di ruang rawat umum atau unit perawatan

intensif (UPI) tetapi tidak sedang memakai ventilator. Pneumonia

ventilator adalah pneumonia yang terjadi >48 setelah intubasi

endotrakeal.4,8Akan tetapi, dalam 2 dekade terakhir, beberapa

individu dengan pneumonia pada rawat jalan (didiagnosis PK)

terinfeksi oleh patogen multidrug-resistant (MDR) yang

sebelumnya dihubungkan dengan PN. Faktor-faktor yang berperan

dalam fenomena ini termasuk penggunaan luas antibiotik melalui

intravena, populasi lansia, dan terapi imunomodulator.5

PATOGENESIS DAN ETIOLOGI

Proses patogenesis pneumonia terkait dengan 3 faktor,

yaitu keadaan (imunitas) inang, mikroorganisme yang menyerang

pasien, dan lingkungan yang berinteraksi satu sama lain. Interaksi


ini akan menentukan klasifikasi dan bentuk manifestasi dari

pneumonia, berat ringannya penyakit, diagnostik empirik, rencana

terapi secara empiris dan prognosis pasien.4 Penyebaran kuman

terjadi melalui beberapa mekanisme, yang pertama adalah

aspirasi. Saluran napas bawah secara konstan terpapar

mikropartikel dan mikroorganisme oleh saluran napas atas.

Menurunnya pertahanan tubuh seperti refleks batuk, penurunan

kesadaran, sistim mukosilia, dan penggunaan imunosupresan

berperan penting dalam penyebaran kuman melalui aspirasi

saluran napas atas. Penyebaran kuman melalui mekanisme ini

lebih sering dihubungkan dengan PN.Pseudomonas aeruginosa

dan Enterobacter merupakan patogen yang paling sering

dilaporkan pada penyebaran melalui aspirasi ventilasi mekanik.

Mekanisme kedua adalah inhalasi, dilaporkan partikel kecil 5 m

dapat menghantarkan sampai 100 miikroorganisme. Mekanisme

ini paling sering dikaitkan dengan PKdimana Streptococcus

pneumoniae merupakan patogen tersering dilaporkan. Pasien asal

panti jompo, dilaporkan banyak terinfeksi Staphylococcus aureus

yang resisten metisilin.4,9 Mekanisme ketiga adalah penyebaran

hematogen. Meskipun penyebaran hematogen tak lazim

ditemukan pada pneumonia, biasanya berasal dari lokasi infeksi

terdekat seperti endokarditis miokard kanan atau translokasi

bakteri dari saluran pencernaan. Mekanisme lain yang paling

jarang adalah penyebaran kuman secara langsung, contohnya

penyebaran kuman tuberkulosisasal kelenjar limfe ke perikardium

atau paru.9

MANIFESTASI KLINIS

Manifestasi klinis pneumonia bervariasi dari ringan sampai

berat. Sebagian pasien menunjukkan gejala demam, menggigil,

diaforesis, dan takikardia. Batuk bisa tanpa atau dengan produksi

dahak, dan dahak bisa mukoid, purulen, atau bercampur darah.

Hemoptisis masif menandakan kemungkinan community

associated methicillin resistant Staphylococcus aureus (CA-

MRSA) pneumonia.5Tergantung derajat penyakit, pasien mampu

berbicara dengan baik atau tampak sangat sesak. Nyeri dada

terjadi jika pleura ikut terlibat. Pada 20% pasien, keluhan juga

disertai mual muntah, dan atau diare. Gejala penyerta lain seperti


fatigue, nyeri kepala, myalgia atau artralgia. Pada pemeriksaan

fisik memperlihatkan tanda konsolidasi paru seperti perkusi pekak,

ronki nyaring dan suara napas bronkial. Manifestasi klinis lainnya

dapat berupa efusi pleura, pneumotoraks atau

hidropneumotoraks.Jika terjadi hipoksia, bisa didapatkan

gangguan kesadaran.4,5Pasien dengan manifestasi klinis akut 21

hari, keluhan utama batuk, disertai sedikitnya 1 atau lebih gejala

saluran napas bawah (demam, produksi dahak, sesak napas) dan

tidak ada sebab lain, dapat dipikirkan kemungkinan pneumonia,

bronkitis akut, atau PPOK eksaserbasi akut.9

DIAGNOSIS

Diagnosis pneumonia dapat ditegakkan melalui anamnesis

riwayat penyakit yang lengkap, pemeriksaan fisik yang teliti dan

pemeriksaan radiologis.4,9Anamnesis ditujukan untuk mengetahui

kemungkinan penyebab yang berhubungan dengan faktor infeksi

yaitu evaluasi faktor pasien/predisposisi, bedakan lokasi infeksi

dan onset. Presentasi bervariasi tergantung etiologi, usia dan

keadaan klinis. Sayangnya, sensitivitas dan spesifisitas

pemeriksaan fisik hanya 58% dan 67%. Karena itu, perlu

pemeriksaan radiologis untuk menegakkan pneumonia dan

menyingkirkan diagnosis diferensial.5Foto toraks, bisa berupa

pneumonia alveolar dengan gambaran air bronkogram (airspace

disease) misalnyaStreptococcus pneumoniae, bronkopneumonia

(segmental disease) oleh antara lain Staphylococcus, virus atau

Mycoplasma, dan pneumonia interstisial (interstitial disease) oleh

virus dan Mycoplasma. Distribusi infiltrat pada segmen apikal

lobus bawah atau inferior lobus atas sugestif untuk kuman

aspirasi. Lesi berupa kavitas dengan air-fluid level sugestif untuk

abses paru, infeksi anaerob, gram negatif atau amiloidosis. Foto

toraks kontrol juga perlu dilakukan untuk melihat kemungkinan

infeksi sekunder, efusi pleura penyerta yang terinfeksi atau

pembentukan abses. Pada pasien yang mengalami perbaikan

klinis foto toraks kontrol dapat ditunda karena resolusi pneumonia

berlangsung 4-12 minggu.4 Pemeriksaan computed tomography-

scan (CT-scan) bisa memberi informasi mengenai parenkim paru

lebih akurat dibanding foto toraks, memperlihatkan komplikasi

seperti pleuritis dan nekrosis pulmonal, atau diagnosis diferensial


seperti atelektasis, infark paru, tumor dan penyakit paru interstisial.

Sayangnya, pemeriksaan CT-scanmemiliki radiasi yang tinggi,

sehingga dalam kondisi ini ultrasonografi (USG) dada merupakan

pilihan karena mampu mendeteksi pneumotoraks, hidrotoraks

maupun pneumonia, dan biayanya relatif lebih murah.10

PERKEMBANGAN TERKINI DARI PEMERIKSAAN

PENUNJANG LAIN

Pemeriksaan penunjang lain seperti laboratorium

menunjukkan leukositosiskemungkinan akibat infeksi bakteri, atau

leukopenia yang menunjukkan depresi imunitas.4Terdapat 2

reaktan fase akut yang bisa menjadi petanda inflamasi berat dan

belakangan digunakan secara luas pada pneumonia yaitu c-

reactive protein (CRP) dan procalcitonin(PCT).Pemeriksaan CRP

dapat memberikan kita petunjuk untuk penggunaan antibiotik, nilai

<20 mg/L tidak memberikan antibiotik, dan jika nilai >100 mg/L

antibiotik diberikan.9Uji bakteriologi menggunakan spesimen

dahak, darah, aspirasi nasotrakeal atau transtrakeal,

torakosentesis, bronkoskopi atau biopsi. Kultur merupakan

pemeriksaan utama sebelum terapi dan bermanfaat untuk evaluasi

terapi selanjutnya.4,9 Walaupun kultur dahak masih menjadi baku

emasdiagnosis pneumonia, kekurangannya adalah perlu waktu

lama dan beberapa kondisi seperti terapi antibiotik sebelumnya

bisa menghambat pertumbuhan patogen.2Pada pasien PN atau

PK yang dirawat inap perlu diperiksakan analisa gas darah dan

kultur darah, meskipun hanya 5-14% kultur darah positif pada

pasien PK yang dirawat inap.4,5

Berkembangnya nucleic acid amplification tests (NAAT)

menandai revolusi uji bakteriologis yang hanya memerlukan waktu

singkat dengan sensitivitas dan spesifisitas tinggi. Salah satu

metode NAAT yaitu real-time polymerase chain reaction (RT-PCR)

bisa digunakan untuk mendeteksi asam nukleat dari Legionella

species, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae

dan mikobakterium.5

STRATIFIKASI DERAJAT PENYAKIT DAN TATALAKSANA

Pada pasien dengan terdiagnosa pneumonia di rawat jalan,

disarankan untuk segera melakukan stratifikasi severitas


pneumonia.10 Metode paling mudah adalah menggunakan skor

CURB-65. Skor CURB-65 dihitung dengan memberi poin 1 bagi

masing-masing faktor prognostik yang terdiri dari confusion atau

disorientasi tempat maupun waktu, frekuensi napas >30 kali per

menit, tekanan darah sistol <90 mmHg atau diastol <60 mmHg,

dan usia >65 tahun. Stratifikasi risiko mortalitas meliputi nilai 0-1

berisiko mortalitas relatif rendah, sehingga cukup pengobatan

rawat jalan dan pemeriksaan mikrobiologi tidak rutin dilakukan,

sedangkan nilai 2 berisiko mortalitas sedang, sehingga perlu

dilakukan rawat inap non-UPI.Adapun nilai 3 berisiko mortalitas

tinggi, sehingga perlu dilakukan rawat inap UPI. Selain skor

CURB-65, metode lain seperti Pneumonia Severity Index (PSI),

tetapi penggunaannya lebih sulit dibandingkan CURB-65.11

Pada pasien PK derajat sakit rendah, diberikan antibiotik

tunggal selama 5 hari dengan pilihan terapi amokisilin dibanding

makrolid atau tetrasiklin. Tetapi pada pasien alergi penisilin, maka

makrolid atau tetrasiklin menjadi pilihan terapi. Pasien yang tidak

memperlihatkan perbaikan klinis, maka terapi bisa diperpanjang

>5 hari. Tidak disarankan pemberian fluorokuinolon atau dual

antibiotik pada pasien dengan severitas rendah.10 Pemberian

antibiotik untuk pneumonia derajat sakit rendah juga bisa

berdasarkan ada tidaknya penyakit kardiopulmonal. Pada pasien

rawat jalan tanpa penyakit kardiopulmonal, maka diterapi makrolid

baru atau doksisiklin, sedangkan pasien yang disertai penyakit

kardiopulmonal, maka diberikan golongan betalaktam seperti

sefuroksim, amoksisilin dosis tinggi, amoksisilin klavulanat, atau

seftriakson intravena yang diteruskan dengan sefodoksim

ditambah makrolid baru atau fluorokuinolon saja.4

Pada pasien PK dengan derajat sakit sedang dan tinggi,

dual terapi antibiotik diberikan selama 7-10 hari dan tidak

disarankan pemberiankortikosteroid.10 Pemberian antibiotik, juga

bisa berdasarkan pasien rawat inap dengan penyakit

kardiopulmonal, maka direkomendasikan pemberian betalaktam

intravena seperti sefotaksim, ampisilin-sulbaktam, atau

seftriakson, atau pada pasien rawat inap tanpa penyakit

kardiopulmonal dengan azitromisin intravena atau doksisiklin dan

betalaktam atau fluorokuinolon saja. Sedangkan pasien di

perawatan UPI, maka diberikan betalaktam antipseudomonas


ditambah siprofloksasin intravena, atau betalaktam intravena

ditambah aminoglikosida ditambah salah satu azitromisin

intravena atau siprofloksasin intravena.4

Pada pasien dengan kecurigaan PN, maka indikasi terapi

disarankan berdasarkan klinis saja dibandingkan harus menunggu

hasil pemeriksaan penunjang lainnya seperti PCT atau CRP

serum. Inisial terapi pada PN, harus mempertimbangkan adanya

risiko infeksi patogen MDR, disertai pola kuman lokal atau patogen

potensial, dan tinggi tidaknya risiko mortalitas.8Durasi terapi

disarankan 7 hari (5-10 hari) untuk pasien PN, dengan acuan PCT

serum untuk melihat perlu tidaknya antibiotik diteruskan.8,10Onset

terjadinya PN juga menentukan pemilihan terapi, dengan onset

lanjut (5 hari) atau disertai dengan adanya faktor risiko infeksi

MDR.3Pada pasien PV disarankan untuk tidak segera memberikan

antibiotik, dan apabila memang diperlukan, maka antibiotik pilihan

adalah yang dapat melawan infeksi Staphylococcus aureus,

Pseudomonas aeruginosa, dan basil gram negatif lainnya, serta

merupakan antibiotik pilihan untuk patogen MDR. Aminoglikosida

dihindari penggunaanya pada pasien PV.8Apabila klinis tidak

membaik selama 48-72 jam, maka pemeriksaan kultur penting

untuk memberikan informasi bakteriologis, dan terapi spesifik.4

UPAYA PENCEGAHAN

Pada pasien berisiko tinggi pneumonia, atau dengan

gangguan imun, penyakit berat termasuk penyakit paru kronik,

hati, ginjal dan jantung, disarankan rutin vaksinasi influenza dan

pneumokokus. Rekomendasi ini juga berlaku bagi pasien umur

>65 tahun atau penghuni rumah panti jompo atau penampungan

penyakit kronik. Pada pasien rawat inap, terapi pencegahan perlu

diberikan pada pasien dengan skor APACHE tinggi dan penyakit

dasar yang bisa berakibat fatal. Pencegahan ini juga terutama

dilakukan pada faktor-faktor risiko yang dapat diubah seperti

pembatasan pemakaian selang nasogastrik atau endotrakeal atau

pemakaian obat sitoprotektif sebagai pengganti antogonis H2 dan

antasida.4


KEPUSTAKAAN

1. Langelier C, Kalantar KL, Moazed F, et al. Integrating host

response and unbiased microbe detection for lower respiratory

tract infection diagnosis in critically ill adults. 2018. Available

from: https://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1809700115

2. Tchatchouang S, Nzouankeu A, Kenmoe S, et al. Bacterial

aetiologies of lower repiratory tract infections among adults un

Yaoundé, Cameroon. BioMed Research International. 2019.

Available from: https://doi.org/10.1155/2019/4834396

3. Mahashur A. Management of lower respiratory tract infection in

outpatient settings: focus on clarithromycin. Lung India. 2018.

35(2): 143-149.

4. Dahlan Z. Pneumonia. Buku ajar ilmu penyakit dalam edisi

keenam. Interna Publishing. 2015.

5. Mandell LA, Wunderink RG. Harrisons principles of internal

medicine,19thedition. McGraw Hill Education. 2015.

6. Murdoch DR, Howie SR. Comment: the global burden of lower

respiratory infections making progress, but we need to do

better. 2018. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-

3099(18)30407-9

7. World Health Organization. Pneumonia. 2016 (cited 7

November 2016). Available from: https://www.who.int/news-

room/fact-sheets/detail/pneumonia

8. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M, et al. Management of

Adults with HAP and VAP: 2016 clinical practice guidelines by

the Infectious Diseases Society of America and the American

Thoracic Society. Clinical Infectious Diseases. 2016. 63(5):

e61-111.

9. Cilloniz C, Cardozo C, Garcia-Vidal C. Epidemiology,

pathophysiology, and microbiology of community acquired

pneumonia. Annals of Research Hospitals. 2018. 2:1.

10. National Institute for Health and Care Excellence. Pneumonia

in adult diagnosis and management. NICE guideline. 2014.

11. Lee Mi Suk, Oh Jee Youn, Kang Cheol-In, et al. Gudieline for

antibiotic use in adults with community acquired pneumonia.

Infection and Chemotherapy. 2018. 50(2): 160-198.

https://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1809700115

https://doi.org/10.1155/2019/4834396

http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30407-9

http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30407-9

https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/pneumonia

https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/pneumonia


BACTERIAL LYSATE: AN EXACERBATION PREVENTION

STRATEGY ON ASTHMA AND COPD

Ratnawati

Department Pulmonology and Respiratory Medicine, Faculty of Medicine,

University of Indonesia. Persahabatan Hospital –Jakarta

ABSTRACT

Chronic obstructive airway diseases including asthma and chronic

obstructive pulmonary disease (COPD) denotes a group of

diseases that affect the respiratory tract. Exacerbations of asthma

or COPD due to respiratory tract infections (RTIs) are a leading

cause of morbidity and also represent a cause of death in those

patients. The prevention of infections is absolutely required to

reduce an economical burden for health services and society.

Bacterial lysates used as a nonspecific immunostimulants to

prevent respiratory infections.The use of bacterial lysates OM85 as

immuno-modulators to boost immunological response is widely

applied in treating RTIs in susceptible subjects as measured by

frequency of exacerbations or number of antibiotic courses. A

large and important study published recently also showed a

reduction in hospital admissions in patients with chronic

obstructive pulmonary disease after treatment with OM 85 BV

Orally administered bacterial lysates reduced the risk and total

number of days of hospitalization for a respiratory problem by 30%

and 55% respectively. However further high-quality studies are

needed to better explain the mechanism of action and confirm the

beneficial results of OM85.

Keywords : asthma, COPD, exacerbation, bacterial lysate


THE ROLE OF LEUKOTRIENE RECEPTOR ANTAGONIST

IN MANAGEMENT OF ASTHMA

Budhi Antariksa

Dept Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI – RS

Persahabatan, Jakarta

ABSTRACT

Based on GINA 2017, Asthma is defined as a heterogeneous

disease, usually characterized by chronic airway inflammation. The

underline cause of Asthma is the inflammation. The big question

now is, whether ICS based therapy is enough or not.

Epidemiologic studies support the results of pathophysiologic and

clinical studies showing an association between asthma and

allergic rhinitis, demonstrating that among patients with asthma,

60% to 80% also have allergic rhinitis. In a recent study of 27 non-

atopic patients, eosinophil counts in nasal biopsy specimens from

asthmatic patients (with or without rhinitis symptoms) were

consistently and significantly greater than those in normal controls

(p<0.001). Of the 27 patients who participated, nine patients had

both asthma and allergic rhinitis, eight had asthma without allergic

rhinitis, and 10 were healthy non-atopic control subjects. These

findings support the hypothesis that asthma and rhinitis are clinical

expressions of the same entity.

Leukotriene Receptor Antagonist is one of a class of drugs that

prevent the action of leukotrienes (chemicals involved in

inflammatory reactions and the immune response) by blocking

their receptors on cell membranes. Antileukotriene drugs are

classified into two groups: CysLT receptor antagonists (zafirlukast,

pranlukast, and montelukast) and LT synthesis inhibitors (5-

lipoxygenase inhibitors such as zileuton). ARIA Guidelines

recommend a combined approach to managing asthma and

allergic rhinitis.

Randomized, double-blind, placebo-controlled, non-crossover trial

was conducted from March 2017 till November 2018 in three

hospitals of Karachi and Hyderabad also concluded that The role


of montelukast in improving QOL of adult patients with mild to

moderate persistent asthma is quite beneficial. It improves patient

quality of life. It has the ease of once daily oral administration and

also eradicates side effects associated with long-term adherence

to steroids.

Keywords: Leukotriene receptor antagonists, asthma symptoms,

rhinitis allergy

PENDAHULUAN

Angka kejadian asma bervariasi di berbagai negara namun terlihat

kecenderungan meningkat jumlah penderitanya, meskipun

belakangan ini obat-obatan asma banyak dikembangkan. National

Health Interview Survey di Amerika Serikat memperkirakan bahwa

setidaknya 7,5 juta orang penduduk negeri itu mengidap bronkhitis

kronik, lebih dari 2 juta orang menderita emfisema salah satu

bentuk asma. Data World Health Organization (WHO) 2000

menyatakan bahwa ada lima penyakit paru utama yang

menyebabkan 17,4% dari seluruh kematian di dunia yaitu (1)

infeksi paru 7,2%, (2) Penyakit Paru Obstruksi Kronik (PPOK)

4,8%, (3) Tuberkulosis 3%, (4) kanker paru/trakea/bronkus 2,1%,

(5) asma 0,3%.1

Berdasarkan data yang diambil dari WHO 2002 dan Global

Initiative for Ashtma (GINA) 2011, diperkirakan di seluruh dunia

terdapat 300 juta orang penderita asma dan tahun 2025

diperkirakan jumlah pasien asma mencapai 400 juta orang.

Jumlah ini dapat saja lebih besar, karena kasus asma biasanya

tidak terdiagnosis. Penyebab meningkatnya jumlah penderita

asma tersebut diperkirakan karena buruknya kualitas udara dan

berubahnya pola hidup masyarakat. Data dari berbagai negara

menunjukkan bahwa prevalens penyakit asma berkisar antara 1-

19% (GINA,2011).1

Prevalens penyakit asma tahun 2007 dibandingkan dengan

prevalens penyakit asma tahun 2013, didapatkan kenaikan

prevalens penyakit asma secara nasional sebesar 1%. Akan tetapi

terdapat perbedaan dalam mendiagnosis penyakit asma di laporan

Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) tahun 2007 melalui


wawancara berdasarkan diagnosis oleh tenaga kesehatan atau

dengan gejala sedangkan Riskesdas tahun 2013 melalui

wawancara semua umur berdasarkan gejala. Menurut Riskesdas

tahun 2013, prevalens asma lebih tinggi pada jenis kelamin

perempuan daripada laki- laki.1

Terdapat 18 provinsi yang mempunyai prevalens penyakit asma

melebihi angka nasional pada tahun 2007 yaitu Gorontalo,

Sulawesi Tengah, Papua Barat, Kalimantan Selatan, Aceh, Nusa

Tenggara Timur, Nusa Tenggara Barat, Sulawesi Tenggara, Jawa

Barat, Bangka Belitung, Kalimantan Tengah, Sulawesi Selatan,

Sulawesi Barat, Bali, Kalimantan Barat, Sumatera Barat, Papua

dan Daerah Istimewa (DI) Yogyakarta. Provinsi yang mempunyai

prevalens di bawah angka nasional yaitu Banten, Riau, Jambi,

Kalimantan Timur, Maluku, Jawa Tengah, Daerah Khusus Ibukota

(DKI) Jakarta, Bengkulu, Kepulauan Riau, Sulawesi Utara, Maluku

Utara, Jawa Timur, Sumatera Selatan, Sumatera Utara dan

Lampung.1

Hal serupa juga terjadi pada tahun 2013. Terdapat 18 provinsi

yang mempunyai prevalens penyakit asma melebihi angka

nasional yaitu Sulawesi Tengah, Nusa Tenggara Timur (NTT),

Daerah Istimewa Yogyakarta, Sulawesi Selatan, Kalimantan

Selatan, Bali. Sulawesi Barat, Papua, Kalimantan Tengah,

Gorontalo, Sulawesi Tenggara, Maluku, DKI Jakarta, Jawa Timur,

Nusa Tenggara Barat (NTB), Jawa Barat, Maluku Utara dan

Sulawesi Utara. Provinsi yang mempunyai prevalens di bawah

angka nasional yaitu Bangka Belitung, Jawa Tengah, Kalimantan

Timur, Aceh, Banten, Kepulauan Riau, Papua Barat, Kalimantan

Barat, Sumatera Barat, Sumatera Selatan, Sumatera Utara, Jambi,

Riau, Bengkulu dan Lampung.1

ASMA

Definisi Asma

Menurut GINA (Global Iniative for Asthma) 2016, asma merupakan

suatu penyakit heterogen kronik yang disebabkan karena

gangguan inflamasi kronik dan hiperresponsif saluran napas.

Asma ini tidak bisa disembuhkan namun bisa dikontrol. Gejala-


gejala asma yaitu mengi, sesak napas, dada terasa tertekan dan

batuk berlebihan (baik dari frekuensi maupun intensitas). Gejala-

gejala tersebut timbul akibat adanya gangguan ekspirasi

(gangguan keluarnya aliran udara dariparu, seperti

bronkokonstriksi, penebalan dinding saluran udara pernapasan

dan ekskresi mukus yang meningkat. Gejala-gejala yang terjadi

pada pasien asma dapat disebabkan atau diperburuk oleh faktor-

faktor berikut, misalnya infeksi virus, alergen, asap rokok, olahraga

berat dan stres.2

Patofisiologi Asma

Penyakit asma merupakan proses inflamasi dan hipereaktifitas

saluran napas yang akan mempermudah terjadinya obstruksi jalan

napas. Kerusakan epitel saluran napas, gangguan saraf otonom

dan adanya perubahan pada otot polos bronkus juga diduga

berperan pada proses hipereaktifitas saluran napas. Peningkatan

reaktifitas saluran napas terjadi karena inflamasi kronik yang khas

dan melibatkan dinding saluran napas sehingga aliran udara

menjadi sangat terbatas tetapi dapat kembali secara spontan atau

setelah pengobatan. Hipereaktifitas tersebut terjadi sebagai

respons terhadap berbagai macam rangsang. Otot polos saluran

napas dapat menyebabkan obstruksi langsung jalan napas yaitu

melalui kontraksi serta obstruksi tidak langsung melalui reaksi

inflamasi. Tiap proses ini saling berkaitan dan kompleks (gambar

1).3,4


Gambar 1. Hubungan otot polos jalan napas dan asma.Dikutip dari

(6)

ANTAGONIS LEUKOTRIN

Leukotrin berperan terhadap reaksi inflamasi. Pada pasien asma,

leukotrin (LTC4/ leukotriene type C4 dan LTD4/leukotriene type

D4) menimbulkan bronkokonstriksi, peningkatan reaktifitas

bronkus, peningkatan sekresi mukus dan edema mukosa (gambar

2). Leukotrin terbentuk dari hasil metabolisme asam arakhidonat

oleh 5- ,12-, dam 15-lipooksigenase (LOX). Asam arakhidonat

sebenarnya dioksigenasi oleh 4 jalur saat terjadi inflamasi yaitu

oleh jalur siklooksigenase (COX), lipooksigenase (LOX),

epoksigenase P450 dan isoeikosanoid. Selain leukotrin, hasil

metabolisme asam arakhidonat oleh 5-,12- dan 15-lipoksigenase

yaitu HETEs (hidroxyeicosatetraenoic acid) dan lipoksin (gambar

3).7

Terlihat pada gambar di bawah ini bahwa seseorang yang

terpapar inflamasi, asam arakhidonat akan dioksidasi oleh ke-4

jalur yaitu oleh jalur siklooksigenase (COX), lipooksigenase,

epoksigenase P450 dan isoeikosanoid. Terdapat dua golongan

obat yang mempengaruhi jalur leukotrin yaitu (1) inhibitor enzim 5-

lipoksigenase


sehingga menghambat pembentukan leukotrin (misalnya zileuton),

(2) antagonis reseptor LTD4 sehingga menghambat terjadinya

ikatan dengan reseptor LTD4 (misalnya zafirlukast dan

montelukast). Pada makalah ini, penulis hanya membahas tentang

montelukast, yang merupakan antagonis reseptor LTD4.

Montelukast baru masuk di Indonesia. Preparat antagonis reseptor

LTD4 yang sudah lama ada di Indonesia yaitu zafirlukast.

MONTELUKAST

Montelukast sodium dengan merk dagang singulair®

diproduksi

oleh perusahaan farmasi Merck & Co,Inc pada tahun 1998. Merck

& Co,Inc memiliki hak paten mulai dari tahun 1998 – 2009.

Montelukast generik mulai diterima oleh Badan Pengawas Obat

dan Makanan di Amerika Serikat (FDA/Food and Drug

Administration) sejak bulan Agustus 2012. Montelukast sodium

bersifat higroskopis, larut dalam etanol, metanol dan air, tidak larut

dalam asetonitril.Montelukast mempunyai rumus kimia [R-(E)]-1-

[[[1-[3-[2-(7-kloro-2- kuinolil) etenil] fenil] -3-[2-(1-hidroksi-1-

metiletil) fenil] propil] tio] metil] asam siklopropaaneasetik, garam

monosodium. Rumus empirisnya yaitu C35H35ClNNaO3S dengan

berat molekul 608,18 (gambar 4).8


EFIKASI TERHADAP PENDERITA ASMA

Pada uji klinis yang dilakukan ke orang dewasa dan remaja usia ≥

15 tahun, tidak ada bukti manfaat secara klinis untuk penggunaan

montelukast di atas dosis 10 mg sehari. Ada sebuah uji klinis

randomisasi di Amerika Serikat dan multinasional mengenai efikasi

montelukast pada pasien asma kronik derajat ringan dan sedang,

tidak merokok, membutuhkan β agonis inhalasi 5 semprot sehari,

usia subjek penelitian ≥ 15 tahun, pasien minum obat selama 12

minggu, penelitian dilakukan dengan metode buta ganda, subjek

penelitian 1576 pasien (795 pasien mendapat montelukast, 530

pasien mendapat plasebo dan 251 diterapi dengan kontrol aktif).

Hasil utama penelitian dengan melihat volume ekspirasi paksa

detik pertama atau VEP1 seperti terlihat pada gambar 6.8


Gambar 8. Perubahan volume ekspirasi paksa detik pertama atau

VEP1 terhadap keadaan awal.

Dikutip dari (8)

Pada pasien dewasa, montelukast dapat mengurangi kebutuhan

agonis β sebanyak 26,1% dari kebutuhan awal jika dibandingkan

dengan plasebo yang hanya mampu mengurangi kebutuhan

agonis β sebanyak 4,6% dari kebutuhan awal.8

Pada pasien yang

sering terbangun pada malam hari karena sesak napas, terlihat

bahwa montelukast mampu mengurangi sebesar 34%, sedangkan

plasebo hanya mengurangi sebesar 15%.8

Ada suatu uji klinis

randomisasi, pada pasien asma usia 6-14 tahun, jumlah subjek

penelitian 336 pasien, dilakukan multisenter, selama 8 minggu,

39% pasien yang mendapatkan montelukas juga menggunakan

terapi inhalasi kortikosteroid, 33% pasien yang mendapatkan

plasebo juga menggunakan inhalasi kortikosteroid.9

Parameter penelitian tersebut yaitu menilai perubahan volume

ekspirasi paksa detik pertama (VEP1) pada pagi hari dibandingkan

dari VEP1 sebelum diterapi. Hasil penelitian itu didapatkan bahwa

pada kelompok yang diberikan montelukast terdapat peningkatan

VEP1 dari 1,85 L menjadi 2,01 L sedangkan pada kelompok yang

diberikan plasebo terdapat peningkatan VEP1 dari 1,85 L hanya

meningkat menjadi 1,93 L. Kesimpulan penelitian ini adalah


montelukast dapat lebih meningkatkan VEP1 saat pagi hari

apabila dibandingkan dengan efek plasebo terhadap VEP1 pada

saat pagi hari.10

Ada penelitian lain yang membandingkan antara montelukast

dengan budesonid, doksofilin dengan budesonid dan tiotropium

dengan budesonid. Jumlah subjek penelitian sebesar 297 pasien

dan semua pasien berhasil mengikuti sampai akhir penelitian.

Penelitian ini melihat efek kombinasi terapi obat-obat tersebut

yang diberikan pada pagi hari dan malam hari. Hasil penelitian

tersebut menunjukkan bahwa rejimen kombinasi budesonid-

montelukast lebih superior daripada rejimen kombinasi antara

budesonid dengan doksofilin atau rejimen kombinasi budesonid

dengan tiotropium (gambar 7).11

Gambar 7. Efek terapi kombinasi pada pasien asma. DB =

doksofilin/budesonid; FB = formoterol/budesonid; MB =

montelukast/budesonid;TB = tiotropium/budesonid


KESIMPULAN

1. Angka kejadian asma bervariasi di berbagai negara, namun

terlihat kecenderungan meningkat jumlah penderitanya,

meskipun belakangan ini obat-obatan asma banyak

dikembangkan.

2. Montelukast merupakan obat yang bekerja sebagai antagonis

reseptor leukotrien LTD4, metabolisme utama di hati dan

sebagian besar diekskresi melalui feses. Hanya sedikit yang

diekskresi melalui urin.

3. Montelukast dapat diindikasikan untuk pasien asma kronik

derajat ringan sampai dengan sedang dan pemberiannya

cukup 1 kali sehari.

DAFTAR PUSTAKA

1. Departemen Kesehatan RI. Infodatin : You can control your

asthma. Pusat Data dan Informasi Kementrian Kesehatan

RI. 2014.hal 1-8.

2. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma

management and prevention. 2016.hal 16-7.

3. Departemen Kesehatan RI. Riset Kesehatan Dasar 2013

(RISKESDAS 2013). Badan Penelitian dan Pengembangan

Kesehatan Kementrian Kesehatan RI.

4. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Pedoman Diagnosis dan

Penatalaksanaan Asma di Indonesia. 2003.hal 7-12.

5. Barnes, PJ. Pathophysiology of asthma. J Eur Respir Mon.

2003;23:84-91.

6. Doeing DC, Solway J. Airway smooth muscle in the

pathophysiology and treatment of asthma. J Appl Physiol.

2013;114: 834–43.

7. Smyth E, Fitzgerald GA. The eicosanoids: prostaglandins,

thromboxanes, leukotrienes & related compunds. Dalam :

Basic and Clinical Pharmacology 12th

Edition. Bertram G.

Katzung, Susan B. Masters, Anthony J. Trevor (Editors).

Singapur : McGraw Hill. 2012.hal.313-57.


8. Karonen,T. Pharmacokinetics of montelukast and zafirlukast as

affected by cyp inhibitors. Helsinski : Department of Clnical

Pharmacology University of Helsinski Finland. 2012.hal 17-

9.

9. Schaper C, Noga O, Koch B, Ewert R, Felix SB, Glaser S, et al.

Anti- inflammatory properties of montelukast, a leukotriene

receptor antagonist in patients with asthma and nasal

polyposis. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21(1): 51-

8.

10. Rajanandh G, Nageswari A, Kaliappanllago. Assessment of

montelukast, doxofylline, and tiotropium with budesonide

for the treatment of asthma : Which is the best among the

second-line treatment ? A randomized trial. Elsevier HS

Journals. 2015;37(2):418-26.

11. Williams, Sp. Pharmacology review(s) montelukast sodium.

Center for Drug Evaluation and Research.Division of

Pulmonary Drug Products. 1998. hal 1-11.


COPD AND OSA : IS THERE A LINK ?

Allen Widysanto

1. Departement of Pulmonology and Respiratory Medicine, Siloam

Hospital Lippo Village Karawaci, Tangerang, Indonesia

2. General Practitioners, Pelita Harapan University, Tangerang,

Indonesia

Introduction

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is characterized

by progressive persistent airflow limitation that is usually

associated with an enhanced chronic inflammatory response in the

airways and the lung to noxious particles or gases. 1Obstructive

sleep apnea (OSA) is recognized as a common comorbidity of

COPD. Meta-analysis study showed COPD-OSA overlap

syndrome was highly prevalent in COPD or OSA population in

comparison with general population.2

COPD-OSA overlap syndrome prevalence in COPD populations

vary depending on population in dose-dependent response: from

0.5% in mild COPD3, 39% moderate-to-severe COPD4 and up to

65% in severe COPD.5There are few considerations for this dose-

dependent manner. First, COPD and OSA

prevalenceareinfluenced by age. Second, the severity of COPD

may impact the measurement of OSA severity as assessed by the

AHI. Krachman et al 6 found emphysema and increase gas

trapping associated with decrease AHI. Lung volume increases

upper airway patency due to mediastinal caudal traction generated

by the diaphragm with inspiration that results in stabilization of the

airway wall and an increase in the transmural distending pressure

in the upper airway induced by thoracic expansion during

inspiration. 6 Although have lower AHI, COPD-OSA overlap

syndrome patient had lower ODI in comparison to OSA non-COPD

patient.7COPD patient with borderline hypoxemia will desaturate

more quickly for a small degree of upper airway obstruction. The

same upper airway obstruction may have different OSA severity

measurement based on lung function baseline.


The association between COPD and OSA is not fully understood.

Whether COPD and OSA coexistence were mere fortuitously or an

actual interaction is an open question.

Sleep condition in COPD patients

Akinci, et al reported 94% of moderate to severe COPD subjects

had poor sleep quality. 8 Poor sleep quality in COPD patients is

due to diminished amounts of rapid eye movement (REM) and

slow-wave sleep.9 At the end, sleep impairment caused sleep

deprivation which has been hypothesized to lead to increased

upper airway collapsibility by decreasing genioglossal activity. 10

On the other hand, sleep has negative effects on respiratory

control, respiratory muscle function, and lung mechanism.11Normal

respiratory adaptations during sleep is amplified in COPD resulting

gas exchange alteration. Adaptations include diminished

respiratory drive, reduced accessory muscle contraction which

reduced functional residual capacity. These were tolerated in

normal individual but cause significant oxygen desaturation in

COPD patients. 11

Relationship of COPD to OSA

There are several factors promoting for obstructive apnea in

COPD.Chronic mucosal inflammations, tonsillar and adenoid

hypertrophy in COPD with active smoking arecontributing to

edema and higher upstream resistance. 9 This worsen by rostral

fluid shift in supine position during night which particularly relevant

in cor pulmonale patient. All of this factors favoring the

development of OSA. 11,12COPD might also reduce upper airway

muscle function indirectly via medication. Corticosteroid impaired

muscle to preserve airway patency and contribute to central fat

deposition. 13In other hand, There are several factors may protect

against OSA development in COPD patient, including low BMI,

diminished REM sleep, and certain medications used in patients

with COPD such as theophylline.14

Obstructive sleep apnea pathogenesis is link between upper and

lower airway. There is increased lung volumes exert a mechanical


force (‘tracheal tug’) that stiffens the upper airway and prevents

collapse.14Hypothesis of Lung parenchymal destruction due to

emphysema and reduced tissue elasticity would exert the same

effect is still controversial. 14Study found that patients with

hyperinflation did have less upper airway collapsibility, and

hyperinflation were associated with reduced OSA severity. These

data would refute the hypothesis that tissue destruction causing

hyperinflation in severe COPD would contribute to OSA

pathogenesis.6,14COPD have a mixture of emphysema and chronic

bronchitis, and thus the probability of OSA will likely represent the

balance of these protective and promoting factors in individual

COPD patients.

Role of OSA with worsening COPD

A recent report has demonstrated that sleep impairment in COPD

is linked to worse pulmonary function and lower daytime activity

levels. Wang et al evaluated 47 patients with COPD-OSA overlap

syndrome and 28 patients with moderate-to-severe stage stable

COPD. They showed OSA exacerbate lower airway inflammation

in patient with COPD. Bronchoalveolar lavage(BAL) fluid of

patients with overlap syndrome showed a significantly increased

proportion of neutrophils and higher TNFα and IL-8 levels than

COPD patients. Moreover, the TNFα concentration was

significantly correlated with the percentage of nighttime spent with

oxygen saturation less than 90%. 15

Chronic intermittent hypoxia enhanced free oxygen radical release,

inflammation by expression of CD68+ macrophages and elastase

in lung tissue contributes to lung damage in mice. Concentrations

of desmosine-degradation product of elastin were found higher

than control. Thus providing experimental evidence that OSA may

contribute to the pathogenesis of COPD.16

High prevalence of OSA was expected in patients with

exacerbated COPD.5Turcani, et al17performed polysomnography in

hospitalized COPD exacerbation patient and foundhigher

prevalence of OSA compared with the general population and

stable COPD patients. Marlin et al reported At least one


hospitalization because of COPD exacerbation occurred in 39.5%

COPD only, 61.4% overlap syndrome untreated, and 46.9%

overlap treated with CPAP. COPD with OSA patient were more

likely to suffer a severe COPD exacerbation leading to

hospitalization (relative risk, 1.70; 95% confidence interval, 1.21-

2.38) versus the COPD-only group.18

COPD patient had low FEV1 and FVC. Degree of obstruction is

measured by FEV1/FVC ratio < 0.7 and FEV1<80% predicted.

COPD patient had more difficulty emptying lungs than filling them.

COPD reduces the lung recoil pressure. the total lung capacity

(TLC) is normal but the functional residual capacity (FRC) and

residual volume (RV) are increased as a result of air trapped in

lung follow expiration. Because the RV increased, the vital

capacity is reduced. With more air remaining in the lungs, less of

the TLC is available to use in exchanging air. FEV1 is reduced due

to airway obstruction. FEV1 reduced more markedly than VC. 19In

contrast to COPD, OSA patient had lower FRC. Age, weight, BMI,

and neck circumference were found higher in OSA group. Obesity

reduces FRC which lead to lower ERV and become lower in sleep.

Low ERV reduces tracheal traction and increased collapsibility

which contribute to further obstruction. Residual volume also

increases due to premature closure of small peripheral airway in

obesity patient. 20Collapsibility results in more airway obstruction.

Papachatzakis et al evaluated 38 patients with COPD-OSA

overlap syndrome and 38 patients with OSA only. They reported

FEV1/FVC were significantly lower in overlap syndrome than OSA

only (70.80±8.67 vs 83.15±5.15; p =0.001). 21

Mortalityand Complication in COPD-OSAOverlap syndrome

Overlapping physiological and biological disturbances in OCA and

COPD include hypoxia and inflammation, which a role key to

cardiovascular and other co-morbidities. Patients with COPD-

OSAoverlap syndrome had significantly higher likelihood of death

due to any cause compared to patients without either disease. 22


Marin et al showed death from any cause and from cardiovascular

causes were higher in the COPD-OSAoverlap group not treated

with CPAP (5.07 events and 1.75 events per 100 person-years,

respectively) compared with the COPD-OSAoverlap group treated

with CPAP (3.37 events and 0.79 events per 100 person-years,

respectively) and with COPD without OSA (2.60 and 0.61 events

per 100 person-years, respectively). The group with COPD-

OSAoverlap syndrome treated with CPAP did not show differences

in these outcomes compared with the COPD-only patients. 18

COPD was associated with oxygen desaturation during sleep,

especially REM sleep phase. OSA had intermittent nocturnal

oxygen desaturation associated with apnea and hypopnea. COPD-

OSA overlap syndrome desaturation demonstrates a pattern of

intermittent desaturation from a baseline hypoxemia. In contrast to

desaturation in OSA from a relatively normal baseline saturation.

Patients with both condition demonstrate greater oxygen

desaturation.11 Studies showed degree of obstruction (FEV1/FVC)

was correlated with risk of prolonged hypoxemia. 3COPD-OSA

overlap syndrome have higher inflammation, oxidative stress, and

sympathetic modulation of heart rate compared with those with

OSA or COPD alone which provide addition potential mechanism

for cardiac disease. 23

Figure 1. Different patern of oxygen desaturation during sleep

in patients with (A) COPD only; (B) overlap syndrome; (C)

OSA 11


Management and outcome

Oxygen therapy are principal management ofCOPD patients with

associated hypoxemia. There aredocumented survival advantages

and low risk ofhypercapnia with controlled oxygen

therapy.24Standard continuous positive airway pressure therapy

(CPAP) either in set in continuous or auto-adjusting pressure

mode in OSA predominant is preferred. In COPD dominant, non-

invasive ventilation (NIV) in the form of bi-level positive airway

pressure (BIPAP) may be more appropriate. 11

Marin et al. showedCPAP usage eliminated the difference between

COPD-only and COPD-OSAoverlap patients. That COPD-OSA

overlap syndrome patients treated with CPAP have lower mortality

compared with COPD-OSA overlap syndrome without

CPAP.18Stanchina et al. found that longer CPAP use was

associated with reduced mortality inCOPD-OSA overlap syndrome

patients. 25

COPD-OSA overlap syndrome patienthad hypercapnia with less

severe lower airway obstruction.On the other hand, COPD alone

typically did not exhibit daytime hypercapnia unless the FEV1 was

60%. Hypercapnia with relatively preserved lung function should

prompt an evaluation for OSA. 26

Conclusion

Sleep apnea is a common comorbidity of COPD and affected each

other. OSA-COPD overlap syndrome had prolonged hypoxia and

night-time hypercapia. Both disease cause systemic impact which

are inflammation and oxidative stress. All of these factors are add-

on to higher mortality in COPD-OSA overlap syndrome

comparison to OSA or COPD alone. Hypercapnia with less severe

lower airway obstruction warrant a OSA screening.

References

1. Vogelmeier C, Criner G, Martinez F, Anzueto A, Barnes P,

Bourbeau J, et al. Global Strategy for the Diagnosis,

Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung


Disease 2017 Report. GOLD Executive Summary. Am J

Respir Crit Care Med. 2017;195(5):557–82.

2. Shawon M, Perret J, Senaratna C, Lodge C, Hamilton G,

Dharmage S. Current evidence on prevalence and clinical

outcomes of co-morbid obstructive sleep apnea and chronic

obstructive pulmonary disease: a systematic review. Sleep

Med Rev. 2017;32:58–68.

3. Sanders M, Newman A, Haggerty C, Redline S, Lebowitz M,

Samet J, et al. Sleep and sleep-disordered breathing in

adults with predominantly mild obstructive airway disease.

Am J Respir Crit. 2003;167(1):7–14.

4. López-Acevedo M, Torres-Palacios A, Ocasio-Tascón ME,

Campos-Santiago Z, Rodríguez-Cintrón W. Overlap

syndrome: an indication for sleep studies? a pilot study.

Sleep Breath. 2009;13:409–13.

5. Soler X, Gaio E, Powell F, Ramsdell J, Loredo J, Malhotra

A, et al. High prevalence of obstructive sleep apnea in

patients with moderate to severe chronic obstructive

pulmonary disease. Ann Am Thorac Soc. 2015;12:1219–25.

6. Krachman S, Tiwari R, Vega M, Yu D, Soler X, Jaffe F, et al.

Effect of Emphysema Severity on the Apnea-Hypopnea

Index in Smokers with Obstructive Sleep Apnea. Ann Am

Thorac Soc. 2016;13(7):1129–35.

7. Pizarro C, Essen F van, Linnhoff F, Schueler R. Speckle

tracking echocardiography in chronic obstructive pulmonary

disease and overlapping obstructive sleep apnea. Int J

Chron Obs Pulmon Dis. 2016;3(11):1823–34.

8. Akinci B, Aslan G, Kiyan E. Sleep quality and quality of life

in patients with moderate to very severe chronic obstructive

pulmonary disease. Clin Respir J. 2018;12(4):1739–174.

9. Agusti A, Hedner J, Marin J. Night-time symptoms: a

forgotten dimension of COPD. Eur Respir Rev.

2011;20:183–94.

10. Cori JM, Nicholas CL, Avraam J, Vien Lee Bs (Hons),

Schembri R, Jackson ML, et al. The Effects of Experimental

Sleep Fragmentation and Sleep Deprivation on the

Response of the Genioglossus Muscle to Inspiratory

Resistive Loads. J Clin Sleep Med. 2018;14(5):715–24.


11. McNicholas WT. Chronic obstructive pulmonary disease

and obstructive sleep apnoea—the overlap syndrome. J

Thorac Dis. 2016;8(2):236–42.

12. White L, Bradley D. Role of nocturnal rostral fluid shift in the

pathogenesis of obstructive and central sleep apnea. J

Physiol. 2013;159:1179–93.

13. Teodorescu M, Xie A, Sorkness C, Robbins J, Reeder S,

Gong Y, et al. Effects of inhaled fluticasone on upper airway

during sleep and wakefulness in asthma: a pilot study. J

Clin Sleep Med. 2014;10:183–93.

14. Owens RL, Macrea MM, Teodorescu M. The overlaps of

asthma or COPD with OSA: A focused review. Respirology.

204AD;22(6):1073–83.

15. Wang Y, Hu K, Liu K, Yang J, Nie M. Obstructive sleep

apnea exacerbates airway inflammation in patients with

chronic obstructive pulmonary disease. Sleep Med.

2015;16(9):1123–30.

16. Tuleta I, Stöckigt F, Juergens U, Pizarro C, Schrickel J,

Kristiansen G, et al. Intermittent Hypoxia Contributes to the

Lung Damage by Increased Oxidative Stress, Inflammation,

and Disbalance in Protease/Antiprotease System. Lung.

2016;194(6):1015–20.

17. Turcani P, Skrickova J, Pavlik T, Janousova E, Orban M.

The prevalence of obstructive sleep apnea in patients

hospitalized for COPD exacerbation. Biomed Pap Med Fac

Univ Olomouc Czech Repub. 2015;159(3):422–8.

18. Marin J, Soriano J, Carrizo S, Celli B. Outcomes in patients

with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive

sleep apnea: the overlap syndrome. Am J Respir Crit Care

Med. 2010;182(3):325–31.

19. Ferguson GT. Why Does the Lung Hyperinflate? ATS J.

2006;3(2):1–4.

20. Reis R, Antunes A. Lung volumes in the pathogenesis of

obstructive sleep apnea. Pulmonology. 2014;20(3):173–4.

21. Papachatzakis I, Velentza L, Zarogoulidis P, Kallianos A,

Trakada G. Comorbidities in coexisting chronic obstructive

pulmonary disease and obstructive sleep apnea – overlap

syndrome. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018;22:4325–31.


22. Du W, Liu J, Zhou J, Ye D, OuYa Y, Hang Q. Obstructive

sleep apnea, COPD, the overlap syndrome, and mortality:

results from the 2005–2008 National Health and Nutrition

Examination Survey. Int J Chron Obs Pulmon Dis.

2018;13:665–74.

23. Taranto-Montemurro L, Messineo L, Perger E, Salameh M,

Pini L, Corda L, et al. Cardiac Sympathetic Hyperactivity in

Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and

Obstructive Sleep Apnea. COPD. 2016;13(6):706–11.

24. Moloney ED, Kiely JL, Mcnicholas W. Controlled oxygen

therapy and carbon dioxide retention during exacerbations

of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet.

2001;357(9255):526–8.

25. Stanchina M, Welicky L, Donat W, Lee D, Corrao W,

Malhotra A. Impact of CPAP use and age on mortality in

patients with combined COPD and obstructive sleep apnea:

the overlap syndrome. J Clin Sleep Med. 2013;9:767–72.

26. Resta O, Barbaro MF, Brindicci C, Nocerino M, Caratozzolo

G, Carbonara M. Hypercapnia in overlap syndrome:

possible determinant factors. Sleep Breath. 2002;6:11–8.


How to deal with challenging pulmonary mycosis : Focus on chronic & allergic aspergillosis

Anna Rozaliyani,1,2,3 Priyanti Z. Soepandi,2,3 Erlina

Burhan, Heri Wibowo, 1,3 Retno Wahyuningsih, 1,3 Budhi Antariksa, 2,3 Tria Damayanti2,3, Jamal Zaini,2,3 Mulyati,1,3

Findra Setianingrum,1,3 Ridhawati Sjam1,3 on behalf Pulmonary Mycosis Center Research Team

1Dept. of Parasitology, Faculty of Medicine, Universitas

Indonesia 2Dept. of Pulmonology and Respiratory Medicine, Faculty of

Medicine, Universitas Indonesia 3Pulmonary Mycosis Center – Faculty of Medicine, Universitas Indonesia and Persahabatan Hospital

Aspergillosis is increasingly recognised as important pulmonary

mycosis worlwide. The different types of aspergillosis ranging

from an allergy-type illness to life-threatening generalised

infections. The severity of aspergillosis is determined by various

factors, one of the most important is patient’s immune status.

Chronic pulmonary aspergillosis (CPA) accounts for causing

lung damage to more than 3 million people around the world.

Pulmonary tuberculosis (PTB) is the most common underlying

disease of CPA. As one of the largest PTB population,

Indonesia faces the potential problems of CPA. Meanwhile,

more than 5 million people suffer from allergic

bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) and severe asthma

with fungal sensitisation (SAFS) complicate asthma. The

disease cause poor symptom control, frequent steroid and

antibiotic use. It will also have an impact on quality of life, and

leads to complications or more severe lung disorders. Diagnosis

of chronic and allergic aspergillosis is still challenging and often

missed in low and middle-income (LMIC) countries. Limited

awareness of the disease, non-specific symptoms, poor

sensitivity of culture and lack of more sensitive molecular

diagnostic tests or IgG serology are some obstacles in LMIC


setting. The need for faster, easier, and more accurate

diagnostic methods is mandatory to deal with diagnostic

problems on aspergillosis cases. Rapid diagnostics will assist in

limiting unnecessary antifungal use and preventing resistance

as well. Point-of-care (POC) for chronic and allergic

aspergillosis is the laboratory-independent affordable methods

to diagnose the diseases within minutes, actually on the

bedside. Currently, a collaborative study is being conducted

between Pulmonary Mycosis Center in Indonesia with

researcher from University of Manchester, UK to determine the

prevalence of CPA and ABPA in Indonesia. The benefits of

POC tests as a diagnostic tool in chronic and allergic

aspergillosis will be investigated as well. The study will assess

the potential of these tests to make an improvement in the

management of aspergillosis, particularly in Indonesia.

Keywords : aspergillosis, chronic, allergic, point-of-care

test


MANAGEMENT OF SEVERE COMMUNITY-ACQUIRED

PNEUMONIA

Erlina Burhan

Department of Pulmonology and Respiratory Medicine University of

Indonesia, Jakarta, Indonesia

Community-acquired pneumonia (CAP) is a leading cause of

mortality and morbidity worldwide. According to Global Burden

Disease 2017, there are estimated 2.6 million deaths caused by

pneumonia. Most of these deaths (75%) concentrated among two

major groups –children under five and adults over 70 years. In

South East Asia, 60% of pneumonia deaths are among elderly and

14% are children under five. IDSA/ATS 2007 guidelines proposed

criteria for severe CAP. ICU admission are required for patient with

1 major criteria and are recommended for patient with 3 minor

criteria.The 28-day mortality rate in patients admitted to critical

care is ∼17%, which increases to 24.4% in those requiring

invasive mechanical ventilation and 28.8% in those that develop

septic shock. IDSA/ATS recommend combination use of -lactam

plus azithromycin/respiratory fluoroquinolones for ICU patients. For

patients with suspected Pseudomonas sp. infection , combination

of antipneumococcal, antipseudomonal -lactam (such as

piperacillin-tazobactam) plus either ciprofloxacin/levofloxacin (750

mg) or plus aminoglycoside and azithromycin. For patients with

suspected MRSA infection, add vancomycin or linezolid. Rapid

severity identification and management measures using

appropriate antibiotics, early hemodynamic and respiratory

supports are important to reduces severe CAP mortality rates.

Keywords : Antibiotics, community-acquired, ICU, management,

pneumonia, severe

Pneumonia Komunitas

Epidemiologi dan Faktor Risiko

Pneumonia komunitas –community acquired pneumonia

(CAP) –merupakan penyakit inflamasi akut pada parenkim paru


yang didapatkan di masyarakat. Pneumonia komunitas merupakan

salah satu penyakit infeksi yang sering terjadi dan memiliki tingkat

morbiditas dan mortalitas tinggi.1 Berdasarkan data Global Burden

Disease tahun 2017, pneumonia menempati peringkat satu

sebagai penyebab kematian terbanyak karena infeksi dan

peringkat empat sebagai penyebab kematian terbanyak di dunia –

dibawah penyakit jantung iskemik, stroke, dan PPOK.

Diperkirakan terdapat 2,6 juta kasus kematian karena pneumonia

pada tahun 2017. Sebagian besar (75%) kasus kematian ini terjadi

pada dua kelompok usia, yaitu anak dibawah lima tahun (809.000

kasus kematian) dan dewasa diatas 70 tahun (1,13 juta kasus

kematian).2,3

Dua pertiga kasus kematian karena pneumonia terjadi di

negara daerah Aftika Sub-Sahara, Asia Selatan, dan Asia

Tenggara. Di Asia Tenggara, 14% kematian terjadi pada balita dan

60% pada lansia. 2,3 Berdasarkan data Riset Kesehatan Dasar

(Riskesdas) tahun 2018, prevalensi pneumonia berdasarkan

diagnosis tenaga kesehatan di Indonesia adalah 2% –meningkat

dari 1,8% di tahun 2013. 4 Pneumonia termasuk dalam 10 besar

penyakit rawat inap di rumah sakit dengan proporsi kasus

terbanyak adalah pria (53,95%) dengan crude fatality rate (CFR)

7,6% –tertinggi dibandingkan penyakit lainnya.5,6

Sebagian besar kasus kematian karena pneumonia

berhubungan dengan faktor risiko perilaku dan lingkungan.

Beberapa faktor risiko tersebut diantaranya adalah gizi kurang dan

buruk, sanitasi buruk, dan polusi udara.


Gambar 1. Grafik jumlah kasus kematian karena pneumonia

berdasarkan faktor risiko pada balita.3

Gambar 2. Grafik jumlah kasus kematian karena pneumonia

berdasarkan dewasa diatas 70 tahun.3

Pneumonia Komunitas Berat

Identifikasi Derajat Keparahan

Mortalitas pneumonia komunitas (CAP) meningkat seiring

dengan derajat keparahan. Dalam studi epidemiologi oleh Walden

dkk, ditemukan bahwa laju mortalitas pasien pneumonia dalam


kurun waktu 28 hari di Eropa adalah 17%, meningkat menjadi

34,4% pada pasien yang membutuhkan ventilasi mekanik, dan

28,8% pada pasien dengan syok sepsis. 7,8 Angka kematian pada

pasien rawat jalan adalah 1%, sedangkan pada rawat inap

meningkat menjadi 25%.5 Mortalitas juga dipengaruhi oleh

komorbiditas yang dimiliki oleh pasien.1,8

Identifikasi secara cepat keparahan pasien dan tatalaksana

yang adekuat menjadi kunci untuk mencegah peningkatan

kematian karena pneumonia. Terdapat banyak tools yang

digunakan untuk membantu tenaga kesehatan menilai keparahan

untuk intervensi dini. Pada tahun 1997, Fine dkk mengenalkan

Pneumonia Severity Index (PSI) untuk prediksi mortalitas.9,10

Perhimpunan Dokter Paru Indonesia merekomendasikan

penggunaan kriteria PSI untuk indikasi rawat inap bila skor PSI >

70, atau pneumonia pada pengguna NAPZA. Bila skor PSI<70

namun disertai salah satu dari kriteria berikut : RR >30 x/menit,

PaO2/ FiO2 <250 mmHg, X-ray toraks infiltrat multilobus, TD

sistolik <90 mmHg, atau TD diastolik <60 mmHg diindikasikan

untuk rawat inap.5

Tabel 1. Pneumonia Severity Index (PSI)5,10

Karakteristik Pasien Nilai

Faktor Demografik

Umur

Laki-laki

Perempuan

Penghuni panti werda

Umur (tahun)

Umur (tahun)-10

+10

Penyakit Komorbid

Malignansi

Penyakit Liver

Penyakit Jantung Kongestif

Penyakit serebrovaskular

Penyakit ginjal

+30

+20

+10

+10

+10

Pemeriksaan Fisik

Penurunan Kesadaran

Laju nafas>30 x/menit

Tekanan darah sistolik <90 mmHg

Suhu >350 C atau >40 0 C

+20

+20

+20

+15

+10


Nadi >125x/menit

Hasil Laboratorium

pH<7,35

BUN >10,7 mmol/L

Natrium <130 mEq/L

Glukosa >13,9 mmol/L

Hematokrit <30%

Tekanan O2 arteri <60 mmHg

Efusi pleura

+30

+20

+20

+10

+10

+10

+10

Skor lain yang digunakan untuk prediksi mortalitas pasien

pneumonia adalah dengan CURB65 yang menggunakan indikator

kesadaran, kadar urea, laju pernafasan, tekanan darah, dan usia

>65 tahun dimana bila skor 2, sudah dipertimbangkan untuk rawat

inap.5,9,11

Tabel 2. CURB655,11

Confusion

Uji mental 8 skor 1

Uji mental > 8 skor 0

Skor 0-1 : risiko kematian rendah,

rawat jalan

Skor 2 : risiko kematian sedang

,pertimbangkan

rawat inap

Skor 3: risiko kematian tinggi dan

dirawat, harus

tatalaksana sebagao

pneumonia berat

Skor 4-5 : harus pertimbangkan

rawat intensif

Urea

>19 mg/dL skor 1

19 mg/dL skor 0

RR

30X/Menit skor 1

RR 30x/menit skor 0

Tek. Darah

<90/60 mmHg skor 1

90/60 mmHg skor 0

Umur

65 thn skor 1

< 65 thn skor 0


IDSA/ATS 2007 mengenalkan kriteria major dan minor untuk

identfikasi Pneumonia Komunitas (CAP) berat. Admisi ke Intensive

Care Unit (ICU) dibutuhkan pada pasien dengan minimal satu

kriteria mayor, dan direkomendasika pada minimal 3 kriteria minor.

Kriteria dapat dilihat pada tabel berikut. 1,12

Tabel 3. Kriteria Pneumonia Berat1

Kriteria lain yang perlu diperhatikan adalah hipoglikemi (pada

pasien non-diabetes), alkoholisme akut atau gejala putus alkohol,

hiponatremia, asidosis metabolik dengan penyebab tidak jelas,

peningkatan kadar laktat, sirosis, dan pengangkatan limpa.

Membutuhkan Nonivasive Ventilation (NIV) dapat digantikan

dengan RR>30 x/menit atau PaO2/ FiO2 <250. 1

Tatalaksana Pneumonia Berat

Tujuan utama terapi CAP adalah untuk eradikasi organisme

penyebab dan menurunkan gejala klinis pasien. Oleh karena itu,

antibiotik menjadi landasan utama pengobatan. Pneumonia dapat

disebabkan oleh variasi mikroba yang luas. Pada pasien CAP

yang dirawat di ICU, etiologi mikroba yang sering ditemukan

adalah Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus,

Legionella sp. , basil gram negatif, dan H. influenzae.1 Segera

setelah diagnosis dilakukan, pengobatan dengan antibiotik segera


dilakukan (dengan sebelumnya dilakukan pengambilan spesimen

untuk pemeriksaan mikrobiologi). Bila pasien masuk ke IGD,

pemberian antibiotik dilakukan maksimal dalam kurun waktu 8 jam

sejak masuk RS ( lebih baik kurang dari 4 jam untuk menurunkan

mortalitas). Pasien pneumonia berat perlu diobservasi tingkat

kegawatdaruratannya, dan dilakukan stabilisasi. Pemberian

antibiotik empiris yang disarankan untuk pasien CAP di ICU

adalah -lactam (sefotaksim, seftriakson, atau ampisilin

sulbaktam) ditambah azitromisin atau fluorokuinolon respirasi

intravena). Pada pasien alergi penisilin, dapat diberikan

flurokuinolon dan aztreonam. 1,5

Bila terdapat faktor risiko infeksi Pseudomonas sp. (pasien dengan

bronkiektasis, pengobatan kortikosteroid >10 mg/hari, pengobatan

antibiotik spektrum luas >7 hari pada bulan terakhir, atau gizi

kurang), dapat diberikan kombinasi antipneumokokal,

antipseudomonas -lactam (piperacilin-tazobaktam, sefepime,

imipinem, meropenem) ditambah aminoglikosida dan azitromisin.

Bisa juga dengan kombinasi antipneumokokal, antipseudomonas

-lactam dengan aminoglikosda dan antipneumokokal

fluorokuinolon. Pasien alergi penisilin, -lactam diganti aztreonam.

Bila pasien dicurigai infeksi MRSA, tambahkan antibiotik

vankomisin atau linezolid.1,5


Gambar 3. Rekomendasi antibiotik empiris pasien CAP di ICU1

Pemberian antibiotik dievaluasi secara klinis dalam 72 jam

pertama, bila terdapat perburukan harus diganti sesuai hasil

biakan/pedoman empiris. Lama pengobatan antibiotik minimal 5

hari dan tidak memiliki gejala demam dalam 48-72 jam. Umumnya

pengobatan berkisar 7-10 hari (pada pasien dengan respon baik

dalam 72 jam pertama). Lama pemberian antibiotik dapat

diperpanjang bila pasien disertai infeksi ekstraparu, necrotizing

pneumonia, empiema/abses, akuman penyebab P.eroginosa,

S.aureus, Legionella spp atau kuman atipikal seperti Burkholderia

pseudomallei atau jamur.5

Pasien CAP yang dirawat di ICU memiliki tingkat

kegagalan sebesar 40%. Bila pasien tidak respon dengan terapi

empiris, perlu diperhatikan kembali apakah terjadi kesalahan

diagnosis (diagnosis banding tersering seperti gagal jantung,

emboli, kegnasan, sarkoidosis, reaksi obat, perdarahan pulmonal).


Bila diagnosis sudah benar, perlu diperhatikan tiga faktor, yaitu

pasien (empiema, sepsis, superinfeksi pulmonal, pemberian cairan

berlebihan), obat (regimen, dosis, interaksi obat, malabsorbsi) ,

dan patogen (resistensi, multipatogen penyebab). Pada pasien

CAP yang tidak respon, perlu dilakukan pemeriksaan ulang

diagnostik sperti CTscan, bronkoskopi, pungsi pleura,

pemasangan selang dada, dan eskalasi antibiotik bila perlu. 5,13

Bila pasien memiliki respon yang baik, sebaiknya dilakukan

terapi sulih dari intravena ke oral untuk mencegah infeksi

nosokomial dan mengurangi biaya rawat. Pasien di ICU dapat

doberikan sulih terapi ke oral setelah 7 hari bila hemodinamik

stabil, klinis membaik, dapat minum obat oral, fungsi

gastrointestinal normal. Kriteria klinis stabil adalah suhu 37,80C,

nadi 100x/menit, nafas 24x/menit, TD sistolik 90 mmHg,

saturasi oksigen arteri 90 % atau PO2 60 mmHg.5,13

Pada pasien pneumonia berat perlu diperhatikan

tatalaksana hemodinamik dan respiratori. Pada pasien hipotensi,

dilakukan evaluasi cairan, pemberian kortikosteroid dan

pemantauan ketat gula darah. Pasien dengan distress pernafasan

dianjurkan penggunaan nonivasibe ventilation (NIV) . Bila pasien

dengan ARDS, pneumonia bilateral, aray dengan hipoksemia

berat yaitu rasio PaO2/ FiO2 <150 pemberian NIV kurang

bermanfaat. Pada pasien seperti ini dapat dilakukan pemasangan

ventilasi mekanis. 1,5


Gambar 4. Rekomendasi pendekatan agresif dalam 24 jam untuk

manajemen pneumonia komunitas berat.9

Daftar Pustaka

1. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. Infectious

Diseases Society of America/American Thoracic Society

consensus guidelines on the management of community-

acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007; 44: Suppl.

2, S27–S72.

2. JustActions. The Missing Piece. Why Continued Neglect of

Pneumonia Threatens the Achievement of Health Goals. New

York, USA: JustActions, 2018.


3. Institute for Health Metrics and Evaluation. Global Burden

Disease 2017. USA: IHME;2018

4. Kementrian Kesehatan RI. Laporan nasional Riskesdas 2018.

Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan

Kemenkes RI;2018

5. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Pedoman komunitas:

pedoman diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia. 2nd

ed. Jakarta: PDPI; 2014.

6. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan, Departemen

Kesehatan RI. Data sentinal Severe Acute Respiratory

Infection (SARI) 2010.

7. Walden AP, Clarke GM, McKechnie S et al. Patients with com-

munity acquired pneumonia admitted to European Intensive

Care Units: an epidemiological survey of the GenOSept co-

hort. Crit Care 2014; 18: R58

8. Morgan AJ. Severe community-acquired pneumonia. BJA

Education, 16 (5): 167–172 (2016). doi: 10.1093/bjaed/mkv052

9. Phua J, Dean NC. Guo Q, Kuan WS, Lim HF, Lim TK. Severe

community-acquired pneumonia: timely management

measures in the first 24 hours. Crit Care. 2016; 20(1): 237.

doi: 10.1186/s13054-016-1414-2

10. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, Hanusa BH, Weissfeld LA,

Singer DE, et al. A prediction rule to identify low-risk patients

with community-acquired pneumonia. N Engl J Med.

1997;336:243–50.

11. Lim WS, van der Eerden MM, Laing R, Boersma WG, Karalus

N, Town GI, et al. Defining community acquired pneumonia

severity on presentation to hospital: an international derivation

and validation study. Thorax. 2003;58: 377–82.

12. Salih W, Schembri S, Chalmers JD. Simplification of the

IDSA/ATS criteria for severe CAP using meta-analysis and

observational data. Eur Respir J 2014; 43: 842–851 | DOI:

10.1183/09031936.00089513

13. Barlett JG, Dowell SF, Modell LA, File TM, Mushor DM, Fine

MJ. Practice guidelines for management community-acquired

pneumonia in adults. Clin infect Dis 2000;31:347-82

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5002335/

https://dx.doi.org/10.1186%2Fs13054-016-1414-2


INDIVIDUAL TREATMENT IN DRUG RESISTANT

TUBERCULOSIS : MEET THE CHALLENGES

Harsini


RSUD Dr Moewardi

In MDR/RR-TB patients who have not been previously

treated for more than 1 month with second-line medicines used in

the shorter MDR-TB regimen or in whom resistance to

fluoroquinolones and second-line injectable agents has been

excluded, a shorter MDR-TB regimen of 9–12 months may be

used instead of the longer regimens (conditional recommendation,

low certainty in the estimates of effect)(1) (WHO,2019)

Decisions to start newly diagnosed patients who do not

have any of the following conditions on the standardized shorter

MDR-TB regimen should be made according to patient preference

and clinical judgement:

1. Resistance to or suspected ineffectiveness of a medicine in

the shorter MDR-TB regimen (except isoniazid resistance);

2. Exposure to one or more second-line medicines in the

regimen for >1 month (unless susceptibility to these second-

line medicines isconfirmed);

3. Intolerance to any medicine in the shorter MDR-TB regimen or

risk of toxicity from a medicine in the shorter regimen (e.g.

drug–drug interactions);

4. Pregnancy;

5. Disseminated, meningeal or CNS TB;

6. Any extrapulmonary disease in HIVpatients.

If the shorter regimen is used, the GDG recommended that:

1. There be shared decision-making between the clinician and

patient when choosing between a shorter and a

longerregimen;

2. Before the start of treatment, emphasis be placed on DST for

fluoroquinolones and second-line injectable agents, as well as

other regimen components where possible (e.g. pyrazinamide,


mutations associated with isoniazid and ethionamide

resistance);

3. Kanamycin be replaced by amikacin (based on evidence from

the comparative effectiveness of these two injectable agents –

see PICO question 2 (MDR/RR-TB, 2018) in Section2);

4. Other exclusion criteria beobserved.

5. The composition of longer MDR-TB regimens•

In MDR/RR-TB patients on longer regimens, all three Group A

agents and at least one Group B agent should be included to

ensure that treatment starts with at least four TB agents likely to be

effective, and that at least three agents are included for the rest of

the treatment after bedaquiline is stopped.

If only one or two Group A agents are used, both Group B agents

are to be included.

If the regimen cannot be composed with agents from Groups A

and B alone, Group C agents are added to completeit.

• Kanamycin and capreomycin are not to be included in the

treatment of MDR/RR-TB patients on longerregimens.

• Levofloxacin or moxifloxacin should be included in the

treatment of MDR/RR-TB patients on longerregimens.

• Bedaquiline should be included in longer MDR-TB regimens for

patients aged 18 years or more. Bedaquiline may also be

included in longer MDR-TB regimens for patients aged 6–

17years.

• Linezolid should be included in the treatment of MDR/RR-TB

patients on longerregimens.

• Clofazimine and cycloserine or terizidone may be included in

the treatment of MDR/RR-TB patients on longerregimens.

• Ethambutol may be included in the treatment of MDR/RR-TB

patients on longerregimens.• Delamanid may be included in the

treatment of MDR/RR-TB patients aged 3 years or more on

longerregimens.

• Pyrazinamide may be included in the treatment of MDR/RR-TB

patients on longerregimens.• Imipenem–cilastatin or

meropenem may be included in the treatment of MDR/RR-TB

patients on longer regimens.


• Amikacin may be included in the treatment of MDR/RR-TB

patients aged 18 years or more on longer regimens when

susceptibility has been demonstrated and adequate measures

to monitor for adverse reactions can be ensured. If amikacin is

not available, streptomycin may replace amikacin under the

sameconditions.

• Ethionamide or prothionamide may be included in the treatment

of MDR/RR-TB patients on longer regimens only if bedaquiline,

linezolid, clofazimine or delamanid are not used or if better

options to compose a regimen are notpossible.

• p-aminosalicylic acid may be included in the treatment of

MDR/RR-TB patients on longer regimens only if bedaquiline,

linezolid, clofazimine or delamanid are not used or if better

options to compose a regimen are notpossible.

• Clavulanic acid should not be included in the treatment of

MDR/RR-TB patients on longer regimens.

Referensy

1. Organisation mondiale de la santé. Global tuberculosis report

2018. 2018.


DRUG RESISTANT TB-HIV A TRULY DOUBLE TROUBLE

Jatu Aphridasari


RSUD Dr Moewardi

ABSTRACT

Drug-resistant tuberculosis (RO-TB) develops to be a public health

crisis. The burden of RO-TB increases with the pandemic of

human immunodeficiency virus (HIV). Patients co-infection RO-TB

and HIV have a very high mortality rate but the relationship of TB-

RO and HIV is still contradictory. A double trouble in co-infection

RO-TB and HIV talk about epidemiology, pathogenesis, clinical

presentation, diagnosis, management especially drugs interaction,

and infection control. The World Health Organization and the

whole world including Indonesia have builted programmes to

eliminate TB and they commit to end the TB epidemic in year 2030

as an effort to reduce the number of co-infection RO-TB and HIV.

ABSTRAK

Tuberkulosis yang resistan terhadap obat (TB-RO) terus menjadi

krisis kesehatan masyarakat. Beban TB-RO meningkat bersamaan

dengan pandemi human immunodeficiency virus (HIV). Pasien ko-

infeksi HIV dengan TB-RO memiliki angka kematian yang sangat

tinggi, namun sampai saat ini hubungan ko-infeksi TB-RO dengan

HIV masih terdapat pertentangan. A double trouble ko-infeksi TB-

RO denggan HIV meliputi epidemiologi, patogenesis, presentasi

klinis, diagnosis dan tata laksana khususnya tentang interaksi

obat, serta kontrol infeksi. World Health Organization bersama

seluruh dunia termasuk Indonesia telah berupaya

mengembangkan program untuk mengeliminasi TB dan

berkomitmen untuk mengakhiri epidemi TB pada tahun 2030

sebagai salah satu upaya untuk menurunkan jumlah kematian ko-

infeksi TB-RO dengan HIV.


EPIDEMIOLOGI

Tuberkulosis (TB) merupakan salah satu dari 10 penyebab

utama kematian di seluruh dunia.1,2 Pasien dengan infeksi human

immunodeficiency virus (HIV) berisiko tinggi terinfeksi TB.3 Jumlah

TB kasus baru sebanyak 10.4 juta kasus dan insidensi ko-infeksi

TB-HIV sebesar 10% di seluruh dunia pada tahun 2016.2

Tuberkulosis menyebabkan sekitar 1.3 juta kematian di antara

orang dengan HIV negatif dan sekitar 300.000 orang dengan HIV

positif berdasarkan data TB global World Health Organization

(WHO) tahun 2018.1,2

Data global WHO tahun 2016 melaporkan bahwa penderita

HIV yang meninggal dunia sebanyak 826.000 orang.2 Data HIV di

Indonesia pada tahun 2016 terdapat 34.5 juta orang dewasa yang

hidup dengan HIV dari total 36,7 juta orang dari segala usia

dengan penyakit infeksi. Kasus baru HIV menurun dari 1,9 juta

(11%) di tahun 2010 menjadi 1,6 juta di tahun 2016.4

Human immunodeficiency virus dan TB resistan obat (TB-

RO) muncul sebagai tantangan utama yang dihadapi program

pengendalian TB di seluruh dunia terutama di Asia dan Afrika.5

Pasien ko-infeksi HIV dengan TB-RO memiliki angka kematian

yang tinggi.6 Data WHO tahun 2015 menyebutkan bahwa terdapat

360.000 orang yang meninggal dengan ko-infeksi TB-HIV dan

200.000 kasus kematiannya disebabkan oleh TB-RO. Beban TB-

RO meningkat bersamaan dengan pandemi HIV. Rumah sakit dan

penjara paling banyak melaporkan wabah TB-RO pada pasien ko-

infeksi HIV.7

Epidemi TB-multidrug resistant (MDR) dan TB-extensively

drug resistant (XDR) berkembang pesat di Afrika Selatan. Studi

observasional retrospektif oleh Gandhi et al tahun 2010 dikutip dari (8)

di Tugela Ferry, Afrika Selatan melaporkan bahwa terdapat 272

TB-MDR dan 382 kasus TB-XDR dengan tingkat ko-infeksi HIV

masing-masing adalah 90% dan 98%, serta semakin tinggi tingkat

resistensi obat maka makin tinggi tingkat mortalitas secara

signifikan. Upaya untuk mengurangi angka kematian ko-infeksi TB-

RO dan HIV yaitu memfokuskan pada diagnosis dan inisiasi dini

obat TB lini kedua dan ARV.8


Terdapat 30 negara dengan high burden TB-HIV yang

saling overlap dengan TB MDR sejak tahun 2016-2020

berdasarkan data global WHO tahun 2018 yang ditunjukkan pada

Gambar 1.9

Gambar 1. Peta 30 negara dengan high burden TB-HIV-TB MDR.

Keterangan: a. Mengindikasikan 10 negara yang memiliki TB

burden tinggi.

Dikutip dari (9) .

PATOGENESIS DAN IMUNOLOGI

Hubungan ko-infeksi HIV dan TB-MDR masih terdapat

pertentangan. Mesfin et al tahun 2014 dikutip dari (5) melakukan

tinjauan sistematis dan meta-analisis terhadap 24 studi

observasional dengan hasil bahwa infeksi HIV terkait dengan

sedikit peningkatan risiko TB-MDR dengan perkiraan efek lebih

tinggi pada TB-MDR primer.5 Tinjauan sistematis terhadap 32

studi observasional oleh Suchindran et al dikutip dari (10) tahun 2009

melaporkan adanya proporsi yang tinggi pada kasus ko-infeksi TB-

RO-HIV di penjara dan rumah sakit sehingga studi ini

menyimpulkan bahwa terdapat hubungan yang signifikan secara

statistik antara ko-infeksi HIV dengan TB-RO primer, bukan TB-


RO sekunder. Penelitian di Kazakhstan oleh Van den Hof tahun

2015 dikutip dari (11) menunjukkan bahwa HIV berisiko terjadi TB-MDR,

namun HIV bukan faktor risiko untuk TB-MDR.10–12 Dean et al

tahun 2014 dikutip dari (13) melaporkan bahwa terdapat hubungan

positif yang signifikan antara TB-MDR dengan HIV berdasarkan

studi epidemiologi di 11 negara dengan high burden TB-HIV dan

TB-MDR.13

Saat ini belum diketahui apakah HIV secara langsung

mempengaruhi Mycobacteroium tuberculosis (MTB) berkembang

menjadi bentuk yang resistan terhadap obat. Studi oleh Eldholm et

al tahun 2016 dikutip dari (7) menganalisis genom dari 252 sampel MTB

yang resistan terhadap beberapa obat di Amerika Selatan dengan

kesimpulan bahwa ko-infeksi HIV tidak secara signifikan

mempengaruhi tingkat penularan atau tingkat mutasi MTB dan

tidak terkait dengan resistansi MTB. Epidemi HIV menguatkan

wabah TB dengan meningkatkan kerentanan host, namun

koinfeksi HIV bukan merupakan penggerak langsung munculnya

dan penularan strain MTB yang resistan.7

Diedrich dan Flynn tahun 2011 dikutip dari (14) meneliti

mekanisme imunologi dan patogenesis HIV menyebabkan aktivasi

TB yang terdiri dari empat tahap yaitu:

Tahap 1: granuloma nekrotik berfungsi “normal” pada

seseorang dengan TB laten.

Tahap 2: HIV memasuki granuloma dan menginduksi

perubahan fungsi pada sel limfosit T dan makrofag. Human

immunodeficiency virus membunuh sel limfosit T yang

teraktivasi sehingga jumlah sel limfosit T berkurang.

Tahap 3: penurunan jumlah sel limfosit T dan peningkatan

disfungsi seluler pada granuloma menyebabkan gangguan

fungsi granuloma sehingga meningkatkan penyebaran basil

MTB.

Tahap 4:

a) Fungsi granuloma yang terganggu setelah infeksi HIV

menyebabkan penyebaran basil MTB dan reaktivasi TB

lebih cepat.

b) Granuloma yang mengalami fibrosis dibentuk sementara

waktu untuk mencegah reaktivasi.


Keempat tahap patogenesis reaktivasi TB setelah infeksi HIV

ditunjukkan pada Gambar 1.

Gambar 2. Tahap reaktivasi tuberkulosis pada infeksi human

immunodeficiency virus.

Keterangan: CD= cluster of differentiation; HIV=

human immunodeficiency virus.

dikutip dari (14)

Shankar tahun 2014 et al dikutip dari (15) menampilkan

mekanisme imunologi ko-infeksi TB-HIV yaitu: .

a) Mycobacterium tuberculosis menginfeksi makrofag alveolar

sehingga terjadi peningkatan produksi tumor necrosis alpha

(TNF-α), interleukin (IL)-1, dan IL-6 menyebabkan

peningkatan replikasi dan persistensi HIV dalam makrofag.

Makrofag yang terinfeksi HIV-TB bersifat kurang rentan

terhadap apoptosis yang mekanismenya bergantung pada

TNF-α.

b) Mycobacterium tuberculosis meningkatkan ekspresi C-X-C

chemokine receptor type 4 (CXCR4) pada makrofag alveolar,

menyebabkan masuknya virus HIV sehingga terjadi infeksi

kronis HIV.

c) peningkatan jumlah indoleamine 2,3, dioxygenase (IDO) dan

penurunan kadar tryptophan pada TB primer menunjukkan

korelasi dengan prognosis TB yang buruk. Peningkatan


interferon-gamma (IFN-γ) selama TB primer dan infeksi akut

HIV mungkin berhubungan dengan IDO-associated T-cell

suppression meskipun prostaglandin E2 (PGE2)

meningkatkan regulasi IDO pada sel dendritik. Ekspresi

programmatic death-1 (PD-1) tinggi pada sel T pada penderita

ko-infeksi TB-HIV. Mycobacterium tuberculosis dapat

memberikan dampak anti-inflammasi pada sel dendritik.

Infeksi HIV menginduksi ekspresi marker aktivasi imun yaitu

CD38, CD70, dan human leucocyte antigen-DR (HLA-DR)

yang melemahkan respons sel T untuk melawan antigen MTB.

Tingginya produksi IL-10 dan kurangnya IL-2 pada koinfeksi

TB-HIV menjelaskan berkurangnya respons cell mediated

immunity (CMI) untuk melawan MTB. Mycobacterium

tuberculosis memicu sekresi IL-12 oleh sel dendritik dan

makrofag untuk memfasilitasi ekspansi sel CD4+T-helper-1

(Th1) yang mendukung persistensi HIV. Mekanisme imunologi

ko-infeksi TB-HIV ditunjukkan pada Gambar 2.

Gambar 3. Mekanisme imunologi koinfeksi TB-HIV.

Keterangan: CXCR4= C-X-C chemokine receptor 4; DC= dendritic

cell; IDO= indoleamine 2,3, dioxygenase; IFN-γ=

interferon gamma; IL= interleukin; HLA-DR= human

leukocyte antigen-DR; MФ= makrofag; MTB=

Mycobacterium tuberculosis; PD-1= programmed

death-1; Th1= thymus-derived helper T cell; TNF-α=

tumor necrosis factor alpha.

dikutip dari (15)


Souriant et al tahun 2019 dikutip dari (16) memaparkan mekanisme basil

MTB dan HIV berdasarkan studi sistem kultur sel in vitro dan ex

vivo yang menunjukkan bahwa makrofag anti-inflamasi (M-IL-10)

pada manusia yang terdapat dalam lingkungan mikro terkait TB

menghasilkan tingkat HIV yang tinggi. Makrofag M-IL-10

berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit. Pasien koinfeksi

TB-HIV menunjukkan akumulasi marker M-IL-10 yaitu soluble

CD163 dan Mer tyrosine kinase (MerTK). Makrofag M-IL-10

membentuk jembatan sel ke sel secara langsung yang

teridentifikasi sebagai tunneling nanotube (TNTs) dan terlibat

dalam transfer virus. Pembentukan TNT membutuhkan jalur sinyal

IL-10/signal transducer and activator of transcription-3 (STAT3).

Penghambatan TNTs secara substansial menurunkan transfer HIV

antar sel dan kelebihan produksi makrofag M-IL-10. Studi ini

mengungkapkan bahwa TNT memfasilitasi transfer dan amplifikasi

virus sehingga pembentukan TNT dapat digunakan sebagai

mekanisme yang dapat dieksplorasi untuk terapi potensial TB/HIV.

Ekspansi HIV pada koinfeksi dengan TB melalui pembentukan

tunneling nanotube ditunjukkan pada Gambar 3.16

Gambar 4. Ekspansi HIV pada infeksi TB melalui jalur IL-

10/STAT3.

Keterangan: HIV= human immunodeficiency virus; TB=

tuberkulosis; STAT3= signal transducer and activator

of transcription-3; CD= cluster of differentiation;

MerTK= Mer tyrosine kinase; IL= interleukin.

dikutip dari (16)


PRESENTASI KLINIK

Penderita ko-infeksi TB-HIV dapat memiliki gejala TB

subklinis dan gambaran rontgen dada yang normal sehingga

terjadi keterlambatan dalam diagnosis dan terapi TB. Penderita

HIV lebih sering terjadi TB ekstraparu.2 Pasien TB-HIV dapat

memiliki kavitas paru yang lebih jarang dan jumlah basil MTB yang

lebih rendah daripada pasien TB dengan HIV negatif.7

Sekitar 1,7 miliar orang atau 23% dari populasi dunia

diperkirakan memiliki infeksi TB laten dan berisiko

mengembangkan TB aktif.1 Risiko perkembangan infeksi TB laten

menjadi TB aktif pada penderita HIV tanpa terapi antiretroviral

(ARV) sebanyak 12-20 kali lebih besar daripada orang tanpa HIV

(5-10%).2

Pasien TB-HIV baru berisiko lebih tinggi terjadi TB-MDR

daripada pasien tanpa HIV.11 Dean et al tahun 2014 dikutip dari (13)

menyebutkan bahwa terdapat 24 negara yang mempunyai data

⩾75% pasien TB dilakukan tes HIV dan terdapat satu kasus TB-

MDR dengan HIV-positif. Sebelas negara menunjukkan terdapat

hubungan positif yang signifikan antara HIV dan TB-MDR terutama

di negara-negara dengan prevalensi TB-MDR yang tinggi. Studi di

Kazakhstan yang merupakan negara high burden TB-HIV oleh

Van Den Hof dikutip dari (11) melaporkan bahwa prevalensi TB-MDR di

Kazakhstan adalah 20% lebih tinggi pada pasien HIV-positif

daripada pasien HIV-negatif. Pasien TB yang berisiko paling tinggi

terinfeksi HIV dan TB-MDR adalah pengguna narkoba (12,5%)

dan pernah dipenjara (3,4%). Temuan ini menunjukkan bahwa di

Kazakhstan, epidemi ganda HIV dan TB-MDR terdapat dalam

kelompok rentan tertentu dan bahwa upaya yang perlu

ditingkatkan adalah penyediaan akses pelayanan diagnosis TB-

MDR dan HIV, pengobatan TB-HIV, dan perawatan untuk

kelompok rentan.11

Studi deskriptif di Kamboja oleh Walls et al tahun 2015 dikutip

dari (17) melaporkan bahwa 8,1% dari 236 kultur positif MTB pada

pasien HIV yang terdeteksi TB-MDR dengan hasil proporsi TB-

MDR pada pasien TB kasus baru dan riwayat OAT masing-masing

adalah 3,7 dan 28,9%, (p < 0.001). Tuberkulosis ekstraparu

berdasarkan hasil kultur jaringan ekstraparu sebanyak 23.6%.17


Walaupun ARV memiliki dampak besar pada pengurangan

risiko TB pada orang yang terinfeksi HIV, TB tetap menjadi infeksi

oportunistik yang paling sering terdiagnosis setelah inisiasi ARV.

Risiko mengembangkan TB adalah dalam 3 bulan pertama setelah

inisiasi ARV yang mungkin terkait dengan pemulihan imun yang

tertunda dan adanya TB subklinis (kultur sputum positif pada

individu yang asimptomatik).18 Diagnosis TB-RO pada pasien HIV

lebih sulit karena menyerupai infeksi sistemik atau paru lainnya.

Gambaran klinis yang paling sering adalah TB ekstraparu atau

sputum BTA negatif yang menyebabkan misdiagnosis atau

keterlambatan diagnosis sehingga angka morbiditas dan mortalitas

tinggi. World Health Organization merekomendasikan penggunaan

Xpert MTB/RIF pada semua pasien HIV dan pasien HIV dengan

TB ekstraparu dan hasil sputum BTA negatif.19

DIAGNOSIS TB-RO DAN HIV

Data global menyebutkan bahwa pasien TB yang diperiksa

tes HIV hanya 55% di tahun 2015. Banyak penderita HIV memiliki

hasil negatif palsu pada pemeriksaan sputum basil tahan asam

(BTA) sehingga banyak kasus TB pada pasien HIV yang tidak

terdiagnosis.2

Tes diagnostik cepat yang direkomendasikan WHO untuk

mendeteksi resistensi TB dan rifampisin yang saat ini tersedia

adalah Xpert MTB/RIF®.1 Semua pasien TB harus diperiksakan

tes HIV dan begitu pula pasien HIV harus diskrining TB. Inisiasi

terapi ARV dan kotrimoxazole harus diberikan kepada pasien TB-

HIV tanpa memandang jumlah CD4.20 Rendahnya tes untuk TB-

MDR dan HIV di antara pasien TB karena rendahnya pelaporan

sehingga tiap negara harus memasukkan program integrasi

layanan TB-HIV dan meningkatkan akses universal untuk tes HIV

dan tes cepat TB-MDR untuk pasien terduga TB-MDR.13 Data

global pada tahun 2017 melaporkan bahwa terdapat 60% pasien

TB yang dilakukan tes HIV (naik dari 58% pada tahun 2016).

World Health Organization regio Afrika merupakan negara dengan

beban TB-HIV tertinggi melaporkan 86% pasien TB memiliki

dokumentasi hasil tes HIV.1


TATA LAKSANA

Wells et al tahun 2007 dikutip dari (6) melaporkan bahwa

keterlambatan diagnosis, terapi inisiasi tidak adekuat, dan infeksi

yang berkepanjangan menyebabkan peningkatan case-fatality

rates pada pasien HIV. Infeksi HIV menyebabkan malabsorpsi

obat anti-TB (OAT) sehingga terjadi resistensi rifampisin.6 The

Compendium WHO konsisten dengan prinsip International

Standards of TB Care dan European Standards for TB Care untuk

menekankan perlunya melibatkan semua penyedia perawatan

termasuk perawatan publik, sukarela, swasta atau perusahaan.20

Regimen pengobatan TB-MDR tidak berbeda untuk pasien

dengan HIV termasuk STR.21 Ko-infeksi HIV dan TB-MDR

meningkatkan risiko gagal pengobatan dan kematian.11 Obat anti-

TB juga dapat secara langsung mengganggu pengobatan ARV.

Rifampisin telah terbukti secara signifikan menurunkan konsentrasi

serum protease HIV dan reverse transcriptase inhibitor. Beberapa

jenis MTB sulit untuk diobati akibat evolusi MTB untuk melawan

efek antibiotik.7

Pemerintah Indonesia telah meningkatkan akses ARV

sebagai strategi nasional untuk menghentikan penularan HIV sejak

tahun 2013. Pemerintah Indonesia melaporkan bahwa 31% pasien

HIV telah mendapatkan ARV. Perhatian saat ini adalah kejadian

resistensi ARV yang mulai meningkat di Indonesia. Yunifiar et al

tahun 2017 dikutip dari (22) melaporkan adanya potensi mutasi mayor

reverse transcriptase yang menunjukkan adanya resistansi

terhadap ARV di antara pasien HIV yang dirawat di Paniai,

Papua.4

Pasien ko-infeksi TB-HIV yang mendapatkan ARV hanya

70% di tahun 2013 sehingga The Stop TB Partnership’s Global

Plan to Stop TB menetapkan target bahwa mulai tahun 2015

semua pasien TB harus diperiksa tes HIV dan pasien dengan HIV

positif harus segera diberikan terapi ARV tanpa melihat status

cluster of differentiation 4 (CD4) yang dimulai antara 2-8 minggu

setelah terapi TB.2 Sebanyak 464.663 kasus TB di antara orang

HIV-positif dilaporkan dan 84% diberikan terapi ARV.1

Kesenjangan dalam deteksi dan terapi TB-MDR/RR dan

TB-HIV sangat besar. Pada tahun 2017, jumlah kasus TB-

MDR/RR yang memulai pengobatan hanya 25% dari perkiraan


kejadian 558.000 kasus. Jumlah kasus TB dengan HIV positif yang

dilaporkan hanya 51% dari perkiraan 920.000 TB kasus baru di

antara orang yang hidup dengan HIV.1 Data tingkat keberhasilan

pengobatan adalah 82% untuk TB (kohort 2016), 77% untuk TB

terkait HIV (kohort 2016), 55% untuk TB-MDR/RR (kohort 2015),

dan 34% untuk TB-XDR (kohort 2015).1

Salah satu upaya untuk meningkatkan hasil pengobatan

TB-MDR/XDR maka 68 negara dan teritorial telah mulai

menggunakan bedaquiline dan 42 negara telah mulai

menggunakan delamanid pada akhir tahun 2017.1 Bedaquiline

dimetabolisme di hepar oleh isoenzim sitokrom p450 3A (CYP3A)

yang menurunkan aktivitas antimikrobakteri dan menyebabkan

efek perpanjangan gelombang QT. Efavirenz menginduksi CYP3A

sehingga dapat menurunkan konsentrasi bedaquiline jika diberikan

secara bersamaan. Rekomendasi WHO tahun 2014 tentang

pemberian jenis ARV pada pasien dengan bedaquiline adalah

Nevirapine ditambah dua nucleoside reverse transcriptase

inhibitors (NRTI) (contoh zidovudine +

lamivudine/emtricitabine/tenofovir + lamivudine /emtricitabine) atau

Triple NRTI (contoh zidovudine + lamivudine/emtricitabine +

abacavir).23 Delamanid tidak menginduksi atau menghambat

enzim sitokrom P (CYP) sehingga pemberian delamanid dengan

ARV secara bersamaan tidak dikaitkan dengan interaksi obat yang

relevan secara klinis. Delamanid diberikan 100 mg dua kali sehari

selama 2 bulan diikuti oleh 200 mg sekali sehari selama 4 bulan.3

Terdapat interaksi obat ARV dengan second line OAT sehingga

monitoring fungsi ginjal, fungsi hati, dan elektrokardiogram (EKG)

perlu diperhatikan. Tenofovir + aminoglikosida meningkatkan

toksisitas renal. Efavirenz + flurokuinolon meningkatkan

abnormalitas EKG. Tipranavir, darunavir, efavirenz, dan nevirapine

+ thioamides meningkatkan toksisitas hepar. Risiko kejang akibat

sikloserin meningkat pada pasien dengan alkolhol dan

penggunaan ritonavir perlu dihindari. Evaluasi gangguan psikiatrik

diperlukan pada pemberian sikloserin + efavirenz.24 Clofazimin

merupakan inhibitor lemah CYP3A4 dan belum dilaporkan adanya

interaksi dengan ARV.24,25


PROFILAKSIS PRIMER KOTRIMOKSAZOL

Profilaksis primer kotrimoxazol (PPK) diberikan kepada

pasien TB-HIV termasuk TB-RO sesuai rekomendasi WHO.

Kejadian interaksi kotrimoxazol dengan OAT lini II tidak terbukti

signifikan namun pasien tetap harus dievaluasi.19 Kotrimoksazol

merupakan kombinasi trimethoprim-sulfamethoxazole. Mekanisme

kerja sulfamethoxazole adalah menghambat sintesis asam

tetrahidrofolat yang sangat penting untuk viabilitas bakteri.

Trimethoprim merupakan analog pteridine pada asam dihidrofolat

dan bersaing dengan dihydrofolate reductase (DfrA) sehingga

trimethoprim menghambat produksi asam tetrahidrofolat dari asam

dihidrofolat.34

Pemberian kotrimoxazol pada pasien HIV menurunkan

risiko infeksi Pneumocystis jirovecii dan TB sehingga angka

kematian pasien HIV akibat TB menurun. Kotrimoxazol

mempunyai daya antibakteri terhadap strain drug resistant MTB,

namun MTB juga dapat mengembangkan resistensi terhadap

kotrimoxazol. Penggunaan kotrimoxazol yang luas menimbulkan

tingginya angka resistensi terhadap kotrimoxazol sehingga

penggunaannya dalam paduan terapi drug resistant TB masih

dalam penelitian.34

IMMUNE RECONSTITUTION SYNDROME (IRIS)

Terapi ARV merupakan intervensi esensial untuk HIV,

namun pasien HIV yang memulai ARV berisiko tinggi terhadap

immune reconstitution syndrome terkait TB (TB-IRIS).

Tuberkulosis-IRIS adalah kondisi inflamasi akut yang muncul

dengan perburukan pada pasien yang sedang dalam pengobatan

TB dan memulai ARV (paradoksal TB-IRIS) atau diagnosis TB

baru disertai inflamasi akut setelah inisiasi ARV (unmasking TB-

IRIS). Pemulihan cepat imun setelah ARV ditandai dengan

respons inflamasi berlebihan terhadap antigen MTB.18 Diagnosis

banding TB-IRIS meliputi penurunan yang disebabkan oleh

morbiditas terkait imunitas lainnya dan TB-RO. Tuberkulosis-IRIS

secara klinis tidak dapat dibedakan dengan TB-RO yang tidak

terdiagnosis. Meintjes et al dikutip dari (26) tahun 2009 menyimpulkan

bahwa TB-RO harus disingkirkan dalam semua kasus terduga TB-

IRIS dan kortikosteroid harus digunakan secara hati-hati pada


pasien terduga TB-IRIS sampai hasil tes resistensi obat

diketahui.26

KONTROL INFEKSI

Rekomendasi WHO untuk menurunkan jumlah ko-infeksi TB-HIV

adalah dengan the Six I’s yaitu:27

1. Intensified case-finding

Gerakan aktif untuk menemukan kasus TB di antara

pasien HIV dan menemukan kasus HIV di antara kasus TB

dengan menerapkan pemeriksaan tes cepat TB dan HIV. Tes

HIV lebih ditingkatkan pada populasi rentan yaitu wanita

hamil, pasangan serodiscordant, dan pasien dengan koinfeksi

TB atau hepatitis B. Peraturan untuk skrining HIV pada saat

masuk penjara menghasilkan angka infeksi HIV yang lebih

rendah secara signifikan.4

Kemungkinan kasus TB yang tidak terdiagnosis

menimbulkan risiko untuk penularan penyakit, khususnya di

antara anggota keluarga. Rekomendasi skrining aktif TB

dilakukan pada orang dengan HIV atau dengan infeksi

oportunistik.28

2. Isoniazid preventive therapy (IPT)

Orang dewasa dan remaja dengan HIV tanpa salah

satu gejala batuk, demam, dan penurunan berat badan atau

keringat malam maka harus ditawarkan IPT. Orang dewasa

dan remaja dengan HIV dengan status tuberculin skin test

(TST ) positif dan tidak mungkin memiliki TB aktif harus

menerima setidaknya enam bulan IPT. Orang dewasa dan

remaja dengan HIV yang tidak diketahui status TST dan tidak

mungkin memiliki TB aktif harus menerima setidaknya 36

bulan IPT. Tuberculin skin test bukan persyaratan untuk

memulai IPT pada orang dengan HIV. Pemberian IPT kepada

orang dengan HIV tidak meningkatkan risiko mengembangkan

TB yang resistan terhadap isoniazid (INH).29

3. Infection control

Penurunan risiko penularan TB-RO dilakukan dengan

identifikasi cepat TB aktif dan TB-RO, inisiasi pengobatan dan

dukungan kepatuhan pengobatan, serta pengendalian infeksi

TB di fasilitas kesehatan dan dukungan masyarakat. Upaya


intens diperlukan ke arah penerapan model layanan rawat

jalan yang terdesentralisasi.30

4. TB/HIV integration

Program integrasi TB-HIV mempermudah akses

pelayanan terhadap masyarakat serta meningkatkan cakupan

pencatatan dan pelaporan.

5. Initiating ARV treatment

Inisiasi ARV diberikan berdasarkan rekomendasi WHO

untuk menghindari terjadinya IRIS dan efek samping obat

yang signifikan. Pedoman WHO yang baru

merekomendasikan ARV diberikan segera pada semua

penderita HIV, terlepas dari jumlah CD4. World Health

Organization merekomendasikan ARV untuk semua pasien

TB-HIV dalam delapan minggu setelah inisiasi OAT dan

dalam dua minggu pada pasien TB-HIV dengan nilai CD4 <

50.31,32

6. Involvement of the community

Peran masyarakat dan dunia sangat berkonstribusi

terhadap keberhasilan program TB-HIV sehingga dapat

menurunkan kematian dan penyebaran TB-HIV.33 The

Sustainable Development Goals bertujuan untuk mengakhiri

kematian, transmisi, dan catastrophic costs terkait TB pada

tahun 2030. Kunci untuk mengakhiri penularan TB melalui

aksi multisektoral. Pencapaian target 90-90-90 untuk TB yaitu

90% skrining pada populasi rentan, 90% diagnosis dan mulai

ARV, dan 90% sembuh dapat menurunkan angka kematian.

Ending TB didefinisikan sebagai penurunan dramatis dalam

insiden dan mortalitas TB, dikombinasikan dengan zero TB

induced catastrophic costs for families.32

PENUTUP

Kesadaran petugas layanan kesehatan dan peningkatan

kapasitas laboratorium, manajemen data, serta pelaporan

merupakan upaya untuk menurunkan jumlah kematian akibat ko-

infeksi TB-HIV. Penggunaan tes diagnostik cepat, pengobatan,

dan perawatan TB-MDR berbasis komunitas dapat mempercepat

peningkatkan pelaporan kasus TB-MDR. Penelitian untuk


diagnosis, pengobatan, dan peningkatan layanan berkualitas

sangat penting untuk mendukung program TB-HIV.13

DAFTAR PUSTAKA

1. World Health Organisation. Diagnosis and treatment: TB,

HIV-associated TB and drug-resistant TB. In: Global Health

TB Report 2018. Geneva; 2018:67-102.

2. TBFACTS.ORG. TB & HIV - Co-infection, statistics,

diagnosis, treatment. https://www.tbfacts.org/tb-hiv/.

Accessed May 15, 2019.

3. Blair HA, Scott LJ. Delamanid: a review of its use in patients

with multidrug-resistant tuberculosis. Drugs. 2015;75(1):91-

100.

4. Nelwan EJ. HIV infection in Indonesia. Acta Med Indones.

2017;49(3):193-194.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29093228.

5. Mesfin YM, Hailemariam D, Biadglign S, Kibret KT.

Association between HIV/AIDS and multi-drug resistance

tuberculosis: A systematic review and meta-analysis. PLoS

One. 2014;9(1):1-9.

6. Wells CD, Cegielski JP, Nelson LJ, et al. HIV infection and

multidrug‐resistant tuberculosis—the perfect storm. J Infect

Dis. 2007;196(1):86-107.

7. Eldholm V, Rieux A, Monteserin J, et al. Impact of HIV co-

infection on the evolution and transmission of

multidrugresistant tuberculosis. Elife. 2016;5:1-19.

8. Gandhi NR, Shah NS, Andrews JR, et al. HIV coinfection in

multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis

results in high early mortality. Am J Respir Crit Care Med.

2010;181(1):80-6.

9. World Health Organization. Global commitments to end TB

and multisectoral accountability. In: Global Health TB

Report 2018. Geneva; 2018:9-25.

10. Suchindran S, Brouwer ES, Van Rie A. Is HIV Infection a

risk factor for multi-drug resistant tuberculosis? a systematic

review. Marais B, ed. PLoS One. 2009;4(5):1-9.

11. Van Den Hof S, Tursynbayeva A, Abildaev T, Adenov M,

Pak S, Ismailov S. HIV and multidrug-resistant tuberculosis:


overlapping risk factors. Eur Respir J. 2015;45(2):567-9.

12. Dheda K, Gumbo T, Maartens G, et al. The epidemiology,

pathogenesis, transmission, diagnosis, and management of

multidrug-resistant, extensively drug-resistant, and incurable

tuberculosis. Lancet Respir Med. 2017;5(4):291-360.

13. Dean A, Zignol M, Falzon D, Getahun H, Floyd K. HIV and

multidrug-resistant tuberculosis: overlapping epidemics. Eur

Respir J. 2014;44:251-4.

14. Diedrich CR, Flynn JL. HIV-1/ mycobacterium tuberculosis

coinfection immunology: how does HIV-1 exacerbate

tuberculosis? Infect Immun. 2011;79(4):1407-17.

15. Shankar EM, Vignesh R, Ellegård R, et al. HIV-

Mycobacterium tuberculosis co-infection: a “danger-couple

model” of disease pathogenesis. Pathog Dis.

2014;70(2):110-8.

16. Souriant S, Balboa L, Dupont M, et al. Tuberculosis

exacerbates HIV-1 infection through IL-10/STAT3-

dependent tunneling nanotube formation in macrophages.

Cell Rep. 2019;26(13):3586-99.

17. Walls G, Bulifon S, Breysse S, et al. Drug-resistant

tuberculosis in HIV-infected patients in a national referral

hospital, Phnom Penh, Cambodia. Glob Health Action.

2015;8(1):1-8.

18. Walker NF, Stek C, Wasserman S, Wilkinson RJ, Meintjes

G. The tuberculosis-associated immune reconstitution

inflammatory syndrome: recent advances in clinical and

pathogenesis research. Curr Opin HIV AIDS.

2018;13(6):512-21.

19. World Health Organization. Companion handbook: to the

WHO guidelines for the programmatic management of drug-

resistant tuberculosis. 1st ed. Geneva; 2014.

20. Gilpin C, Korobitsyn A, Migliori GB, Raviglione MC, Weyer

K. The World Health Organization standards for tuberculosis

care and management. Eur Respir J. 2018;51(3):16-21.

21. WHO treatment guidelines for drug- resistant tuberculosis

2016 update. WHO Treatment Guidelines for Drug-

Resistant Tuberculosis 2016. Geneva; 2016.

22. Yunifiar MQ, Kotaki T, Witaningrum AM, et al. Sero- and


molecular epidemiology of HIV-1 in Papua province,

Indonesia. Acta Med Indones. 2017;49(3):205-14.

23. O’Donnell MR, Padayatchi N, Daftary A, et al. Antiretroviral

switching and bedaquiline treatment of drug-resistant

tuberculosis HIV co-infection. Lancet HIV. 2019;6(3):201-4.

24. Coyne KM, Pozniak AL, Lamorde M, Boffito M.

Pharmacology of second-line antituberculosis drugs and

potential for interactions with antiretroviral agents. AIDS.

2009;23:437-46.

25. Seden K, Khoo S, Back D, et al. Drug – drug interactions

between antiretrovirals and drugs used in the management

of neglected tropical diseases : important considerations in

the WHO 2020 roadmap and London declaration on

neglected tropical diseases. AIDS. 2013;27:675-86.

26. Meintjes G, Rangaka MX, Maartens G, et al. Novel

Relationship between tuberculosis immune reconstitution

inflammatory syndrome and antitubercular drug resistance.

Clin Infect Dis. 2009;48(5):667-76.

27. AVERT. HIV and tuberculosis co-infection programmes.

https://www.avert.org/professionals/hiv-programming/hiv-tb-

coinfection. Accessed May 22, 2019.

28. Alemayehu M, Gelaw B, Abate E, et al. Active tuberculosis

case finding and detection of drug resistance among HIV-

infected patients: a cross-sectional study in a TB endemic

area, Gondar, Northwest Ethiopia. Int J Mycobacteriology.

2014;3:132-8.

29. World Health Organization. Guidelines for intensified

tuberculosis case-finding and isoniazid preventive therapy

for people living with HIV in resource-constrained settings.

Geneva: WHO Press; 2011.

https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44472/9789

241500708_eng.pdf;jsessionid=FCC39FA327ABFD311F78

8479D046760F?sequence=1. Accessed May 31, 2019.

30. van Cutsem G, Isaakidis P, Farley J, Nardell E, Volchenkov

G, Cox H. Infection control for drug-resistant tuberculosis:

early diagnosis and treatment is the key. Clin Infect Dis.

2016;62(3):238-43.


31. World Health Organization. Diagnosis and treatment: TB,

HIV-associated TB and drug-resistant TB. In: Global Health

TB Report 2018. Geneva; 2018:67-102.

32. Suthar AB, Zachariah R, Harries AD. Ending tuberculosis by

2030: can we do it? Int J Tuberc Lung Dis. 2016;20(9):1148-

54.

33. van Cutsem G, Isaakidis P, Farley J, Nardell E, Volchenkov

G, Cox H. Infection control for drug-resistant tuberculosis:

early diagnosis and treatment is the key. Clin Infect Dis.

2016;62(3):238-43.

34. Palomino JC, Martin A. The potential role of trimethoprim-

sulfamethoxazole in the treatment of drug-resistant

tuberculosis. Futur Microbiol. 2016;1:1-9.


MASALAH RESISTENSI OBAT TB(TB RO)

PADA PEKERJA (PROBLEMS OF TB DRUG RESISTANT

IN WORKERS)

Winariani Koesoemoprodjo

Universitas Airlangga

RSUD Dr Soetomo, Surabaya

ABSTRACT

Drug resistant Tuberculosis if the TB bacteria that the person is

infected with, will not respond to, and are therefore resistant to, at

least one of the main TB drug. World Health Organization (WHO)

reported that TB and HIV as the leading cause of death worldwide.

There are two types of Drug Resistant TB : Multidrug-Resistant

TB (MDR TB): The bacteria is resistant to at least isoniazid and

rifampin, the two most potent TB drugs. Extensively Drug-

resistant TB (XDR TB): Extensively drug-resistant TB (XDR TB) is

a rare type of MDR TB that is resistant to isoniazid and rifampin,

plus any fluoroquinolone and at least one of three injectable

second-line drugs (i.e., amikacin, kanamycin, or capreomycin).

It is important to implement TB drug resistant control activities

before the diagnosis of DR TB in the workplace : Detecting TB

drug resistant cases in the workplace, treatment of TB patients,

promoting adherence to treatment, common or severe drug side-

effects, the kind and drug supply, recording patients and reporting

treatment results.

Treatment of MDR-TB cases is long, expensive and complicated

by the frequent occurrence of adverse events (AE), calling for

changes in the prescribed regimen and need for ancillary drugs. All

this may compromise the patients’ adherence to treatment.

Impact and problem of TB DR in workers.

TB alone imposes many costs on businesses. Especially for

workers with drug resistant. The disease strikes mostly at

individuals and relatives between the ages of 15 and 54 years, i.e.


those in their productive prime. In addition to the resultant suffering

and loss of workers’ income, it disrupts workflow, reduces

productivity, and increases both direct costs, related to care and

treatment, and indirect costs, such as the replacement and

retraining of workers. Without effective treatment, employees with

TB DR will often spend months off work. Given effective

treatment, however, many employees can safely return to work

after conversion of the sputum examination. Employees with TB

drug resistant often lose a considerable amount of working time:

effective treatment means they can often quickly return to

productive employment. Employers and employees have much to

contribute to TB drug resistant control as part of the global

movement to Stop TB.

The best way to prevent DR-TB is to diagnose and treat correctly

the cases whose strains of Mycobacterium tuberculosis are

susceptible to first-line anti-TB drugs.

Secara global dari laporan WHO pada tahun 2016,

diperkirakan 4,1% kasus baru dan 19% kasus kambuh mengalami

resistensi obat TB secara multipel (Multiple Drug Resistant-TB)

atau minimal resisten rifampisin.1 Data surveilens (2016)

melaporkan bahwa 600.000 orang mengalami MDR-TB dan

240.000 orang meninggal karenanya . Pada tahun ini juga

dilaporkan 8.000 orang mengalami XDR-TB (Extensively drug

resistance). Saat ini 123 negara melaporkan sedikitnya 1 pasien

dengan XDR-TB dan diperkirakan 6,2% orang dengan MDR-TB

menderita XDR-TB.1

Resistensi obat TB menimbulkan masalah yang besar

yang dapat mengancam kemajuan program TB care dan control

diseluruh dunia. Seperti diketahui bahwa resistensi obat berasal

dari pemberian obat yang tidak benar pada pasien dengan TB

drug-susceptible . Pemberian yang tidak benar oleh karena :

- Pemberian improper regimen obat .

- Gagal memastikan bahwa pasien sudah menyelesaikan

seluruh pengobatan (Pengobatan Lengkap).


- Program kontrol TB yang lemah.

Orang yang menderita TB aktif disertai resistensi obat (TB RO)

dapat menyebarkan kepada orang lain disekitarnya.1

Pasien TB-MDR resisten obat setidaknya terhadap dua

obat anti-TB lini pertama, yaitu yang mengandung rifampisin dan

isoniazid. Beberapa faktor yang menyebabkan resistensi obat

terhadap TB misalnya: penghentian pengobatan dini, faktor

genetik dan infeksi HIV. Lebih lanjut, waktu perawatan yang lama

(setidaknya 6 bulan) dan efek samping dari obat anti-TB, adalah

penyebab utama ketidakpatuhan pasien.2

Walaupun tingkat TB-MDR agak rendah di negara maju

(Amerika Utara dan negara-negara Eropa Barat), tetapi di

beberapa bagian Federasi Rusia, bekas Uni Soviet dan beberapa

bagian Asia tingkatnya meningkat.3 Diperkirakan ada 300.000

kasus TB MDR baru terjadi pada 2013 di seluruh dunia, dan hanya

sekitar 45% di antaranya didiagnosis dan diberitahukan.4

Faktor risiko untuk TB-MDR adalah pengobatan atau

kambuh sebelumnya, yang berasal dari daerah “hot spot”, riwayat

pemenjaraan, tuna wisma dan mungkin juga virus human

immunodeficiency virus.5 Pengobatan tuberkulosis yang resistan

terhadap beberapa obat sulit karena efek samping dan durasi

pengobatan hingga 3 tahun, yang mahal dan sering tidak berhasil.

Oleh karena itu, strategi untuk pengobatan dan pencegahan

tuberkulosis yang resistan terhadap beberapa obat sangat

diperlukan. Ini membutuhkan program pengendalian TB yang

berfungsi (pengobatan langsung yang diamati dalam waktu

singkat), dan, di beberapa negara dengan prevalensi tinggi,

pengenalan obat lini kedua berdasarkan pengujian kerentanan

yang sesuai (pengobatan langsung yang diamati, dengan

pengobatan jangka pendek).5 Mutasi genetik yang resistan

terhadap obat dapat terjadi sebagai akibat dari pengobatan yang

tidak memadai atau dapat ditularkan dari satu bakteri ke bakteri

lainnya. Bakteri dapat memperoleh beberapa sifat resistensi obat

dari waktu ke waktu, membuatnya resisten terhadap beberapa

jenis antibiotik.6

Penting meng-implementasikan TB kontrol program sebelum

menegakkan diagnosis TB-RO di tempat kerja yaitu :

1. Deteksi kasus TB di tempat kerja.


2. Pengobatan pekerja dengan TB sensitif OAT.

3. Kepatuhan pekerja terhadap pengobatan

4. Mencatat dan mengobati efek samping pengobatan TB

5. Memastikan keberadaan obat

6. Pencatatan dan pelaporan pengobatan.

Bagaimana dengan permasalahan TB-RO di tempat kerja.

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) dan Organisasi

Perburuhan Internasional (ILO) telah bergabung untuk

menghasilkan pedoman ini dengan tujuan untuk memanfaatkan

kontribusi pengusaha dan pekerja terhadap pengendalian TB.7

Tiga perempat dari kematian adalah akibat TB-drug susceptible,

dan kasus terjadi pada orang berusia antara 15 dan 54 tahun,

yang merupakan kelompok usia produktif. TB adalah masalah

tidak hanya untuk individu tetapi juga untuk masyarakat. Setiap

orang yang menderita penyakit ini akan menginfeksi 20 orang lagi

disekitarnya. Penularan infeksi TB menghasilkan dampak yang

sangat besar memberikan beban global dari kasus dan kematian

TB, dan memiliki konsekuensi ekonomi yang signifikan untuk

individu, keluarga, komunitas, pengusaha, dan negara.7

Apalagi apabila TB yang diderita adalah TB-RO. Mengingat

jumlah obat yang harus diminum dalam jumlah banyak, dengan

beberapa efek samping yang hampir selalu ada, waktu

pengobatan yang lama (24 bulan). Karyawan dengan TB-

susceptible maupun TB-RO sering kehilangan banyak waktu kerja

efektif, dan bila mereka mendapatkan perawatan berarti mereka

akan terhambat untuk kembali bekerja secara produktif.

Di tempat kerja, karyawan berisiko tertular TB maupun TB-

RO di tempat kerja, sehingga pengusaha memiliki tanggung jawab

khusus untuk menerapkan kegiatan kontrol TB. Meningkatnya

risiko tertular TB mungkin merupakan akibat dari 1) karyawan

yang tinggal di tempat sempit di mana kondisi kesehatan mungkin

buruk atau 2) pajanan pekerja terhadap faktor risiko khusus.7

Di samping penderitaan dan kehilangan penghasilan

pekerja yang diakibatkannya, hal itu mengganggu alur kerja,

mengurangi produktivitas, dan meningkatkan biaya langsung,

terkait dengan perawatan dan perawatan, dan biaya tidak

langsung, seperti penggantian dan pelatihan ulang pekerja. Tanpa


perawatan yang efektif, karyawan dengan TB-RO akan sering

menghabiskan waktu cuti berbulan-bulan.

Namun, setelah mendapat perlakuan efektif, banyak

karyawan dapat kembali bekerja dengan aman setelah konversi

pemeriksaan dahak. Karyawan yang resistan terhadap obat TB

sering kehilangan banyak waktu kerja. Perawatan yang efektif

berarti mereka dapat dengan cepat kembali bekerja. Pengusaha

dan karyawan memiliki banyak kontribusi untuk pengendalian

terhadap obat TB sebagai bagian dari gerakan global untuk

Menghentikan TB.

Cara terbaik untuk mencegah TB-RO adalah mendiagnosis

dan mengobati dengan benar kasus-kasus Mycobacterium

tuberculosis yang masih rentan terhadap obat anti-TB lini pertama.

Daftar Pustaka.

1. Global Tuberculosis report, 2018. Drug-resistant tuberculosis

– WHO https://www.who.int/tb/areas-of-work/drug-resistant-

tb/en/

2. Khazaei S., Salehiniya H., Soltani S, Hafshejani AM.

Multidrug-Resistant TB as A Major Concern for Tuberculosis

Control Programs. Iran J Public Health. 2016 ; 45(1): 114–115.

3. World Health Organization, 2013. Multidrug-resistant

tuberculosis (MDR-TB) Available from:

http://www.who.int/tb/publications/MDRFactSheet2012.

4. World Health Organization, 2014. “Global Tuberculosis Report

2014”, WHO, Geneva, Available from:

www.who.int/tb/publications/global_report/

5. Loddenkemper R., Sagebiel D., Brendel A. Strategies against

multidrug-resistant tuberculosis. European Respiratory Journal,

2002; 20: 66s-77s;

6. Global rise of multidrug resistant tuberculosis threatens to

derail decades of progress, 2017.

https://www.sciencedaily.com/releases/2017/03/170323083613

.htm

7. Guidelines for workplace TB control activities, 2003.

https://www.who.int/tb/areas-of-work/drug-resistant-tb/en/

https://www.who.int/tb/areas-of-work/drug-resistant-tb/en/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4822384/

http://www.who.int/tb/publications/MDRFactSheet2012

http://www.who.int/tb/publications/global_report/

https://www.sciencedaily.com/releases/2017/03/170323083613.htm

https://www.sciencedaily.com/releases/2017/03/170323083613.htm


INSIGHTS IN PULMONARY REHABILITATION – PART 1: NON-PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF DYSPNEA

IN COPD PATIENTS




ABSTRACT

Breathlessness is frequently reported as a symptom limiting the

daily activities in patients suffering from COPD, despite optimal

pharmachological treatment. Exercise training may result in an

additional improvement in dyspnea, exercise tolerance, and health

related quality of life (HRQoL). Upper limb training may also

improve exercise capacity and symptoms in these patients through

the modulation of dynamic hyperinflation. Noninvasive mechanical

ventilation during exercise may reduce dyspnea and work of

breathing, so increasing exercise tolerance. Further studies should

be required to better define settings and protocols in routine

pulmonary rehabilitation programs. Perceived breathing effort may

be reduced by increasing respiratory muscle strength through

specific respiratory muscle training, or by reducing central

respiratory drive. Lung volume resection surgery and lung

transplantation in selected patients may help to control symptoms

and improve HRQoL.

Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, dyspnoea,

non-pharmacologic treatment, pulmonary rehabilitation

Introduction

Dyspnoea is frequently reported as one of the most relevant

symptoms by patients suffering from chronic obstructive pulmonary

disease (COPD). The progression of the disease is often coupled

with worsening of breathlessness, leading patients with severe


COPD to inactivity and related peripheral muscle deconditioning.

This vicious cycle drives to further inactivity, social isolation, fear of

dyspnoea, and depression. Increasing the severity of the disease,

drugs may not be enough to alleviate dyspnea, and several non-

pharmacological interventions have been suggested with this aim.

In this review article we summarize the evidence supporting the

most relevant nonpharmacological treatments of dyspnea in COPD

patients.

What does dyspnea mean?

It is “a term used to characterize a subjective experience of

breathing discomfort that consists of qualitatively distinct

sensations that vary in intensity. The experience derives from

interactions among multiple physiological, psychological, social,

and environmental factors, and may induce secondary

physiological and behavioral responses” [1].

Pathophysiological factors of dyspnea in COPD

Exertional dyspnea in COPD patients is sustained by different

pathophysiological factors acting often in combination. Increased

intrinsic mechanical loading of inspiratory muscles may result from

the development of intrinsic positive end-expiratory pressure

(PEEPi) and dynamic airways compression. In addition to this,

inspiratory muscle weakness, increased ventilatory demand

relative to capacity, gas exchange abnormalities and

cardiovascular factors have been shown to play a different role [2].

Breathlessness is measurable in intensity and qualitative

dimensions, with a wide variability among individuals and the

underlying disease. Health Related Quality of Life (HRQoL) in

COPD patients is strongly related to dyspnoea, and the associated

emotional responses may greatly contribute to the patient’s mood.

Episodes of dyspnea are often associated with fear and anxiety,

and the increased arousal can itself exacerbate breathlessness

and contribute to overall disability [3].

Many of the currently available therapeutic interventions relieve

dyspnea by addressing a combination of different mechanisms,

namely: 1. reduction of ventilatory demand, 2. reduction of


ventilatory impedance, 3. improvement in ventilatory muscle

function [4].

Exercise training

Exercise training may reduce the metabolic load of the exercise,

lowering ventilatory demand and therefore reducing dyspnoea.

The improvement in dyspnea, exercise tolerance and HRQoL

obtained by mild to severe COPD patients as a result of exercise

training programs is multifactorial [5]. Enhanced oxidative capacity

and higher capillary density has been described in trained muscles

[6]. After exercise training, a slower deeper breathing pattern

develops, resulting in a reduction of the end-expiratory lung

volume, a lower ventilatory requirement for exercise, and a

reduction in dynamic hyperinflation [7].

High intensity training programmes (above 80% of maximal work

rate) have been shown to achieve greater physiological training

response and exercise tolerance can, compared to the low

intensity ones (below 50% of maximal work rate) [8]. The

combination of strength and aerobic training seems to be a more

physiologically complete approach, promoting muscle growth and

strength in COPD patients, although additional improvement in

exercise capacity and HRQoL are not clearly proven when

strength training is added to an aerobic training program [9].

Intermittent workload training programmes, named “interval

training” may be better tolerated and related to better outcomes in

COPD subjects with more limited lung function [10]. Use of

portable NIMV has been recently proposed during the recovery

periods inmoderate and high intensity interval exercise

programmes. An increased exercise tolerance compared to pursed

lip breathing was observed with lower breathlessness, and better

systemic oxygen availability [11].

Breathing maneuvers

Different techniques are included under this term such as pursed-

lips breathing and diaphragmatic breathing. Pursed-lips breathing

(PLB) is a technique attempting to prolong active expiration

through constricted lips. This maneuver is routinely taught as a

breathing retraining exercise as it is often spontaneously adopted

by COPD patients to alleviate dyspnea. Although pursed-lip


breathing (PLB) has been advocated to reduce respiratory rate

and improve oxygen saturation in patients with chronic obstructive

pulmonary disease (COPD) at rest, the evidence of its effects on

dynamic hyperinflation (DH) and exercise tolerance is scarce [12].

Diaphragmatic breathing is an old technique aimed to learn to

move the abdominal wall predominantly during inspiration and to

reduce upper rib cage motion. This technique has for a long time

been suggested to be effective in reducing dyspnea in COPD

patients, but no controlled randomized trials have confirmed this.

Furthermore, this modality has been related to increased work of

breathing and worsening of dyspnea [13].

Upper limb training

COPD patients often complain dyspnea for daily activities requiring

arm exercise, mostly related to the dynamic hyperinflation, but a

relationship has been shown between upper limb muscle strength

and dyspnea [14]. An improvement in dyspnoea but not in HRQoL

has been shown in COPD patients included in upper limb training

programmes and in patients recently weaned from mechanical

ventilation [15].

Respiratory muscle training

Most COPD patients have inspiratory and expiratory muscle

weakness. A specific controlled training of the inspiratory muscles

has been related to an improvement of dyspnea, exercise

tolerance, and HRQoL. When the expiratory muscles are

specifically trained, a significant increase in exercise performance

has also been shown, but it does not appear to be supplementary

to the effect of inspiratory muscle training. Inspiratory muscle

training is an important addition to pulmonary rehabilitation

programs, whereas the role of expiratory muscle training remains

still unclear [16-17].

Electrical stimulation

Neuromuscular electrical low-voltage stimulation (NMES) has been

shown to induce an increase in the muscular oxidative capacities.

Small controlled studies of this technique in severe COPD patients

have been reported [18]. NMES may increase quadriceps force

and endurance and walking distance reducing the severity of leg

fatigue during exercise. However, due to the small number of

studies, the quality of evidence was low. In peopleseverely


debilitated, the addition of NMES may have accelerated the first

time of sitting out of bed [19].

Oxygen supplementation

Supplemental oxygen during exercise reduces exertional

breathlessness and improves exercise tolerance of the hypoxemic

COPD patient by different mechanisms: reduction of hypoxic

stimulation of the carotid bodies, pulmonary vasodilation, and

increase in arterial oxygen. Oxygen administration during maximal

exercise can reduce the degree of dynamic hyperinflation, and

lower the degree of post-exertional dyspnea [20]. Early studies

failed to demonstrate benefits of supplemental oxygen during

rehabilitation. Other studies showed that severe COPD patients

trained with oxygen supplementation increased training intensity

and endurance more rapidly than patients trained without [21]. It

has been shown as well an additive combined effect of

bronchodilators (reduced hyperinflation) and O2 (reduced

ventilatory drive) on exercise endurance, but further clinical,

ranzomized, controlled studies are needed [22].

Noninvasive Mechanical ventilation

Assisted ventilation, delivered through nasal or facial mask during

exercise, has been proven to reduce dyspnea and work of

breathing and enhance exercise tolerance in COPD patients (van’t

Hul et al 2002). The commonly accepted mechanisms underlying

these effects are: a) continuous positive airway pressure may

counterbalance the PEEPi, reducing the inspiratory threshold load;

b) inspiratory pressure support (IPS) provides symptomatic benefit

by unloading and assisting the overburdened ventilatory muscles,

reducing fatigue and allowing greater training workload [23,24]

(Petrof et al 1990; Hawkins et al 2002). The role of assisted

ventilation in pulmonary rehabilitation is still controversial, as the

additional benefit of assisted ventilation on exercise tolerance,

dyspnoea, and health status was not clearly demonstrated when

compared with training alone. A recent randomized trial conducted

in patients with chronic respiratory failure on long-term NIV and

long-term oxygen therapy (LTOT), the addition of NIV to ET

sessions resulted in an improvement in endurance time, but not in

6MWD [25]. Larger prospective controlled studies should be


required to determine if assisted ventilation may eventually have a

routine applicability, and in which subgroups of patients.

Psychological support

Psychological co-morbidities such as anxiety and depression are

common in COPD. There is evidence available for the efficacy of

pharmacological treatments, cognitive behavioural therapy,

pulmonary rehabilitation, relaxation therapy and palliative care in

COPD. Developing an adequate support system is a most

important component of pulmonary rehabilitation [26]. Patients with

chronic respiratory disease will benefit from supportive counseling,

either individually or in a group format [5]. Treating depression may

make a significant difference in the patient’s quality of life.

Conclusions

Although drug therapy remains the main corner of comprehensive

treatment of dyspnoea in COPD patients, there are also several

nonpharmacological approaches. Exercise training may represent

the best cost-effective modalities to add to pharmacological

treatment of COPD. Other interventions like education, nutrition,

psychological counseling should be used as adjuncts to well-

designed comprehensive respiratory rehabilitation programs and

tailored to the specific patient.

References

1. American Thoracic Society (ATS). Dyspnea. Mechanisms,

assessment and management: A consensus statement. Am J

Respir Crit Care Med. 1999;159:321–40.

2. Scano G, Ambrosino N. Pathophysiology of dyspnea. Lung.

2002;180:131–48.

3. Singer HK, Ruchinskas RA, Riley KC. The psychological

impact of end-stage lung disease. Chest. 2001;120:1246–52.

4. Ambrosino N, Scano G. Dyspnoea and its measurement.

Breathe. 2004;1:101–7.

5. Nici L, Donner C, Wouters E, et al. the ATS/ERS Pulmonary

Rehabilitation Writing Committee. American Thoracic


Society/European Respiratory Society statement on

pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med.

2006;173:1390–413.

6. Casaburi R, Porszasz J, Burns MR, et al. Physiologic benefits

of exercise training in rehabilitation of severe COPD patients.

Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:1541–51.

7. Gigliotti F, Coli C, Bianchi R, et al. Exercise training improves

exertional dyspnea in patients with COPD: evidence of the role

of mechanical factors. Chest. 2003;123:1794–802.

8. Puente-Maestu L, Sanz ML, Sanz P, et al. Comparison of

effects of supervised versus self-moitored training

programmes in patients with chronic obstructive pulmonary

disease. Eur Respir J. 2000;15:517–25.

9. Saey D, Maltais F. Role of peripheral muscle function in

rehabilitation. In: Donner CF, Ambrosino N, Goldstein RS,

editors. Pulmonary rehabilitation. London: Arnold Pub; 2005.

pp. 80–90.

10. Louvaris Z, Spetsioti S, Kortianou EA, et al. Interval training

induces clinically meaningful effects in daily activity levels in

COPD. Eur Respir J. 2016 Aug;48(2):567-70.

11. Vogiatzis I, Chynkiamis N, Armstrong M, et al. Intermittent Use

of Portable NIV Increases Exercise Tolerance in COPD: A

Randomised, Cross-Over Trial. J Clin Med. 2019 Jan 15;8(1).

pii: E94.

12. Gosselink R. Breathing techniques in patients with chronic

obstructive pulmonary disease (COPD). Chron Respir Dis.

2004;1(3):163-72.

13. Vitacca M, Clini E, Bianchi L, et al. Acute effects of deep

diaphragmatic breathing in COPD patients with chronic

respiratory insufficiency. Eur Respir J. 1998;11:408–15.

14. Dourado VZ, de Oliveira Antunes LC, Tanni SE, et al.

Relationship of upper-limb and thoracic muscle strength to 6-

min walk distance in COPD patients. Chest. 2006;129:551–7.


15. Porta R, Vitacca M, Gilè LS, et al. Supported arm training in

patients recently weaned from mechanical ventilation. Chest.

2005;128:2511–20.

16. Neves LF, Reis MH, Plentz RD, et al. Expiratory and

expiratory plus inspiratory muscle training improves respiratory

muscle strength in subjects with COPD: systematic review.

Respir Care. 2014 Sep;59(9):1381-8.

17. Gosselink R, De Vos J, van den Heuvel SP, Segers J,

Decramer M, Kwakkel G. Impact of inspiratory muscle training

in patients with COPD: what is the evidence? Eur Respir J

2011; 32: 416-425.

18. Zanotti E, Felicetti G, Maini M, et al. Peripheral muscle

strength training in bed-bound patients with COPD receiving

mechanical ventilation. Effect of electrical stimulation. Chest.

2003;124:292–6.

19. Hill K, Cavalheri V, Mathur S, et al. Neuromuscular

electrostimulation for adults with chronic obstructive pulmonary

disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018 May

29;5:CD010821.

20. O’Donnell DE, D’Arsigny C, Webb KA. Effects of hyperoxia on

ventilatory limitation during exercise in advanced chronic

obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med.

2001;163:892–8.

21. Emtner M, Porszasz J, Burns M, et al. Benefits of

supplemental oxygen in exercise training in non-hypoxemic

COPD patients. Am J Respir Crit Care Med. 2003;68:1034–42.

22. Peters MM, Webb KA, O’Donnell DE. Combined physiological

effects of bronchodilators and hyperoxia on exertional

dyspnoea in normoxic COPD. Thorax. 2006;61:559–67.

23. Petrof BJ, Calderini E, Gottfried SB. Effect of CPAP on

respiratory effort and dyspnoea during exercise in severe

COPD. J Appl Physiol. 1990;69:179–88.


24. Hawkins P, Johnson LC, Nikoletou D, et al. Proportional assist

ventilation as an aid to exercise training in severe chronic

obstructive pulmonary disease. Thorax. 2002;57:853–9.

25. Vitacca M, Kaymaz D, Lanini B, Vagheggini G, et al. Non-

invasive ventilation during cycle exercise training in patients

with chronic respiratory failure on long-term ventilatory

support: A randomized controlled trial. Respirology. 2018

Feb;23(2):182-189.

26. Cafarella PA, Effing TW, Usmani ZA, et al. Treatments for

anxiety and depression in patients with chronic obstructive

pulmonary disease: a literature review. Respirology. 2012

May;17(4):627-38.


INSIGHTS IN PULMONARY REHABILITATION – PART 2:

PHYSICAL THERAPY STRATEGIES IN THE CHRONIC

CRITICALLY ILL PATIENTS




Summary

Prolonged hospital stay, severe multi-organ impairment, and

adverse side effects of drug therapy, may cause severe late

complications like muscle weakness, prolonged symptoms, mood

alterations and poor health-related quality of life. Purpose of this

review article is to review the currently available evidence of

comprehensive rehabilitation programs in critically ill patients, with

a description of the key components and techniques used

particularly in specialised ICUs to promote early mobilization and

muscle retraining.

Key words: rehabilitation, mechanical ventilation, physiotherapy,

weaning, respiratory failure

Introduction

The improvements in critical phase treatments have allowed for a

better survival of critically ill patients admitted to intensive care

units (ICUs) or respiratory intermediate intensive units (RIICUs).

Nonetheless, persisting physical disabilities have been described

in many survivors, causing impaired quality of life, even lasting for

some years [1-3]. Decline in pulmonary function, contractures and

pressure palsies, as well as persistent muscle weakness may

contribute to these post-critical physical limitations, and also lead

to a growing number of partial or complete dependence from

mechanical ventilation. Physiotherapy is an integral part of the

management of critically ill patients. In the Intensive Care Unit

(ICU) setting, early mobilization has the aims of improve


respiratory function, reduce deconditioning and other

complications related to the immobility, increase functional

independence, level of consciousness and psychological well

being. Mobilization may reduce the incidence of pulmonary

complications, decrease the duration of mechanical ventilation, the

length of ICU and hospital stay [4,5].

Consequences of prolonged mechanical ventilation

Long stay in hospital, lack of response to the treatment and the

prolongation of critical conditions can lead to severe complications

such as muscle wasting and weakness, deconditioning, recurrent

symptoms, and mood alterations [5,6]. “Chronic critical illness”

occurs in almost half of the ICU patients with sepsis, multiple

organ failure or need of prolonged mechanical ventilation and

involves muscle weakness, neuropathy, loss of lean body mass,

increased adiposity, and anasarca [7]. Several other concomitant

clinical conditions are related to this condition, such as low serum

hormone levels, catabolism [8], increased prevalence of difficult-to

eradicate infections [9], prolonged coma or delirium [10], skin

wounds, oedema, incontinence, and prolonged bed-rest [11,12].

Comprehensive rehabilitation programs in the short- and even

long-term care of patients admitted to ICUs or RIICUs may play a

role in decrease bed-rest complications and patient’s ventilator-

dependency, to improve residual function, to prevent the need for

new hospitalisations and to improve health status and quality of life

[13-15]. Physical therapy in patients undergoing cardiac, upper

abdominal, and thoracic surgery, may prevent and treat respiratory

complications such as secretion retention, atelectasis, and

pneumonia by means of different techniques. Long-term outcomes

include improvement in respiratory function, reduction in

readmission to hospital and overall improvement in the health

status [17]. Early mobilisation and maintenance of muscle strength

may then reduce the risk of difficult weaning, limited mobility and

ventilator dependency [18].

Mobilization Techniques

In critical care settings, positioning techniques are used to

increase gravitational stress and the body fluids shift in order to


increase V'/Q' matching, enhance the mucociliary clearance,

stimulate autonomic activity, or reduce the work of breathing and

improve cardiac performance [19]. The semirecumbent position

(45° head up) is essentially used to prevent pulmonary aspiration

while decreasing (but not preventing) gastroesophageal reflux for

patients with a nasogastric tube inserted [20]. Other specific

examples of positioning to be used in the ICU setting include

upright positioning to improve lung volumes and decrease the work

of breathing in patients who are being weaned from mechanical

ventilation; prone positioning to improve V0/Q0 matching,

redistribute oedema, and increase functional residual capacity for

patients with ARDS, side lying with the affected lung uppermost to

improve V0/Q0 matching for patients with unilateral lung disease

[21-23].

Specialized beds have been developed to perform Continuous

Rotational Therapy (CRT) by turning slowly and continuously the

patient along the longitudinal axis, up to an angle of 60° onto each

side, with preset degree and speed of rotation. This treatment may

prevent dependent airway closure and atelectasis, pooling and

stagnation of pulmonary secretions. A combination of multiple

mobilization techniques is generally applied to obtain better

outcomes, mainly due to the poor toleration of CRT in some

patients [24-25].

Deconditioning

Diffuse muscle wasting occurs early and rapidly during the first

week of critical illness, with reduction of protein synthesis and

cross-sectional area of the involved muscles [26]. Deconditioning

of the antigravity muscles of the calf and back may contribute to

the muscle atrophy and is associated with a decline in the muscle

mass, strength and aerobic efficiency, with relative depletion of

type IIa fibers, with higher aerobic capacity. Other effects of body

deconditioning are the altered cardiovascular response to the

exercise and to the postural changes, such as moving from the

supine to the sitting position. The recovery of the standing position

is also affected by the occurrence of other conditions common in

ICU patients, such as the critical illness polyneuropathy and

myopathy, and the bone demineralization [27-28].


Muscle retraining techniques

Active and assisted limb exercises, body position transfer to gain

upright position, and muscle retraining activities, included

neuromuscular electrical stimulation (NMES) may be applied as

retraining techniques in critically ill patients. Limb exercises

(passive, active assisted, or active resisted) in critical care patients

are performed to maintain joint range of motion, improve soft-

tissue length, muscle strength and function, and prevent venous

stasis and deep vein thrombosis [29]. NMES has been applied in

bed-bound COPD patients receiving mechanical ventilation with

marked peripheral muscle hypotonia and atrophy, resulting in

significantly improved muscle strength and respiratory rate and

decreased the number of days needed to transfer the patients from

bed to chair [30].

At admission in ICU a patient specific mobility plan should be

defined with clear objectives and measurable outcomes shared

within team members and possibly with the patient and/or his

family members. Monitoring of patient's conditions limiting the

application of the mobility plan should be performed daily and also

the use of medications affecting patient consciousness should be

evaluated frequently in order to ensure alertness and awareness of

the patient as soon as possible.

Semi-recumbent (30°-45° head up) positioning, passive stretching

or range of motion (ROM) exercises and regular turning or

changes of position in bed, should be considered the core

elements in the physiotherapy program in critically ill patients. The

application of the core elements of the mobility plan requires an

adequate clinical stability of the patient and a sufficient

cardiovascular reserve, as defined by the following criteria [31]:

• no evidence of new cardiac arrhythmias on ECG

• mean arterial pressure > 60mmHg

• resting heart rate < 75% age predicted maximum rate

• low dose inotrope support: (Dopamine < 10mcg/kg/min;

Nor/adrenaline < 0,1 mcg/kg/min)

• arterial blood pressure variability less than 20% recently

• maintenance of sufficient oxygenation (SpO2>94)


Early activity programs

Active or assisted mobilization should be applied in the absence of

neurological, orthopaedic, or other contraindications (e.g.: recent

split skin graft to lower limbs or trunk, medical instability if deep

venous thrombosis or pulmonary embolism). The patient’s consent

and other issues concerning the safety and feasibility of the

mobilization should be considered, such as staff availability and

expertise, and positioning and size of infusion lines and other

devices [32]. A close monitoring during all the activities should be

aimed to evaluate patient’s tolerance to the mobilization, and if

physiological changes were appropriated to the activity. In case of

distress signs, workload should be reduced up to discontinuing the

activity.

Intolerance criteria during mobilization:

increase of heart rate to >75% of age predicted maximum rate

excessive increase or fall of arterial blood pressure

SpO2 >90

increase of ectopic beats, arrhythmias or ECG signs of

myocardial ischemia

Patient physical appearance: consciousness, respiratory

pattern, pallor, flushing, sweating, clamminess, cyanosis,

visible or patient reported signs of pain, discomfort or fatigue.

Early activity programs should initiate with assisted-active

techniques and progress to body upright position and ambulation

(Table 1). Different activities can be combined to develop a plan of

early exercise training for critically ill patients. Lower limb

strengthening and arm exercises (both strengthening and

endurance) should be included also if patients are unable to

mobilize out of bed. In patients deconditioned due to a prolonged

period of immobility caused by physiological instability an exercise

plan should be initiated including strengthening and endurance

training for trunk, upper and lower limb muscles [33]. Cohort

prospective studies and retrospective analysis provided evidence

that the application of the previously listed activities is safe and

feasible in the early phase of ICU admission [34-35].


Table 1. Example of activities gradually progressive for

critically ill patients:

• assisted-active moving in bed

• assisted-active limb exercise

• sitting over the edge of the bed

• standing with or without aids

• transferring from the bed or chair

• stepping in place

• walking with or without aids

• climbing stairs

REFERENCES

1. Esteban A, Frutos-Vivar F, Muriel A, et al. Evolution of

mortality over time in patients receiving mechanical

ventilation. Am J Respir Crit Care Med 2013; Apr 30

2. Kahn JM, Benson NM, Appleby D, et al: Long-term acute

care hospital utilization after critical illness. JAMA 2010; 303:

2253-2259.

3. Herridge MS, Tansey CM, Matté A, et al. Functional disability

5 years after acute respiratory distress syndrome. N Engl J

Med 2011; 364: 1293-1304.

4. Carpene` N, Vagheggini G, Panait E, et al. A proposal of a

new model for long-term weaning: respiratory intensive care

unit and weaning center. Respir Med 2010; 104: 1505–1511.

5. Nelson JE, Cox CE, Hope AA, Carson SS. Concise Clinical

Review: Chronic Critical Illness. Am J Respir Crit Care Med

2010;182:446-54.

6. Montagnani G, Vagheggini G, Panait Vlad E, et al. Use of

the functional independence measure following a weaning

program from mechanical ventilation in difficult to wean

patients. Phys Ther 2011; 9: 1109–1115.

7. Ambrosino N, Gabbrielli L. The difficult-to-wean patient.

Expert Rev Respir Med 2010; 4: 685-692.

8. Van den Berghe G, de Zegher F, Veldhuis JD, et al.

Thyrotrophin and prolactin release in prolonged critical

illness: dynamics of spontaneous secretion and effects of

growth hormones ecretagogues. Clin Endocrinol 1997; 47:

599-612.


9. Kalb TH, Lorin S. Infection in the chronically critically ill:

unique risk profile in a newly defined population. Crit Care

Clin 2002; 18, 529-552.

10. Nelson JE, Tandon N, Mercado AF, Camhi SL, Ely EW,

Morrison RS. Brain dysfunction: another burden for the

chronically critically ill. Arch Intern Med 2006; 166: 1993-

1999.

11. Carasa M, Polycarpe M. Caring for the chronically critically ill

patient: establishing a wound-healing program in a

respiratory care unit. Am J Surg 2004; 188: 18-21.

12. De Jonghe B, Bastuji-Garin S, Durand MC, et al. Respiratory

weakness is associated with limb weakness and delayed

weaning in critical illness. Crit Care Med 2007; 35:2007-

2015.

13. Gosselink R, Bott J, Johnson M, et al. Physiotherapy for

adult patients with critical illness: recommendations of the

European Respiratory Society and European Society of

Intensive Care Medicine Task Force on Physiotherapy for

Critically Ill Patients. Intensive Care Med 2008; 34:1188-

1199.

14. Hanekom S, Gosselink R, Dean E, et al. The development of

a clinical management algorithm for early physical activity

and mobilization of critically ill patients: synthesis of evidence

and expert opinion and its translation into practice. Clin

Rehabil 2011 25: 771-787.

15. Stiller K. Physiotherapy in intensive care. Towards an

evidence-based practice. Chest 2000;118:1801-1813.

16. Ambrosino N, Janah N, Vagheggini G. Physiotherapy in

critically ill patients. Rev Port Pneumol. 2011 Jul 20. [Epub

ahead of print]

17. Clini E, Ambrosino N. Early physiotherapy in the respiratory

intensive care unit. Respir Med 2005; 99:1096-1104.

18. Thomsen GE, Snow GL, Rodriguez L, Hopkins RO. Patients

with respiratory failure increase ambulation after transfer to

an intensive care unit where early activity is a priority. Crit

Care Med 2008;36:1119-1124


19. Jones AY, Dean E. Body position change and its effect on

hemodynamic and metabolic status. Heart Lung. 2004;

33(5): 281-90.

20. Ibanez J, Penafiel A, Raurich JM, et al. Gastroesophageal

reflux in intubated patients receiving enteral nutrition: effect

of supine and semirecumbent positions. J Parenter Enteral

Nutr 1992;16:419–22.

21. Mure M, Martling C-R, Lindahl SGE. Dramatic effect on

oxygenation in patients with severe acute lung insufficiency

treated in the prone position. Crit Care Med 1997;25: 1539–

44.

22. Jolliet P, Bulpa P, Chevrolet JC. Effects of the prone position

on gas exchange and hemodynamics in severe acute

respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1998;26:

1977–85.

23. Prokocimer P, Garbino J, Wolff M, Regnier B. Influence of

posture on gas exchange in artificially ventilated patients

with focal lung disease. Intensive Care Med 1983;9:69–72.

24. De Boisblanc BP, Castro M, Everret B, et al. Effect of air-

supported, continuous, postural oscillation on the risk of

early ICU pneumonia in nontraumatic critical illness. Chest

1993;103:1543–7.

25. Kirschenbaum L, Azzi E, Sfeir T, et al. Effect of continuous

rotational therapy on the prevalence of ventilator-associated

pneumonia in patients requiring long-term ventilatory care.

Crit Care Med 2002;30:1983–6.

26. Puthucheary ZA, Rawal J, McPhail M, et al. Acute skeletal

muscle wasting in critical illness. JAMA. 2013 Oct

16;310(15):1591-600.

27. Topp R, Ditmyer M, King K, Doherti K, Hornyak J. The effect

of bed rest and potential of rehabilitation on patients in the

Intensive Care Unit. AACN Clinical Issues 2002;13:263–76.

28. De Jonghe B, Cook D, Sharshar T, Lefaucheur JP, Carlet J,

Outin H. Acquired neuromuscular disorders in critically ill

patients: a systematic review. Intensive Care Med 1998; 24:

1242–50.


29. Koch SM, Fogarty S, Signorino C, Parmley L, Mehlhorn U.

Effect of passive range of motion on intracranial pressure in

neurosurgical patients. J Crit Care 1996;11:176–9.

30. Zanotti E, Felicetti G, Maini M, Fracchia C. Peripheral

muscle strength training in bed-bound patients with COPD

receiving mechanical ventilation. Effect of electrical

stimulation. Chest 2003;124:2292–3296.

31. Vagheggini G, Ambrosino N. Early Mobilization of The

Critically Ill Patient (Intensive Care Unit). In: Sancho R (Ed.).

Critical Care (Pocket) – English. Marbán Libros (2017), ISBN

9788416042913.

32. Stiller K, Phillips A. Safety aspects of mobilizing acutely ill

inpatients. Physiother Theory Pract 2003; 19(4): 239-257.

33. Chiang LL, Wang LY, Wu CP, Wu HD, Wu YT. Effects of

physical training on functional status in patients with

prolonged mechanical ventilation. Phys Ther. 2006

Sep;86(9):1271-81.

34. Martin UJ, Hincapie L, Nimchuk M, Gaughan J, Criner GJ.

Impact of whole-body rehabilitation in patients receiving

chronic mechanical ventilation. Crit Care Med. 2005;

33(10):2259-65.

35. Bailey P, Thomsen GE, Spuhler VJ, Blair R, Jewkes J,

Bezdjian L, Veale K, Rodriguez L, Hopkins RO. Early activity

is feasible and safe in respiratory failure patients. Crit Care

Med 2007; 35(1): 139-145.


CLINICAL APPLICATION OF CARDIOPULMONARY

EXERCISE TESTING

Erlang Samoedro


Medicine Universitas Indonesia-Persahabatan Hospital

Currently, clinical exercise testing is increasingly utilized in clinical

practice in order to optimize patient management and provide

answers to questions not available from resting cardiopulmonary

test. The selection of clinical exercise testing modality should be

based on the clinical question, facilities and expertise available

including consideration of the cost effectiveness of the different

tests. The most popular clinical exercise tests are the 6-minute

walk test, exercise-induced bronchospasm test, cardiac stress test

and cardiopulmonary exercise test. The main applications of

clinical exercise testing include the evaluation of exercise

intolerance and unexplained dyspnea; early diagnosis of

cardiopulmonary diseases; evaluation of coronary artery disease

and exercise-induced asthma; assessment of functional capacity;

preoperative surgical evaluation; prognosis of cardiopulmonary

diseases; evaluation of therapeutic interventions; oxygen

prescription, and prescription for pulmonary rehabilitation.

Clinical exercise tests are utilized in a variety of clinical situations.

They provide functional information useful for patient management

which cannot be obtained from resting pulmonary and/or cardiac

measurements. The reason for CPET testing is the diagnosis of

unexplained dyspnea or exercise intolerance, early

cardiopulmonary exercise testing (CPET) would be most beneficial

in clinical decision making. CPET is also most appropriate in

situations in which it is important to differentiate between cardiac

and pulmonary etiologies for exercise limitation; to answer

questions related to underlying mechanisms of exercise limitation,

and when it is necessary to objectively determine aerobic capacity

(VO2 peak) as in patients being evaluated for cardiac or

pulmonary transplantation.


The spectrum of clinical applications for CPET has broadened and

increased significantly during the last few years. Its impact can be

appreciated in all phases of clinical decision-making including

diagnosis, assessment of severity, disease progression, prognosis,

and response to treatment.

Cardiopulmonary exercise testing (CPET) is a diagnostic modality

that is ideally suited for the evaluation of unexplained dyspnea. An

organized, systematic and stepwise approach to the evaluation of

dyspnea, beginning with the medical history and physical

examination, and including specific laboratory, radiographic and

physiologic testing, can help to clarify what can be a complex and

potentially multifactorial problem. The utility of cardiopulmonary

exercise testing lies in its sensitivity in differentiating between

multiple etiologies of disease and its ability to study in greater

detail the potential causes of disease and exercise limitation.

Exercise capacity and muscle strength decline rapidly after onset

of immobilization, bed rest or significant reduction in daily

activities. The functional consequences of deconditioning are

increased mortality and comorbidity risk. In patients with

underlying chronic disease (like myocardial infarction, chronic

obstructive pulmonary disease, congestive heart failure and renal

failure), deconditioning has been associated with impaired

prognosis, independently of the underlying primary disease

process. Deconditioning is highly prevalent in elderly, where it is

often catalyzed by sarcopenia, observed from the 6th to 7th

decades on. The mechanisms of the rapid decline in skeletal

muscle function with inactivity are yet not fully understood, but

oxidative stress, suppression of insulin-like growth factor I and II

and up-regulation of myostatin are currently suggested as key

actors in the atrophy process. Because of the significant

consequences of deconditioning, all efforts should be made to

prevent and treat the onset, or further aggravation of the

deconditioning process. Exercise training is a potent therapy for

deconditioning. Training programs can consist of whole body

exercise (endurance training) or resistance training, where isolated

muscle groups are trained. It is widely accepted that exercise

training is conducted at least 3 times weekly at high training


intensity in order to improve exercise capacity and/or muscle

strength. Special attention is needed for patients suffering from

severe deconditioning or underlying illness. In these cases, more

specific guidelines are proposed. The impact of both endurance

and resistance training on the cardiovascular system and the

skeletal muscle is impressive, and deconditioning is restored within

weeks of adequate training. In order to prevent deconditioning,

rather than to improve exercise performance,significantly less

exercise is warranted. Once-weekly endurance training, or just few

resistance exercises, may be sufficient to prevent deterioration of

muscle function during periods of inactivity, or when formal training

is ended. This is an important feature in the prevention of

deconditioning and needs much more attention.

Aging results in a progressive fall in vital capacity and maximal

expiratory flows, at a rate which may accelerate in the more

advanced years of life. In addition, there is an apparent reduction

in pulmonary capillary blood volume, a gradual rise in pulmonary

vascular pressures, and an altered ventilation distribution as aging

progresses. These changes result in a reduction in ventilatory

reserve and in theory would make the older adult more susceptible

to gas exchange abnormalities during exercise.

Nevertheless, the healthy older adult is generally able to maintain

an appropriate alveolar ventilation to maintain arterial oxygenation

and reduce arterial carbon dioxide levels, evenduring heavy

exercise. The primary limitation resulting from the age-related

changes in the pulmonary system may be related to the large work

and cost of breathing which could limit exercise performance by

competing for blood flow with the locomotory muscles.

Heart failure (HF) is a multiorgan syndrome and the

cardiopulmonary exercise test (CPET) provides an overall

assessmentof functional capacity and prognosis. From a

prognostic point of view, useful information is obtained from peak

VO2and VE/VCO2 slope. These are independent predictors of

survival in patients with HF and can be combined with other

prognostic elements. Furthermore, CPET allows to identify the

organ which is most responsible for HF severity and to target


therapy on. Indeed, the following are classical aspects of CPETin

HF:

(a) reduction in workload achieved,

(b) reduction in peak exercise VO2 ,

(c) reduction in VO2 at anaerobic threshold,

(d) reduction in VO2 /work rate relationship,

(e) reduction in oxygen pulse,

(f) reduction in rest to peak heart rate differences,

(g) reduction in tidal volume at peak exercise and anaerobic

threshold,

(h) increase in VE/VCO2 slope,

(i) reduction in expiratory flow reserve and

(l) increase in peak exercise functional respiratory capacity.

In patients with an intermediate probability of CAD based on risk

factor assessment and symptoms, noninvasive diagnostic testing

is appropriate. Exercise treadmill testing is the most widely

available testing modality and provides important information

regarding functional status and prognosis. However, the sensitivity

and specificity for the diagnosis of CAD are relatively low,

especially in certain patient populations. The use of cardiac

imaging, includingnuclear perfusion imaging and

echocardiography, improves thediagnostic accuracy of exercise

testing and allows further characterization of ischemia. Among

patients unable to exercise adequately, pharmacologic stress with

dobutamine or a vasodilating agent provides a useful alternative to

exercise, and isequally powerful in establishing a diagnosis of

CAD.Although exercise testing is generally safe, myocardial

infarction (MI) and sudden cardiac death occur at areported rate of

approximately 1 per 2,500 tests

Exercise intolerance in patients with chronic obstructive pulmonary

disease (COPD) is the result of a complex interactionof factors that

include ventilatory constraints, skeletalmuscle dysfunction, and the

distressing exertional symptoms ofdyspnea and leg discomfort.

Cardiopulmonary exercise testing can be used to uncover the

various pathophysiological contributions to exercise intolerance, on


an individual basis. Recent advances in the assessment of

ventilatory constraints by quantitative flow-volume loop analysis

during excercise and the measurement of exertional symptoms

using validated scales, now permit a more rigorous evaluation of

physiological impairment and disability. In severe COPD,

ventilatory factors are often predominant. Thus, interventions that

increase ventilatory capacity(i.e., bronchodilators) or that reduce

ventilatory demand(i.e., exercise training and oxygen therapy)

have been shown to improve exercise endurance. Additionally,

pharmacological and surgical interventions that reduce dynamic

lung over distention during exercise effectively alleviate exertional

dyspnea.Skeletal muscle weakness and deconditioning have been

shown to respond favorably to targeted training. Comprehensive

management strategies that incorporate pharmacological therapies

and supervised exercise training can minimize exercise

capabilities, and thus the health status of patients with advanced

symptomatic disease.

Most ILD patients demonstrate an impairment of maximal exercise

ability and sub-maximal exercise endurance;compared with age-

and sex-matched normal subjects, both maximal oxygen uptake

(V˙ O2 max) and maximal work rate (W˙ max) are significantly

reduced inILD This reduction in aerobic capacity has been shown

to be related to resting pulmonary function andcan be

appropriately used to assess disability in patients with ILD While

many resting lung function measurements such as forced

expiratory volume in one second(FEV1 , %predicted), total lung

capacity (%predicted), diffusion capacity for carbon monoxide

(DLCO, %predicted),have been shown to correlate significantly

withVO2 max, (%predicted) , results of routine pulmonary function

testing alone cannot be used meaningfullyeither in the prediction

or in the quantification of exercise responses or disability. It has

also been shownthat many ILD patients with normal resting

pulmonary function have abnormal exercise responses, thus

reinforcing the utility of CPET in the early diagnosis of ILD.

Making the diagnosis of early and mild pulmonary hypertension

through measurements performed on the patient at rest


isnotoriously difficult. Most such patients present with dyspnea or

fatigue of unknown origin, which are classic indications for

cardiopulmonary exercise testing (CPET). Noninvasive CPET

abnormalities suggestive of pulmonary hypertension includelow V˙

O2 max, early anaerobic threshold, inefficient ventilation and

arterial O2 desaturation. For the patient with relatively

severe, established precapillary pulmonary vascular disease,

CPET can also be used safely to predict survival and to follow

natural history or response to treatment.Cardiopulmonary exercise

testing has a strong physiological basis and well-documented

clinical rationale for impairmentevaluation. Both determination and

quantitation of impairmentare enhanced by exercise testing,

notably because of the inadequacyof resting pulmonary function

tests to predict exercisecapacity, and both over- and

underestimation of work capacityhave been found. Furthermore,

exercise arterial blood gasesare very sensitive tests for subtle lung

disease. Exercise testingcan be especially useful in those with co-

existing disorders orunsuspected cardiovascular disorders.

Exercise testing is notindicated in those who lack complaints of

exertional dyspnea or fatigue, and those with severe respiratory

impairment (ATScriteria for impairment by FEV1 or DLCO) also do

not require exercise testing. Cardiopulmonary exercise testing can

provide objective determination of exercise capacity, increased

sensitivityfor pulmonary gas exchange abnormalities, and the

abilityto identify unsuspected or unanticipated non-

pulmonarycauses of impairment.

In recent years, cardiopulmonary exercise testing (CPET) is

increasingly used to assess the surgical risk.Moreover, CPET in

combination with split function studies is used to predict

postoperative exercise capacity. Many candidates for lung

resection, however, can be operated without complex testing like

CPET and split function studies, which arenot universally available

and costly. Patients with normal oronly slightly impaired pulmonary

function and no cardiovascular risk factors tolerate pulmonary

resections up to a pneumonectomywithout any problems, and

exercise testing is notindicated in these cases.


References

1. Weisman IM, ZabalosRJ (eds), Clinical exercise testing,

ProgRespir Res. Basel Karger, 2002, vol 32, pp 1–105

2. Balady GJ, Arena R, Sietsema K, Myers J, Coke L, Fletcher

GF, Forman D,Franklin B, Guazzi M, Gulati M, Keteyian SJ,

Lavie CJ, Macko R, Mancini D,Milani RV. Clinician’s guide to

cardiopulmonary exercise testing in adults. A

scientificstatement from the American Heart Association.

Circulation 2010;122:191–225.

3. ATS/ACCP statement on cardiopulmonary exercise testing. Am

J RespirCrit Care Med 2003;167:211–277.

4. Wasserman K, Hansen JE, Sue DY, Stringer W, Whipp BJ.

Normal Values. In:Weinberg R (ed.). Principles of Exercise

Testing and Interpretation, 4th ed. Philadelphia:Lippincott

Williams and Wilkins; 2005. p160–182.


FITNESS TO FLY IN PATIENTS WITH LUNG DISEASE

Mukhtar Ikhsan

Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi

FKUI – FKUIN Jakarta

ABSTRACT

Each year approximately 1 billion people travel by air. It has

been predicted that in the coming two decades, the number of

passengers will double. On most flights the cabin altitude will be

between 5000 and 8000 ft (1524 m and 2438 m). This results in

reduced barometric pressure with a concomitant decrease in

PaO2. While the barometric pressure is 760 mm Hg at sea level

with a corresponding PaO2 of 98 mm Hg, the barometric pressure

at 8000 ft will be 565 mm Hg with PaO2 of about 55 mm Hg. If

these last data are plotted on the oxyhemoglobin dissociation

curve, we obtain a blood oxygen saturation of 90%, which could

cause distress and/or exacerbation of respiratory disease.

Reduced cabin pressure can cause gas volume expansion in the

body. Aircraft cabins also have low humidity levels which can

cause dryness of mucous membrane.

A healthy individual can usually tolerate that condition with

no problems but it may not be the same for someone with

respiratory diseases. Reduced oxygen saturation could cause

distress and/or exacerbation of respiratory disease. In order to

evaluate the risks related to air travel in patients with respiratory

diseases, a clinical pre-flight assessement is required. In clinical

pre-flight assessment, there are currently three procedures used to

assess whether patients are fit to fly, the 50 metre walk, predicting

hypoxaemia from equations, and the hypoxic challenge test. The

aim of pre-flight assessment is to identify passengers likely to

develop respiratory symptoms during air travel.

Medical advice to those with respiratory disease on fitness

to fly depends primarily on the type, reversibility and functional

severity of the underlying respiratory disease; and an assessment

of the likely tolerance to the cabin altitude and ambient oxygen


concentration. Some patients with COPD may be at risk but with

screening, these patients can be identified and most can travel

safely with supplemental oxygen. Patients with stable asthma

should be able to fly with no problems. However, they should keep

their medication to hand. It may be advisable to prescribe a course

of oral steroids for them to start if their condition deteriorates. For

patient with bronchiectasis and cystic fibrosis, medication to

decrease sputum viscosity is helpful. Patients with active or

contagious infection are obviously unsuitable for travel until there

is documented control of the infection and they are no longer

infectious. Untreated pneumothorax is an absolute contra-

indication to air travel. Travel can usually be carried out six weeks

after effective treatment, provided there has been full expansion of

the lung.

Pendahuluan

Setiap tahun sekitar 1 miliar orang bepergian melalui udara

dengan menggunakan pesawat terbang baik rute domestik

maupun internasional. Diperkirakan dalam dua dekade

mendatang, jumlah penumpang akan berlipat ganda. Peningkatan

global dalam perjalanan, serta populasi yang semakin tua di

banyak negara, diprediksi akan terjadi peningkatan yang

bermakna pada penumpang tua dan penumpang yang sakit.

Pasien sering bertanya kepada dokter, mereka apakah

diperbolehkan untuk bepergian atau tidak, dan jika diperbolehkan,

tindakan pencegahan apa yang harus mereka lakukan. Oleh

karena itu, dokter perlu mengetahui perubahan tekanan udara

dalam kabin dan mengetahui perubahan fisiologi selama

penerbangan untuk memberi nasihat yang tepat kepada pasien.1

Fisiologi Penerbangan

Perbedaan utama antara lingkungan darat dan lingkungan

pesawat adalah berkaitan dengan tekanan atmosfer. Di dalam

kabin pesawat terbang modern tidak memiliki tekanan yang sama

dengan permukaan laut. Pada sebagian besar penerbangan,


ketinggian kabin berada antara 5.000 dan 8000 kaki (1524 m dan

2438 m). Hal ini menghasilkan penurunan tekanan barometrik

disertai dengan penurunan tekanan parsial oksigen arteri (PaO2).

Tekanan barometrik di permukaan laut adalah 760 mm Hg dengan

PaO2 sekitar 98 mm Hg, tekanan barometrik pada 8000 kaki akan

menjadi 565 mm Hg dengan PaO2 sekitar 55 mm Hg. Jika data ini

diproyeksikan pada kurva disosiasi oksihemoglobin, saturasi

oksigen darah menjadi 90%.1

Sebagian besar penumpang yang sehat biasanya dapat

menyesuaikan hipoksemia tersebut, tetapi tidak untuk pasien

penyakit koroner, paru, serebrovaskular dan anemia. Pasien-

pasien tersebut mungkin sudah memiliki PaO2 yang rendah di

permukaan tanah, penurunan lebih lanjut tekanan kabin pesawat

akan membawa mereka ke bagian curam dari kurva disosiasi

oksihemoglobin dengan saturasi yang sangat rendah, yang dapat

menyebabkan kegawatan dan atau memperburuk penyakit

(Gambar 1).1

Gambar 1. Kurva Disosiasi Oksihemoglobin.

(Dikutip dari 1)


Evaluasi Paru

Saran bagi pasien penyakit paru yang berniat untuk terbang

sangat tergantung pada: 1) jenis, reversibilitas dan tingkat

gangguan fungsi paru; 2) evaluasi toleransi ketinggian dan

keselamatan bagi pasien; dan 3) ketinggian dan durasi

penerbangan. Pada pasien dengan penyakit kardiopulmoner yang

mengalami hipoksia ringan dapat diatasi dengan pemberian

oksigen. Tantangan utama yang dihadapi dokter adalah

mengidentifikasi mereka yang akan mendapat manfaat pemberian

oksigen. Hal ini paling baik dilakukan dengan meneliti riwayat

penyakit, pemeriksaan fisik, uji laboratorium rutin, uji fungsi paru

dan analisis gas darah.1

Fungsi paru yang tidak normal (misalnya kapasitas vital yang

rendah, obstruksi jalan napas dan kapasitas difusi yang kurang

dari 50% dari dugaan) menunjukkan cadangan paru terganggu

dan memerlukan penilaian dan pertimbangan lebih lanjut guna

kelayakan terbang.2

Pengukuran gas darah arteri adalah uji tunggal yang paling

membantu karena PaO2 dianggap sebagai prediktor terbaik

toleransi. PaO2 di permukaan tanah yang stabil lebih besar dari 70

mm Hg dianggap memadai dalam kebanyakan kasus, tetapi PaO2

yang lebih rendah dapat diterapi secara efektif dengan terapi

oksigen dalam pesawat. Peningkatan arterial PCO2 (hypercapnia)

menunjukkan cadangan paru yang buruk dan terjadi peningkatan

risiko pada ketinggian, meskipun dengan terapi oksigen.2

Uji yang lebih canggih untuk menentukan kelayakan penerbangan

adalah uji simulasi hipoksia ketinggian atau high altitude simulation

test (HAST). Uji ini dilakukan untuk menentukan PaO2 pasien

sambil menghirup gas campuran yang mensimulasikan lingkungan

kabin pesawat pada ketinggian (85% N2 dan 15% O2). Jika PaO2

rendah (55 mm Hg), pemberian oksigen harus dipertimbangkan.2

Uji kebugaran untuk kelayakan terbang yang paling praktis bagi

seorang dokter adalah dengan melihat apakah pasien dapat


berjalan sejauh 50 meter dengan kecepatan normal atau naik satu

tangga tanpa menjadi sesak berat. Dokter juga harus

mempertimbangkan ketinggian bandara keberangkatan, lama

perjalanan, tujuan dan riwayat perjalanan udara sebelumnya.

Dalam beberapa kasus, penilaian yang baik dapat mengakibatkan

penundaan perjalanan udara. Di negara tertentu penggunaan

oksigen dalam penerbangan mungkin bisa diizinkan. Langkah-

langkah sederhana lain untuk membantu penumpang adalah

mengatur kedatangan awal dan check-in, penyediaan kursi roda

dan menghindari tempat duduk di zona merokok.2

Sebagian besar permintaan oksigen dalam penerbangan adalah

untuk gangguan pernapasan kronis seperti bronkitis, emfisema,

bronkiektasis dan hipertensi paru. Hipoksemia berat dapat terjadi

pada pasien seperti tersebut di atas karena mereka di darat sudah

mempunyai PaO2 rendah, yang tergambar pada bagian curam

dari kurva disosiasi oksihemoglobin.2

Penilaian Sebelum Terbang2

Ada beberapa kelompok harus dinilai keadaannya sebelum

terbang:2

PPOK berat atau asma berat

Penyakit restriksi berat (termasuk penyakit dinding dada dan

otot pernapasan), terutama dengan hipoksemia dan / atau

hiperkapnia;

Pasien dengan fibrosis kistik;

Riwayat intoleransi perjalanan udara dengan gejala

pernapasan (sesak, nyeri dada, sinkop);

Komorbiditas yang diperburuk oleh hipoksemia (penyakit

serebrovaskular, penyakit arteri koroner, gagal jantung);

Tuberkulosis paru;

Dalam waktu 6 minggu setelah keluar dari rumah sakit karena

penyakit pernapasan akut;

Pneumotoraks yang terjadi akhir-akhir ini;

Risiko atau tromboemboli vena sebelumnya;

Pasien yang memerlukan oksigen atau ventilator.


Larangan Terbang2

Larangan terbang diberlakukan pada beberapa keadaan:

• Pasien dengan TB menular tidak boleh bepergian dengan

transportasi udara umum sebelum dinyatakan tidak menular.

Tiga pemeriksaan BTA dahak negatif pada hari yang berbeda

pada seseorang dengan pengobatan antituberkulosis yang

efektif menunjukkan potensi yang sangat rendah untuk

penularan, dan bila hasil kultur negatif hampir tidak ada

potensi penularan;

• Pasien pneumotoraks harus menghindari perjalanan udara

komersial.

• Pasien yang telah menjalani operasi toraks besar idealnya

menunda terbang selama 6 minggu setelah pembedahan.

• Kanker paru bukan merupakan kontraindikasi untuk terbang,

namun penyakit pernapasan terkait harus dipertimbangkan.

Tindakan Pencegahan2

• Alkohol yang berlebihan harus dihindari sebelum dan selama

penerbangan, terutama pada mereka yang mengalami OSA

dan mereka yang berisiko terjadi tromboemboli vena;

• Individu yang tidak menerima oksigen harus tetap bergerak

selama penerbangan;

• Olahraga tanpa oksigen tambahan dapat memperburuk

hipoksemia;

• Individu dengan risiko penyakit tromboemboli harus ada

tindakan profilaksis;

• Pasien penyakit obtruktif harus membawa inhaler untuk

pencegahan;

• Nebuliser portabel dapat digunakan dengan izin awak kabin,

tetapi ada hasil penelitian yang menunjukkan bahwa spacer

sama efektifnya dengan nebuliser dalam mengobati asma;

• Obat yang dibawa harus dinilai apakah dipengaruhi oleh suhu

ekstrem di ruang bagasi.

• Mesin CPAP mungkin diperlukan pada pasien dengan OSA

terutama pada penerbangan jarak jauh, tetapi harus dimatikan

sebelum mendarat;

• Pasien yang tergantung pada ventilator harus menanyakan

kepada maskapai penerbangan tentang persyaratan yang


harus mereka penuhi pada saat reservasi, dan bila diperlukan

disertai surat dokter yang menjelaskan tentang diagnosis,

alat-alat yang diperlukan, hasil analisis gas darah terbaru, dan

pengaturan ventilator. Mungkin dibutuhkan petugas medis

pendamping. Harus dibuat rencana transportasi sebelum dan

sesudah penerbangan.

• Logistik perjalanan udara dengan oksigen: oksigen dalam

penerbangan biasanya diberikan dengan kecepatan 2 L/menit

dan harus diberikan dengan kanul hidung. Oksigen dalam

penerbangan tidak perlu dinyalakan sampai pesawat berada

di ketinggian jelajah, dan dapat dimatikan pada awal

penurunan ketinggian .

Penyakit Pernapasan Dengan Potensi Komplikasi Bagi

Penumpang Pesawat Udara

1. Asma

Bagi sebagian besar pasien dengan asma, lingkungan

penerbangan komersial seharusnya tidak menimbulkan

masalah. Kejadian medis dalam penerbangan yang dilaporkan

oleh maskapai penerbangan QANTAS pada tahun 1993

terdapat 454 kejadian medis yang bermakna, 9% di antaranya

infeksi saluran pernapasan atau asma.3 Laporan kejadian

medis pada pesawat komersial di AS ditemukan bahwa 10%

dari 362 kejadian disebabkan oleh asma, penyakit paru atau

sesak napas.4

2. PPOK

Data pada pasien dengan PPOK terbatas, dan pedoman yang

ada sebagian besar berisi saran empiris berdasarkan penelitian

yang relatif sedikit. Selain risiko hipoksemia, pasien dengan

PPOK berat dapat berisiko dari tingginya kadar

karboksihemoglobin akibat merokok. Bula emfisematosa

kemungkinan dapat mengalami ekspansi yang selanjutnya

dapat mengganggu fungsi paru.2


3. Infeksi

Ada kekhawatiran tentang potensi penularan penyakit menular

ke penumpang lain di dalam pesawat komersial. Paling penting

adalah penularan TB paru, terutama TB multiple drug

resistance (MDR). Tujuh kasus kemungkinan penularan

mikobakterium tuberkulosis di pesawat telah dilaporkan ke

Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC), Atlanta,

Georgia, AS. Center for Disease Control menyimpulkan bahwa

indeks kasus menunjukkan penularan TB ke anggota kru

penerbangan, tetapi bukti penularan kepada penumpang tidak

dapat disimpulkan.5

4. Pneumotoraks

Intervensi bedah membuat risiko kekambuhan pneumotoraks

dapat diabaikan. Pasien dapat terbang 6 minggu setelah

operasi dan resolusi pneumotoraks, tanpa adanya kontra

indikasi lainnya. Perlu penilaian medis yang cermat

sebelumnya. Terdapat golongan yang berisiko terjadi

kekambuhan setidaknya setahun setelah episode pertama.

Risiko paling besar terutama bagi mereka yang sudah

menderita menderita penyakit paru dan masih terus merokok.2

5. Operasi toraks

Volume gas di ruang udara akan meningkat 30% pada

ketinggian kabin 2438 m (8000 kaki). Komplikasi pasca operasi

seperti sepsis atau penurunan volume paru harus diobati

sebelum pasien menjalani perjalanan udara. Ada laporan sakit

kepala hebat dalam perjalanan pesawat terbang tujuh hari

setelah anestesi spinal, diduga karena perubahan tekanan

kabin yang menyebabkan kebocoran dural.6 Pasien pasca

operasi mengalami peningkatan konsumsi oksigen karena

trauma bedah, kemungkinan sepsis dan peningkatan dorongan

adrenergik. Pengiriman oksigen dapat berkurang pada pasien

berusia lanjut, hipovolemi, anemia atau yang memiliki penyakit

kardiopulmoner.7


Rekomendasi.2

Alasan diajukannya rekomendasi ini adalah karena ditemukan

sejumlah besar kejadian penyakit pernapasan dalam

penerbangan, oleh karena itu diusulkan berbagai penelitian

dengan topik-topik sebagai berikut:

Penelitian prospektif untuk menetapkan berapa nilai prediksi

uji spirometri, persamaan matematik, uji provokasi hipoksia

dan uji jalan pada kelompok penyakit pernapasan yang

berbeda;

Penelitian untuk mengetahui efek adanya penurunan

kelembaban di kabin pesawat;

Perbandingan efek pada pernapasan akibat penerbangan

jarak pendek dan jauh;

Penelitian prospektif untuk mengetahui risiko perjalanan udara

bagi pasien dengan penyakit paru parenkim difus;

Penelitian prospektif untuk mengetahui risiko tinggal di

ketinggian bagi pasien dengan OSA

Penelitian prospektif untuk mengetahui efek penundaan

perjalanan bagi mereka yang berisiko di mana risiko akan

berkurang seiring perjalanan waktu, misalnya setelah operasi

atau patah tulang.

Untuk melakukan berbagai penelitian seperti di atas, mungkin

sudah saatnya untuk membuat sistem pelaporan secara nasional

secara sukarela, dengan mencatat semua kejadian penyakit

pernapasan dalam penerbangan dan mengumpulkan data dari

maskapai penerbangan.

Daftar Pustaka

1. Medical Guidelines for Airline Travel, 2nd ed. Aerospace

Medical Association, Medical Guideline. Task Force,

Alexandria, VA

2. British Thoracic Society Standards of Care Committee.

Managing passengers with respiratory disease planning air


travel: British Thoracic Society recommendations. Thorax 2002;

57: 289 - 304

3. Donaldson E, Pearn J. First aid in the air. Aust NZ J Surg 1996;

66: 431 - 4.

4. Cottrell JJ, Callaghan JT, Kohn GM, et al. In-flight medical

emergencies. the enhanced medical kit. JAMA 1989; 262: 1653

- 6.

5. McFarland JW, Hickman C, Osterholm MT, et al. Exposure to

Mycobacterium tuberculosis during air travel. Lancet 1993; 342:

112 - 3.

6. Vacanti JJ. Post-spinal headache and air travel.

Anaesthesiology1972; 37: 358 - 9.

7. Air Transport Medicine Committee, Aerospace Medical

Association. Medical guidelines for airline travel. Virginia:

Aerospace Medical Association, 1997.


PENGETAHUAN KODE ETIK KEDOKTERAN SEBAGAI

UPAYA PENINGKATAN PELAYANAN KESEHATAN

Adji Suwandono

KSM Kedokteran Forensik & Medikolegal

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/ RSUD Dr. Moewardi

ABSTRAK

Di Indonesia, kesadaran tentang upaya peningkatan

pelayanan kesehatan mulai timbul di masyarakat, terutama sejak

diberlakukannya Jaminan Kesehatan Nasional. Hal ini perlu

diimbangi dengan peningkatan pengetahuan kode etik kedokteran,

tidak hanya sebagai slogan, akan tetapi berkaitan dengan

implementasinya.

Setiap dokter di Indonesia memiliki pedoman dalam

melaksanakan praktik kedokterannya dalam Kode Etik Kedokteran

Indonesia (KODEKI). Kode Etik Kedokteran berdasarkan pada

kaidah dasar bioetika, antara lain berbuat baik (beneficence), tidak

merugikan (non maleficence), menghargai otonomi pasien

(autonomy), dan berlaku adil (justice). Peningkatan pelayanan

kesehatan diharapkan dapat dilakukan dengan berpedoman kode

etik kedokteran yang memegang prinsip bioetika non maleficence.

Keberadaan dan tindakan dokter pada fasilitas pelayanan

kesehatan selalu memiliki berbagai dinamika yang berkembang

dari waktu ke waktu. Fasilitas kesehatan yang tersebar dan terdiri

dari tiga hierarki, dari faskes primer, faskes sekunder bahkan

faskes tersier harus melaksanakan semua kaidah dasar bioetika

tersebut disamping juga banyak sekali kaidah klinis yang sudah

dilaksanakan.

Pelayanan kesehatan meliputi pelayanan kesehatan

promotif, pelayanan kesehatan preventif, pelayanan kesehatan

kuratif dan pelayanan kesehatan rehabilitatif.

Kata Kunci : Jaminan Kesehatan Nasional, kode etik kedokteran,

pelayanan kesehatan.


ABSTRACT

In Indonesia, awareness about efforts to improve health

services begin to emerge in the community, especially since the

enactment of the National Health Insurance. This needs to be

balanced with an increase in knowledge of the medical code of

ethics, not only as a slogan, but related to its implementation.

Every doctor in Indonesia has guidelines in carrying out his

medical practice in the Indonesian Medical Ethics Code (KODEKI).

The Medical Code of Ethics is based on the basic principles of

bioethics, including doing good (beneficence), not harming (non

maleficence), respecting patient autonomy (autonomy), and acting

fairly (justice). Improvement in health services is expected to be

carried out based on a medical code of ethics that holds the

principle of non-maleficence bioethics. The presence and actions

of doctors in health care facilities always have a variety of

dynamics that develop over time. Health facilities that are spread

out and consist of three hierarchies, from primary health facilities,

secondary health facilities and tertiary health facilities must

implement all the basic principles of bioethics as well as a large

number of clinical rules that have been implemented.

Health services include promotive health services,

preventive health services, curative health services and

rehabilitative health services.

Keywords : National Health Insurance, medical code of ethics,

health services.

PENDAHULUAN

Setiap jenis tenaga kesehatan memiliki kode etik masing-

masing tak terkecuali dokter. Setiap dokter di Indonesia sudah

memiliki pedoman dalam melaksanakan praktik kedokterannya

seperti halnya yang sudah tercantum dalam Kode Etik Kedokteran

Indonesia (KODEKI). Kode Etik Kedokteran berdasarkan pada

kaidah dasar bioetika, antara lain berbuat baik (beneficence), tidak

merugikan (non maleficence), menghargai otonomi pasien

(autonomy), dan berlaku adil (justice) (IDI, 2012).


Pendidikan dokter terbagi atas 3 tahapan dimana salah

satunya adalah praktik klinik yang merupakan pendidikan berbasis

kompetensi pada klinik dan kedokteran komunitas untuk magang

atau latihan kerja bagi setiap dokter muda (Hanafiah, 2009).

Dalam komite kedokteran Indonesia sudah tercantum bahwa salah

satu tujuan kurikulum nasional pendidikan dokter berbasis

kompetensi (KBK) adalah menghasilkan dokter yang memberi

pelayanan kesehatan primer sesuai standar pelayanan medik.

Penerapan standar pelayanan medik memiliki beberapa fungsi,

salah satunya melindungi masyarakat dari praktik di bawah

standar meskipun setiap prosedur invasive yang dilakukan tetap

disupervisi terutama pada tindakan yang pertama kali dilakukan

dokter muda (Hanafiah & Amir, 2009).

Di Indonesia, hak atas kesehatan telah dijamin dalam

konstitusi. Saat ini, seiring dengan perkembangan teknologi,

kondisi sosial, politik maupun ekonomi di negara kita, kesadaran

akan pentingnya kesehatan mulai timbul dalam masyarakat

Indonesia. Hal ini ditandai dengan meningkatnya partisipasi

masyarakat dalam program jaminan kesehatan nasional, sampai

dengan 14 September 2018, jumlah peserta JKN-KIS telah

mencapai jumlah diatas 202 jiwa (BPJS Kesehatan, 2018).

Sehingga harapannya, dengan adanya KODEKI dan Pendidikan

dokter yang berkualitas akan meningkatkan pelayanan kesehatan.

STUDI PUSTAKA

ETIKA

Dalam bahasa Yunani Ethos, etika diartikan sebagai

karakter, watak kesusilaan atau adat. Refleksi dari self control

karena berkaitan dengan baik atau buruk, benar atau salah suatu

tindakan disebut etika. Etika dibangun oleh kepentingan individu

atau kelompok profesi itu sendiri. Menurut Robert Salomon, etika

merupakan karakter seorang individu dimana orang yang beretika

termasuk orang baik. Etika merupakan hukum sosial dimana

sifatnya mengikat, mengatur, serta membatasi perilaku individu.

Individu yang beretika dan memahami norma yang berlaku di

kehidupan tidak akan melakukan hal buruk yang bertentangan

dengan etika. Etika merupakan ilmu dengan sudut pandang


normatif dimana tingkah laku manusia merupakan objek dari etika

sebagai suatu ilmu.

Etika merupakan bagian dari filsafat. Filsafat mempelajari

sesuatu “yang ada”, sedangkan etika mengenai “apa yang harus

dilakukan”. Etika menganalisis mengenai hati nurani, kebebasan,

hak dan kewajiban. Filsafat juga merupakan bagian dari ilmu

pengetahuan. yang berfungsi sebagai tafsiran dari kehidupan

manusia yang meneliti serta menentukan fakta konkret hingga

mendasar. Terdapat beberapa ciri khas filsafat yaitu rasional,

mendasar, kritis, sistematis dan normatif. Di samping itu, moral

tidak dapat lepas dari hubungannya dengan etika yang

membicarakan tentang norma dan nilai yang berkembang di

masyarakat. Etika merupakan ilmu pengetahuan sedangkan moral

adalah objek ilmu pengetahuan (Rosihan, 2014).

A. Etika Profesi Kedokteran

Orang yang memiliki keahlian serta berkeilmuan di

bidang tertentu, biasa kita kenal sebagai pengemban profesi.

Pengemban profesi ini wajib bertanggung jawab atas

tindakan yang diambil serta mutu pelayanan jasa yang

dijalaninya. Oleh karena itu, hubungan pengemban profesi

dokter dengan pasien merupakan hubungan personal yang

sifatnya saling percaya (Setyawan, 2013). Ciri-ciri pekerjaan

profesi adalah sebagai berikut: 1) pendidikan sesuai standar

nasional; 2) mengutamakan panggilan kemanusiaan; 3)

berlandaskan etika profesi; mengikat seumur hidup; 4) legal

melalui perizinan; 5) belajar sepanjang hayat; 6) anggota

bergabung dalam satu organisasi profesi (Hanafiah & Amir,

2009).

Dokter merupakan profesi dengan kedudukan tinggi di

pandangan masyarakat serta membutuhkan pendidikan dan

latihan tertentu. Etika profesi sangat dihandalkan dalam

setiap pekerjaan profesi. Etik kedokteran adalah etika profesi

tertua yang berisi prinsip moral dan asas-asas akhlak yang

diterapkan dokter dalam hubungannya dengan pasien,

teman sejawat dan masyarakat umum.

Menurut Undang-Undang nomor 29 tahun 2004 pasal

1 ketentuan umum butir 11 bahwa profesi kedokteran


merupakan pekerjaan dilaksanakan berdasarkan kode etik.

Selain tunduk kepada hukum yang berlaku, dokter juga

harus menaati kode etik yang telah dibuat oleh organisasi

profesi. Di Indonesia, etika kedokteran tersebut berupa Kode

Etik Kedokteran Indonesia (KODEKI). KODEKI diatur oleh

Majelis Kehormatan Etika Kedokteran. Kumpulan norma

yang digunakan sebagai penuntun para dokter di Indonesia

dalam berpraktik didalam masyarakat inilah yang dikenal

sebagai KODEKI (Putri, et al., 2015).

Prinsip etika kedokteran barat yang diadopsi oleh

Konsil Kedokteran Indonesia menetapkan bahwa terdapat 4

kaidah dasar praktik kedokteran atau yang dikenal kaidah

dasar etika kedokteran atau bioetika antara lain:

1) Autonomy

Setiap individu memiliki hak dalam menentukan

pilihan, memiliki pandangan serta mengambil tindakan

sesuai dengan nilai dan keyakinan pribadi. Dalam

prinsip ini, dokter menghormati hak dan martabat

manusia dalam menentukan nasibnya sendiri.

2) Beneficence

Suatu prinsip dimana dokter memberikan tindakan

bermanfaat bagi individu yang mempengaruhi

kesejahteraan individu tersebut sehingga perlu

mendapatkan perlakuan yang terbaik. Prinsip berikut

mengacu pada tindakan yang dilakukan demi

kepentingan orang lain.

3) Non-maleficence

Dokter tidak boleh menyakiti secara sengaja

merupakan prinsip non-maleficence. Prinsip

pengobatan yang tepat untuk meminimalisir resiko bagi

pasien sehingga tidak memperburuk keadaan pasien

harus ditanamkan dalam diri seorang dokter.

4) Justice

Dokter memperlakukan pasien secara adil. Perbedaan

derajat, status, dan kuasa apapun tidak dapat

mengubah sikap dokter terhadap pasien tersebut.

Perhatian utama bagi dokter haruslah kesehatan


pasien tanpa ada pertimbangan lain (Laura, et al.,

2016).

B. Kode Etik Kedokteran

Landasan kode etik kedokteran dalam mengatur

hubungan antar manusia di Indonesia adalah etik dan

norma-norma. Nilai-nilai etika telah terpancar dari dalam

KODEKI 2012 yang telah direvisi sehingga menyesuaikan

perkembangan zaman (Trisnadi, 2016).

KODEKI tahun 2012 telah ditetapkan sebagai

pedoman etik bagi dokter dalam menjalankan profesi

kedokteran. KODEKI sebelum ada nya revisi, belum

menampung substansi profesionalisme dokter dan

keselamatan pasien sebagaimana tersirat dalam UU Nomor

29 Tahun 2004 tentang Praktik Kedokteran, UU Nomor 36

Tahun 2009 tentang Kesehatan dan UU Nomor 44 Tahun

2009 tentang Rumah Sakit, UU nomor 40 Tahun 2004

tentang Sistem Jaminan Sosial Nasional (SJSN) dan UU

Nomor 24 Tahun 2011 tentang Badan Penyelenggara

Jaminan Sosial (BPJS), maupun pelbagai perundang-

undangan lainnya yang mengatur profesi kedokteran.

Selanjutnya KODEKI disempurnakan menjadi 21 pasal yaitu:

1) 13 pasal kewajiban umum

2) 4 pasal kewajiban dokter terhadap pasien

3) 2 pasal kewajiban dokter terhadap teman sejawat

4) 2 pasal kewajiban pasien terhadap diri sendiri

(IDI, 2012).

PENGETAHUAN

Pengetahuan adalah hasil proses mencari tahu manusia

setelah melakukan penginderaan terhadap objek tertentu yaitu

melalui indera penglihatan, pendengaran, penciuman, rasa, dan

raba. Indera penglihatan dan pendengaran yang paling banyak

digunakan. Pengetahuan juga diartikan sebagai hasil proses

ingatan manusia terhadap suatu objek yang diamati baik

mengingat secara sengaja maupun tidak sengaja. Pengetahuan

dapat dijadikan landasaran pedoman dalam mengambil sikap


terhadap sesuatu sehingga menjadi domain penting dalam

terbentuknya sikap seseorang.

Di dalam domain kognitif, pengetahuan terdiri dari enam

tingkat yaitu:

1) Tahu (know)

Tingkatan paling rendah adalah tahu. Tingkat ini merupakan

bentuk pengingatan terhadap sesuatu yang telah di pelajari

sebelumnya.

2) Memahami (comprehension)

Kemampuan untuk menjelaskan dan menginterpretasikan

dengan benar materi yang diketahui.

3) Aplikasi (application)

Kemampuan untuk menerapkan hal yang diketahui ke dalam

kehidupan nyata.

4) Analisis (analysis)

Kemampuan memisahkan informasi yang benar diantara

informasi yang salah serta menghubungkan antara satu ide

dengan yang lain.

5) Sintesis (synthesis)

Mampu melakukan penyusunan formula baru dari formula

yang sudah ada sebelumnya.

6) Evaluasi (evaluation)

Kemampuan untuk menilai suatu materi menurut kriteria yang

ada.

(Notoatmodjo, 2010).

A. Sumber Pengetahuan

Menurut Suhartono (2008) dan Slamet (2010),

pengetahuan dapat diperoleh dari beberapa sumber yaitu :

1) Kepercayaan berdasarkan tradisi, adat, dan agama

Norma-norma dan kaidah yang berlaku di kehidupan

sehari-hari mengandung pengetahuan yang

kebenarannya belum dapat terbukti secara rasional

dan empiris tetapi hal tersebut sulit dikritik dan diubah

karena sudah terlaksana turun temurun.

2) Pengetahuan berdasarkan pada otoritas kesaksian

orang lain.


Pemegang otoritas kebeneran pengetahuan

dipercayakan oleh orang tua, ulama, orang yang

dituakan, guru, dan sebagainya. Apapun yang

dikatakan, akan diikuti dengan patuh tanpa kritik

mengenai hal-hal yang benar atau salah, baik atau

buruk.

3) Pengalaman inderawi

Orang dapat melihat secara langsung dan melakukan

kegiatan sehari-hari menggunakan alat indera.

4) Akal pikiran

Kemampuan akal pikiran dapat melebihi panca indera

serta dapat membedakan baik atau buruk, benar atau

salah karena memiliki sifat rohani di dalamnya.

5) Intuisi

Pengetahuan yang berasal dari pengalaman batin

yang bersifat spritual, melebihi dari akal pikiran.

Langsung tanpa sentuhan indera dan olahan pikiran.

6) Empiris

Sumber pengetahuan yang berupa pengalaman dan

harus memiliki 3 unsur yaitu yang mengetahui (subjek),

yang diketahui (objek) dan cara mengetahui

(pengalaman).

7) Rasionalisme

Akal adalah dasar kepastian maupun kebenaran

pengetahuan meskipun belum didukung fakta empiris,

8) Wahyu

Pengetahuan yang berasal dari Tuhan melalui

hambanya yang terpilih.

B. Faktor yang Mempengaruhi Pengetahuan

Faktor yang mempengaruhi pengetahuan dibagi

menjadi 2 yaitu faktor internal dan eksternal. Faktor internal

meliputi status kesehatan, intelegensi, perhatian, minat, dan

bakat. Sedangkan faktor ekternal adalah keluarga,

masyarakat maupun metode pembelajaran.

Menurut Notoatmojo (2007), terdapat 3 faktor yang

mempengaruhi pengetahuan yaitu :


1) Umur

Umur merupakan tahap penyesuaian pola kehidupan

baru dengan harapan baru. Adanya perubahan fisik

dan mental seiring dengan bertambahnya umur pada

usia produktif akan mempengaruhi tingkat

pengetahuannya.

2) Pendidikan

Proses mengembangkan kemampuan dan perilaku

manusia melalui pengajaran disebut mendidik.

Tingkatan pendidikan merupakan salah satu faktor

yang mempengaruhi pengetahuan seseorang dalam

mengolah ide dan masukan baru. Semakin tinggi

tingkatan pendidikan pasien maka semakin luas

pengalaman yang mempengaruhi wawasan dan

pengetahuan.

3) Pekerjaan

Aktivitas yang dilakukan sehari-hari untuk memperoleh

gaji guna memenuhi kebutuhan sehari-hari. Semua

bidang pekerjaan perlu hubungan sosial antara satu

dengan lainnya.

SIKAP

Tindakan batiniah terkait merespon suatu objek yang akan

menentukan tingkah laku dari seseorang disebut sikap. Banyak

faktor yang mempengaruhi sikap seseorang yaitu perbedaan

dalam bakat, minat, pengalaman, pengetahuan, perasaan maupun

kondisi lingkungan. Seseorang akan bersikap positif apabila

stimulus yang diberikan merupakan suatu pengalaman yang

menyenangkan bagi seseorang tersebut. Bila stimulus berupa

pengalaman yang tidak menyenangkan demikianlah akan

terbentuk sikap negatif. Wujud dari sikap tidak dapat langsung

dilihat sehingga dapat diartikan sikap adalah tingkah laku yang

masih tertutup.

Komponen sikap meliputi kognitif, afektif dan kecenderungan

bertindak. Komponen kognitif berhubungan dengan penilaian

individu terhadap suatu objek atau subjek. Informasi yang

diperoleh akan diolah melalui tahap analisis, sintesis dan evaluasi

sehingga menghasilkan nilai baru yang akan di baur dengan


pengetahuan yang telah ada pada otak manusia. Nilai baru

tersebut akan mempengaruhi perasaan atau komponen afektif dari

sikap individu. (Suharyat, 2009).

A. Pembentukan Sikap

Pola sikap dari individu terhadap objek psikologis yang

dihadapinya dapat menggunakan interaksi sosial. Menurut

Azwar (2013), interaksi sosial merupakan hubungan timbal

balik dan saling mempengaruhi perilaku antar individu satu

dengan yang lain. Faktor-faktor yang mempengaruhi

pembentukan sikap yaitu:

1) Pengalaman pribadi

Kejadian yang dialami seseorang akan membentuk

dan mempengaruhi penghayatan seseorang terhadap

stimulus sosial sehingga menciptakan tanggapan yang

merupakan salah satu dasar terbentuknya sikap.

2) Pengaruh orang yang dianggap penting

Komponen sosial yang ikut mempengaruhi sikap

individu adalah orang yang berada di sekitarnya yang

dianggap penting seperti orang tua, orang yang status

sosialnya tinggi, teman sebaya, teman dekat, guru dan

sebagainya.

3) Kebudayaan

Kebudayaan tanpa disadari telah mengarahkan sikap

dan perilaku individu dengan penguatan dari

masyarakat untuk sikap dan perilaku tersebut.

4) Media massa

Media massa dapat memberikan informasi baru serta

sugesti sehingga mengarahkan pembentukan opini

dan kepercayaan individu tersebut.

5) Lembaga pendidikan dan lembaga agama

Lembaga pendidikan dan lembaga agama

mengajarkan pemahaman baik dan buruk serta

mengarahkan apa yang boleh dilakukan dan yang

tidak boleh dilakukan, sehingga membentuk

kepercayaan individu dan mempengaruhi dalam

menentukan sikap.

6) Emosi


Faktor internal mampun eksternal dapat Sikap

mempengaruhi emosi seseorang. Emosi merupakan

mekanisme pertahanan ego sebagai penyalur frustasi,

dimana sikap yang terbentuk bersifat sementara dan

akan hilang bila frustasi telah hilang walaupun sikap

tersebut dapat bertahan lebih lama dan persisten.

B. Tingkatan Sikap

Sikap memiliki tingkatan yakni:

1) Menerima (receiving)

Stimulus yang diberikan diperhatikan oleh individu.

2) Merespon (responding)

Memberi reaksi dari stimulus seperti dengan menjawab

bila ditanya atau menyelesaikan tugas yang diberikan

yang merupakan suatu indikasi sikap.

3) Menghargai (valuing)

Indikasi sikap tingkat tiga yaitu dengan mengajak

orang lain mengerjakan atau mendiskusikan suatu

masalah.

4) Bertanggung jawab (responsible)

Sikap yang paling tinggi adalah bertanggung jawab

dengan pilihan yang telah dipilih dengan segala

resikonya.

(Subagio, 2015)

C. Ciri-ciri Sikap

Menurut Purwanto (2013), ciri-ciri yang dimiliki oleh

sikap sebagai berikut :

1) Sikap dapat dibentuk, dipelajari, dan bukan bawaan

dari lahir.

2) Sikap tidak bersifat tetap. Sikap dapat berubah-ubah

dalam keadaan tertentu.

3) Sikap tidak dapat berdiri sendiri berhubungan dengan

suatu objek.

4) Objek dari sikap berupa suatu hal tertentu maupun

kumpulan dari hal-hal tersebut.


5) Hal yang membedakan sikap dengan percakapan dan

pengetahuan yaitu sikap memiliki segi motivasi dan

perasaan.

PELAYANAN KESEHATAN

Menurut UU nomor 36 tahun 2009 pasal 1 ayat 7 tentang

kesehatan yang berbunyi, “Fasilitas pelayanan kesehatan adalah

suatu alat dan/atau tempat yang digunakan untuk

menyelenggarakan upaya pelayanan kesehatan, baik promotif,

preventif, kuratif, maupun rehabilitatif yang dilakukan oleh

pemerintah, pemerintah daerah, dan/atau masyarakat”. Upaya

pelayanan kesehatan merupakan suatu rangkaian kegiatan yang

terpadu, terintegrasi, dan berkesinambungan untuk memelihara

dan meningkatkan derajat kesehatan masyarakat. Terdapat 4

bentuk upaya pelayanan kesehatan yaitu:

1) Pelayanan kesehatan promotif

Suatu atau serangkaian kegiatan pelayanan kesehatan yang

lebih mengutamakan kegiatan promosi kesehatan.

2) Pelayanan kesehatan preventif

Suatu kegiatan pelayanan kesehatan yang berfungsi untuk

mencegah suatu masalah kesehatan/penyakit.

3) Pelayanan kesehatan kuratif

Suatu atau serangkaian kegiatan pengobatan untuk

penyembuhan penyakit, mengurangi kesakitan,

pengendalian penyakit dan kecacatan supaya kualitas hidup

pasien dapat terjaga optimal.

4) Pelayanan kesehatan rehabilitatif

Suatu atau serangkaian kegiatan yang bertujuan

mengembalikan fungsi dan peran bekas penderita ke

masyarakat semaksimal mungkin sesuai dengan

kemampuannya.

A. Keselamatan Pasien

“Setiap orang mempunyai hak dalam memperoleh

pelayanan kesehatan yang aman, bermutu, dan terjangkau”,

bunyi UU nomor 36 tahun 2009 pasal 5 ayat 2 tentang

kesehatan. Hal tersebut selaras dengan bunyi UU nomor 44

tahun 2009 pasal 3 tentang rumah sakit, “Pengaturan


penyelenggaraan rumah sakit bertujuan (b) memberikan

perlindungan terhadap keselamatan pasien, masyarakat,

lingkungan rumah sakit dan sumber daya manusia di rumah

sakit”. Kedua pasal tersebut kemudian diatur lebih lanjut

pada Permenkes RI No. 1691 tahun 2011 tentang

keselamatan pasien rumah sakit.

Keselamatan pasien rumah sakit yang diatur dalam

Permenkes RI No. 1691 tahun 2011 merupakan suatu

sistem yang diterapkan di rumah sakit untuk membuat

pasien lebih aman melalui asesmen risiko, identifikasi dan

pengelolaan hal yang berhubungan dengan risiko pasien,

pelaporan dan analisis insiden, kemampuan belajar dari

insiden dan tindak lanjutnya serta implementasi solusi untuk

meminimalkan timbulnya risiko akibat kesalahan melakukan

suatu tindakan atau tidak mengambil tindakan yang

seharusnya diambil.

B. Standar Keselamatan Pasien

Standar keselamatan pasien wajib diterapkan pada

setiap rumah sakit sebagaimana yang tercantum pada

Permenkes RI nomor 1691 tahun 2011 tentang keselamatan

pasien rumah sakit yang meliputi:

1) hak pasien;

2) mendidik pasien dan keluarga;

3) keselamatan pasien dalam kesinambungan pelayanan;

4) penggunaan metode peningkatan kinerja untuk

melakukan evalasi dan program peningkatan

keselamatan pasien;

5) peran kepemimpinan dalam meningkatkan

keselamatan pasien;

6) mendidik staf tentang keselamatan pasien; dan

7) komunikasi merupakan kunci bagi staf untuk mencapai

keselamatan pasien.

C. Sasaran Keselamatan Pasien

Sasaran keselamatan pasien memfokuskan pada

bagian pelayanan kesehatan yang bermasalah serta solusi

yang berbasis bukti dan keahlian atas permasalahan yang


dihadapi. Pemenuhan sasaran keselamatan pasien wajib

diupayakan oleh seluruh rumah sakit untuk memberikan

pelayanan kesehatan yang aman dan bermutu tinggi.

Sasaran yang dimaksudkan adalah sebagai berikut:

1) Ketepatan identifikasi pasien;

2) Peningkatan komunikasi yang efektif;

3) Peningkatan keamanan obat yang perlu diwaspadai;

4) Kepastian tepat-lokat, tepat-prosedur, tepat-pasien

operasi;

5) Pengurangan risiko infeksi terkait pelayanan

kesehatan; dan

6) Pengurangan risiko pasien jatuh.

DAFTAR PUSTAKA

Azwar, S., 2013. Sikap Manusia: Teori dan Pengukurannya. 2 ed.

Yogyakarta: Pustaka Pelajar.

Hanafiah, M. J. & Amir, A., 2009. Etika Kedokteran & Hukum

Kesehatan. 4 ed. Jakarta: EGC.

IDI, P. B., 2012. Kode Etik Kedokteran Indonesia. Jakarta: IDI.

Laura, B., Beauchamp, T. & Childress, J., 2016. Principles -

Respect, Justice, Nonmaleficence, Beneficence. Kennedy

Institute of Ethics, p. 21.

Notoatmodjo, S., 2010. Etika dan Hukum Kesehatan. Jakarta:

Rineka Cipta.

Purwanto, H., 2013. Evaluasi Hasil Belajar. Yogyakarta: Pustaka

Pelajar.

Putri, R. A., Herman, R. B. & Yulistini, 2015. Gambaran Penerapan

Kode Etik Kedokteran Indonesia pada Dokter Umum di

Puskesmas di Kota Padang. Jurnal FK UNAND, 4(2).

Rosihan, A., 2014. Etika dan Komunikasi Dokter, Pasien dan

Mahasiswa. Banjarmasin: PT. Grafika Wangi Kalimantan.

Setyawan, D. A., 2013. Etika dan Kode Etik Penelitian. Jurnal

Poltekes Kemenkes Surakarta, p. 9.

Slamet, 2010. Belajar & Faktor-Faktor yang Mempengaruhi.

Jakarta: PT Rineka Cipta.

Subagio, A., 2015. Konsep Sikap.


Suhartono, S., 2008. Wawasan Pendidikan: Sebuah Pengantar

Pendidikan edisi I. Yogyakarta: Ar-Ruzz Media.

Suharyat, Y., 2009. Hubungan antara Sikap, Minat, dan Perilaku

Manusia. [Online] Available at:

http://download.portalgaruda.org/article.php?article=19324

&val=1225[Accessed 20 April 2018].

Trisnadi, S., 2016. Perlindungan Hukum Profesi Dokter. Jurnal

Masalah-Masalah Hukum, 2(59), pp. 150-156.

KUMPULAN MAKALAH -...

Documents

Transcript of KUMPULAN MAKALAH -...