Kontrol Tekanan Darah Intensif pada Penyakit Ginjal Hipertensi KronisLawrence J. Appel, M.D., M.P.H., Jackson T. Wright, Jr., M.D., Ph.D.,Tom Greene, Ph.D., Lawrence Y. Agodoa, M.D., Brad C. Astor, M.P.H., Ph.D.,George L. Bakris, M.D., William H. Cleveland, M.D., Jeanne Charleston, R.N.,Gabriel Contreras, M.D., M.P.H., Marquetta L. Faulkner, M.D.,Francis B. Gabbai, M.D., Jennifer J. Gassman, Ph.D., Lee A. Hebert, M.D.,Kenneth A. Jamerson, M.D., Joel D. Kopple, M.D., M.P.H., John W. Kusek, Ph.D.,James P. Lash, M.D., Janice P. Lea, M.D., Julia B. Lewis, M.D.,Michael S. Lipkowitz, M.D., Shaul G. Massry, M.D., Edgar R. Miller, Ph.D., M.D.,Keith Norris, M.D., Robert A. Phillips, M.D., Ph.D., Velvie A. Pogue, M.D.,Otelio S. Randall, M.D., Stephen G. Rostand, M.D.,Miroslaw J. Smogorzewski, M.D., Robert D. Toto, M.D., and Xuelei Wang, M.S.,for the AASK Collaborative Research Group*

AbstrakLatar BelakangDalam studi observasional, hubungan antara tekanan darah dan penyakit ginjal stadium akhir (end-stage renal disease/ ESRD) adalah langsung dan progresif. Beban penyakit ginjal kronis terkait hipertensi dan ESRD terutama tinggi di antara pasien berkulit hitam. Namun beberapa percobaan telah menguji apakah kontrol tekanan darah intensif menghambat perkembangan penyakit ginjal kronis pada pasien kulit hitam.MetodeKami secara acak menandai 1.094 pasien kulit hitam dengan penyakit ginjal hipertensi kronis untuk mendapatkan pengontrolan tekanan darah yang standar atau intensif. Setelah menyelesaikan tahap percobaan, pasien diundang untuk mendaftar di fase kohort di mana target tekanan darah adalah kurang dari 130/80 mmHg. Hasil klinis utama dalam fase kohort adalah perkembangan penyakit ginjal kronis, yang didefinisikan sebagai kadar kretinin serum dua kali lipat, diagnosis ESRD, atau kematian. Tindak lanjut berkisar 8,8-12,2 tahun.HasilSelama fase percobaan, tekanan darah rata-rata adalah 130/78 mmHg pada kelompok kontrol intensif dan 141/86 mmHg pada kelompok kontrol standar. Selama fase kohort, tekanan darah rata-rata koresponden adalah 131/78 mmHg dan 134/78 mmHg. Dalam kedua fase, tidak ada perbedaan risiko keluaran utama antar kelompok bersifat signifikan (rasio hazard dalam kelompok kontrol intensif, 0,91; P = 0,27). Akan tetapi, erdapat perbedaan dampak berdasarkan dengan kadar awal proteinuria (P = 0,02 untuk interaksi), dengan manfaat potensial pada pasien dengan rasio protein-kreatinin lebih dari 0,22 (rasio hazard, 0,73; P = 0,01).

KesimpulanDalam analisis keseluruhan, kontrol tekanan darah intensif tidak berpengaruh pada perkembangan penyakit ginjal. Namun, mungkin terdapat efek yang berbeda dari pengontrolan tekanan darah intensif pada pasien dengan dan tanpa proteinuria pada saat awal. (Didanai oleh the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, the National Center on Minority Health and Health Disparities, and others.)

Penyakit ginjal kronis adalah masalah utama kesehatan masyarakat. Dalam survei nasional, prevalensi penyakit ginjal kronis (stadium 1 sampai 4) di antara orang dewasa di Amerika Serikat meningkat dari 10% selama periode 1988 hingga 1994 dan menjadi 13% selama periode 1999 sampai 2004,1 Pada tahun 2006, biaya yang dikeluarkan pemerintah federal untuk pengobatan penyakit ginjal stadium akhir (ESRD) adalah $ 23 miliar, dan biaya pengobatan untuk penyakit ginjal kronis adalah $ 49 miliar.2 Di USA, sekitar 30% insiden ESRD dikaitkan dengan hipertensi.2 Beban penyakit ginjal kronis terkait hipertensi dan ESRD terutama tinggi di antara pasien berkulit hitam.3

Dalam studi observasional, hubungan antara tekanan darah dan perkembangan penyakit ginjal kronis atau insiden ESRD adalah langsung dan progresif. 3 Namun beberapa percobaan yang telah dilakukan, efek dari pengontrolan tekanan darah intensif dibandingkan dengan kontrol secara tradisional pada perkembangan penyakit ginjal kronis, temuan dari percobaan tersebut bersifat inkonsisten.4-7 Meskipun kurangnya bukti yang kuat,8 banyak pedoman merekomendasikan penurunan target tekanan darah pada pasien dengan penyakit ginjal kronis.9-12

Percobaan dengan variabel hasil berupa ESRD sulit dilakukan, karena pada pasien bahkan dengan risiko tinggi biasanya memiliki tingkat penurunan fungsi ginjal yang relatif lambat. Penurunan rata-rata laju filtrasi glomerulus (GFR) antara pasien kulit hitam dengan penyakit ginjal hipertensi kronis sekitar 2 ml per menit per 1,73 m2 luas permukaan tubuh per tahun,5 yang artinya dua kali lipatnya penurunan terkait usia pada populasi umum.13 Pada pasien dengan GFR 40 ml per menit dan dengan penurunan GFR rata-rata 2 ml per menit per tahun, maka membutuhkan waktu 15 tahun untuk mencapai ESRD, yang biasanya terjadi saat GFR sekitar 10 ml per menit. Akan Tetapi, penelitian yang mempelajari perkembangan penyakit ginjal kronis jarang melebihi 5 tahun.

Dalam penelitian ini, yang disebut Studi Penyakit Ginjal dan Hipertensi Afrika-Amerika (African-American Study of Kidney Disease and Hypertension/AASK), kami mengevaluasi efek dari target tekanan darah intensif, dibandingkan dengan target tekanan darah tradisional, pada perkembangan penyakit ginjal kronis pada pasien kulit hitam dengan penyakit ginjal hipertensi kronis. Pada saat penyelesaian tahap uji coba, pasien diundang untuk mendaftar di fase kohort, di mana mereka menerima terapi yang direkomendasikan dengan target tekanan darah kurang dari 130/80 mmHg. Menggunakan data dari kedua fase percobaan, saat ini kami melaporkan efek jangka panjang dari target tekanan darah yang lebih rendah pada perkembangan penyakit ginjal kronis.

MetodePasienDeskripsi metode penelitian telah dilaporkan sebelumnya.5,14-16 Semua pasien dalam penelitian kami adalah orang kulit hitam dan berusia antara 18 hingga 70 tahun, dan semuanya memiliki penyakit ginjal hipertensi kronis, yang didefinisikan sebagai tekanan darah diastolik lebih dari 95 mm Hg dan GFR 20-65 ml per menit, yang diukur dengan 125I-iothalamate clearance. Kriteria eksklusi utama adalah diabetes, yang didefinisikan sebagai kadar glukosa darah puasa lebih dari 140 mg per desiliter (7,8 mmol per liter), kadar glukosa darah sewaktu lebih dari 200 mg per desiliter (11,1 mmol per liter), atau membutuhkan terapi obat untuk diabetes; rasio proteinuria -kreatinin lebih dari 2,5; hipertensi maligna (seperti yang didefinisikan oleh masing-masing center)selama 6 bulan sebelumnya; hipertensi sekunder, penyakit sistemik yang serius, atau gagal jantung; atau indikasi tertentu untuk atau kontraindikasi untuk penelitian obat.

Desain Penelitian Penelitian ini memiliki dua fase, fase uji coba awal, diikuti oleh fase kohort. Tahap uji coba memiliki desain faktorial 3-by-2. Dari Februari 1995 hingga September 1998, kami secara acak menandai 1094 pasien untuk menerima pengontrolan tekanan darah intensif atau pengontrolan standar. Tekanan darah target adalah tekanan arteri rata-rata 92 mmHg atau kurang pada kelompok kontrol intensifdan 102-107 mmHg dalam kelompok kontrol standar. Tekanan arteri rata-rata dari 92 atau lebih rendah dari target tekanan darah tradisional 130/80 mm Hg, yang direkomendasikan untuk pasien dengan penyakit ginjal kronis, dan tekanan arteri rata-rata 107 mm Hg untuk target tekanan darah tradisional 140/90 mm Hg.9 Kami juga menandai secara acak pasien untuk salah satu dari tiga terapi obat-obatan awal: ramipril, sebuah angiotensinconverting-enzyme (ACE) inhibitor; metoprolol, penghambat beta yang dilepas berkelanjutan; atau amlodipine, penghambat kanal kalsium dihidropiridin. Jika target tekanan darah tidak dapat dicapai dengan dosis tertinggi yang ditoleransi tertinggi yang ditandai secara acak, obat antihipertensi lainnya (furosemide, doxazosine, clonidine, dan hydralazine atau minoxidil) secara bertahap ditambahkan.

Fase kohort dimulai pada bulan April 2002. Antara akhir fase uji coba pada 30 September 2001 dan awal fase kohort, adalah masa transisi singkat yang dirancang selama fase kohort dan pasien beralih dari terapi secara acak menjadi ramipril. Pasien dengan ESRD tapi belum didiagnosis diundang untuk mendaftar di fase kohort, di mana mereka mendapat manajemen tekanan darah dengan protocol yang berdasarkan hasil ujicoba pertama. Jika pasien tidak bisa mentoleransi terapi ramipril, mereka beralih ke angiotensin receptor blocker (ARB) yang dipilih pengawas klinis. Jika tekanan darah target tidak tercapai dengan dosis tertinggi ramipril yang ditoleransi, obat tambahan ditambahkan, termasuk furosemide, penghambat reseptor beta adrenergik, penghambat kanal kalsium, penghambat reseptor alfa adrenergik yang bekerja sentral, dan vasodilator langsung. Pada saat awal fase kohort, tekanan darah target kurang dari 140/90 mmHg. Target dikurangi menjadi kurang dari 130/80 mm Hg pada tahun 2004, setelah pedoman nasional merekomendasikan target ini.9

HasilHasil utama adalah perkembangan penyakit ginjal kronis, yang didefinisikan sebagai kadar kreatinin serum meningkat dua kali lipat (kira-kira setara dengan mengurangi separuh GFR), diagnosis ESRD, atau kematian. Hasil lain yang secara langsung terkait dengan penyakit ginjal kronis (kadar kreatinin serum dua kali lipat atau diagnosis ESRD) atau hasil klinis (ESRD atau kematian). Serum kreatinin dinilai dua kali pada awal dan kemudian setiap 6 bulan. ESRD didefinisikan oleh inisiasi untuk dialisis atau mendapatkan transplantasi ginjal.

Pengukuran StudiKarakteristik awal yang dirangkum untuk semua pasien dan sesuai dengan rasio protein-kreatinin (> 0,22 atau 0.22, yang diukur dari urin 24 jam, dengan protein dan kreatinin diukur dalam miligram per hari). Segera setelah dimulainya perekrutan, saat awal muncul bukti dari penelitian lain,17 para pengawas meminta agar data dan uji pemantauan keamanan untuk interaksi intervensi penelitian dengan proteinuria dan hasilnya dikelompokkan berdasarkan ada atau tidak adanya proteinuria saat awal. Titik potong untuk proteinuria (rasio protein- kreatinin > 0,22) yang dipilih oleh tim investigasi dalam hubungannya dengan data dan badan pemantauan keamanan. Ambang batas tertentu dipilih post hoc tapi sebelum analisis hasil dilakukan. Kadar proteinuria secara kasar mirip hingga ekskresi protein urin mutlak 300 mg per hari, ambang umum digunakan untuk mendefinisikan proteinuria. Semua proteinuria yang diterbitkan analisis subkelompok dari percobaan AASK telah menggunakan ambang batas ini.17Tekanan darah dan kontrol hipertensi diringkas pada awal dan kemudian setiap 2 tahun pada pasien yang belum memiliki hasil awal. Untuk fase uji coba, waktu tindak lanjut dimulai pada tanggal pengacakan. Untuk fase kohort, tindak lanjut dimulai pada akhir fase uji coba dan meliputi fase transisi. Durasi maksimum tindak lanjut adalah 12,2 tahun, yang berhubungan dengan interval antara pendaftaran fase uji coba (7 April 1995) dan penetapan akhir hasil (30 Juni 2007).

Pengawasan PenelitianDewan peninjau institusi pada setiap pusat penelitian dan komite penasihat ilmiah menyetujui protokol untuk fase percobaan dan fase kohort. Percobaan telah dilakukan sesuai dengan protokol. (Protokol ini tersedia dengan teks lengkap dari artikel ini di NEJM.org.). Dalam setiap tahap penelitian, pasien diberikan persetujuan tertulis. King Pharmaceuticals memberikan dukungan keuangan dan menyumbang oabat-obatan antihipertensi untuk masing-masing pusat klinis. Pfizer, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Forest Laboratories, Pharmacia, dan Upjohn juga menyumbangkan obat antihipertensi. Tak satu pun dari perusahaan ini memiliki peran dalam desain penelitian, akrual atau analisis data, atau penyusunan naskah.

Analisis StatistikKami menghitung probabilitas kumulatifdari hasil penelitian menggunakan kurva Kaplan-Meier.18 Efek target tekanan darah pada hasil percobaan dievaluasi dengan menggunakan regresi Cox proportionalhazards dengan penyesuaian untuk lima faktor dasar yang telah ditetapkan sebelumnya (ekskresi protein urin log-transformed, usia, jenis kelamin, ada atau tidak adanya riwayat penyakit jantung, dan tekanan arteri rerata awal) dan penandaan obat acak. Istilah interaksi waktu tindak lanjutdengan rasio protein-kreatinin awal transformasi log dimasukkan sebagai kovariat untuk menghitung perubahan dalam rasio hazard untuk eksresi protein urin dasar dari waktu ke waktu. Suatu variable indicator tergantung waktu untuk fase penelitian (fase uji coba vs fase kohort) juga termasuk untuk mengizinkan bahaya awal untuk mengubah penyelesaian percobaan.

Kami meneliti hubungan antara efek dari target tekanan darah dan kadar awal ekskresi protein dengan menambahkan interaksi antara kelompok penelitian secara acak dan rasio protein-kreatinin awal transformasi log dan dengan memasang analisis regresi Cox dasar secara terpisah untuk dua strata dari rasio protein kreatinin. Tidak ada interaksi yang signifikan antara penandaan obat secara acak dan penandaan untuk target tekanan darah. Nilai P dua sisi kurang dari 0,05 menunjukkan signifikansi secara statistik.

HasilPasienDari 2.802 pasien yang menjalani pemeriksaan, 1094 yang terdaftar dalam tahap uji coba (lihat Gambar. 1 pada lampiran, tersedia di NEJM.org). Karakteristik awal pasien ditampilkan berdasarkan target tekanan darah secara acak dan rasio awal protein- kreatinin (0.22 vs> 0,22) untuk tahap uji coba (Tabel 1) dan fase kohort (Tabel 1 di lampiran). Pada fase percobaan awal, sekitar sepertiga dari pasien memiliki proteinuria. Di antara semua pasien dan dalam dua strata untuk rasio protein- kreatinin, karakteristik awal hampir sama pada kedua kelompok tekanan darah, dengan pengecualian merokok saat ini, yang lebih umum pada kelompok kontrol intensif. Di antara pasien dengan proteinuria, median rasio protein- kreatinin sedikit lebih tinggi dalam kelompok kontrol standar dibandingkan kelompok kontrol intensif. Hasil utama (dua kali lipat dari kadar kreatinin serum, ESRD, atau kematian) terjadi pada 328-pasien selama fase percobaan dan 239 pasien selama fase kohort.

Tingkat Tekanan Darah dan Kontrol HipertensiGambar 1 dan Tabel 2 menunjukkan tingkat tekanan darah, tingkat kontrol hipertensi, dan penggunaan obat-obatan berdasarkan target tekanan darah diantara pasien yang berisiko untuk hasil utama. Pada awal penelitian, tekanan darah rata-rata pada kelompok kontrol intensif adalah 152/96 mmHg dan pada kelompok kontrol standar 149/95 mmHg. Sepanjang tahap percobaan, tekanan darah rata-rata secara signifikan lebih rendah pada kelompok kontrol intensif dibandingkan kelompok kontrol standar (130/78 mmHg vs 141/86 mmHg). Selama fase kohort, besarnya perbedaan tekanan darah menjadi lebih kecil, karena semua pasien memiliki target tekanan darah; tekanan darah rata-rata adalah 131/78 pada kelompok kontrol intensif dan 134/78 mmHg pada kelompok kontrol standar. Beberapa pasien yang tekanan darahnya kurang terkontrol, didefinisikan sebagai tingkat tekanan darah 160/100 mm Hg atau lebih (Tabel 2). Tingkat tekanan darah dikelompokkan berdasarkan dengan rasio protein kreatinin dan disejajarkan dengan hasil antara semua pasien (Tabel 2 dan 3 dan Gambar 2 dan 3 di lampiran). Selama penelitian , penggunaan ACE Inhibitors dan ARB hampir sama pada kedua kelompok tekanan darah.

Perkembangan Penyakit Ginjal Di antara semua pasien dan di kedua fase penelitian, tidak terdapat perbedaan hasil primer yang signifikan antara kelompok kontrol intensif dan kelompok kontrol standar (Rasio hazard pada kelompok kontrol intensif, 0,91; 95% confidence interval [CI], 0,77-1,08; P = 0,27) atau hasil sekunder (Tabel 3). Namun, efek dari target tekanan darah secara acak berbeda sesuai dengan rasio dasar protein-kreatinine. Di seluruh penelitian, terdapat interaksi yang signifikan antara kelompok tekanan darah dan rasio protein- kreatinin log -transformed untuk hasil utama (P = 0,02 untuk interaksi), hasilnya peningkatan kadar kreatinin serum dua kali lipat level atau ESRD (P = 0,007 untuk interaksi), dan hasil ESRD atau kematian (P = 0,02 untuk interaksi). Di antara pasien dengan rasio awal protein-kreatinin 0,22 atau kurang, tidak terdapat perbedaan hasil utama yang signifikan antara kelompok (rasio hazard, 1,18; 95% CI, 0,93-1,50; P = 0,16), dan ada pola yang tidak konsisten untuk hasil dua kali lipat kreatinin serum atau ESRD (rasio hazard, 1,39; 95% CI, 1,04-1,87; P = 0,03) dan hasil ESRD atau kematian (rasio hazard, 1,12; 95% CI, 0,87-1,45; P = 0,39) (Tabel 3 dan Gambar. 2).

Di antara pasien dengan rasio protein-kreatinin lebih dari 0,22, pada kelompok kontrol intensif mengalami penurunan yang signifikan dalam risiko hasil utama (rasio hazard, 0,73; 95% CI, 0,58-0,93; P = 0,01) dan untuk kedua hasil sekunder: kadar dua kali lipat kreatinin serum atau ESRD (rasio hazard, 0,76; 95% CI, 0,58-0,99; P = 0,04) dan ESRD atau kematian (rasio hazard, 0,67; 95% CI, 0,52-0,87; P = 0,002). Di antara pasien dengan rasio protein-kreatinin lebih dari 0,22, rasio hazard untuk hasil utama adalah 0,74 selama fase uji coba dan 0,66 selama fase kohort. (Untuk hasil tambahan, lihat table 4,5, dan 6 pada lampiran tambahan)

DiskusiDengan diperpanjangnya follow up pasien yan secara acak ditandai untuk dua target tekanan darah berbeda, kami menemukan bahwa tingkat progresifitas penyakit ginjal kronis tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok. Akan Tetapi, hasil berbeda sesuai dengan tingkat rasio awal protein-kreatinin. Pada pasien dengan rasio protein-kreatinin lebih dari 0,22, control tekanan darah intensif secara signifikan menghambat perkembangan penyakit, menurut hasil utama (dua kali lipat dari kreatinin serum tingkat, ESRD, atau kematian) sebagai hasil langsung terkait dengan penyakit ginjal kronis (kada kreatinin srerum dua kali lipat atau ESRD) dan hasil klinis (ESRD atau kematian). Kontrol Intensif tekanan darah tidak berpengaruh signifikan atau konsisten pada pasien dengan rasio protein-kreatinin 0,22 atau kurang. Sepanjang percobaan dan fase kohort, penggunaan obat yang menghalangi sistem renin-angiotensin serupa pada dua kelompok tekanan darah. Oleh karena itu, mungkin membingungkan penggunaan obat renoptrotektif untuk efek menguntungkan pada kontrol tekanan darah intensif.

Beberapa percobaan telah menguji efek dari penurunan target tekanan darah pada perkembangan penyakit ginjal kronis. Percobaan modifikasi diet pada penyakit renal (Modification of Diet in Renal Disease/MDRD) membandingkan efek tekanan darah target yang lebih rendah (tekanan arteri rerata