KORELASI ANTARA C-REACTIVE PROTEIN (CRP) DAN ... · PDF fileDENGAN HIPERTENSI TESIS ... 8....

i

KORELASI ANTARA C-REACTIVE PROTEIN (CRP) DANAPOLIPOPROTEIN B PADA DIABETES MELITUS TIPE 2

DENGAN HIPERTENSI

TESIS

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat MagisterProgram Studi Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama Ilmu Biomedik

Oleh:Laily Shofiyah

S501108049

PROGRAM PASCASARJANAUNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA2015

i


DENGAN HIPERTENSI

TESIS



Oleh:Laily Shofiyah

S501108049


SURAKARTA2015

i


DENGAN HIPERTENSI

TESIS



Oleh:Laily Shofiyah

S501108049


SURAKARTA2015

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

iiperpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

iiiperpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

ivperpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

v

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa atas segala rahmat dan

kasih-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penyusunan tesis dengan judul

korelasi antara C-reactive protein dan apolipoprotein B pada Diabetes Melitus tipe 2

dengan hipertensi untuk memenuhi persyaratan mencapai derajat Magister Program

Studi Kedokteran Keluarga Minat Utama Ilmu Biomedik Universitas Sebelas Maret

Surakarta.

Penulis mengucapkan terima kasih yang tidak terhingga kepada:

1. Prof. Dr. R. Karsidi, MS selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta

2. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus selaku Direktur Program Studi Pascasarjana

Universitas Sebelas Maret Surakarta

3. Dr. Hari Wujoso, dr., Sp.F, M.M selaku Ketua Program Studi Magister

Kedokteran Keluarga

4. Prof. Bhisma Murti, dr., MPH, MSc, PhD selaku dosen statistik

Pascasarjana Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Universitas

Sebelas Maret Surakarta serta Pembimbing I

5. Yuwono Hadi Suparto, dr., Sp.PK selaku Staf Pengajar Patologi Klinik

RSUD Dr.Moewardi Surakarta serta Pembimbing II

6. B.Rina A. Sidharta, dr., SpPK(K) selaku Kepala Instalasi Laboratorium

Klinik, Kepala Bagian dan Ketua Program Studi Patologi Klinik RSUD

Dr.Moewardi Surakarta.


commit to user

vi

7. Prof. Dr. JB. Suparyatmo, dr., Sp.PK(K) selaku Kepala SMF Patologi Kinik

RSUD Dr.Moewardi Surakarta

8. Almarhum suamiku, dr.Arif Rahman (alm), atas segala motivasi, nasehat,

dukungan dan kepercayaannya.

9. Anak-anakku tersayang, Naufal dan Azka, atas segala motivasi dan doanya.

10. Bapak, ibu dan saudara-saudaraku atas motivasi, nasehat dan doanya.

11. Teman-teman PPDS Patologi Kinik RSUD Dr.Moewardi Surakarta atas

motivasi dan bantuannya.

12. Rekan-rekan analis dan administrasi di Instalasi Laboratorium Klinik RSUD

Dr.Moewardi Surakarta atas dukungan dan kerjasamanya.

Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan usulan penelitian ini masih

terdapat kelemahan dan kekurangan yang perlu dilengkapi. Karena itu, dengan

rendah hati penulis mengharapkan masukan, koreksi dan saran untuk melengkapi

kelemahan dan kekurangan tersebut.

Akhir kata, dengan memperhatikan dan mengikuti bimbingan, arahan dan

perbaikan dari pembimbing, penulis berharap usulan tesis ini dapat segera

disajikan dalam seminar usulan tesis.

Surakarta, April 2015

Laily Shofiyah


commit to user

vii

DAFTAR ISI

Halaman Judul………………………………………………………..........… i

Halaman Pengesahan………………………………………………...…........ ii

Pernyataan .................………………………………………............………. iv

Kata Pengantar....................…………………………………...........……….. v

Daftar Isi……………………………………………………...........……….... vii

Daftar Tabel……………………………………………...........……………... ix

Daftar Gambar…………………………………………...........……………... x

Daftar Singkatan...……………………………………………...........……… xi

BAB I. PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Penelitian ...................………….........………… 1

B. Perumusan Masalah …………………………….........…………. 4

D. Tujuan Penelitian ..........………………………………………… 4

E. Manfaat Penelitian ....................................................................... 5

BAB II. LANDASAN TEORI

A. Tinjauan Pustaka......……….………………….........……........... 6

1. Diabetes Melitus Tipe 2..........................................................

2. Hipertensi………………………………………………….....

3. C-reactive protein ..................................................................

4. Apolipoprotein B .....................................................................

6

14

15

17

B. Kerangka Teori ............................................................................... 19

C. Kerangka Konsep............................................................................ 24

D. Hipotesis ......................................................................................... 24

BAB III. METODE DAN CARA PENELITIAN

A. Tempat Penelitian …………………………………….................. 25

B. Waktu Penelitian …………………………………………............ 25

C. Tatalaksana Penelitian ................................................................... 25

1. Jenis dan Rancangan penelitian ............................................... 25

2. Populasi dan Teknik Pengambilan Sampel………………….... 25


commit to user

viii

3. Besar Sampel .................................…………………………...

4. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional…………………

26

27

5. Cara Penelitian ...............................................................…….. 30

6. Skema Alur Penelitian .........................…………………….... 30

7. Kontrol Kualitas .............................................................…… 31

8. Analisis Statistik ..................................................................... 31

9. Prosedur Penelitian ................................................................. 32

10. Pertimbangan Etik .................................................................. 32

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Validitas Uji Analitik ........……………………………………... 24

B. Karakteristik Subyek Penelitian ................................................... 24

C. Korelasi antara CRP dengan apo B ..............................................

BAB V. SIMPULAN DAN SARAN

A. Simpulan .......................................................................................

B. Saran .............................................................................................

33

34

37

40

40

DAFTAR PUSTAKA ……………………………………………………….... 41

LAMPIRAN ……………………………………………………………........... 45


commit to user

ix

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 2.1.

Tabel 2.2.

Tabel 4.1

Tabel 4.2

Tabel 4.3

Kriteria diagnosa DM menurut American Diabetes

Association.....................................................................

Klasifikasi tekanan darah menurut JNC VII....................

Hasil uji presisi sehari pemeriksaan CRP dan apo B.....

Hasil uji presisi hari ke hari pemeriksaan CRP dan

apo B ...........................................................................

Karakteristik dasar subjek penelitian .............................

6

14

33

34

35


commit to user

x

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1.

Gambar 2.2.

Gambar 2.3.

Gambar 2.4.

Gambar 2.5.

Gambar 2.6.

Gambar 2.7.

Gambar 3.1.

Gambar 4.1.

Jalur sinyal insulin ..........................................................

Metabolisme glukosa di hati…………………...............

Mekanisme AGE menyebabkan kerusakan sel ..............

Efek inflamasi terhadap resistensi insulin.......................

Mekanisme pembentukan sdLDL……………………...

Kerangka teori ..................………..................................

Kerangka konsep…………………………………….....

Skema alur penelitian .....................................................

Grafik korelasi antara CRP dengan apo B …………….

8

9

10

11

13

22

24

30

38


commit to user

xi

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1.

Lampiran 2.

Lampiran 3.

Lampiran 4.

Lampiran 5.

Lampiran 6.

Biodata ...........................................................................

Formulir Persetujuan Mengikuti Penelitian Dan

Tindakan Medis .............................................................

Formulir Isian Penelitian ...............................................

Hasil Analisis Statistik Uji Korelasi Pearson ...............

Tabel Uji Presisi …………………………………….....

Ethical Clearance ...............………...............................

45

46

47

48

50

51


commit to user

xii

DAFTAR SINGKATAN

ADA : American diabetes association

AGE : Advanced glycosylation end-product

Apo : Apolipoprotein

BMI : Body mass index

CETP : Cholesterol ester transfer protein

ChREBP : Carbohydrate responsive element binding protein

CRP : C-reactive protein

CVD : Cardiovascular disease

DCCT : Diabetes control and complications trial

DM : Diabetes melitus

ELISA : Enzyme linked immunosorbent assay

ET-I : Endothelin I

FFA : Free fatty acid

GA : Glycated albumin

Glut4 : Glucose transporter type 4

HDL : High density lipoprotein

HDL-c : High density lipoprotein cholesterol

HL : Hepatic lipase

HPLC : High performance liquid chromatography

HSL : Hormone sensitive lipase

ICAM-I : Intercellular adhesion molecule-1

IR : Insulin receptor

IRS : Insulin receptor substrate


commit to user

xiii

IDL : Intermediate density lipoprotein

IDF : International diabetes federation

JNC-VII : Joint national committee on prevention, detection, evaluation,

and treatment on high blood pressure VII

JNK : Janus kinase

LDL : Low density lipoprotein

MCP-1 : Monocyte chemoatractant protein-1

NADPH : Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

NF-kβ : Nuclear factor kappa β

NGSP : National glycohemoglobin standardization program

NIDDM : Non insulin dependent diabetes mellitus

NOS : Nitric oxide synthase

PAI-I : Plasminogen activator inhibitor I

PDK1 : Phosphoinositide dependent protein kinase 1

PI3K : Phosphoinositide 3 kinase

PKC : Protein kinase c

RAGE : Receptor protein for AGEs

ROS : Reactive oxygen spesies

sdLDL : Small dense low density lipoprotein

TG : Trigliserida

VCAM-1 : Vascular cell adhesion molecules-1

VLDL : Very low density lipoproteins

WHO : World Health Organization

WHO-IFCC : World Health Organization-International federation of clinical

chemistry


commit to user

xiv

Laily Shofiyah. S501108049. 2015. Korelasi Antara C-Reactive Protein (CRP) DanApolipoprotein B Pada Diabetes Melitus Tipe 2 Dengan Hipertensi. TESIS.Pembimbing I: Prof. Bhisma Murti, dr. MPH, M.Sc, Ph.D, pembimbing II: Yuwono HadiSuparto, dr., Sp.PK. Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Minat Utama IlmuBiomedik, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta.

ABSTRAK

Latar belakang: DM tipe 2 dengan hipertensi merupakan penyakit inflamasi kronik dansering disertai dislipidemia yang berisiko terjadi aterosklerosis. Apolipoprotein Bmerupakan marker dislipidemia aterogenik dan prediktor yang lebih baik untuk risikokardiovaskuler dibanding LDL maupun kolesterol non-HDL. Tujuan dari penelitian iniadalah untuk mengetahui apakah terdapat korelasi antara CRP dan apo B pada DM tipe 2dengan hipertensi.

Metode: Penelitian ini merupakan kuantitatif non eksperimental dengan rancanganobservational analytic melalui pendekatan cross sectional. Populasi penelitian sebanyak44 pasien DM tipe 2 dengan hipertensi poliklinik penyakit dalam RS Dr.Moewardi padabulan Maret 2015. Variabel penelitian yaitu CRP dan apo B. Pemeriksaan CRP dan apo Bmenggunakan metode imunoturbidimetri, Korelasi variabel dianalisis dengan korelasiSpearman. Nilai p bermakna bila < 0,05.

Hasil: Mean kadar pemeriksaan CRP yaitu 1,18 mg/dl, sedangkan apo B yaitu 110 mg/dl.Hasil analisis data didapatkan koefisien korelasi sebesar 0,75, p < 0,05.

Kesimpulan: Terdapat korelasi antara CRP dan apo B pada DM tipe 2 dengan hipertensi.

Kata kunci: C-reactive protein, apolipoprotein B, diabetes melitus tipe 2, hipertensi


commit to user

xv

Laily Shofiyah. S501108049. 2015. Correlation Between C-reactive protein (CRP)and Apolipoprotein B In Type 2 Diabetes Mellitus With Hypertension. THESIS.Supervisor I: Prof. Bhisma Murti, dr. MPH, M.Sc, Ph.D, supervisor II: Yuwono HadiSuparto, dr., Sp.PK. Master Program of Family Medicine With Concentration InBiomedical Science. Post-graduate Program, Universitas Sebelas Maret Surakarta.

ABSTRACT

Background: Type 2 DM with hypertension is a chronic inflammatory disease and oftenoccurs with dyslipidemia as a risk of atherosclerosis. Apolipoprotein B is a marker ofatherogenic dyslipidemia and a better predictor of cardiovascular risk than LDL and non-HDL cholesterol. The aim of this study is to determine whether there is a correlationbetween CRP and apo B in type 2 DM with hypertension.

Method: This study was a quantitative non-experimental observational analytic designthrough a cross-sectional approach. Population of this study were 44 type 2 DM withhypertension, internal medicine outpatients unit, Dr.Moewardi hospital in March 2015.Variable research was CRP and apo B. CRP and apo B were measured withimmunoturbidimetry method. Correlation variables were analyzed with the Spearmancorrelation, with p < 0,05 considered as statistically significant.

Results: The mean level of the CRP is 1,18 mg/dl and apo B is 110 mg/dl. Thecorrelation coefficient between CRP and apo B is 0,75 with p < 0,05.

Conclusions: There is a correlation between CRP and apo B in type 2 DM withhypertension.

Keyword: C-reactive protein, apolipoprotein B, type 2 diabetes mellitus, hypertension


commit to user

1

BAB 1. PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Penelitian

Diabetes melitus (DM) didefinisikan sebagai kumpulan penyakit dengan

gejala umum yang diakibatkan karena ketidakmampuan mengatur kadar glukosa

dalam darah atau disebut juga dengan intoleransi glukosa (Kaplan dan Pesce,

2010). Diabetes Melitus tipe 2 (DM tipe 2) atau non insulin dependent diabetes

mellitus (NIDDM) dapat disebabkan oleh berkurangnya sensitifitas sel terhadap

insulin meskipun sel beta pankreas tetap menghasilkan insulin (Corwin, 2009).

World Health Organization (WHO) memperkirakan jumlah pasien DM di

Indonesia meningkat dari 8,4 juta (tahun 2000) menjadi 21,3 juta (tahun 2030)

dan International Diabetes Federation (IDF) juga memprediksi kenaikan jumlah

pasien DM dari 7 juta (tahun 2009) menjadi 12 juta (tahun 2030). Laporan kedua

organisasi tersebut menunjukkan adanya peningkatan jumlah pasien DM sebanyak

2-3 kali lipat pada tahun 2030 (Perkeni, 2011).

Diabetes melitus merupakan faktor risiko penyakit jantung koroner (PJK),

dan risiko terjadinya penyakit kardiovaskuler pada penderita DM meningkat

empat kali lipat dibanding populasi umum. Diabetes melitus merupakan penyakit

inflamasi yang melibatkan respon inflamasi yang dimediasi oleh sitokin, dan

inflamasi terlibat pada semua tahap pembentukan aterosklerosis. Hipertensi sering

dijumpai pada penderita DM. Penderita DM dengan hipertensi (diabetik

hipertensi) lebih sering menderita penyakit kardiovaskuler dibanding DM tanpa

hipertensi. Studi epidemiologi melaporkan mortalitas kardiovaskuler 2-3 kali


commit to user

2

lebih tinggi pada penderita DM dengan hipertensi dibanding DM tanpa hipertensi

(Onat et al., 2007).

Diabetes melitus dengan hipertensi sering terjadi dislipidemia, yaitu terjadi

kelainan fraksi lemak berupa peningkatan lipoprotein remnant kaya trigliserida

yang rutin diperiksa sebagai trigliserida (TG), peningkatan partikel small dense

low density lipoprotein (sdLDL) dan penurunan kadar high density lipoprotein

cholesterol (HDL). Penyebab utama dislipidemia adalah peningkatan free fatty

acid (FFA) dari sel lemak yang mengalami resitensi insulin. Dislipidemia terjadi

akibat pengaruh insulin terhadap produksi apolipoprotein di hati, penurunan

aktivitas lipoprotein lipase (LPL), peningkatan aktivitas hepatic lipase (HL),

peningkatan aktifitas cholesterol ester transfer protein (CETP) dan penurunan

kerja insulin pada lemak dan otot (Ballantyne et al., 2009; Holt et al., 2010).

Hiperglikemia kronik dapat ditemukan pada pasien DM yang disertai

gangguan metabolisme karbohidrat, lemak dan protein serta dapat menyebabkan

kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau keduanya. Hiperglikemia kronik pada

DM tipe 2 berhubungan dengan hiperlipidemia dan atau meningkatnya stres

oksidatif yang dapat menyebabkan gangguan fungsi endotel (Holt et al., 2010).

Hiperglikemia kronik mengakibatkan lipogenesis di hati meningkat dan

mengakibatkan peningkatan FFA. Diabetes Melitus tipe 2 terjadi resistensi insulin

yang menyebabkan peningkatan aktifitas hepatic sensitive lipase (HSL), sehingga

proses lipolisis meningkat dan menghasilkan peningkatan FFA plasma. Free fatty

acid yang berlebihan di sirkulasi akan masuk ke dalam hati, kemudian dubah

menjadi trigliserida. Hati akan memproduksi VLDL kaya trigliserida. Enzim


commit to user

3

CETP akan memperantarai terjadinya pertukaran trigliserida-kolesterol ester

antara VLDL dan kilomikron dengan LDL dan HDL, sehingga terbentuk sdLDL

dan sdHDL (Feinglos dan Bethel, 2008; Shradha dan Sisodia, 2010).

C-reactive protein (CRP) merupakan plasma protein yang diproduksi hati

dan berperan pada proses inflamasi. High sensitivity c-reactive protein (hs-CRP)

adalah kadar CRP dalam kuantitas kecil yang diukur dengan metode sangat

sensitif yaitu enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) atau

chemiluminescent (Bhagwat et al., 2012). Peran CRP pada disfungsi endotel yaitu

menurunkan stabilitas mRNA NOS, meningkatkan produksi vasokonstriksi

endothelin-1, mengaktivasi apoptosis sel endotel, dan mengaktivasi endotel

melalui peningkatan nuclear factor kappa B (NF κB), dan interleukin (IL-6 dan

IL-8). Tahap awal pembentukan plak aterosklerosis distimulasi CRP melalui

peningkatan ekspresi molekul adesi sel endotel, produksi kemoatraktan kemokin

dan uptake LDL oleh makrofag, serta berpengaruh juga pada rupturnya plak

aterosklerosis melalui peningkatan plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-

1), dan penurunan nitric oxide (NO) (Osman et al., 2006).

Apolipoprotein B100 (apo B) merupakan komponen protein utama yang

terdapat pada very low-density lipoproteins (VLDL), intermediate-density

lipoproteins (IDL), low-density lipoproteins (LDL) dan sd-LDL, dengan satu

molekul apo B di setiap partikelnya. Kadar apo B menggambarkan jumlah total

partikel yang aterogenik, terutama jumlah partikel LDL dan sdLDL dalam plasma.

Apolipoprotein B dianggap sebagai prediktor yang lebih baik untuk risiko

penyakit kardiovaskuler dibandingkan dengan LDL maupun kolesterol non HDL.


commit to user

4

Studi aterosklerosis resistensi insulin melaporkan bahwa kadar apo B berkorelasi

signifikan dengan sensitivitas insulin dan ukuran LDL (bukan dengan kadar

LDL). Peran apo B sangat penting dalam aterosklerosis karena dapat berikatan

dengan reseptor LDL di endotel, mengakibatkan LDL tertahan didalam dinding

pembuluh darah. Low density lipoproteins kemudian akan teroksidasi menjadi

oxidized LDL (ox-LDL) yang pada akhirnya akan memicu terjadinya

aterosklerosis (Walldius dan Jungner, 2004; Onat et al., 2007; Sniderman et al.,

2013).

B. Perumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang masalah tersebut diatas, maka disusunlah

rumusan permasalahan sebagai berikut :

Apakah terdapat korelasi antara kadar CRP dan apo B pada pasien DM tipe 2

dengan hipertensi.

C. Tujuan Penelitian

Tujuan Umum:

Mengetahui korelasi antara kadar CRP dan apo B pada DM tipe 2 dengan

hipertensi.

Tujuan Khusus :

1. Mengukur kadar CRP pada pasien DM tipe 2 dengan hipertensi

2. Mengukur kadar apolipoprotein B pada pasien DM tipe 2 dengan hipertensi


commit to user

5

3. Mengetahui korelasi antara kadar CRP dan apo B DM tipe 2 dengan hipertensi

yang dilakukan di laboratorium Patologi Klinik RS Dr. Moewardi Surakarta

D. Manfaat Penelitian

Klinik:

Apabila pada pasien DM tipe 2 dengan hipertensi terbukti terdapat korelasi

antara kadar CRP dan apo B, maka CRP dapat dipertimbangkan digunakan secara

luas di klinik untuk memperkirakan kadar apo B dan lebih lanjut dapat digunakan

untuk memprediksi terjadinya PJK. Pemeriksaan CRP merupakan pemeriksaan

yang sederhana, murah dan banyak tersedia di laboratorium klinik.

Akademik:

1. Dapat memberikan sumbangan ilmu pengetahuan mengenai adanya

peningkatan kadar CRP dengan peningkatan apo B pada DM tipe 2 dengan

hipertensi

2. Sebagai landasan penelitian lebih lanjut untuk mengetahui peran CRP dan apo

B pada aterosklerosis


commit to user

6

BAB II. LANDASAN TEORI

A. Tinjauan Pustaka

1. Diabetes Melitus Tipe 2

Diabetes melitus (DM) merupakan kelompok penyakit metabolik yang

ditandai dengan hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja

insulin atau keduanya. Gangguan regulasi metabolik pada DM menyebabkan

perubahan fisiologi pada berbagai sistem organ. Gejala umum DM yaitu poliuria,

polidipsia, kehilangan berat badan dan polifagia (ADA, 2012).

Tabel 2.1. Kriteria diagnosa DM menurut American Diabetes Association (ADA,2014)

HbA1C >6,5 %. Pemeriksaan dilakukan di laboratorium dengan menggunakanmetode yang disertifikasi NGSP dan distandarisasi DCCT

AtauGlukosa puasa >126 mg/dL. Puasa tanpa intake kalori minimal 8 jam

AtauGlukosa 2 jam setelah puasa >200 mg/dL setelah pemeriksaan toleransi glukosaoral. Pemeriksaan sesuai dengan WHO menggunakan glukosa yang ekuivalendengan 75 gr glukosa anhydrous diencerkan dalam air

AtauPasien dengan gejala klasik hiperglikemia atau krisis hiperglikemia, glukosaplasma sewaktu >200 mg/dL

Hiperglikemia equivocal sebaiknya dikonfirmasi dengan pengulanganpemeriksaan

Patogenesis terjadinya DM tipe 2 belum diketahui secara pasti, tetapi

terdapat 3 faktor yang mempengaruhi antara lain faktor genetik, gangguan fungsi

sel β pankreas yang menyebabkan gangguan sekresi insulin dan penurunan kerja

insulin pada jaringan yang peka atau disebut dengan resistensi insulin (Power,

2010). Penyebab DM tipe 2 yaitu resistensi insulin, berkurangnya sekresi insulin,

peningkatan produksi glukosa hati, dan metabolisme lemak yang tidak normal.

Insulin memicu pengeluaran glukosa dari jaringan lemak, pengaturan lipolisis dan


commit to user

7

melepaskan gliserol serta FFA ke dalam sirkulasi. Free fatty acid meningkatkan

produksi glukosa endogen sehingga terjadi pelepasan gliserol selama terjadinya

hidrolisis trigliserida melalui perangsangan enzim. Sekresi insulin pada awal DM

tipe 2 meningkat sebagai respon terhadap resistensi insulin untuk

mempertahankan toleransi glukosa. Namun lama kelamaan sel beta pankreas

kelelahan memproduksi insulin. Kegagalan sel beta pankreas tidak terjadi pada

semua penderita DM tipe 2, sehingga diduga ada pengaruh faktor intrinsik berupa

faktor genetik yaitu gen diabetogenik. Hati juga terus menerus memproduksi

glukosa (glukoneogenesis) akibat tidak adanya respon terhadap insulin, sehingga

terjadi hiperglikemia (Power, 2010; Arora, 2012).

Resistensi insulin berperan dalam patogenesis hipertensi yang berkaitan

dengan gangguan metabolisme karbohidrat. Resistensi insulin adalah resistensi

terhadap efek insulin pada uptake, metabolisme dan penyimpanan glukosa, yang

terjadi akibat gangguan persinyalan PI 3 kinase yang mengurangi translokasi

glucose transporter 4 (GLUT4) ke membran plasma. Insulin memicu penggunaan

glukosa di otot dan jaringan lemak melalui translokasi Glut4 ke membran plasma

seperti tampak pada gambar 2. Aktifitas insulin yang lemah akan menyebabkan

resistensi insulin yang berhubungan dengan kerusakan sinyal insulin (McGarry,

2001; Duez dan Levis, 2008).


commit to user

8

Gambar 2.1. Jalur Sinyal Insulin (Duez dan Levis, 2008)

Resistensi insulin pada hati menggambarkan kegagalan insulin untuk

menekan glukoneogenesis sehingga terjadi hiperglikemia pada saat puasa dan

penurunan penyimpanan glikogen hati setelah makan. Melalui proses glikolisis,

glukosa didalam hati diubah menjadi piruvat, kemudian membentuk asetil KoA

dengan bantuan enzim piruvat dehidrogenase. Asetil KoA diubah menjadi

malonil KoA dengan bantuan enzim asetil KoA karboksilase. Piruvat-asetil KoA

yang meningkat menyebabkan terjadinya peningkatan FFA dan terjadi

peningkatan lipogenesis di dalam hati (Jung dan Choi, 2014).


commit to user

9

Gambar 2.2. Metabolisme glukosa di hati (Jung dan Choi, 2014)

Diabetes melitus tipe 2 terjadi pembentukan aterosklerosis, diduga karena

adanya pembentukan dan deposisi molekul advanced glycation end products

(AGEs), yang merupakan hasil glikasi protein dan glukosa atau lipid akibat

hiperglikemia. Receptor advanced glycation end products (RAGE) diekspresikan

pada berbagai organ dan sel, termasuk sel endotel, sel otot polos vaskuler dan

makrofag. Ikatan AGEs pada RAGE memicu pembentukan reactive oxygen

species (ROS) intraseluler, yang selanjutnya akan mengaktivasi NF-κB, sehingga

ekspresi berbagai sitokin seperti tumor necrosis factors (TNF-α dan TNF-β),

interleukins (IL) 1, 6, 8 dan18 dan interferon-γ juga akan meningkat (Oliveira et

al., 2013).


commit to user

10

Gambar 2.3. Mekanisme AGE menyebabkan kerusakan sel (Oliveira et al., 2013)

Hiperglikemia akut dapat meningkatkan risiko kardiovaskular melalui

berbagai mekanisme pada tingkat jaringan, sel dan biokimia, menimbulkan stres

oksidatif sehingga mengaktivasi protein kinase-C (PKC), dan menyebabkan

vasokonstriksi, aktivasi respon inflamasi dan trombosis. Inflamasi berperan

penting dalam patogenesis PJK, dalam progresifitas pembentukan plak, maupun

dalam proses ruptur plak dan pembentukan trombus. Proses inflamasi dapat

dianggap sebagai jembatan antara anterosklerosis dan trombosis. Peningkatan

ROS dan TNFα dapat menyebabkan aktivasi janus kinase (JNK), penurunan

fosforilasi tirosin IRS-1 dan penurunan sinyal PI 3 kinase, yang akan

mengakibatkan penurunan aktivitas GLUT4, penurunan transport glukosa yang

diperantarai insulin, sehingga terjadi resistensi insulin (gambar 4). Respon

inflamasi juga menstimulasi migrasi dan proliferasi sel otot polos sehingga


commit to user

11

menyebabkan penebalan dinding arteri, dan dapat meningkatkan transfer

lipoprotein melalui endotel (Corwin, 2009)

Gambar 2.4. Efek inflamasi terhadap resistensi insulin (Godsland, 2009)

Disfungsi endotel pada pasien DM berhubungan dengan resistensi insulin,

menunjukkan peranannya sebagai penyebab awal perkembangan terjadinya

aterosklerosis. Pada disfungsi endotel, sekresi antitrombotik dan substansi

vasoaktif berkurang, sehingga meningkatkan permeabilitas lipid yang beredar di

sirkulasi untuk menembus ruang subendotel. Rangsangan proinflamasi tertentu

dapat menimbulkan ekspresi molekul-molekul adesi seperti E-Selectin,

intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), dan vascular cell

adhesionmolecules-1 (VCAM-1) pada permukaan sel-sel endotel, sehingga

monosit dan limfosit T yang beredar di sirkulasi juga mudah menembus endotel


commit to user

12

ke ruang subendotel. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) dan VCAM-1

merupakan ligand untuk integritas leukosit dan digunakan untuk menstabilisasi

perlekatan leukosit pada dinding endotel dan terlibat dalam interaksi seluler di

jaringan (Van den Oever et al., 2010).

Hiperglikemi, peningkatan asam lemak bebas, dislipidemi, dan resistensi

insulin akan meningkatkan produksi ROS, AGEs, dan mengaktifasi PKC,

menurunkan bioavailabilitas dari NO dan menurunkan potensi vasodilatasi,

antiinflamasi, dan efek antitrombotik. Sehingga terjadi penurunan fungsi endotel

dan vasokonstriksi, inflamasi, dan trombosis. Penurunan NO dan peningkatan

endothelin-1 (ET-1) dan angiotensin II (AT II) akan meningkatkan permeabilitas

vaskuler dan terjadi pertumbuhan dan migrasi sel otot polos vaskuler (Van den

Oever et al., 2010; Dinh et al., 2014).

Insulin memainkan peran dalam pengaturan metabolisme lipid. Tempat

utama aktivitas insulin pada metabolisme lipoprotein jaringan lemak. Insulin

menghambat lipolisis oleh lipase. Insulin dapat mengaktifkan enzim LPL, yang

meningkatkan katabolisme lipoprotein kaya trigliserida dalam menghambat

produksi VLDL oleh hepar. Insulin meningkatkan clearance LDL, dengan cara

merangsang aktivitas reseptor apo B (reseptor LDL) dan meningkatkan degradasi

LDL lewat jalur reseptor LDL. Insulin juga bekerja pada metabolisme HDL

dengan cara mengaktifkan enzim HL (Shradha dan Sisodia, 2010).


commit to user

13

Gambar 2.5. Mekanisme pembentukan sdLDL (Jung dan Choi, 2014)

Gangguan sinyal insulin dijumpai pada dislipidemia dimana aktivitas HSL

meningkat, menyebabkan lipolisis meningkat yaitu konversi trigliserida menjadi

FFA di dalam jaringan lemak. Sebagian besar FFA dire-esterifikasi menjadi

trigliserida, meningkatkan jumlah dan sekresi partikel VLDL. Produksi VLDL

bertambah banyak oleh karena peningkatan kadar glukosa plasma. Terdapat dua

jenis VLDL yang disintesa oleh hati yaitu VLDL-1 merupakan VLDL besar yang

kaya trigliserida dan VLDL-2 merupakan VLDL kecil yang sedikit trigliserida.

Sebagian besar produksi VLDL-1 yang berlebihan di hati ditemukan pada

penderita dislipidemia, resistensi insulin dan DM tipe 2. Sintesis sdLDL dari

VLDL-1 melalui 2 proses yaitu perpindahan trigliserida dari VLDL-1 menjadi


commit to user

14

LDL oleh cholesterol ester transfer protein (CETP) dan konversi LDL kaya

trigliserida menjadi sdLDL oleh enzim HL (Olofsson et al., 2007; Feinglos dan

Bethel, 2008; Jung dan Choi, 2014).

2. Hipertensi

Hipertensi merupakan peningkatan tekanan darah > 140/90 mmHg.

Hipertensi diklasifikasikan menjadi 2 yaitu hipertensi primer (esensial) (90-95%)

dan hipertensi sekunder (5-10%). Menurut The Seventh Report of The Joint National

Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood

Pressure (JNC VII), klasifikasi hipertensi pada orang dewasa dapat dibagi menjadi

kelompok normal, prehipertensi, hipertensi derajat I dan derajat II (Arif, 2001).

Tabel 2.2. Klasifikasi tekanan darah menurut JNC VIIKlasifikasi Tekanan

DarahTekanan Darah Sistolik

(mmHg)Tekanan Darah Diastolik

(mmHg)Normal < 120 < 80Prehipertensi 120-139 80-89Hipertensi derajat I 140-159 90-99Hipertensi derajat II ≥ 160 ≥ 100

Diagnosa hipertensi primer ditegakkan bila tidak ditemukan penyebab dari

peningkatan tekanan darah tersebut, sedangkan hipertensi sekunder disebabkan

oleh penyakit atau keadaan seperti feokromositoma, hiperaldosteronisme primer

(sindroma Conn), sindroma Cushing atau penyakit parenkim ginjal dan

renovaskuler. Hipertensi stadium awal sering tanpa adanya keluhan, pada stadium

lanjut akan berpengaruh pada organ-organ seperti ginjal (kegagalan fungsi ginjal),

otak (stroke), jantung (penyakit jantung hipertensi hingga penyakit jantung

koroner), paru dan hepar (Oparil et al., 2013; Dinh et al., 2014).


commit to user

15

World Health Organization (WHO), menyatakan bahwa hipertensi

merupakan penyebab kematian nomor satu di dunia. The Seventh Report of The

Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment

on High Blood Pressure VII, melaporkan hampir satu milyar orang menderita

hipertensi di dunia. Data tahun 2010 di Amerika Serikat menunjukkan bahwa

28,6% orang dewasa berusia 18 tahun ke atas menderita hipertensi. Di Indonesia

pada tahun 2013 persentase penderita hipertensi hasil pengukuran pada umur ≥ 18

tahun sebesar 25,8 persen. Banyak faktor penyebab terjadinya hipertensi, salah

satunya adalah gangguan profil lipid. Profil lipid dapat memicu terjadinya

hipertensi melalui berbagai mekanisme, baik secara langsung maupun tidak

langsung. Diabetes Melitus tipe 2 sering terjadi hipertensi sebagai bagian dari

terjadinya resistensi insulin (Kemenkes RI, 2013).

3. C-Reactive Protein (CRP)

C-reactive protein (CRP) merupakan marker inflamasi sistemik dan

merupakan protein fase akut yang paling sensitif sehingga disebut golden marker

untuk inflamasi. C-reactive protein disintesa di sel hepatosit yang aktivitasnya

distimulasi oleh sitokin terutama IL-6, IL-1β, dan Tumor Necrosis Factor (TNF)α.

Pasien dengan kadar CRP > 3 mg/dl memiliki risiko untuk terjadi cardiovascular

disease (CVD) meningkat 2 kali lipat dibanding pasien dengan kadar CRP < 1

mg/L. Faktor-faktor yang meningkatkan kadar CRP antara lain DM, hipertensi,

infeksi akut dan penyakit hati (Bhagwat et al., 2012; Cleveland, 2012).


commit to user

16

C-reactive protein bersifat pro-aterogenik dan pro-inflamasi secara langsung

bekerja sebagai mediator pada disfungsi endotel. C-reactive protein pada kadar

normal dapat sebagai prediktor risiko penyakit kardiovaskuler karena secara

langsung menurunkan produksi NO di endotel melalui sintesa endhothelial nitrit

oxide synthase (eNOS). C-reactive protein juga menstimulasi pelepasan monocyte

chemoatractant protein (MCP-1) untuk migrasi monosit dan meningkatkan

ekspresi plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1). Bukti lain menunjukkan CRP

meningkatkan upregulation NF-κB yang memfasilitasi transkripsi sejumlah gen

pro-aterosklerotik. Pada aterosklerosis, CRP secara langsung meningkatkan

uptake LDL alami ke dalam makrofag (Osman et al., 2006).

Metode yang digunakan untuk menentukan kadar CRP antara lain (1)

immunochromatography dan tes agglutinasi lateks, metode ini digunakan untuk

menentukan kadar CRP secara kualitatif dan semikuantitatif, (2) ELISA,

menggunakan double antibody sandwich. Antibodi pertama (antibodi pelapis)

dilapiskan pada fase padat, kemudian ditambahkan serum pasien, antibodi kedua

yang dilabel enzim ditambahkan, kemudian ditambahkan substrat dan reagen stop

solution. Hasilnya dinyatakan secara kuantitatif. Metode ini digunakan untuk

menentukan kadar CRP. (3) Imunoturbidimetri, imunonefelometri, merupakan

pemeriksaan untuk menentukan kadar hsCRP secara kuantitatif menggunakan

laser. Prinsip pemeriksaan metode ini, CRP dalam serum akan mengikat antibodi

spesifik terhadap CRP sehingga membentuk kompleks imun. Kekeruhan

(turbidity) yang terjadi akibat kompleks imun tersebut diukur secara fotometris.

Konsentrasi CRP ditentukan secara kuantitatif dengan pengukuran


commit to user

17

imunoturbidimetri. Pemeriksaan ini dapat memberikan sensitivitas sampai 0,4 g/L

(Faraj dan Salem, 2012).

4. Apolipoprotein B (apo B)

Apolipoprotein B terdiri dari apo B48 dan apo B100. Apolipoprotein B48

terdapat pada kilomikron dan kilomikron remnant, di sintesa di usus kecil dan

penting untuk penyerapan lipid di dalam usus. Apolipoprotein B100 disintesa di

hati dan terdapat pada IDL dan LDL setelah penghapusan apo A, E dan C.

Apolipoprotein B100 yang selanjutnya disebut apo B merupakan apolipoprotein

terbesar dalam fraksi VLDL dan dapat dikatakan bahwa seluruh apolipoprotein

dalam LDL adalah apo B. Apolipoprotein B mempunyai berat molekul antara

8000-240.000 dan menunjukkan struktural protein untuk partikel aterogenik

lipoprotein VLDL, IDL, LDL dan small dense LDL, serta bertanggung jawab

untuk transport lipid dari hati ke jaringan perifer (Walldius dan Jungner, 2006;

Sniderman et al., 2013).

Apolipoprotein B berfungsi untuk menstabilkan dan transport kolesterol dan

trigliserida, VLDL, IDL, LDL dan sd-LDL di plasma. Apolipoprotein B penting

untuk ikatan partikel LDL terhadap reseptor LDL dan kemudian menyerap

kolesterol. Kelebihan partikel yang mengandung apo B merupakan pencetus

utama proses aterogenik (Walldius dan Jungner, 2004).

Berbagai penelitian membuktikan bahwa apo B merupakan prediktor PJK

yang lebih baik, serta akan memberi tambahan pada pemeriksaan lipid dan

lipoprotein yang sangat penting untuk diagnosis. Apolipoprotein B lebih baik


commit to user

18

dibanding LDL dalam monitoring terapi penurun lipid, terutama pada resistensi

inslin dan DM tipe 2. Kelebihan produksi apo B mengindikasikan adanya

peningkatan partikel sdLDL, yang mudah masuk dan tertahan dalam tunika intima

serta mudah teroksidasi menjadi oxidized LDL (ox-LDL) sehingga menimbulkan

respon inflamasi dan pertumbuhan plak. Partikel yang mengandung apo B seperti

VLDL dan IDL, juga dapat meningkatkan risiko aterotrombosis dengan

menghambat sistem fibrinolitik dan merangsang produksi sitokin serta reaksi

inflamasi (Chan dan Watts, 2006; Martin et al., 2009).

Apolipoprotein B menggambarkan jumlah total partikel yang potensial

aterogenik. Apolipoprotein B penting untuk ikatan partikel LDL terhadap reseptor

LDL dan kemudian menyerap kolesterol. Kelebihan partikel yang mengandung

apo B merupakan pencetus utama proses aterogenik (Walldius dan Jungner, 2004;

Onat et al., 2007).

Studi aterosklerosis resistensi insulin melaporkan bahwa kadar apo B

berkorelasi kuat dengan sensitivitas insulin dan ukuran LDL (bukan dengan kadar

LDL). Apolipoprotein B lebih superior dibanding kolesterol non-HDL sebagai

marker lipoprotein aterogenik pada risiko kardiovaskuler. Harga rujukan apo B

untuk perempuan adalah 60-117 mg/dl, untuk laki-laki 66-133 mg/dl dan batas

nilai risiko adalah < 100 mg/dl (Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Klinik

Indonesia Cabang Jakarta, 2004; Sniderman et al., 2013).

Apolipoprotein B dapat diukur dengan berbagai metode, termasuk radial

immunodiffusion, electroimmunoassay, radioimmunoassay (RIA), enzyme linked

immunosorbent assay (ELISA), immunonephelometric assay dan


commit to user

19

immunoturbidimetric assay. Metode untuk mengukur apo B sudah distandarisasi

secara internasional oleh World Health Organization-International Federation of

Clinical Chemistry (WHO-IFCC) (Onat et al., 2007; Sniderman et al., 2012).

B. Kerangka Berpikir

Pasien DM tipe 2 terjadi peningkatan glukosa di dalam darah (hiperglikemia

kronik). Hiperglikemia kronik memicu glikosilasi albumin dan hemoglobin non

enzimatik, sehingga terjadi peningkatan AGE. Akibat aktivasi RAGE pada sel

endotel dan sel otot, menyebabkan terjadinya peningkatan ikatan AGE-RAGE.

Glukosa yang tinggi dapat berikatan dengan carbohydrate responsive

element binding protein (ChREBP) hati, kemudian mengaktivasi transkripsi gen

piruvat kinase. Melalui proses glikolisis, glukosa diubah menjadi gliserol dan

piruvat, masuk ke dalam mitokondria membentuk asetil KoA dengan bantuan

enzim piruvat dehidrogenase. Asetil KoA diubah menjadi malonil KoA dengan

bantuan enzim asetil KoA karboksilase. Piruvat - asetil KoA yang meningkat

menyebabkan terjadinya peningkatan FFA dan lipogenesis di dalam hati.

Hipertensi terjadi gangguan hemodinamik yang menyebabkan perubahan

struktur vaskuler (hipertrofi dan hiperplasia sel-sel otot polos) dan perubahan

fungsi vaskuler (peningkatan tonus dan disfungsi endotel). Hal ini menyebabkan

peningkatan rasio media-lumen pembuluh darah serta penurunan elastisitas dan

vasokontriksi pembuluh darah.

Peningkatan ikatan AGE-RAGE, peningkatan rasio media-lumen,

penurunan elastisitas dan vasokonstriksi pembuluh darah, dapat menstimulasi


commit to user

20

aktivasi NADPH oxidase, uncoupled NO synthase dan produksi ROS di

mitokondria. Peningkatan ROS, transkripsi endotel, molekul adesi dan

recruitment leukosit, menyebabkan terjadinya inflamasi kronis. Pada inflamasi

kronis, akan terjadi peningkatan ekspresi sitokin-sitokin seperti TNF-α dan IL-6

yang dapat menginduksi hati untuk memproduksi protein fase akut, sehingga

terjadi peningkatan kadar CRP. Produksi CRP dapat dipengaruhi oleh infeksi

akut, penyakit hati, penyakit jantung dan stroke.

Peningkatan ROS dan TNFα di plasma akan mengaktivasi reseptor TNF

pada permukaan sel, sehingga terjadi ikatan TNFα-reseptor TNF. Ikatan TNFα-

reseptor TNF dapat menyebabkan aktivasi janus kinase (JNK), yang

mengakibatkan peningkatan fosforilasi serin/ treonin IRS-1 dan penurunan

fosforilasi tirosin IRS-1. Akibatnya aktivitas kerja IRS-1 untuk berikatan dengan

PI 3 kinase terganggu. Penurunan sinyal PI 3 kinase akan mengakibatkan

penurunan aktivitas GLUT4, penurunan transport glukosa yang diperantarai

insulin, sehingga terjadi resistensi insulin. Efek resistensi insulin pada jaringan

lemak yaitu terjadi peningkatan aktifitas HSL, sehingga proses lipolisis jaringan

lemak meningkat, dan terjadi peningkatan FFA plasma.

Peningkatan FFA plasma dapat masuk kedalam hati, kemudian

menstimulasi hati untuk mensintesa apo B dan memproduksi VLDL kaya

trigliserida. VLDL kaya trigliserida oleh enzim CETP akan terjadi pertukaran

trigliserida-kolesterol ester antara VLDL dan kilomikron dengan LDL dan HDL.

LDL kaya trigliserida dan HDL akan mengalami hidrolisa oleh enzim HL menjadi

sdLDL dan sdHDL. Small dense high density lipoprotein memiliki klirens yang


commit to user

21

tinggi dari sirkulasi dan menyebabkan penurunan kadar HDL di dalam plasma.

Small dense low density lipoprotein lebih aterogenik dibanding LDL karena tidak

dapat di uptake oleh hati sehingga lebih lama beredar dalam sirkulasi darah dan

partikelnya lebih kecil dan padat sehingga mudah masuk kedalam tunika intima

pembuluh darah. Peningkatan sdLDL juga menyebabkan peningkatan apo B.

Kadar CRP akan dikorelasikan dengan apo B untuk melihat sejauh mana

hubungan di antara keduanya.


commit to user

22

Gambar 2.6. Kerangka berpikir

↑ FFA plasma

Hati memproduksi VLDL kaya TG

↑ apo B

↑ lipolisis jaringan lemak

Resistensi insulin

HSL ↑

Pertukaran TG - kolesterol ester

↑sdLDL

HL ↑

Gangguan hemodinamik

Rasio media-lumen ↑ Elastisitas vaskuler ↓ Vasokonstriksi

↑ ekspresi sitokin

IL-6 TNF-α

Stres oksidatif ↑ transkripsi endotel ↑ molekul adesi ↑recruitment lekosit

Aktivasi NADPH oxidase Uncoupled NO synthase Produksi ROS mitokondria

Inflamasi kronis

Menginduksi produksiCRP di hati

↑ CRP

Glukosa ↑

CETP↑

Karboksilasi asetil koAmalonil koA

asam palmitat FFA

↑ Ikatan AGE - RAGE

↑sdHDL

HipertensiDM tipe 2

Perubahan struktur vaskuler(hipertrofi & hiperplasia sel otot polos)

Perubahan fungsi vaskuler (↑ tonus,disfungsi endotel)

↓ HDL

Glikasi albumin & Hbnon enzimatik

↑ AGE

Asetil koA (prekursorasam lemak)

Trigliserida(↑ lipogenesis hati)

Ikatan TNF-α –reseptor TNF

Aktivasi JNK

Aktivasi transkripsigen piruvat kinase

Berikatan denganChREBP hati

Konversi glukosa

Gliserol Piruvat

↑ fosforilasi serin/ treoninIRS-1

↓ fosforilasi tirosin IRS-1

Pengambilan glukosa olehGLUT4 terganggu

Aktivitas IRS-1 berikatandengan PI 3K terganggu

FFA masuk kedalam hati

Infeksi akut Penyakit hati Penyakit jantung Stroke

Aterosklerosis


commit to user

23

Keterangan gambar:AGE : Advanced glycosylation end-productApo B : Apolipoprotein BCETP : Cholesterol ester transfer proteinChREBP : Carbohydrate responsive element binding proteinCRP : C-reactive proteinDM : Diabetes melitusFFA : Free fatty acidGlut4 : Glucose transporter type 4Hb : HemoglobinHDL : High density lipoproteinHL : Hepatic lipaseHSL : Hormone sensitive lipaseIL-6 : Interleukin -6IRS : Insulin receptor substrateJNK : Janus kinaseLPL : Lipoprotein lipaseNADPH : Nicotinamide adenine dinucleotide phosphateNOS : Nitric oxide synthasePI3K : Phosphoinositide 3 kinaseRAGE : Receptor protein for AGEsROS : Reactive oxygen spesiessdLDL : Small dense low density lipoproteinTG : TrigliseridaTNF-α : Tumor nekrosis factor-αVLDL : Very low density lipoproteins


commit to user

24

C. Kerangka Konsep

Gambar 2.7. Kerangka konsep

D. Hipotesis Penelitian

Terdapat korelasi antara kadar CRP dan apo B pada DM tipe 2 dengan

hipertensi.

DM tipe 2 dengan hipertensi

Inflamasi kronis

Dislipidemia

CRP ↑ sdLDL ↑

Risiko aterosklerosis

apo B ↑

Penyakit kardiovaskuler

IL-6, TNF-α↑

Resistensi insulin

Keterangan:Apo B : Apolipoprotein BCRP : C-reactive proteinIL-6 : Interleukin-6sdLDL : small dense low

density lipoproteinTNF-α : Tumor necrosis

factor-α


commit to user

25

BAB III. METODE DAN CARA PENELITIAN

A. Tempat Penelitian

Penelitian dilaksanakan di instalasi laboratorium Patologi Klinik Rumah

Sakit Dr. Moewardi (RSDM) Surakarta.

B. Waktu Penelitian

Penelitian dilaksanakan di instalasi laboratorium Patologi Klinik Rumah

Sakit Dr. Moewardi Surakarta pada bulan Maret 2015.

C. Tatalaksana Penelitian

1. Jenis dan Rancangan Penelitian

Jenis penelitian ini adalah kuantitatif non eksperimental dengan

rancangan observational analytic melalui pendekatan cross sectional.

2. Populasi dan Teknik Pengambilan Sampel

Populasi target pada penelitian ini adalah pasien DM tipe 2 dengan

hipertensi, rawat jalan di poli endokrinologi RSDM Surakarta. Populasi

terjangkau pada penelitian ini adalah pasien DM tipe 2 dengan hipertensi,

rawat jalan di poli penyakit dalam RSDM Surakarta pada bulan Maret 2015.

Pengambilan sampel penelitian dilakukan secara konsekutif (berurutan).

a. Kriteria inklusi meliputi:

1) Memenuhi kriteria diagnosis DM tipe 2 dengan hipertensi


commit to user

26

2) Setuju ikut serta dalam penelitian ditunjukkan dengan

menandatangani informed consent.

b. Kriteria eksklusi meliputi:

1) Infeksi akut

2) Penyakit hati

3) Penyakit jantung

4) Stroke

3. Besar Sampel

Perkiraan besar sampel berdasarkan rumus besar sampel untuk

rancangan penelitian analitis korelatif (Dahlan, 2009) adalah

2 Keterangan :N = Zα + Zβ + 3 Zα: deviat baku alfa

0,5In [(1+r)/(1-r)] Zβ: deviat baku betar: korelasi (kepustakaan)

Kesalahan tipe I ditetapkan sebesar 5%, hipotesis satu arah sehingga

Zα= 1,64. Kesalahan tipe II ditetapkan sebesar 10%, maka Zβ = 1,28 (Dahlan,

2009). Penelitian yang dilakukan oleh Tudor et al., (2014) menunjukan

korelasi (r) antara CRP dan apo B pada chronic kidney disease (CKD) dengan

dislipidemia sebesar 0,453, dengan memasukan nilai tersebut ke rumus besar

sampel didapatkan hasil perhitungan sebagai berikut:

2N = 1,64 + 1,28 + 3

0,5In [(1+0,453)/(1-0,453)]

2N = 2,92 + 3

0,5In [(1,453)/(0,547)]


commit to user

27

2N = 2,92 + 3

0,5 ln (2,656)

2N = 2,92 + 3

0,5 x 0,9768

N = 39

Dari hasil perhitungan sampel didapatkan jumlah sampel minimal yang

dibutuhkan adalah 39 sampel. Jumlah sampel ditambah 10-20%, jadi total

sampel yang dibutuhkan menjadi 44 sampel.

4. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional

a. Variabel penelitian

Variabel independen pada penelitian ini adalah kadar CRP (skala kontinu)

dan kadar apo B (skala kontinu). Variabel dependen pada penelitian ini

tidak ada. Variabel perancu pada penelitian ini adalah infeksi akut, riwayat

penyakit hati, riwayat penyakit jantung dan riwayat stroke.

b. Definisi operasional

Definisi operasional pada penelitian ini adalah:

1) C-reactive protein

a) Definisi: protein fase akut yang diproduksi oleh hati sebagai

respon terhadap inflamasi.

b) Alat ukur: ADVIA 1800 Clinical chemistry dengan metode

imunoturbidimetri.

c) Skala data: kontinu (mg/dl)


commit to user

28

2) Apolipoprotein B

a) Definisi: protein pada lipoprotein yang aterogenik (VLDL, IDL,

LDL, sdLDL). Tiap partikel lipoprotein aterogenik mengandung

satu molekul apo B.


imunoturbidimetri.


3) Diabetes Melitus tipe 2

a) Definisi: penyakit gangguan metabolisme ditandai dengan

peningkatan kadar GDP > 126 mg/dl atau G2JPP > 200 mg/dl

oleh karena penyebab multifaktorial, terutama resistensi insulin

(berdasarkan kriteria ADA 2014). Data didapat dari anamnesa dan

rekam medis (didiagnosa oleh dokter poli penyakit dalam).


heksokinase


4) Hipertensi

a) Definisi: suatu keadaan meningkatnya tekanan darah sistolik lebih

dari sama dengan 140 mmHg dan diastolik lebih dari sama dengan

90 mmHg (berdasarkan kriteria JNC VII). Data didapat dari

anamnesa, pemeriksaan fisik dan rekam medis (didiagnosa oleh

dokter poli penyakit dalam).


commit to user

29

b) Alat ukur: sphygmomanometer air raksa

c) Skala data: kontinu (mmHg)

5) Infeksi akut

Definisi: infeksi yang berlangsung sampai dengan 14 hari, ditandai

dengan demam, yang didapat dari anamnesa dan pemeriksaan fisik.

6) Riwayat penyakit hati

Definisi: suatu manifestasi klinis yang ditandai dengan perut sebah,

mual, kulit/mata ikterik, urin seperti air teh, peningkatan serum

glutamic piruvic transaminase (SGPT) (laki-laki > 135 IU/L,

perempuan > 102 IU/L). Data didapat dari anamnesa, pemeriksaan

fisik, pemeriksaan laboratorium dan rekam medis.

7) Riwayat penyakit jantung

Definisi: suatu manifestasi klinis yang ditandai dengan nyeri dada dan

gangguan irama jantung. Data didapat dari anamnesa, pemeriksaan

fisik, rekam medis.

8) Riwayat stroke

Definisi: suatu manifestasi klinis gangguan peredaran darah otak yang

menyebabkan gangguan neurologis. Gangguan neurologis mendadak

sebagai akibat iskemia atau perdarahan pembuluh darah otak. Data

didapat dari anamnesa dan rekam medis.


commit to user

30

5. Cara Penelitian

Subyek pasien DM tipe 2 dengan hipertensi yang rawat jalan sub divisi

endokrinologi RSDM Surakarta, dalam kondisi puasa minimal 10 jam. Data

identitas subyek dicatat dalam formulir penelitian, dilakukan anamnesa dan

pemeriksaan fisik. Pengambilan darah vena dilakukan di instalasi

laboratorium Patologi Klinik RSDM Surakarta. Sampel darah vena diambil

sebanyak 3 ml, dimasukkan ke dalam tabung tanpa anti koagulan untuk

pemeriksaan CRP dan apo B. Data yang diperoleh dianalisis dengan

perhitungan statistik dan dimasukkan ke dalam tabel hasil pemeriksaan.

6. Skema Alur Penelitian

Gambar 3.1. Skema alur penelitian

Pasien poliklinik penyakit dalam yang melakukanpemeriksaaan darah di Lab PK RSDM Surakarta

Subyek Penelitian

Analisa Statistik

Kriteria eksklusi: Infeksi akut Riwayat penyakit hati Riwayat penyakit jantung Riwayat stroke

Pemeriksaan CRP, apo B

Kriteria inklusi: Pasien DM tipe 2

dengan hipertensi yangdidiagnosa oleh dokter polipenyakit dalam

Konsekutif

Keterangan:Apo B : Apolipoprotein BCRP : C-reactive protein


commit to user

31

7. Kontrol Kualitas Internal

Pemeriksaan laboratorium diawali dengan uji ketelitian (presisi) analitik

supaya mutu hasil pemeriksaan laboratorium dapat dipertanggungjawabkan.

Uji presisi digunakan untuk melihat konsistensi hasil pemeriksaan yaitu

kedekatan hasil beberapa pengukuran pada bahan uji yang sama, meliputi uji

presisi sehari (within day) yaitu dengan cara pemeriksaan 1 sampel bahan

yang dilakukan 10 kali secara berurutan pada hari yang sama dan uji presisi

hari ke hari (between day) yaitu dengan pemeriksaan 1 sampel bahan diulang

10 kali pada hari yang berbeda atau saat dilakukan kontrol harian.

Presisi diukur dengan mean, standard deviasi (SD) dan koefisien

variasi (KV). Rumus SD=√∑d2/2n, sedangkan rumus

KV=[(SD/mean)x100%], d=selisih, n=jumlah sampel. Semakin kecil nilai

dari KV (%), maka semakin teliti metode tersebut (Wiyono et al., 2004).

8. Analisis Statistik

Data karakteristik subyek penelitian disajikan secara deskriptif, yaitu

dalam mean dan standard deviasi. Pola distribusi data ditentukan dengan

menggunakan uji statistik Saphiro Wilk. Untuk mengetahui korelasi dua

variabel digunakan uji korelasi Spearman. Data diolah dengan menggunakan

program statistik SPSS 16. Nilai p bermakna apabila < 0,05 dengan interval

kepercayaan 95%.


commit to user

32

9. Prosedur Penelitian

Blanko data diperiksa, dilengkapi peneliti dan dilakukan anamnesa.

Subyek penelitian mengikuti penatalaksanaan sesuai prosedur yang berlaku di

poliklinik penyakit dalam RSDM Surakarta. Semua hasil pemeriksaan dicatat

dan dikumpulkan dalam bentuk formulir terpadu, data yang diperoleh

dianalisis dengan perhitungan statistik dan dimasukkan dalam tabel hasil

penelitian.

10. Pertimbangan Etik

Penelitian ini meminta persetujuan komisi etika penelitian kesehatan

pada Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/ RSDM Surakarta dan

pasien. Persetujuan bersedia menjadi subyek penelitian diperoleh dengan

terlebih dahulu menerangkan secara singkat latar belakang, tujuan, manfaat

penelitian serta teknik pengambilan sampel darah kepada pasien. Pasien

menandatangani surat pernyataan bersedia menjadi subyek penelitian yang

telah disediakan.


commit to user

33

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Validitas Uji Analitik

Validitas uji analitik dilakukan terlebih dahulu sebelum dilakukannya

pemeriksaan sampel penelitian. Uji analitik ini menggunakan uji presisi/ketelitian.

Uji presisi dilakukan untuk melihat konsistensi hasil pemeriksaan yaitu kedekatan

hasil beberapa pengukuran dengan bahan yang sama. Uji presisi meliputi uji

presisi sehari (within day) dengan melakukan pemeriksaan 1 contoh bahan

sebanyak 10 kali secara berurutan pada hari yang sama dan uji presisi dari hari ke

hari (day to day) dengan melakukan pemeriksaan 1 contoh bahan sebanyak 10 kali

pada hari yang berbeda atau saat dilakukannya kontrol harian. Pemilihan contoh

bahan serum dilakukan secara acak sesuai volume yang tersedia. Presisi diukur

dengan mean, standard deviasi (SD) dan koefisien variasi (KV). Rumus SD =

√∑d2/2n, sedangkan rumus KV = [(SD/mean)x100%], d = selisih dan n = jumlah

sampel. Semakin kecil nilai KV (%), maka semakin teliti metode tersebut. Uji

presisi dilakukan pada parameter pemeriksaan CRP dan apo B.

Hasil uji presisi parameter pemeriksaan CRP dan apo B dapat dilihat pada

tabel 4.1 dan tabel 4.2.

Tabel 4.1. Hasil uji presisi sehari untuk pemeriksaan CRP dan apo B

No Kadar parameterpemeriksaan

Mean SD KV (%) KV (%)maksimum

1 CRP (mg/dl) 0,3 0,1 3,3 52 Apo B (mg/dl) 85,6 1,07 1,26 5


commit to user

34

Tabel 4.2. Hasil uji presisi hari ke hari untuk pemeriksaan CRP dan apo B

No Kadar parameterpemeriksaan

Mean SD KV (%) KV (%)maksimum

1 CRP (mg/dl) 4,31 0,15 3,62 52 Apo B (mg/dl) 108,5 2,42 2,23 5

Koefisien variasi yang didapatkan dari hasil uji presisi sehari pemeriksaan

CRP dan apo B berturut-turut adalah 3,3% dan 1,26%. Uji presisi dari hari ke hari

pemeriksaan CRP dan apo B berturut-turut adalah 3,62% dan 2,23%. Hasil KV

yang didapatkan semuanya tidak melebihi KV maksimal masing-masing

pemeriksaan, sehingga dapat disimpulkan bahwa hasil uji presisi baik sehari

maupun dari hari ke hari parameter pemeriksaan CRP dan apo B adalah baik dan

menunjukkan ketelitian yang konsisten dari waktu ke waktu.

B. Karakteristik Subjek Penelitian

Penelitian ini dilakukan pemeriksaan CRP dan apo B pada pasien DM tipe

2 dengan hipertensi sebanyak 44 orang pada bulan Maret 2015. Karakteristik

dasar subjek penelitian ditunjukkan pada tabel 4.3. Dari hasil penelitian

didapatkan karakteristik dasar subjek penelitian dengan mean umur 62,7 tahun,

jenis kelamin laki-laki sebanyak 21 orang (48%) dan perempuan sebanyak 23

orang (52%). Hasil pemeriksaan didapatkan mean kadar CRP yaitu 1,18 mg/dl,

sedangkan apo B 110 mg/dl.


commit to user

35

Tabel 4.3. Karakteristik dasar subyek penelitian

Variabel (n= 44) Mean±SD Median Minimum Maximum n (%)Umur (tahun) 62,7 ± 1,09Jenis Kelamin (L/P)

Laki-laki 21 (48)Perempuan 23 (52)

GDP (mg/dl)** 140 ± 52,6 123 73 334G2JPP (mg/dl)** 196,1 ± 73,4 187 91 405HbA1c (%)** 7,2 ± 1,4 7,0 5,3 11,0Kolesterol total (mg/dl)* 222 ± 4,15Trigliserida (mg/dl)** 149 ± 69 141 53 366LDL-c (mg/dl)** 143 ± 37,8 138 95 247HDL-c (mg/dl)* 47,9 ± 1,12Tekanan darah (mmHg)

Sistole** 141,6 ± 11,8 140 120 180Diastole** 83,6 ± 8,4 80 70 100

CRP (mg/dl)** 1,18 ± 0,93 0,65 0,30 3,20Apo B (mg/dl)** 110 ± 2,18 107 76 175

*Data berdistribusi normal**Data berdistribusi tidak normal

Hasil penelitian ini menunjukkan adanya kesesuaian dengan teori, pada

pasien DM tipe 2 dengan hipertensi akan terjadi peningkatan kadar CRP dan apo

B yang berisiko terjadi aterosklerosis dan mengakibatkan komplikasi ke arah

CVD. Diabetes melitus tipe 2 merupakan penyakit inflamasi kronis yang

menyebabkan terjadinya peningkatan kadar CRP dan kolesterol

(Narasimhaswamy et al., 2014).

Diabetes melitus tipe 2 dengan hipertensi terjadi peningkatan kadar apo B

akibat peningkatan sekresi apo B di hati dan peningkatan sekresi partikel

lipoprotein yang mengandung apo B (VLDL kaya trigliserida) yang akan

menghasilkan banyak sdLDL yang lebih lama beredar disirkulasi. Kadar apo B

merupakan prediktor CVD yang lebih baik dibandingkan LDL maupun kolesterol

non HDL.


commit to user

36

Berbagai penelitian membuktikan bahwa apo B merupakan prediktor CVD

yang lebih baik, serta akan memberi tambahan pada pemeriksaan lipid dan

lipoprotein yang sangat penting untuk diagnosis. Apolipoprotein B lebih baik

dibandingkan LDL dalam monitoring terapi penurun lipid, terutama pada

resistensi insulin dan DM tipe 2. Kelebihan produksi apo B mengindikasikan

adanya peningkatan partikel sdLDL, yang mudah masuk dan tertahan dalam

tunika intima pembuluh darah. Tertahannya LDL/ sdLDL merupakan kunci proses

aterosklerosis, karena mudah teroksidasi menjadi oxidized LDL (oxLDL) dan

menyebabkan terjadinya disfungsi endotel, peningkatan ekspresi molekul adesi,

pelepasan kemokin seperti MCP 1, pelepasan sitokin-sitokin inflamasi dan growth

factor sehingga terjadi proses pembentukan plak (Chan dan Watts, 2006; Martin et

al., 2009).

Pada penelitian ini mean kadar apo B sebesar 110 mg/dl, hal ini belum

memenuhi target terapi untuk pasien DM tipe 2 dengan hipertensi. Menurut ADA

(2014), target terapi kadar apo B pada pasien DM dengan hipertensi yaitu < 80

mg/dl sedangkan pada DM tanpa hipertensi maupun tanpa faktor risiko

kardiovaskuler lain yaitu < 90 mg/dl.

Penelitian Sesso et al. (2010) menunjukkan adanya hubungan positif antara

peningkatan kadar CRP dan tingkat keparahan hipertensi. Inflamasi vaskuler

berperan dalam mengawali dan perkembangan hipertensi, hal ini terbukti pada

hipertensi terjadi peningkatan marker inflamasi seperti TNFα, IL-6 dan CRP.

Hipertensi diketahui berhubungan dengan gangguan metabolisme lipid seperti


commit to user

37

peningkatan lipogenesis hati dan penurunan katabolisme trigliserida yang

menyebabkan peningkatan kadar lipid serum dan lipoprotein.

Penelitian ini tidak sesuai dengan penelitian Bautista et al. (2003) yang

melaporkan tidak adanya hubungan antara CRP dan hipertensi. Penelitian Bautista

et al. tersebut juga melaporkan tidak adanya perbedaan kadar CRP yang bermakna

antara pasien prehipertensi dan normotensi.

C. Korelasi antara CRP dan apo B

Hasil analisis data kadar CRP dan apo B pada penelitian ini didapatkan

koefisien korelasi sebesar 0,75 dengan p < 0,001 menunjukkan bahwa terdapat

korelasi positif yang kuat dan secara statistik bermakna. Peneliti mendapatkan

adanya penelitian sebelumnya mengenai korelasi CRP dan apo B pada CKD

dengan dislipidemia, yaitu terdapat korelasi positif antara CRP dan apo B dengan

r = 0,453 dan p = 0,001 (Tudor et al., 2014).


commit to user

38

Nilai p bermakna bila < 0,05

Gambar 4.1. Grafik korelasi antara CRP dan apo B

Penelitian Idemudia et al. (2008) menunjukkan bahwa CRP berkorelasi

positif dengan atherogenic index (LDL/HDL) dengan r = 0,551 dan p < 0,05 serta

berkorelasi dengan risiko penyakit jantung dengan r = 0,589 dan p < 0,05. Tudor

et al. (2014) menyatakan bahwa dislipidemia dan inflamasi kronik berperan

penting dalam patogenesis dan perkembangan aterosklerosis. C-reactive protein

merupakan marker inflamasi sistemik yang tidak spesifik dan merupakan marker

penting untuk aterosklerosis dan kejadian kardiovaskuler.

Penelitian Waheed et al. (2009) menunjukan bahwa pada DM terjadi

inflamasi kronik derajat ringan yang berhubungan positif dengan dislipidemia.


commit to user

39

Hasil penelitian Waheed et al. didapatkan korelasi positif antara CRP dan lipid

seperti kolesterol total, trigliserida dan LDL (r = 0,72; p < 0,001) dan korelasi

negatif antara CRP dan HDL. Penelitian Senghor dan William (2013), didapatkan

korelasi antara CRP dengan trigliserida (r = 0,79), LDL (r = 0,59) dan non-HDL

(r= 0,86) pada DM dengan dislipidemia (diabetic dyslipedemia). Sedangkan

penelitian Dawri et al. (2014) menunjukan adanya korelasi antara CRP dan LDL

pada pasien hipertensi dengan koefisien korelasi sebesar 0,35.

Penelitian yang dilakukan Onat et al. (2007) menunjukan bahwa apo B lebih

berhubungan dengan resistensi insulin dan inflamasi dibandingkan kolesterol non

HDL. Survei NHANES yang dilakukan pada lebih dari 7000 orang melaporkan

bahwa sindrom metabolik berhubungan dengan peningkatan kadar apo B dengan

odds ratio 2,97.

Pada penelitian ini didapatkan kadar CRP dan apo B pada pasien DM tipe 2

dengan hipertensi berkorelasi positif yang kuat dan secara statistik bermakna. Hal

ini mempunyai implikasi yang penting secara klinis, sebab pemeriksaan CRP

sederhana, murah dan dapat dilakukan secara rutin di laboratorium.


commit to user

40

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan

Terdapat korelasi antara kadar CRP dan apo B pada pasien DM tipe 2

dengan hipertensi.

B. Saran

Implikasi klinis hasil penelitian ini yaitu kadar CRP dapat digunakan untuk

memprediksi kadar apo B pada pasien DM tipe 2 dengan hipertensi. Perlu

dilakukan penelitian lanjutan dengan lebih memperhatikan jenis obat-obatan yang

dikonsumsi terutama obat anti inflamasi sebelum dilakukan penelitian, dan

kondisi-kondisi yang dapat mempengaruhi hasil pemeriksaan apo B seperti

malnutrisi, anemia kronik dan CKD sehingga hasil penelitian ini dapat diterapkan

secara umum.


commit to user

41

DAFTAR PUSTAKA

American Diabetes Association. 2012. Standards of Medical Care in Diabetes-2012. Diabetes Care. 35 (1): 3-6

American Diabetes Association. 2014. Standards of Medical Care in Diabetes-2014. Diabetes Care. 37 (1): S14-80

Arif M. 2001. Kapita Selekta Kedokteran: Nefrologi dan Hipertensi. Jakarta:Media Aesculapius FKUI. pp: 519-520

Arora S. 2012. Molecular basis of insulin resistance and its relation to metabolicsyndrome. Intech; Chapter 1, pp: 1-24

Ballantyne C.M., Assmann G., Bagshaw D., Balasbranyam A., Barter P., Bays H.,Blumenthal R.S., et al., 2009. Clinical lipidology a companion tobraunwald’s heart disease. Philadelphia. Saunders. pp: 3-4, 212-5

Bautista L.E., Lopez J.P., Vera L.M. 2003. Is c-reactive protein an independenrisk factor for essential hypertension? J Hypertens. Vol. 19: 857-861

Bhagwat R., Gupte A., Yadav K.S. 2012. Diagnostic utility of hs-CRP in coronaryheart disease. Int J Molecular Biology. 3 (1): 36-9

Chan D.C. dan Watts G.F. 2006. Apolipoproteins as markers and managers ofcoronary risk. QJ Med 99. Pp:277–287

Corwin E.J. 2009. Buku Saku Patofisiologi Penyakit Diabetes Melitus. EGC.Jakarta. p: 15

Cleveland C.L. 2012. High sensitivity c-reactive protein. Lab Med. pp: 1-2

Dahlan S. 2009. Besar sampel Dan Cara Pengambilan Sampel Dalam PenelitianKedokteran Dan Kesehatan 2nd ed. Salemba Medika. Jakarta. pp: 79-105

Dawri S., Padwal M.K., Melinkeri R. 2014. Evaluation of high sensitivity c-reactive protein and serum lipid profile in prehypertension and essentialhypertension. NJIRM. Vol. 5 (1): 1-5


commit to user

42

Dinh Q.N., Drummond G.R., Sobey C.G., Chrissobolis S. 2014. Roles ofinflammation, oxidative stress, and vascular dysfunction in hypertension.BMJ. pp: 1-7

Duez H. dan Lewis G.F. 2008. Fat metabolism in insulin resistance and type 2diabetes. In: Feinglos M.N., Bethel M.A. Type 2 diabetes mellitus anevidence-based approach to practical management. Humana Press. UnitedState. pp: 49-74

Faraj M. dan Salem N. 2012. C-reactive protein. Blood Cell. pp: 1-12

Feinglos M.N. dan Bethel M.A. 2008. Contemporary endocrinology: type 2diabetes mellitus: An evidence-based approach to practical management.Humana Press, Totowa. NJ. pp: 265-74

Godsland I.F. 2009. Insulin resistance and hyperinsulinaemia in the developmentand progression of cancer. Clin Sci (Lond). 118 (5): 315–332

Holt R.I.G., Cockram C.S., Flyvbjerg A., Goldstein B.J. 2010. Textbook ofDiabetes 4th ed. Wiley-Blackwell. United Kingdom. pp: 25-6, 57, 644

Idemudia J., Ugwuja E., Afonja O., Idogun E., Ugwu N. 2008. C-reactive proteinand cardiovascular risk indices in hypertensive Nigerians. J cardio Res. Vol6 (2)

Jung U.J. dan Choi M.S. 2014. Obesity and its metabolic complications: The roleof adipokines and the relationship between obesity, inflammation, insulinresistance, dyslipidemia and nonalcoholic fatty liver disease. Int J Mol Sci.(15): 6184-6223

Kaplan L.A. dan Pesce A.J. 2010. Clinical Chemistry. Mosby. Elsevier. p: 731

Kemenkes RI. 2013. Riset Kesehatan Dasar. Badan Penelitian dan PengembanganKesehatan Kementrian Kesehatan RI

Martin S.S., Qasim A.N., Mehta N.N., Wolfe M., Terembula K., Schwartz S.,Iqbal N. 2009. Apolipoprotein B but not LDL cholesterol is associated withcoronary artery calcification in type 2 diabetic whites. DIABETES. (58):1887-91


commit to user

43

McGarry. 2001. Dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2diabetes. Diabetes. (51): 7-18

Narasimhaswamy K.N., Ravi G.N., Neema K.N. 2014. A study of dyslipidemia intype 2 diabetes mellitus. IJHIMR. 1 (1): 12-4

Oliveira M.I.A., Souza E.M., Pedrosa F.O., Rea R.R., Alves A.S.C., Picheth G.,Rego F.G.M. 2013. RAGE receptor and its soluble isoforms in diabetesmellitus complications. J Bras Patol Med Lab. (49): 97-108

Olofsson S.O., Wiklund O., Boren J. 2007. Apolipoprotein A-1 and B:Biosynthesis, role in the development of atherosclerosis and targets forintervention against cardiovascular disease. Vas Health Risk Manag. (3):491-2

Onat A., Can G., Hergenc G., Yazici M., Karabulut A., Albayrak S. 2007. Serumapolipoprotein B predicts dyslipidemia, metabolic syndrome and, in women,hypertension and diabetes, independent of markers of central obesity andinflammation. Int J Obest. pp: 1119-25

Oparil S., Zaman M.A., Calhoun D.A. 2003. Pathogenesis of hypertension. AnnIntern Med. (139): 761-776

Osman R., L’Allier P.L., Elgharib N., Tardif J.C. 2006. Critical appraisa of Creactive protein throughout the spectrum of cardiovascular disease. VascHealth and Risk Manag. 2 (3): 221-237

Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Klinik Indonesia Cabang Jakarta. 2004.Tabel Konversi dan Nilai Rujukan Kimia In SI Units Tabel Konversi SistemSatuan SI-Konvensional dan Nilai Rujukan Dewasa-Anak ParameterLaboratorium Klinik. Jakarta. p: 45

Perkeni. 2011. Konsensus Pengendalian dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe2di Indonesia. pp: 1-8

Power A.C. 2010. Diabetes Mellitus. In: Jameson J.L. Harrison’s Endocrinology,2nd Ed. The McGraw-Hill. United State. pp: 267-313


commit to user

44

Senghor A. dan William E. 2013. Non-HDL-c and AIP compared to hs-CRP inhypertriglyceridemic diabetics – A better cardiovascular risk marker? AsianJ Pharm Clin Res. Vol. 6 (4): 128-130

Sesso H.D., Buring J.E., Rifai N., Blake G.J., Gaziano J.M., Ridker P.M. 2010. C-reactive protein and the risk of developing hypertension. J cardio Res. Vol.12 (2)

Shradha B. dan Sisodia S.S. 2010. Diabetes, dyslipidemia, antioxidant and statusof oxidative stress. IJRAP. Vol 1 (1): 33-42

Sniderman A.D., Islam S., Yusuf S., McQueen M.J. 2013. Is the superiority ofapoB over non-HDL-C as a marker of cardiovascular risk in theINTERHEART study due to confounding by related variables? J ClinLipidol. 7 (6): 626-31

Tudor M.N., Mitrea A., Popa S., Zaharie S., Mota M., Mota E. 2014.Apolipoproteins: Good markers for cardiovacular risk in patients withchronic kidney disease and dyslipidemia. Rom J Diabetes Nutr Metab Dis.21 (3): 185-191

Van den Oever I.A., Raterman H.G., Nurmohamed M.T., Simsek S. 2010.Endothelial dysfunction, inflammation, and apoptosis in diabetes mellitus.Hindawi Publishing Corporation. Med Inflam. pp: 2-8

Waheed P., Naveed A.K., Farooq F. 2009. Levels of inflammatory markers andtheir correlation with dyslipidemia in diabetics. J Coll Physicians Surg Pak.Vol. 19 (4): 207-210

Walldius G. dan Jungner I. 2004. Apolipoprotein B and apolipoprotein A-I: riskindicators of coronary heart disease and targets for lipid-modifying therapy.J Intern Med. 255 (2): 188–205

Walldius G. dan Jungner I. 2006. The apoB/ apoA-I ratio: a strong, new riskfactor for cardiovascular disease and a target for lipid-lowering therapy – areview of the evidence. J Intern Med. (259): 493–519

Wiyono W., Wiadnyana I.G.P., Nendrodueito D., Yamin G., Trisnawati E.,Yusnayati L. 2004. Pedoman Praktek Laboratorium Yang Benar (GoodLaboratory Practice) 3th Ed. Depkes RI. Dirjen Yanmed, Dirjen Labkes.Jakarta. pp: 32-120


commit to user

45

Lampiran 1

Biodata

a. Nama : Laily Shofiyah, dr

b. Tempat/Tanggal lahir : Boyolali/25 Maret 1977

c. Profesi/Jabatan : Dokter/PNS Kemenkes RI

d. Alamat kantor : KKP Kelas I Tanjung Priok, Jalan Raya Pelabuhan

No. 11 Tanjung Priok, Jakarta Utara

e. Alamat rumah : Jl.Swasembada Timur 7 No.7 Tanjung Priok,

Jakarta Utara.

Pandeyan RT 03/6, Ngemplak, Boyolali.

f. Email : [email protected]

g. Riwayat Pendidikan Perguruan Tinggi:

No Institusi Bidang Ilmu Tahun Lulus Gelar

1 FK UNS Kedokteran Umum 2002 Dokter

2 FK UNS Kedokteran Umum 2000 Sarjana Kedokteran

Surakarta, April 2015

Laily Shofiyah, dr


commit to user

46

Lampiran 2

Formulir Persetujuan Mengikuti Penelitian Dan Tindakan Medis

Yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama : ..............................................................................................

Umur : ............. tahun, Jenis Kelamin : L/P

Alamat : ..............................................................................................

Telp : ..............................................................................................

Pekerjaan : ..............................................................................................

menerangkan bahwa setelah mendapatkan penjelasan yang lengkap mengenai

latar belakang dan tujuan penelitian, menyatakan bersedia mengikuti penelitian

dan tidak keberatan untuk dilakukan pemeriksaan dan dimintai data-data yang

diperlukan untuk penelitian ini.

Surakarta, .............................

Peneliti

Laily Shofiyah, dr

Peserta/Wali peserta

.....................................

Saksi

....................................


commit to user

47

Lampiran 3

Formulir Isian Penelitian

Nama : ..........................................................................................................

Umur : ..........................................................................................................

Alamat : ..........................................................................................................

Tanggal pemeriksaan : ........................................, Jam : ................. WIB

Riwayat penyakit terdahulu:

Diabetes melitus ............................................................................. ya/tidak

Lama menderita ....................................................................... tahun

Obat yang diminum ...........................................................................

Merokok ...........................................................................................ya/tidak

Lama merokok ........................................................................ tahun

Jumlah perhari ....................................................................... batang

Penyakit hati ....................................................................................ya/tidak

Riwayat stroke ............................................................................... ya/tidak

Riwayat minum obat saat ini......................................................................................

Pemeriksaan fisik saat datang:

TB/BB: ......................(m)/ .............................(kg), IMT ..............................

Pemeriksaan laboratorium saat datang:

HbA1c (metode HPLC): ................. (%)

GDP: ............................................... (mg/dl)

G2JPPP: ........................................... (mg/dl)

Kolesterol total ................................ (mg/dl)

Trigliserida: ..................................... (mg/dl)

LDL: .............................................. (mg/dl)

HDL-c: ........................................... (mg/dl)

SGPT: ............................................. (mg/dl)

CRP: ……………………………. (mg/dl)

Apo B: ............................................ (mg/dl)


commit to user

48

Lampiran 4. Hasil SPSS

Case Processing Summary

Cases

Valid Missing Total

N Percent N Percent N Percent

GDP 44 100.0% 0 .0% 44 100.0%

G2JPP 44 100.0% 0 .0% 44 100.0%

HbA1C 44 100.0% 0 .0% 44 100.0%

KolestTotal 44 100.0% 0 .0% 44 100.0%

Trigliserida 44 100.0% 0 .0% 44 100.0%

LDL 44 100.0% 0 .0% 44 100.0%

HDL 44 100.0% 0 .0% 44 100.0%

Sistole 44 100.0% 0 .0% 44 100.0%

Diastole 44 100.0% 0 .0% 44 100.0%

CRP 44 100.0% 0 .0% 44 100.0%

apoB 44 100.0% 0 .0% 44 100.0%


commit to user

49

Lampiran 5. Tabel uji presisi sehari

Tabel 6. Uji presisi sehari CRP Tabel 7. Uji presisi sehari apo BNo Kadar

(g/L)Mean SD KV

(%)No Kadar

(mg/dL)Mean SD KV

(%)1. 0,4

0,3 0,1 3,3

1. 86

85,6 1,07 1,26

2. 0,3 2. 843. 0,5 3. 874. 0,3 4. 855. 0,1 5. 856. 0,1 6. 857. 0,3 7. 858. 0,1 8. 879. 0,2 9. 8710. 0,2 10. 85

Lampiran 5. Tabel uji presisi hari ke hari

Tabel 8. Uji presisi hari ke hari CRP Tabel 9. Uji presisi hari kehari apo BNo Kadar

(g/L)Mean SD KV

(%)No Kadar

(mg/dL)Mean SD KV

(%)1. 4,16

4,31 0,15 3,62

1. 106

108,5 2,42 2,23

2. 4,2 2. 1073. 4,11 3. 1064. 4,21 4. 1115. 4,41 5. 1106. 4,2 6. 1107. 4,4 7. 1058. 4,3 8. 1129. 4,57 9. 11010. 4,5 10. 108


commit to user

50perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

51perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

KORELASI ANTARA C-REACTIVE PROTEIN (CRP) DAN ... · PDF fileDENGAN HIPERTENSI TESIS ... 8....

Documents

Transcript of KORELASI ANTARA C-REACTIVE PROTEIN (CRP) DAN ... · PDF fileDENGAN HIPERTENSI TESIS ... 8....