KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA...

70
TESIS - SM 142501 KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA PENYAKIT MULTIPLE MYELOMA RIZKI FAUZIAH NRP 1214 201 022 Dosen Pembimbing: Dr. Dra. Mardlijah, M.T. PROGRAM MAGISTER JURUSAN MATEMATIKA FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM INSTITUT TEKNOLOGI SEPULUH NOPEMBER SURABAYA 2017

Transcript of KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA...

Page 1: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

TESIS - SM 142501

KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANGPADA PENYAKIT MULTIPLE MYELOMA

RIZKI FAUZIAHNRP 1214 201 022

Dosen Pembimbing:Dr. Dra. Mardlijah, M.T.

PROGRAM MAGISTERJURUSAN MATEMATIKAFAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAMINSTITUT TEKNOLOGI SEPULUH NOPEMBERSURABAYA2017

Page 2: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

ii

Page 3: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

THESIS - SM 142501

OPTIMAL CONTROL OF TUMOR GROWTH IN MYELOMABONE DISEASE

RIZKI FAUZIAHNRP 1214 201 022

Supervisor:Dr. Dra. Mardlijah, M.T.

MASTER’S DEGREEMATHEMATICS DEPARTMENTFACULTY OF MATHEMATICS AND NATURAL SCIENCESSEPULUH NOPEMBER INSTITUTE OF TECHNOLOGYSURABAYA2017

Page 4: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

iv

Page 5: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai
Page 6: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANGPADA PENYAKIT MULTIPLE MYELOMA

Nama Mahasiswa : Rizki FauziahNRP : 1214 201 022Pembimbing : Dr. Dra. Mardlijah, M.T.

ABSTRAK

Tumor Myeloma adalah sebuah tumor yang berasal dari sel plasma yangmemproduksi imunoglobin abnormal. Penyebab terbentuknya sel myeloma adalahadanya radiasi pengion, stimulasi antigenik, atau sarkoma. Sel myeloma inimenggangu proses remodeling tulang. Penelitian ini membahas model matematikaremodeling tulang dengan tumor myeloma dan penambahan kontrol keberhasilandari pengobatan. Model dinamika remodeling tulang diberikan tambahan variabelkontrol optimal pengobatan dengan tujuan meminimalkan jumlah sel tumordengan jalan pengoptimalan efek kemoterapi (u∗1). Variabel kontrol lain adalah(u∗2) yang bertujuan mengontrol jumlah sel osteoklas dengan jalan pengopti-malan efektifitas obat herbal. Penyelesaian kontrol optimal dilakukan denganmenggunakan prinsip minimum pontryagin. Kemudian pehitungan numerik untukmendapatkan solusi optimal digunakan program Matlab berdasarkan metodeRunge-Kutta Orde Empat. Pada simulasi menunjukkan bahwa kontrol keefek-tifitasan kemoterapi dapat meminimalkan jumlah sel tumor, sedangkan kontrolkeefektifitasan pengobatan herbal kurang efektif dalam meminimalkan sel tumor.Kata kunci: Pertumbuhan tumor, Penyakit tulang Myeloma, Remodeling tulang,

prinsip minimum pontryagin ,Kontrol optimal

vii

Page 7: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

viii

Page 8: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

OPTIMAL CONTROL OF TUMOR GROWTH IN MYELOMABONE DISEASE

Name : Rizki FauziahNRP : 1214 201 022Supervisor : Dr. Dra. Mardlijah, M.T.

ABSTRACT

Myeloma tumor is a tumor derived from plasma cells produce abnormalimmunoglobulin. The cause of the formation of myeloma cells is the presence ofionizing radiation, antigenic stimulation, or sarcoma. These myeloma cells interferewith the process of bone remodeling. This study discusses the mathematical modelof bone remodeling with myeloma tumor control and the addition of the successof the treatment. Model dynamics bone remodeling granted additional controlvariables optimal treatment with the aim of minimizing the number of tumor cells byoptimizing the effects of chemotherapy (u∗1). Another control variable is (u∗2) whichaims to control the number of osteoclast by way of optimizing the effectiveness ofherbal medicine. Completion of optimal control is done by using the minimumprinciple of Pontryagin. Numerical calculation to obtain the optimal solution usedMatlab software based on the Runge-Kutta methods Four Order.

Keywords: Tumor growth, Myeloma bone disease, bone remodeling, OptimalControl, Pontryagin Minimum Principle

ix

Page 9: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

x

Page 10: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

KATA PENGANTAR

Dengan mengucapkan Alhamdulillahirrobbilalamin, segala puji bagi Allahyang memiliki semua ilmu dan karena limpahan rahmat, kasih sayang sertapetunjuk-NYA penulis dapat menyelesaikan Tesis ini yang berjudul :

Kontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit MultipleMyeloma

Sebagai salah satu syarat kelulusan program Magister Matematika FMIPA ITS.Dalam penulisan tesis ini, tidak akan terselesaikan dengan baik tanpa adanya

bantuan dan bimbingan dari berbagai pihak. Disampaikan terima kasih kepadasemua pihak yang telah membantu atas terselesaikannya Tesis ini :

1. Ibu, Bapak, beserta keluarga tercinta yang selalu memberikan dukungan, doa,dan motivasi agar penulis dapat menyelesaikan Tesis ini.

2. Bapak Dr. Mahmud Yunus, M.Si., selaku ketua program studi PascasarjanaMatematika Institut Teknologi Sepuluh Nopember

3. Dr. Dra. Mardlijah, MT. selaku Dosen Pembimbing yang telah memberikanbimbingan dan arahan baik penulisan Tesis maupun materi dalam halpengembangan dan penyelesaian kontrol optimal

4. Direktorat Jendral Perguruan Tinggi (DIKTI) yang telah memberikanbeasiswa BPPDN Fresgraduate

5. Bapak Ibu dosen serta seluruh staf Tenaga Kependidikan jurusan MatematikaInstitut Teknologi Sepuluh Nopember

6. Teman-teman seperjuangan Tesis, Ruzika, Dewi, Novi, dan Farah atasdukungan serta kebersamaan dalam menyelesaikan Tesis ini

7. Keluarga besar Pascasarjana Matematika ITS 2014, dan semua pihak yangtelah membantu proses penulisan Tesis ini yang tidak dapat penulis sebutkansatu persatu. Terima kasih.

xi

Page 11: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

Semoga Allah SWT memberikan anugerah dan karunia-Nya kepada semua pihakyang telah membantu menyelesaikan Tesis ini.

Penulis menyadari bahwa dalam penulisan ini masih banyak kekurangan,kesalahan dan sangat jauh dari sempurna, sehingga segala kritik dan saran yangsifatnya membangun sangat diperlukan. Kritik dan saran bisa dikirim melalui emailpenulis [email protected]. Akhirnya semoga tesis ini dapat bermanfaatbagi pembaca, khususnya mahasiswa Institut Teknologi Sepuluh Nopember.

Surabaya, Januari 2017Rizki Fauziah

xii

Page 12: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL i

LEMBAR PENGESAHAN v

ABSTRAK vii

ABSTRACT ix

Kata Pengantar xi

DAFTAR ISI xiii

DAFTAR GAMBAR xv

DAFTAR TABEL xvii

DAFTAR SIMBOL xix

BAB I PENDAHULUAN 1

1.1 Latar Belakang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

1.2 Rumusan Masalah . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

1.3 Batasan Masalah . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

1.4 Tujuan Penelitian . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.5 Manfaat Penelitian . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

BAB II KAJIAN PUSTAKA DAN DASAR TEORI 5

2.1 Penelitian Terdahulu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

2.2 Tumor Tulang Myeloma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.3 Proses Remodeling Tulang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2.3.1 Model Matematika Remodeling Tulang . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2.3.2 Model Matematika Remodeling Tulang dengan Tumor . . . . 12

2.4 Sistem Dinamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.5 Titik Kesetimbangan dan Linierisasi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.6 Masalah Kontrol optimal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

2.7 Prinsip Minimum Pontryagin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2.8 Metode Runge Kutta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

xiii

Page 13: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

BAB III METODA PENELITIAN 213.1 Studi Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213.2 Mengembangkan Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213.3 Analisa Kestabilan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213.4 Membangun Fungsi Tujuan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213.5 Penerapan Prinsip Minimum Pontryagin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223.6 Simulasi Numerik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223.7 Penarikan Kesimpulan dan Saran . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223.8 Penulisan Laporan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 234.0.1 Model Matematika Remodeling Tulang dengan Tumor

Myeloma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234.0.2 Proses Penambahan Variabel Kontrol pada Sistem

Remodeling Tulang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254.1 Analis Dinamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

4.1.1 Penentuan Titik Tetap Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274.1.2 Analisa Kestabilan Titik Kesetimbangan . . . . . . . . . . . . . . . . 334.1.3 Analisa kestabilan E1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344.1.4 Analisa kestabilan E2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354.1.5 Analisa kestabilan E3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

4.2 Penyelesaian Kontrol Optimal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384.3 Penyelesaian Numerik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

4.3.1 Simulasi Model Kasus untuk (X(0) < C(0)) . . . . . . . . . . . . 414.3.2 Simulasi Numerik Kasus untuk (X(0) > C(0)) . . . . . . . . . . 44

BAB 5 PENUTUP 47

DAFTAR PUSTAKA 48

BIODATA PENULIS 51

xiv

Page 14: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Ilustrasi Proses Remodeling tulang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8Gambar 2.2 Proses Interaksi sel Osteoklas dan Osteoblas[3] . . . . . . . . . . 11Gambar 2.3 Interaksi sel pada Proses Remodeling tulang setelah

adanya tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Gambar 4.1 Proses Remodeling tulang setelah adanya tumor denganpenambahan variabel kontrol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

Gambar 4.2 Simulasi sel osteoklas sebelum dan sesudah dikontrol saatkasus (X(0) < C(0)) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Gambar 4.3 Simulasi sel osteoblas sebelum dan sesudah dikontrol saatkasus (X(0) < C(0)) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Gambar 4.4 Simulasi sel tumor sebelum dan sesudah dikontrol saatkasus (X(0) < C(0)) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Gambar 4.5 Simulasi efek kemoterapi dan obat herbal sesudah dikontrol 43Gambar 4.6 Simulasi sel osteoklas sebelum dan sesudah dikontrol saat

(X(0) > C(0)) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44Gambar 4.7 Simulasi sel osteoblas sebelum dan sesudah dikontrol saat

(X(0) > C(0)) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44Gambar 4.8 Simulasi sel tumor sebelum dan sesudah dikontrol saat

(X(0) > C(0)) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

xv

Page 15: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

xvi

Page 16: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

DAFTAR TABEL

Tabel 4.1 Parameter dalam simulasi numerik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

xvii

Page 17: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

xviii

Page 18: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

DAFTAR SIMBOL

C(t) Populasi sel osteoklasB(t) Populasi sel osteoblasX(t) Populasi sel Tumorα1,2 Parameter produksi interaksi selβ1,2 Parameter sel yang matig11 Regulasi autokrin sel osteoklasg12 Regulasi parakrin sel osteoklasg21 Regulasi parakrin sel osteoblasg22 Regulasi autokrin sel osteoblasrij Parameter positif pertumbuhan tumor yang mempengaruhi produksi sel sehatL Ukuran maksimal sel tumorγ Parameter pertumbuhan tumorε1 Parameter untuk tingkat keefektifitasan dari kemoterapiε2 Parameter untuk tingkat keefektifitasan dari obat herbalu1 Variabel kontrol berupa pengobatan kemoterapiu2 Variabel kontrol berupa pengobatan herbalE1,2,3 Titik tetap dari sistemJ Matriks Jacobie Nilai eigen matriksρ1,2 Bobot sebagai faktor penyeimbang dari u1 dan u2

λ1,2,3 Persamaan Costate dari model matematika

xix

Page 19: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

xx

Page 20: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

BAB IPENDAHULUAN

1.1 Latar BelakangTumor merupakan sekelompok sel-sel abnormal yang terbentuk dari hasil proses

pembelahan sel yang berlebihan dan tak terkoordinasi. Tumor dibagi mejadi duagolongan besar yaitu tumor jinak (benign) dan tumor ganas (malignant)atau yangpopular dengan sebutan kanker. Penyakit tumor disebabkan oleh beberapa faktor,antara lain virus, kecanduan rokok, minuman beralkohol, faktor genetis, obesitas,radiasi sinar ultraviolet, zat kimia dan lain-lain. Beberapa jenis pengobatan penyakittumor antara lain pembedahan, kemoterapi dengan obat-obatan sitostatika (obatmembunuh sel tumor/kanker), radioterapi, terapi hormon dan immunoterapi [1].

Tumor bisa menyerang beberapa bagian tubuh manusia, salah satunya bagiantubuh yang sering terserang tumor adalah Tulang. Tidak bisa dipungkiri bahwatulang tubuh manusia merupakan alat vital yang selalu mengalami dinamika.Perubahan yang terjadi pada tulang dinamakan proses (remodelling) tulang.Evolusi jaringan tulang ini tergantung dari proses yang kompleks di mana sel-selyang berbeda berinteraksi melalui zat sinyal biokimia. Selanjutnya tulang terusmengalami regenerasi dan dibangun kembali. Sel-sel yang bertanggung jawabuntuk dua proses ini adalah osteoklas C(t) dan osteoblas B(t). Osteoblas adalahsel-sel tulang yang membentuk lapisan tulang baru selama tahap pembentukandalam proses remodeling tulang. Sel-sel ini mengisi rongga dan terowongan yangdibuat oleh osteoklas. Osteoklas adalah sel-sel penghilang tulang yang melarutkandan mengikis tulang selama tahap-tahap dari proses resorpsi peremajaan tulang.Dalam tubuh yang sehat, jumlah kedua jenis sel-sel ini harus dikoordinasikandengan baik. Tulang adalah struktur biologis kompleks yang memiliki kemampuanuntuk mengadaptasi mikro struktur mereka yang dalam hal ini membentuk variabeldalam satuan waktu.

Dalam perkembangan ilmu patologi tulang, Dinamika remodeling tulangterganggu akibat adanya Tumor Myeloma tulang. Hal ini menyebabkan Modeldinamika dari Sel osteoblas dan osteoklas juga mengalami perubahan. Pada kasusremodeling tulang , model state space adalah nonlinear, dengan variabel statediberikan oleh banyaknya osteoklas dan osteoblas yang telah berkembang, hal inimampu memprediksi perilaku sebenarnya dengan cara pengamatan pada pasien [2].

1

Page 21: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

Pengaruh dari kuantitas sel osteoblas dan osteoklas sangat berpengaruh terhadappenyembuhan penyakit tumor myeloma tulang.

Penelitian ini membahas tentang kendali optimal pertumbuhan tumor tulangmyeloma dengan kombinasi pengobatan kemoterapi dan obat herbal. Untukmemperoleh penyelesaian kontrol optimal digunakan Prinsip Minimum Pontryagin.Karena Pembahasan pada penelitian ini akan difokuskan pada kasus myelomayang terjadi pada tulang, maka untuk penyelesaian kontrol optimal sangat memper-hatikan interaksi antara remodeling tulang dan pertumbuhan tumor.

1.2 Rumusan MasalahBerdasarkan latar belakang yang telah diuraikan, maka dapat dirumuskan

permasalahan yang dibahas dalam penelitian ini sebagai berikut

1. Bagaimana analisis dinamik model matematika dari remodelling tulang yangmelibatkan pertumbuhan tumor myeloma.

2. Bagaimana mendapatkan kontrol yang berupa nilai tingkat keefektifitasanpengobatan kombinasi terapi untuk kasus penyakit tumor Myeloma

3. Bagaimana analisis hasil simulasi Kontrol Optimal dengan menggunakanSoftware MATLAB.

1.3 Batasan MasalahBatasan masalah yang ditetapkan dalam penelitian ini adalah sebagai berikut :

1. Model matematika yang digunakan adalah model sistem dinamika remod-eling tulang oleh penelitian sebelumnya pada paper ”A mathematical model

of bone remodeling dynamics for normal bone cell populations and myeloma

bone disease Research”[5].

2. Pengobatan penyakit tulang myeloma dilakukan dengan kombinasikemoterapi dan terapi herbal.

3. Dalam Penelitian ini, kontrol pengobatan adalah berupa efek keberhasilanpengobatan kemoterapi dan pengobatan herbal

4. Jumlah populasi sel tumor dalam satuan mm3 sel tumor serta semua unitwaktu dinyatakan dalam hari

5. Interval waktu kombinasi terapi adalah 1000 hari.

2

Page 22: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

1.4 Tujuan PenelitianDari perumusan masalah yang ada, maka tujuan dari penelitian ini adalah

1. Mendapatkan Analisis Dinamik dari model matematika dari remodeling

tulang yang melibatkan pertumbuhan tumor myeloma.

2. Mendapatkan kontrol optimal dari model remodeling tulang yang melibatkanpertumbuhan tumor myeloma.

3. Mendapatkan analisa simulasi fungsi tujuan setelah dilakukan kontrol optimaldengan menggunakan software MATLAB.

1.5 Manfaat PenelitianManfaat yang diharapkan dari penelitian ini adalah sebagai suatu bentuk

konstribusi dalam pengembangan ilmu Matematika terapan di bidang patologitulang ,khususnya aplikasi metode Pontryagin Minimum Principle untuk menda-patkan solusi kontrol optimal keefektifitasan teknik pengobatan kombinasi terapiuntuk menekan pertumbuhan sel tumor Myeloma.

3

Page 23: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

4

Page 24: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

BAB IIKAJIAN PUSTAKA DAN DASAR TEORI

Bab ini menjelaskan mengenai penelitian terdahulu dan teori yang digunakanakan digunakan. Berikut adalah uraian dari penelitian-penelitian yang pernahdilakukan sebelumnya dan teori yang berkaitan dengan penyelesaian masalah dalampenelitian ini.

2.1 Penelitian Terdahulu

Penelitian dari teori kendali optimal pada beberapa tipe tumor telah ditelitipertama oleh Swan dan Vincent pada Dalam penelitian ini Swan dan Vincentmenggunakan asumsi pertumbuhan gompertzian dari imunoglobulin berbagai jenissel myeloma dan mengembangkan suatu persamaan diferensial tunggal dari reaksiobat terhadap sel. Persamaan yang menggambarkan reaksi obat adalah :

dL

dt= αL ln

θ

L− k1vL

k2 + v(2.1)

dengan L(0) = L0, parameter α mewakili laju pertumbuhan tumor, θ adalah ukuranmaksimal tumor.L adalah banyaknya sel tumor pada waktu t.L0 adalah ukurantumor pada saat mulai pengobatan, v(t) adalah konsentrasi obat. Terdapat 3 masalahyang diteliti, yaitu model kinetik pertumbuhan miscellaneous, model siklus sel, dandan klasifikasi model-model, antara lain populasi sel normal dan sel tumor. Konsepteori kendali optimal yang deterministik diterapkan untuk masing-masing modelsehingga dapat ditampilkan dalam suatu gambar yang kohesif.[2]

Penelitian ilmiah tentang Tumor Tulang sudah mengalami banyak perkem-bangan. Penelitian Svetlana pada tahun 2003 [3], dalam paper yang berjudulMathematical model predicts a critical role for osteoclast autocrine regulation in

the control of bone remodeling membahas tentang peran penting regulasi autokrinosteoklas dalam kontrol remodeling tulang, beberapa permasalahan yang dibahasmengenai proses remodeling tulang berikut model matematika dari dinamikaosteoblas dan osteoklas yang berperan penting pada proses remodelling tulang.Pengembangan penelitian selanjutnya adalah analisa stabilitas dan optimasi pengo-batan tumor oleh Fatanur pada tahun 2012 [1]. Paper A mathematical model of

bone remodeling dynamics for normal bone cell populations and myeloma bone

5

Page 25: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

disease dilakukan oleh Bruce pada tahun 2010[5].Dalam paper tersebut dilakukanbeberapa pengembangan model matematika remodeling tulang serta perbandinganpopulasi sel tulang untuk tulang yang normal dengan tulang yang terserang penyakittumor tulang Myeloma. Sedangkan, perkembangan penelitian tentang remodelling

tulang dalam penelitian mengenai kontrol optimal pengobatan kanker juga pernahdilakukan oleh Aina pada tahun 2010 [8].

2.2 Tumor Tulang MyelomaMultiple myeloma adalah jenis kanker yang menyerang sel plasma pada sumsum

penderita, yaitu ketika pertumbuhan jumlah sel myeloma lebih banyak dari jumlahsel darah sehat. Sehingga, alih-alih memproduksi protein penghasil antibodipencegah infeksi penyakit, sel kanker ini justru memproduksi protein abnormalyang akhirnya merugikan. Sel-sel yang terbentuk dapat membentuk massa jaringanyang dinamakan tumor. Myeloma dimulai ketika sel plasma menjadi abnormal. Sel-sel abnormal membelah dirinya sendiri secara terus-menerus. Sel kanker ini dapatmenyerang dan menyebabkan gangguan pada bagian tubuh lain, seperti ginjal dantulang.

Penelitian terhadap multiple myeloma masih terus berkembang. Kondisimultiple myeloma memang belum bisa disembuhkan sepenuhnya. Meski demikian,beberapa jenis perawatan di bawah ini dapat membantu meredakan rasa sakityang diakibatkan oleh multiple myeloma. Pengobatan juga berfungsi mencegahterjadinya komplikasi, menjaga kondisi penderita tetap stabil agar memperlambatperkembangan multiple myeloma. Dengan perawatan yang sesuai, penderita dapatkembali beraktivitas, walaupun tidak sepenuhnya pulih seperti awal. Beberapaperawatan dasar untuk multiple myeloma, di antaranya[10]:

1. TerapiPengobatan myeloma dengan terapi bisa dengan obat bisa juga dengan terapibiologis. Terapi dengan pengobatan bertujuan mengobati abnormalitas padasel kanker. Sedangkan terapi biologis ini bertujuan meningkatkan sistemkekebalan tubuh agar dapat mengenali dan melawan sel myeloma yang telahberkembang menjadi sel kanker.

2. KemoterapiKemoterapi merupakan proses pengobatan dengan menggunakan obat-obatanyang bertujuan untuk menghancurkan atau memperlambat pertumbuhanselsel kanker. Pada penyakit kanker tulang, obat-obatan tersebut diinfuskanke dalam pembuluh darah. Pada kasus ini, kemoterapi biasanya dilakukan

6

Page 26: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

sebelum operasi dengan tujuan untuk menyusutkan kanker agar tidak perludilakukan amputasi, serta dilakukan setelah operasi agar kanker tidak munculkembali.

3. KortikosteroidPengobatan ini mengatur sistem kekebalan tubuh agar tidak terjadi inflamasidi dalam tubuh. Pengobatan steroid juga berguna untuk melawan selmyeloma.

4. Obat Herbal Tumor Modernpengobatan tumor dengan obat herbal juga telah memanfaatkan sentuhanteknologi. Sehingga obat herbal tumor yang dihasilkan bisa lebih praktisuntuk digunakan. penerapan teknologi untuk menghasilkan obat herbal tumortersebut seperti terlihat dari produk-produk obat herbal tumor yang bervariasibentuknya dari kapsul, serbuk atau diubah dalam bentuk lain seperti teh.Dengan banyaknya hasil penelitian tentang kandungan dan manfaat tanamanobat, kalangan medis banyak yang menganjurkan pasiennya untuk menggu-nakan obat herbal.

5. Terapi RadiasiPengobatan dengan terapi radiasi adalah pengobatan yang menggunakanenergi radiasi agar sel kanker tidak membesar. Dalam kerjanya terapi radiasimerusal DNA sel, sehingga kanker tidak mampu mengembangkan dirinya.

6. Kombinasi Terapi

Meskipun myeloma masih belum bisa diobati, perkembangan terapi yangterbaru, termasuk penggunaan thalidomide dan obat-obatan lain seperti bortezomibdan CC-5013 cukup menjanjikan. Meskipun penyakit ini biasanya ditemukan padalanjut usia, usia rata-rata orang yang didiagnosis adalah 62 tahun, dengan 35 kasusterjadi di bawah usia 60 tahun. Keluhan dan gejala pada pasien Multiple Myeloma

berhubungan dengan ukuran massa tumor, kinetik pertumbuhan sel plasma danefak fisikokimia,imunologik dan humoral produk yang dibuat dan disekresi olehsel plasma ini, seperti antara lain para protein dan faktor pengaktivasi osteoklastik.

2.3 Proses Remodeling TulangTulang merupakan bentuk spesial dari jaringan ikat yang membentuk sebagian

besar kerangka tubuh manusia. Serta merupakan jaringan hidup yang kompleks.Jaringan tulang terdiri atas sel - sel dan matriks organik yang terminalisasi.Pertumbuhan tulang mengarah ke proses pengubahan ukuran dan bentuk tulang.

7

Page 27: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

Setelah terjadi kerusakan tulang,maka tulang dengan sendirinya akan melakukanproses formasi tulang baru melalui modeling dan remodeling. Modeling adalahproses awal yang meliputi perubahan awal pembentukan tulang dan Remodeling

adalah suatu proses dimana terjadi pembuangan tulang yang telah tua (resorpsi)dan penggantian dengan tulang yang baru dibentuk. Sel - sel tulang yang akandibahas dalam penelitian ini adalah osteoblas dan osteoklas[6]. Keduanya berperanpenting dalam proses remodeling tulang. Proses ini terjadi sangat aktif dan dinamikyang mengandalkan keseimbangan antara penyerapan tulang oleh osteoklas dandeposisi tulang oleh osteoblas. Proses remodeling meliputi dua aktifitas yaituproses resorpsi tulang, yang diikuti oleh proses pembentukan tulang baru (bone

formation), proses yang pertama dikenal sebagai aktivitas osteoklas, sedangkanyang kedua dikenal sebagai aktivitas osteoblas.[10]

Gambar 2.1: Ilustrasi Proses Remodeling tulang

Osteoblas adalah sel-sel tulang yang membentuk lapisan tulang baru selamatahap pembentukan dalam proses remodeling tulang. Sel-sel ini mengisi ronggadan terowongan yang dibuat oleh osteoklas. Sedangkan osteoklas adalah sel-selpenghilang yang melarutkan dan mengikis tulang selama tahap-tahap dari prosesresorpsi remodeling tulang. Tujuan dari remodeling tulang diantaranya adalahsebagai berikut [7]:

1. Mempertahankan kadar ion kalsium dan fosfat ekstraseluler

2. Memperbaiki kekuatan skeleton sebagai respon terhadap beban mekanik

3. Memperbaiki kerusakan tulang

4. Mencegah penuaan sel tulang

8

Page 28: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

Tulang mempertahankan jaringannya dengan merencanakan siklus pemeliharaanyaitu yang disebut dengan proses remodeling tulang. Secara konstan tulangmengalami proses remodeling yaitu proses kompleks yang mengikutsertakanresorpsi tulang pada beberapa permukaan,lalu diikuti oleh fase pembentukan tulang.Hampir semua jaringan tulang secara konstan akan melakukan pergantian sel-selyang telah rusak (removal) diganti dengan sel-sel tulang yang baru (formation).Massa tulang dipelihara oleh keseimbangan siklus remodeling tulang. Siklus initerdiri atas serangkaian tahap,dan siklus remodeling tulang yang normal membu-tuhkan waktu sekitar 4 sampai dengan 8 bulan. Proses remodeling tulang sendirisecara sederhana adalah :

• Osteoklas diletakkan pada permukaan tulang

• Osteoklas mengikis permukaan tulang, melarutkan mineral dan matrikstulang dan menciptakan lubang resorption

• Osteoklas tertarik ke lubang resorption

• Osteoblas membentuk tulang baru dan mengisi lubang resorption

• Permukaan tulang ditutupi dengan sel-sel pelapis

2.3.1 Model Matematika Remodeling TulangMaksud dari model matematika dari remodeling tulang normal adalah densitas

populasi sel yang didalamnya terdapat beberapa kumpulan populasi sel yangbekerja pada remodeling tulang yaitu sel osteoklas dan sel osteoblas. Densitas selosteoblas dan osteoklas untuk selanjutnya akan disebut sebagai sel osteoblas danosteoklas untuk penyederhanaan. Jumlah sel tiap waktu dapat dinyatakan denganC(t) dan B(t). Karena sifatnya temporal, maka perubahan waktu sekarang (t0)

dengan waktu yang akan datang (tf ) dapat dinyatakan dalam

∆t = tf − t0

dan diperolehtf = ∆t+ t0

Sehingga jumlah sel osteoklas pada saat t0 adalah C(t0) dan jumlah sel pada saat(tf ) adalah C(∆t + t0). Dengan demikian diperoleh selisih jumlah populasi selosteoklas antara waktu (t0) dan (tf ), yaitu

∆C(t) = C(∆t+ t0)− C(t0).

9

Page 29: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

Oleh sebab itu densitas perubahan populasi sel osteoklas tiap waktu antara (t0) dan(tf ) dapat dinyatakan dalam

dC

dt= lim

∆t→0

∆C(t)

∆t= lim

∆t→0

C(∆t+ t0)− C(t0)

∆t

atau dapat ditulis sebagai C(t). Demikian juga dengan populasi sel osteoblasdiperoleh B(t). Laju perubahan dari kedua populasi sel dipengaruhi oleh beberapafaktor input dan output. Jika terdapat input artinya populasi bertambah (+) karenaaktifitas proses remodeling, sebaliknya jika terdapat output maka jumlah populasisel mengalami penurunan (-). Input maupun output dapat terjadi akibat siklusproses remodeling tulang alami yang terjadi didalam tubuh tepatnya pada tulangdan penambahan obat - obatan yang dapat mempercepat pertumbuhan sel sehat.Proses interasil sel terjadi saat remodeling tulang berlangsung. Pada persamaandensitas sel osteoklas :

d

dtC(t) = α1C(t)g11B(t)g21 − β1C(t)

dC = α1C(t)g11B(t)g21dt− β1C(t)dt

C(tf )− C(t0) = α1C(tf − t0)g11B(tf − t0)g21 − β1C(tf − t0)

interaksi sel osteoblas dan osteoklas dituliskan sebagai perkalian antara C(t)g11

dan B(t)g21 yang dalam hal ini proses interaksi tersebut pada masing-masing sel(osteklas dan osteoblas) dipengaruhi oleh stimulus (signal) berupa g11 dan g21.[4]

Model terdiri dari sistem persamaan diferensial yang menggambarkan populasisel tulang yaitu populasi sel osteoklas yang bertugas dalam resorpsi tulang, danpopulasi sel osteoblas yang bertugas dalam pembentukan tulang. Model matem-atika yang menjelaskan interaksi dinamika antara osteoklas C (t) dan osteoblas B(t)adalah sebagai berikut [5]:

d

dtC(t) = α1C(t)g11B(t)g21 − β1C(t) (2.2)

d

dtB(t) = α2C(t)g12B(t)g22 − β2B(t) (2.3)

Pada model sistem dinamika diatas menjelaskan interaksi kerja sel osteoblas B(t)

dan sel osteoklas C(t). Dalam proses Remodeling tulang, sel pertama yangbekerja adalah sel osteoklas. Laju populasi dari sel osteoklas terhadap waktudiasumsikan sebagai C(t). parameter α1 adalah parameter dari aktifitas penam-

10

Page 30: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

Gambar 2.2: Proses Interaksi sel Osteoklas dan Osteoblas[3]

bahan densitas sel osteoklas dan sel osteoblas yang pernilai tidak negatif. Selamaresorpsi tulang, osteoklas melepaskan faktor lokal dari tulang, dimana memilikidua efek yaitu menghambat fungsi osteoklas dan menstimulasi aktivitas osteoblas.Karena kedua sel osteoklas dan osteoblas terus berinteraksi maka pada modeldituliskan α1C(t)g11B(t)g21 . Parameter g11 dan g21 merupakan stimulasi dariaktifitas osteoklas dimana g11 > 0 (sinyal autokrin memiliki dampak positif padaproduksi osteoklas)dan g21 < 0 (penghambat osteoblas dari produksi osteoklas).Selanjutnya terjadi pengurangan sel osteoklas yang telah rusak dituliskan sebagai−β1C(t). Sama seperti pada model laju pertumbuhan populasi osteoklas, pada lajupertumbuhan osteoblas juga menjelaskan interaksi kedua sel. Dengan parameter α2

sebagai penambahan osteoblas. laju pertambahan sel osteoklas pada tiap waktunyaditulis dengan persamaan α2B(t)g12 . Pada laju pertambahan sel osteoklas jugaterjadi interaksi antara sel osteoblas. Selanjutnya pengurangan osteoblas dituliskansebagai −β2B(t). Parameter −β2 adalah parameter dari aktifitas pengurangan selosteoblas. Pada laju populasi sel osteoblas, sinyal autokrin memiliki dampak positifpada produksi osteoblas (g22 > 0) dan sinyal parakrin memiliki dampak positif padaproduksi osteoblas (g12 > 0). Berikut ilustrasi gambar efek dari sel myeloma padasinyal autokrin dan parakrin dalam populasi sel osteoblas dan sel osteoklas denganadanya tumor, dengan :

• (i) : Sel myeloma yang menghambat sel osteoblas

• (ii) : Sel myeloma yang menambah jumlah sel osteoklas

11

Page 31: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

Gambar 2.3: Interaksi sel pada Proses Remodeling tulang setelah adanya tumor

• (iii) : Resorpsi tulang yang merangsang pertumbuhan tumor

2.3.2 Model Matematika Remodeling Tulang dengan TumorPada sistem dinamika remodeling tulang dengan tumor myeloma, ada penam-

bahan variabel state X(t) serta modifikasi dari parameter g11, g12, g21 dan g22.Berikut Sistem dinamika remodeling tulang dengan adanya tumor [5] :

d

dtC(t) = α1C(t)g11(1+r11

X(t)L

)B(t)g21(1+r21X(t)L

) − β1C(t) (2.4)

d

dtB(t) = α2C(t)g12/(1+r12

X(t)L

)B(t)g22−r22X(t)L − β2B(t) (2.5)

d

dtX(t) = γX(t)log

(L

X(t)

)(2.6)

Densitas populasi dari sel osteoklas terhadap waktu diasumsikan sebagai C(t).Parameter α1 adalah parameter dari aktifitas penambahan sel osteoklas yangpernilai tidak negatif. Myeloma mulai ketika sel-sel osteoblas dan osteoklasmenjadi abnormal yang pada persamaan (2.4) dituliskan dengan C(t)g11(1+r11

X(t)L

).Akibatnya sel myeloma ini mengganggu kerja sel osteoblas B(t) dan osteklasC(t). Pada persamaan (2.4) juga menjelaskan tentang interaksi sel osteoblas danosteoklas yang dituliskan α1C(t)g11(1+r11

X(t)L

)B(t)g21(1+r21X(t)L

). Parameter g11 dang21 merupakan stimulasi dari aktifitas osteoklas dan osteoblas. Parameter r11 dan r21

merupakan parameter tumor yang bernilai tidak negatif. Persamaan (4.1) memiliki

12

Page 32: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

Perbedaan lain dari model laju populasi osteoklas sebelum ada tumor dengansetelah adanya tumor yaitu peningkatan promosi sinyal autokrin dari osteoklas(g11(1 + r11

X(t)L

) > g11, dengan g11 > 0), sedangkan penghambat sinyal parakrindari osteoklas berkurang ((−g21 > −g21(1 + r21

X(t)L

), dengan g21 < 0). Sinyalautokrin dan parakrin adalah sebagai pengatur rata - rata produksi sel osteoklas dansel osteoklas. Selanjutnya pengurangan sel osteoklas dituliskan sebagai −β1C(t).Sama seperti pada model laju pertumbuhan populasi osteoklas, pada laju pertum-buhan osteoblas juga menjelaskan interaksi sel osteoklas dan osteoblas. Parameterα2 adalah sebagai penambahan sel osteoblas. Pada persamaan (2.5) terjadi pengu-rangan promosi sinyal parakrin dari osteoblas (g12/(1 + r12

X(t)L

) < g12, dengang12 > 0), sedangkan promosi sinyal autokrin dari osteoblas berkurang (g22 −r22

X(t)L

< g22, dengan g22 > 0). Selanjutnya pengurangan osteoblas dituliskansebagai −β2B(t). Parameter β2 adalah parameter dari aktifitas pengurangan selosteoblas. Pada persamaan (2.6)γ adalah parameter positif untuk konstanta pertum-buhan tumor yang berhubungan langsung pada sel tumor serta berhubungan jugadengan fungsi logaritma pertumbuhan tumor. Dimana maksimal populasi sel tumordinyatakan dengan parameter L.

2.4 Sistem DinamikSecara matematis, suatu sistem dinamik mdapat dituliskan sebagai himpunan

persamaan diferensial biasa. Persamaan diferensial biasa umumnya berbentuk [4]:

f(t, y, y′, ..., y(n)) = 0

Persamaan diferensial biasa tersebut dikatakan linier jika f adalah linier dalamvariabel - variabel y, y′, ..., y(n). Definisi tersebut juga berlaku untuk persamaandiferensial parsial. Sebuah persamaan diferensial dikatakan linier bila memenuhihal berikut :

1. Variabel - variabel terikat dan turunannya berderajat satu

2. Tidak mengandung bentuk perkalian antara sebuah variabel terikat denganvariabel terikat yang lain, ataupun turunan yang satu dengan yang lain,ataupun variabel terikat dengan vaiabel turunan

3. Variabel terikatnya bukan merupakan fungsi tresenden.

Secara khusus, suatu sistem dinamik untuk t0 ≤ t ≤ tf oleh sistem ODEs ny,yaitu :

13

Page 33: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

y =

y1

y2

...˙yny

=

f1(y1(t), ..., yny(t), t)

f2(y1(t), ..., yny(t), t)...

fny(y1(t), ..., yny(t), t)

= f(y(t), t)

Variabel t adalah waktu dan berhubungan dengan variaabel bebas dengan skalawaktu. Secara khusus diberikan suatu himpunan dengan masalah nilai awal(IVP)untuk variabel terikat y(t0) disebut kondisi awal, dengan menentukan nilai padabeberapa titik tf . Sebaliknya untuk masalah nilai batas (BVP), harus ditentukanvariabel terikat sehingga terdapat nilai pada dua titik atau lebih (t0) dan (tf ).Kondisi yang mendefinisikan variabel terikat disebut kondisi batas.

2.5 Titik Kesetimbangan dan LinierisasiMisalkan sebuah persamaan diferensial :

dx

dt= f(x, y) (2.7)

dy

dt= g(x, y) (2.8)

Maka sebuah titik (x0, y0) merupakan titik kesetimbangan (titik tetap) jikamemenuhi f(x0, y0) = 0 dan g(x0, y0) = 0. Karena turunan suatu konstantasama dengan nol, maka fungsi konstan x(t) = x0 dan y(t) = y0 adalah penye-lesaian kesetimbangan dari persamaan untuk semua t. Jika sistem persamaan diatasmerupakan sistem linier dengan koefisien konstan maka mempunyai bentuk :

x =dx

dt= ax+ by (2.9)

y =dy

dt= cx+ dy (2.10)

Jika

A =

(a b

c d

)maka akar - akar persamaan karakteristik (nilai eigen) dari matriksA adalah : |λI−A| atau

λ2 − (a+ d)λ+ ad− bc = 0 (2.11)

Sifat stabilitas titik setimbang (x0, y0) dibedakan menjadi 3 yaitu :

1. Stabil

14

Page 34: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

Titik setimbang (x0, y0) dikatakan stabil jika dan hanya jika akar - akar karak-teristiknya adalah real dan negatif atau mempunyai bagian real tag positif.

2. Stabil asimtotisTitik setimbang (x0, y0) jika akar - akar karakteristik dari persamaan difer-ensial adalah real negatif atau mempunyai bagian real negatif.

3. Tidak stabilTitik setimbang (x0, y0) dikatakan tidak stabil jika dan hanya jika akar - akarkarakteristiknya adalah real dan positif atau mempunyai paling sedikit satuakar karakteristik dengan bagian real positif.

4. Stabil Asimtotik LokalKestabilan asimtotik lokal merupakan kestabilan dari sistem linear atau kesta-bilan dari linearisasi sistem tak linear. Kestabilan lokal pada titik setimbangditentukan oleh tanda real dari akar-akar karakteristik sistem dari matriksJacobian yang dihitung di sekitar titik kesetimbangan.

Selanjutnya hal yang perlu dilakukan setelah mendapatkan titik tetap (titik kesetim-bangan) adalah proses linierisasi. Linierisasi adalah proses melinierkan suatusistem persamaan tak linier. Pendekatan linier dilakukan disekitar titik setimbang.Sistem Linear memiliki kelebihan dibandingkan dengan sistem yang tak linear yaitusistem linear lebih mudah diperoleh penyelesaiannya. Maka pada sistem nonlinearakan didekati dengan sistem linear yang dinamakan Linearisasi. Diberikan sistempersamaan differensial tak linear dua dimensi sebagai berikut. Jika diketahui sistempersamaan diferensial dengan titik setimbang (x0, y0). Misalkan x = x0 + u adalahtitik disekitar x0 dan y = y0 + v adalah titik disekitar y0., maka persamaan bisaditulis sebagai berikut :

d(x0 + u)

dt= f(x0 + u, y0 + v) (2.12)

d(y0 + v)

dt= g(x0 + u, y0 + v) (2.13)

Karena u, v sangat kecil maka persamaan (2.12) dapat dideretkan dengan deretTaylor di sekitar (u0, v0) :

f(x, y) =d(x0 + u)

dt

= f(x0, y0) +∂f

∂x(x0, y0)u+

∂f

∂x(x0, y0)v + a

15

Page 35: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

Disini a adalah suku kedua tingkat atas

g(x, y) =d(y0 + u)

dt

= g(x0, y0) +∂g

∂x(x0, y0)u+

∂g

∂x(x0, y0)v + a

Karena f(x0, y0) = 0, g(x0, y0) = 0 dan u, v cukup kecil (suku tingkat dua ke atasdapat diabaikan) sehingga diperoleh:

du

dt=

∂f

∂x(x0, y0)u+

∂f

∂x(x0, y0)v (2.14)

dv

dt=

∂g

∂x(x0, y0)u+

∂g

∂x(x0, y0)v (2.15)

atau dalam bentuk matriks sebagai berikut :(dudtdvdt

)=

(∂f∂x

(x0, y0) ∂f∂x

(x0, y0)∂g∂x

(x0, y0) ∂g∂x

(x0, y0)

)(u

v

)

Merupakan hasil matriks linearisasi pada titik kesetimbangan (x0, y0) dandisebut matriks Jacobian. Ukuran matriks bergantung pada banyaknya persamaanpenyusun sistem.

J =

a11 a12 a13 a14

a21 a22 a23 a24

a31 a32 a33 a34

a41 a42 a43 a44

Jika J adalah matriks Jacobian dari matriks berukuran nxn maka vektor tak

nol dinamakan vektor karakteristik dari J jika memenuhi Jx = λx untuk skalarλ disebut nilai karakteristik dari J dan x dikatakan vektor karakteristik yangbersesuaian dengan λ. Untuk mencari nilai karakteristik dari matriks J yangberukuran nxn, maka persamaan Jx = λx yang ekivalen dengan (J − λI)x = 0

akan mempunyai penyelesaian tak nol jika dan hanya jika :

|J − λI| = 0 (2.16)

2.6 Masalah Kontrol optimalPada prinsipnya, tujuan utama dari kontrol optimal adalah menentukan signal

yang akan diproses dalam plant dan memenuhi konstrain fisik. Kemudian, padawaktu yang sama dapat ditentukan ekstrim (maksimum/minimum) yang sesuaidengan kriteria performance index. Formulasi masalah kontrol optimal terdiri dari

16

Page 36: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

dua hal, yaitu mendeskripsikan secara matematis suatu model atau sistem danmenentukan fungsi tujuan serta kendala atau syarat batas yang berlaku. kontrol (u∗)adalah kontrol optimal, tanda ∗ menyatakan kondisi optimal yang akan mengaturplant C dari keadaan awal sampai keadaan akhir dengan beberapa konstrain[9]. Kontrol dengan keadaan dan waktu yang sama dapat ditentukan ekstrimberdasarkan performance index yang diberikan. Secara umum, formulasi yangdapat diberikan pada permasalahan kontrol optimal adalah:

1. Mendiskripsikan secara matematik artinya diperoleh metode matematikadari proses terjadinya pengendalian (secara umum dalam bentuk variabelkeadaan).

2. Spesifikasi dari performance index.

3. Menentukan kondisi batas dan konstrain fisik pada keadaan (state) dan ataukontrol

Pada umumnya, masalah kontrol optimal dalam bentuk matematik dapat diformu-lasikan sebagai berikut. Dengan tujuan mencari kontrol (ut) yang optimal (memak-simumkan atau meminimumkan) performance index:

J = �(x(tf ), tf ) +

∫ tf

t0

f(x(t), u(t), t)dt (2.17)

dengan kendala :x = g(x, u, t)

x(t0) = x0

. Performance index merupakan ukuran kuantitas dari performance suatusistem. Performance index dikatakan dalam bentuk Lagrange ketika � ≡ 0, dalambentuk Mayer ketika f = 0. Kontrol u∗(t) merupakan kontrol optimal, jika disub-titusikan ke dalam sistem dinamik akan memperoleh state yang optimal dan padasaat yang sama juga mengoptimalkan performance index

2.7 Prinsip Minimum Pontryagin

Prinsip Minimum Pontryagin digunakan untuk memperoleh kontrol terbaikpada sistem dinamik dari state awal hingga state akhir, yaitu dengan memaksi-malkan atau meminimumkan indeks performasi dengan kontrol u(t) terbatas pada(u(t) ∈ U). Langkah-langkah menyelesaikan masalah kontrol optimal denganmenggunakan Prinsip Minimum Pontryagin adalah sebagai berikut [4]:

17

Page 37: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

1. membentuk fungsi Hamiltonian

H(x(t), u(t), λ(t), t) = V (x(t), u(t), t) + λ′f(x(t), u(t), t) (2.18)

2. meminimumkan H terhadap semua vektor kontrol u(t)

∂H(x(t), u(t), λ(t), t)

∂u(t)= 0 (2.19)

dan diperoleh

u∗(t) = h(x∗(t), λ∗(t), t)

3. menggunakan hasil dari langkah 2 yaitu dengan mensubtitusikannya ke dalamlangkah 1 dan menentukan H∗ yang optimal.

H∗(x∗(t), h(x∗(t), λ∗(t), t), λ∗(t), t) = H∗(x∗(t), λ∗(t), t) (2.20)

4. menyelesaikan persamaan

x∗(t) = +(∂H(x(t), u(t), λ(t), t)

∂λ(t))∗ (2.21)

λ∗(t) = −(∂H(x(t), u(t), λ(t), t)

∂x(t))∗ (2.22)

dengan kondisi awal x0 dan kondisi akhir

[H∗ +∂S

∂t]tf δtf + [(

∂S

∂x)∗ − λ∗(t)]′tf δxf = 0 (2.23)

dengan S adalah bentuk Meyer dari fungsi tujuan J, H adalah persamaanHamiltonian, δ menunjukkan variasi dan tanda * menunjukkan keadaan saatvariabel kontrolnya stasioner.

5. untuk memperoleh kontrol optimal, solusi x∗(t), λ∗(t) dari langkah 4 disub-stitusikan ke dalam ekspresi kontrol optimal u∗(t) pada langkah 2.

Untuk menyelesaikan kendali optimal, berbeda-beda tergantung pada kasus yangdiberikan. Dalam menentukan kondisi batas pada keadaan awal dan keadaan akhirdibedakan menjadi lima yaitu [9] :

• Waktu akhir dan state saat waktu akhir telah ditentukan atau diketahuix(t0) = x0;x(tf ) = xf

18

Page 38: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

• Waktu akhir belum ditentukan atau tidak diketahui dan state saat waktu akhirtelah ditentukan atau diketahuix(t0) = x0;x(tf ) = xf ;

(H + ∂S

∂t

)tf

= 0

• Waktu akhir telah ditentukan atau diketahui sedangkan state saat waktu akhirbelum diketahui atau tidak ditentukanx(t0) = x0;λ∗(tf ) =

(∂S∂x

)tf

• Waktu akhir belum ditentukan atau tidak diketahui dan state saat akhir belumditentukan atau tidak diketahui dan nilainya bergantung pada sesuatu.x(t0) = x0;x(tf ) = ϕ(tf );

(H∗ + ∂S

∂t+((

∂S∂x

)∗ − λ

∗(t))′ϕ(t)

)tf

= 0

• Waktu akhir belum ditentukan atau tidak diketahui dan state saat akhir belumditentukan atau tidak diketahui dan nilainya tidak bergantung pada sesuatu.γx(t0) = x0(H∗ + ∂S

∂x

)tf

= 0,((

∂S∂x

)∗ − λ

∗(t))tf

= 0

2.8 Metode Runge KuttaMetode Runge Kutta merupakan metode penyelesaian numerik yang hanya

membutuhkan satu nilai awal. Metode ini hanya dapat digunakan pada sistempersamaan differensial tingkat satu, selain itu harus diubah menjadi persamaandifferensial simultan terlebih dahulu. Jenis metode Runge Kutta yang digunakanadalah metode forward backward sweep Runge Kutta orde 4 karena sistempersamaan diferensial pada usulan penelitian ini terdapat persamaan yang diketahuinilai awal dan persamaan yang lain diketahui nilai akhir. Alur pengerjaannyaadalah menyelesaikan persamaan yang diketahui nilai awalnya terlebih dahulusecara forward, kemudian persamaan yang lain yang diketahui nilai akhir diker-jakan secara backward. Secara matematika dapat ditulis sebagai berikut.

dλ1(t)

dt= f(t, λ1, X(t)), x(t0) = y1 (2.24)

dλ2(t)

dt= g(t, λ2, X(t)), x(tf ) = y2 (2.25)

Integrasi numerik dari persamaan dengan metode Runge Kutta orde empatdinyatakan sebagai berikut:

• Forward Sweep

fi,n+1(t) = fi,n(t) + h6(k1,fi + 2k2,fi + 2k3,fi + k4,fi)

19

Page 39: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

• Backward Sweep

λi,n−1(t) = λi,n(t)− h6(k1,λi + 2k2,λi + 2k3,λi + k4,λi)

20

Page 40: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

BAB III

METODA PENELITIAN

Bab ini menjelaskan mengenai tahapan-tahapan yang digunakan untukmencapai tujuan penelitian

3.1 Studi Literatur

Pada tahap ini, dikumpulkan berbagai informasi tentang definisi tumormyeloma, model matematika remodeling tulang , kontrol optimal, serta penerapanprinsip minimum Pontryagin untuk mendapatkan penyelesaian optimal kontrol.Studi literatur dari penelitian terdahulu juga dilakukan agar mengetahui halyang dapat dibahas sebagai perbandingan maupun pengembangan dari penelitianterdahulu. Literatur yang dipelajari dapat diperoleh melalui buku, tugas akhir, tesis,artikel dan jurnal.

3.2 Mengembangkan Model

Pada tahap ini akan dilakukan pengembangan model Remodeling tulang. Akandikonstuksi ulang model matematika dinamika remodeling tulang dalam kasustumor myeloma tulang dengan pengobatan kombinasi kemoterapi dengan pengo-batan herbal.Penambahan variabel kontrol u1 dan u2 pada sistem dinamika. Sertapenambahan parameter ρ1 dan ρ2 kedalam fungsi objektif.

3.3 Analisa Kestabilan

Pada tahap ini dilakukan pencarian titik-titik kesetimbangan dari sistemdinamika remodeling tulang yang telah dikonstruksi, kemudian dilakukan analisiseksistensi dan kestabilan dari titik-titik kesetimbangan tersebut berdasarkanbilangan reproduksi dasar.

3.4 Membangun Fungsi Tujuan

Fungsi tujuan yang dibangun menggambarkan tujuan yang ingin dicapai padamasalah kendali optimal, yaitu meminimumkan populasi sel tumor myelomadengan mempertimbangkan tingkat keberhasilan pengobatan kombinasi kemoterapidan pemberian obat herbal. Fungsi tujuan yang telah dibangun kemudian digunakandalam menyelesaikan masalah kendali optimal.

21

Page 41: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

3.5 Penerapan Prinsip Minimum PontryaginPada tahap ini, dilakukan penyelesaian kontrol optimal. Metode yang digunakan

dalam penyelesaian kontrol optimal ini adalah Prinsip Maksimum Pontryagin.

3.6 Simulasi NumerikPenyelesaian numerik untuk mendapatkan kontrol optimal berupa tingkat keber-

hasilan pengobatan kombinasi terapi kemudian disimulasikan dengan software

MATLAB. Dengan menganalisa dan menginterpretasi hasil simulasi, sehinggadapat diketahui kinerja pengendali pada model.

3.7 Penarikan Kesimpulan dan SaranBerdasarkan analisa hasil simulasi numerik dapat ditarik suatu kesimpulan

tentang penerapan Prinsip Minimum Pontryagin pada model dinamika remodelingtulang dengan kasus tumor myeloma. Kekurangan dari penelitian dapat dijadikansaran untuk penelitian selanjutnya sebagai perbaikan dari penelitian yang telahdilakukan.

3.8 Penulisan LaporanHasil dari langkah-langkah yang telah dilakukan kemudian dilaporkan hasil dan

pembahasannya pada laporan penelitian berupa tesis.

22

Page 42: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

BAB IVHASIL DAN PEMBAHASAN

Dalam bab ini, akan diuraikan dibahas tentang formulasi masalah kontroloptimal sistem dinamika pertumbuhan tumor tulang myeloma yang terdiri dari 3variabel state yaitu Sel Osteoklas (C(t)), sel Osteoblas (B(t)) dan Sel pertum-buhan Tumor Myeloma tulang (X(t)) serta variabel kontrol yaitu nilai efektifitasdari pengobatan kemoterapi u1(t) dan pengobatan herbal u2(t). Dalam strategipenyelasaian masalah kontrol optimal menggunakan Prinsip Minimum Pontryaginkemudian dilakukan simulasi dan analisa terhadap hasil yang diperoleh.

4.0.1 Model Matematika Remodeling Tulang dengan Tumor Myeloma

Pada sistem dinamika remodeling tulang dengan adanya tumor myeloma adapenambahan variabel state X(t) serta penambahan parameter - parameter yangmempengaruhi pertumbuhan tumor myeloma. Berikut Sistem dinamika remodeling

tulang dengan adanya tumor [5] :

d

dtC(t) = α1C(t)g11(1+r11

X(t)L

)B(t)g21(1+r21X(t)L

) − β1C(t) (4.1)

d

dtB(t) = α2C(t)g12/(1+r12

X(t)L

)B(t)g22−r22X(t)L − β2B(t) (4.2)

d

dtX(t) = γX(t)log

(L

X(t)

)(4.3)

dengan kondisi batas adalah:

0 ≤ C(t) ≤ 5, 0 ≤ B(t) ≤ 316, 0 ≤ X(t) ≤ 100 (4.4)

dengan notasi yang didefinisikan sebagai berikut :

C(t) : densitas populasi sel osteoklas pada saat tC(t) : populasi sel osteoklas pada saat tB(t) : densitas populasi sel osteoblas pada saat tB(t) : populasi sel osteoblas pada saat tX(t) : densitas populasi sel tumor pada saat tX(t) : populasi sel tumor pada saat t

23

Page 43: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

Perbedaan model matematika sebelum dan sesudah adanya tumor adalahterletak pada penambahan variabel state berupa densitas sel tumor myeloma X(t)

yang menyebabkan siklus remodeling tulang terganggu. Pertumbuhan sel myeloma

abnormal memberikan efek yang negatif untuk proses remodeling tulang. Selabnormal dapat berlipat ganda dengan cepat. Pada tumor myeloma, sel-sel barutumor terbentuk ketika tubuh tidak memerlukan mereka, serta sel osteoblas dansel osteoklas yang tua atau rusak tidak mati ketika mereka harus mati. Dalamproses remodeling tulang, sel pertama yang bekerja adalah sel osteoklas. Urutandari remodeling tulang selalu sama pada setiap periode pergantian selnya, yaitu: resorpsi tulang oleh osteoklas,dan diikuti pembentukan tulang oleh osteoblasuntuk memperbaiki tulang yang telah dikikis oleh osteoklas. Laju populasi darisel osteoklas terhadap waktu diasumsikan sebagai C(t). Parameter α1 adalahparameter dari aktifitas interaksi penambahan sel osteoklas dan sel osteoblas yangpernilai tidak negatif. myeloma mulai ketika sel-sel osteoblas dan osteoklasmenjadi abnormal yang pada persamaan (4.1) dituliskan dengan C(t)g11(1+r11

X(t)L

).Akibatnya sel myeloma ini mengganggu kerja sel osteoblas B(t) dan osteklasC(t). Pada persamaan (4.1) juga menjelaskan tentang interaksi sel osteoblas danosteoklas yang dituliskan α1C(t)g11(1+r11

X(t)L

)B(t)g21(1+r21X(t)L

). Parameter g11 dang21 merupakan stimulasi dari aktifitas osteoklas dan osteoblas. Parameter r11 dan r21

merupakan parameter tumor yang bernilai tidak negatif. Persamaan (4.1) memilikiPerbedaan lain dari model laju populasi osteoklas sebelum ada tumor dengansetelah adanya tumor yaitu peningkatan promosi sinyal autokrin dari osteoklas(g11(1 + r11

X(t)L

) > g11, dengan g11 > 0), sedangkan penghambat sinyal parakrindari osteoklas berkurang ((−g21 > −g21(1 + r21

X(t)L

), dengan g21 < 0). Sinyalautokrin dan parakrin adalah sebagai pengatur rata - rata produksi sel osteoklas dansel osteoklas. Selanjutnya pengurangan sel osteoklas dituliskan sebagai −β1C(t).Sama seperti pada model laju pertumbuhan populasi osteoklas, pada laju pertum-buhan osteoblas juga menjelaskan interaksi sel osteoklas dan osteoblas. Parameterα2 adalah sebagai penambahan sel osteoblas. Pada persamaan (4.2) terjadi pengu-rangan promosi sinyal parakrin dari osteoblas (g12/(1 + r12

X(t)L

) < g12, dengang12 > 0), sedangkan promosi sinyal autokrin dari osteoblas berkurang (g22 −r22

X(t)L

< g22, dengan g22 > 0). Selanjutnya pengurangan osteoblas dituliskansebagai −β2B(t). Parameter β2 adalah parameter dari aktifitas pengurangan selosteoblas. Pada persamaan (4.3)γ adalah parameter positif untuk konstanta pertum-buhan tumor yang berhubungan langsung pada sel tumor serta berhubungan jugadengan fungsi logaritma pertumbuhan tumor. Dimana maksimal populasi sel tumordinyatakan dengan parameter L.

24

Page 44: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

4.0.2 Proses Penambahan Variabel Kontrol pada Sistem Remodeling Tulang

Sistem persamaan diferensial yang diberikan dibawah ini menggambarkanpertumbuhan sel, pengurangan sel, dan interaksi antara sel Osteoblas (B(t)), selosteoklas (C(t)) dan sel tumor myeloma (X(t)). Pada sistem dinamika dibawahini, kontrol berupa pengobatan 2 terapi diterapkan yaitu kemoterapi (u1) dan terapiobat herbal (u2). Penambahan variabel kontrol dilakukan untuk mengontrol keseim-bangan sel osteoklas. Jadi variabel kontrol ini adalah berupa tingkat keefektifan daripengobatan. Tentunya dalam hal ini tetap ada pengurangan sel osteoklas yang telahrusak yang dituliskan pada persamaan sebagai −β1C(t) . Tanda negatif adalahmenunjukkan pengurangan jumlah sel osteoklas. Brdanya dengan model matem-atika remodeling tanpa pengobatan tumor adalah adanya penambahan variabelε2u2C(t) sebagai penyeimbang jumlah sel osteoklas. Jadi pengobatannya disinidioptimalkan dengan cara meminimumkan efek samping pengobatan. Hal inidituliskan pada persamaan (4.5). Parameter ε2 adalah parameter positif penye-imbang sel osteoklas setelah dikontrol dengan pengobatan herbal u2(t). Obatherbal disini mengandung hormon yang berfungsi untuk meningkatkan jumlahkalsium dalam darah, sehingga penggunaannya harus efektif supaya pemberianobat bisa menstabilkan jumlah sel osteoklas yang dibutuhkan untuk proses remod-

eling. Adanya peningkatan asupan kalsium akan merangsang hormon calsitonin,pemberian obat pada dosis yang tepat dilakukan dengan tujuan untuk menekanproses resorpsi tulang. Sedangkan adanya kandungan kalsium yang rendah makahormon dari paratiroid ini akan mengalami peningkatan sehingga proses remod-

eling tulang akan berjalan dengan keadaan yang seimbang.

d

dtC(t) = α1C(t)g11(1+r11

X(t)L

)B(t)g21(1+r21X(t)L

) − (β1 − ε2u2(t))C(t) (4.5)

d

dtB(t) = α2C(t)g12/(1+r12

X(t)L

)B(t)g22−r22X(t)L − β2B(t) (4.6)

d

dtX(t) = γX(t)log

(L

X(t)

)− ε1u1(t)X(t) (4.7)

dengan kondisi batas :

0 ≤ C(t) ≤ 5, 0 ≤ B(t) ≤ 316, 0 ≤ X(t) ≤ 100, 0 ≤ u1 ≤ 1, 0 ≤ u2 ≤ 1, (4.8)

Selanjutnya akan dijelaskan mengenai proses penambahan variabel kontrolpada persamaan (4.7) berupa variabel kontrol pengobatan kemoterapi (u1(t)).Tujuan pemberian kemoterapi adalah untuk menurunkan jumlah populasi sel tumor

25

Page 45: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

Gambar 4.1: Proses Remodeling tulang setelah adanya tumor dengan penambahanvariabel kontrol

myeloma X(t). Sehingga pada persamaan ditulis −ε1u1(t)X(t). Parameter ε1adalah parameter positif untuk kontrol kemoterapi yang bertujuan untuk memini-malkan sel tumor. Pada persamaan (4.7) ini merupakan model laju pertumbuhansel tumor myeloma. Dengan kondisi awal C(0) = C0, B(0) = B0 dan X(0) = X0.Sistem adalah bentuk persamaan merupakan model Gompertz dengan konstantapertumbuhan tumor (γ > 0) dan ukuran maksimum tumor L. Laju populasi seltumor X(t) merefleksikan bahwa populasi sel tumor dapat bertambah sampai padaukuran maksimum tumor.

Penelitian terhadap Tumor myeloma masih terus berkembang. Kondisi inimemang belum bisa disembuhkan sepenuhnya. Meski demikian, beberapa jenisperawatan di bawah ini dapat membantu meredakan rasa sakit yang diakibatkanoleh tumor ini Pengobatan juga berfungsi mencegah terjadinya komplikasi, menjagakondisi penderita tetap stabil agar memperlambat perkembangan penyakit tumorini. Dengan perawatan yang sesuai, penderita dapat kembali beraktivitas, walaupuntidak sepenuhnya pulih seperti awal. Perkembangan selanjutnya adalah saatmencoba memberikan pengobatan kepada pasien tumor myeloma berupa kombinasiterapi. Sehingga pada subbab ini penjelasan akan lebih dikhususkan pada prosespenambahan variabel kontrol pengobatan pada model remodeling tulang dengantumor Myeloma. pengobatan berupa kombinasi terapi yaitu dengan kemoterapi(u1) dan terapi obat herbal (u2). Dimana kendali dari kemoterapi berfungsi untukmengendalikan poliferasi sel tumor myeloma dengan jalan pemberian kemoterapi

26

Page 46: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

yang optimal, dan kendali pengobatan herbal berfungsi untuk mengontrol keseim-bangan sel osteoklas (C(t)) yang berperan dalam perombakan tulang sehinggakadar kalsium meningkat. Oleh karena ini sangat penting untuk mengontrolpeningkatan sel osteoklas dengan cara mengontrol efektifitas pengobatan herbal.

Dalam Penelitian ini, akan diberikan kontrol berupa kefektifitasan pengobatankombinasi kemoterapi (u1) dan pengobatan herbal (u2). Tujuan pemberian kontrolkemoterapi disini adalah untuk mengurangi pertumbuhan sel tumor myeloma(X(t)). Kontrol kemoterapi diberikan dengan cara meminimalkan obat-obatan yangmasuk ke tubuh pasien untuk mengoptimalkan kemoterapi dan meminimumkan seltumor.

4.1 Analis Dinamik

4.1.1 Penentuan Titik Tetap Model

Berdasarkan persamaan (4.5), (4.6) dan (4.7), maka sistem dinamik diatasmemiliki kondisi awal (initial condition) secara umum sebagai berikut :

C(0) = C0

B(0) = B0

X(0) = X0

Dengan setiap C0, B0 dan X0 lebih besar dari nol atau bernilai positif. Berikut iniilustrasi mengenai interaksi antara sel Osteoblas (B(t)), sel osteoklas (C(t)) dan seltumor myeloma pada pasien (X(t)).

Pada subbab ini dijelaskan mengenai model matematika remodeling tulangdengan adanya penambahan state berupa sel tumor (X(t)) serta ada penambahanvariabel kontrol kombinasi pengobatan yaitu kemoterapi (u1) dan obat herbal (u2).Selanjutnya, akan dilakukan analisa kestabilan dai Sistem dinamika remodeling

tulang pada persamaan (4.1), (4.2), dan (4.3). Analisa kestabilan ini dilakukandengan cara mencari titik tetap dari model matematika setelah itu ditentukan karak-teristik dari kestabilannya. Penentuan titik tetap (C0, B0, X0) pada sistem dinamikpada kasus myeloma tulang diperoleh jika X(t) = 0, C(t) = 0 dan B(t) = 0

terpenuhi, sehingga persamaan (4.5), (4.6) dan (4.7) berubah menjadi persamaandi bawah ini :

C(t) = 0 (4.9)

B(t) = 0 (4.10)

X(t) = 0 (4.11)

27

Page 47: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

denganC(t) : populasi sel osteoklas yaitu sel-sel penghilang yang melarutkan dan mengikistulang selama tahap-tahap dari proses resorpsi.B(t) : populasi sel osteoblas yaitu sel-sel tulang yang membentuk lapisan tulangbaru selama tahap pembentukan dalam proses remodeling tulang.X(t) : Densitas dari sel tumor pada waktu tSisem dinamika pada (4.5), (4.6) dan (4.7) merupakan model matematika yangdapat dicari titik setimbangnya dan ditentukan karakteristik kestabilannya. Jikau1(t) dan u2(t) adalah suatu konstanta dengan nilai u1(t) = u1 dan u2(t) = u2,dan pada saat populasi sel tumor myeloma mencapai titik setimbang maka X∗ = 0

ketika u1 dan u2 mencapai nilai optimal, sehingga persamaan (4.7) dapat dibentukmenjadi:

d

dtX(t) = 0

γX(t)log

(L

X(t)

)− ε1u1(t)X(t) = 0

X(t)

(γlog

(L

X(t)

)− ε1u1(t)

)= 0

diperoleh :X = 0 (4.12)

atau (γlog

(L

X(t)

)− ε1u1(t)

)= 0 (4.13)

Karena hasil substitusi dari (4.12) ke persamaan (4.7) tidak terdefinisi (lg(L/0) =

tidak terdefinisi), maka persamaan (4.12) tidak berlaku. Sehingga digunakanpersamaan (4.13) diperoleh X∗ = L

Persamaan (4.5) dan (4.6) dengan C = 0 dan B = 0, diperoleh

C = 0

α1Cg11(1+r11

XL

)Bg21(1+r21XL

) − (β1 − ε2u2)C(t) = 0

C(α1Cg11(1+r11

XL

)−1Bg21(1+r21XL

) − (β1 − ε2u2)) = 0

sehingga :C = 0 (4.14)

28

Page 48: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

atauα1C

g11(1+r11XL

)−1Bg21(1+r21XL

) − (β1 − ε2u2) = 0 (4.15)

Karena hasil substitusi persamaan (4.14) ke persamaan (4.5) menyebabkanpersamaan (4.1) menjadi nol, maka persamaan (4.14) tidak berlaku. Sehingga akarpersamaan yang digunakan adalah persamaan (4.15) .

Selanjutnya untuk persamaan (4.2) dengan B = 0, diperoleh :

B = 0

α2Cg12/(1+r12

XL

)Bg22−r22XL − β2B = 0

B(α2Cg12/(1+r12

XL

)Bg22−r22XL−1 − β2) = 0

sehingga diperoleh :B = 0 (4.16)

atauα2C

g12/(1+r12XL

)Bg22−r22XL−1 − β2 = 0 (4.17)

Karena hasil dari substitusi menyebabkan persamaan (4.6) menjadi sama dengannol, maka persamaan (4.16) tidak berlaku. Hal ini berarti populasi dari sel osteoblastersebut tidak mungkin nol. Sehingga akar persamaan yang digunakan adalahpersamaan (4.17). Kita tinjau kembali bahwa titik setimbang adalah titik yanginvariant terhadap waktu, dimana laju perubahan adalah nol. Sehingga diperolehtitik kesetimbangan yang pertama yaitu :

E∗1

exp

ln

∣∣∣∣∣∣ (β1−ε2u2(t)))

α1B(t)g21(1+r21

X(t)L

)

∣∣∣∣∣∣g11(1+r11

X(t)L

)−1

, exp2(ln( 0,2

3B−0,5 ))0.00444

, L

Persamaan (4.13) dapat diselesaikan untuk mendapatkan nilai X∗, dengan

menggunakan nilai parameter dalam tabel parameter Tabel4.1, diperoleh :(γlog

(L

X

)− ε1u1

)= 0 (4.18)

Pada kasus u1 = 0 dan u2 = 0 (tanpa pengobatan), maka persamaan (4.18) menjadi(0, 005log

(100

X

)− 0

)= 0

Titik kesetimbangan dan stabilitasnya dapat diperoleh secara numerik, sehinggadapat diperoleh nilai X∗1 yaitu X∗1 = 100. Kemudian akan disubstitusikan nilai

29

Page 49: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

X∗1 = 100 untuk mendapatkan nilai B∗1 dan C∗1 . Sebelumnya akan diselesaikanterlebih dahulu persamaan (4.15) untuk mendapatkan nilai C∗ maka

C(t)g11(1+r11X(t)L

)−1 =(β1 − ε2u2(t)))

α1B(t)g21(1+r21X(t)L

)

ln | C | =

ln

∣∣∣∣ (β1−ε2u2(t)))

α1B(t)g21(1+r21X(t)L

)

∣∣∣∣g11(1 + r11

X(t)L

)− 1

C∗ = exp

ln

∣∣∣∣ (β1−ε2u2(t)))

α1B(t)g21(1+r21X(t)L

)

∣∣∣∣g11(1 + r11

X(t)L

)− 1

dengan menggunakan nilai parameter pada Tabel 4.1 diperoleh C∗1 adalah

C∗1 = exp

(ln(

0,23B−0,5

)0, 1055

)(4.19)

Selanjutnya hasil dari C∗1 disubsitusikan ke persamaan (4.17) sehingga diperoleh :

α2Cg12/(1+r12

XL

)Bg22−r22XL−1 − β2 = 0

α2

(exp

(ln(

0,23B−0,5

)0, 1055

))g12/(1+r12XL

)

Bg22−r22XL−1 − β2 = 0

4

(exp

(ln(

0,23B−0,5

)0, 1055

))B−1,2 − 0, 02 = 0

untuk mendapatkan nilai dari B∗ maka dibentuk permisalan :

m = ln

(0, 2

3B−0,5

)(4.20)

sehingga

0, 2

3B−0,5= em

B−0,5 =0.067

em

1√B

=0.067

em

B =exp2m

0.00444

30

Page 50: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

persamaan menjadi :

α2

(exp( m

0,1055))( exp2m

0.00444

)−1,2

− β2 = 0

dari persamaan diatas diperoleh nilai m = 0.1696663. Selanjutnya m disubsti-tusikan ke persamaan sebelumnya sehingga menghasilkan variabel keadaan B∗ =

315, 586626.

C∗ = exp

(ln(

0,23B−0,5

)0, 1055

)diperoleh nilai C∗1 = 4, 9973. Sehingga, dari pehitungan diatas diperoleh titiktetap E1(C∗1 , B

∗1 , X

∗1 ) yaitu E1(4.9973, 315.586626, 100). Selanjutnya akan dicari

kemungkinan titik tetap yang lain. Pada kasus yang lain akan ditentukan titik tetapsaat pasien diberikan pengobatan berupa kontrol pengobatan kemoterapi, yaitu saatu1 = 1 dan u2 = 0. Perhitungan menggunakan nilai parameter dalam Tabel4.1,sehingga persamaan (

γlog

(L

X

)− ε1u1

)= 0(

0, 005log

(100

X

)− 0, 018

)= 0

diperoleh nilai X∗2 = 2.732372245. Untuk memperoleh variabel titik kesetim-bangan E2 yang lainnyaB∗2 dan C∗2 , maka akan disubstitusikanX∗2 = 2.732372245

ke dalam persamaan (4.17) sehingga diperoleh :

α2

exp

ln

∣∣∣∣ (β1−ε2u2(t)))

α1B(t)g21(1+r21X(t)L

)

∣∣∣∣g11(1 + r11

X(t)L

)− 1

g12/(1+r12

XL

)

Bg22−r22XL−1 − β2 = 0

4

exp

ln∣∣∣ (0.2−0))

3B(t)−0.5(1+0)

∣∣∣1.1(1 + 0.0052.732372245

100)− 1

1/(1+0)

B0−0.2 2.732372245100

−1 − 0.02 = 0

hasil perhitungan numerik dari nilai B∗2 diperoleh melalui perhitungan numerikmenggunakan software maple yaitu B∗2 = 231.2137541. Dari persamaan diatasdiperoleh variabel keadaan B∗2 = 231.2137541 Setelah melakukan perhitungannumerik untuk mendapatkan nilai B∗2 , maka selanjutnya substitusikan B∗2 =

31

Page 51: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

231.2137541 ke persamaan :

C∗ = exp

(ln(

0,23231.2137541−0,5

)0, 1055

)(4.21)

diperoleh nilai C∗ = 1.216092589. Sehingga didapat titik tetap kedua adalahE2(1.216092589, 231.2137541, 2.732372245). Pada kasus selanjutnya saat u1 =

0 dan u2 = 1. Maka dengan menggunakan nilai parameter dalam Tabel4.1,persamaan (4.18) menjadi :(

γlog

(L

X

)− ε1u1

)= 0(

0, 005log

(100

X

)− 0

)= 0

dengan melakukan perhitungan numerik menggunakan software maple diperolehnilai X∗3 = 100. Kemudian akan dicari nilai dari variabel kesetimbangan E3 yanglain. Substitusikan X∗3 = 100 ke dalam persamaan (4.17) sehingga diperoleh :

α2

exp

ln

∣∣∣∣ (β1−ε2u2(t)))

α1B(t)g21(1+r21X(t)L

)

∣∣∣∣g11(1 + r11

X(t)L

)− 1

g12/(1+r12

XL

)

Bg22−r22XL−1 − β2 = 0

4

exp

ln∣∣∣ (0.2−0.03))

3B(t)−0.5(1)

∣∣∣1.1(1 + 0.005)− 1

1/(1+0)

B0−0.2−1 − 0.02 = 0

hasil perhitungan numerik dari nilai B∗3 diperoleh melalui perhitungan numerikmenggunakan software maple yaitu B∗3 = 11, 4656. Setelah melakukan perhi-tungan numerik untuk mendapatkan nilai B∗3 , maka selanjutnya substitusikan B∗3 =

11, 4656 ke persamaan

C∗ = exp

ln(

0,2311,4656−0,5

)0, 1055

(4.22)

diperoleh nilai C∗3 = 0.093511744. Sehingga diperoleh nilai titi tetap ketigaE3(C∗3 , B

∗3 , X

∗3 ) yaitu E3(0.093511744, 11, 4656, 100).

32

Page 52: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

4.1.2 Analisa Kestabilan Titik Kesetimbangan

Setelah diperoleh titik kesetimbangan, maka dilakukan analisis pada titikkesetimbangan dengan melinierisasi terlebih dahulu sistem dinamika dari modelmatematika pada persamaan (4.5), (4.6), dan (4.7) . Linierisasi dari sistemnonlinear diperoleh dengan membentuk matriks Jacobi dari sistem tersebut. Selan-jutnya untuk mempermudah perthitungan, diasumsikan oleh persamaan

x(C,B,X) = α1Cg11(1+r11

XL

)Bg21(1+r21XL

) − (β1 + ε2u2)C (4.23)

y(C,B,X) = α2Cg12/(1+r12

XL

)Bg22−r22XL − β2B (4.24)

z(C,B,X) = γXlog

(L

X

)− ε1u1X (4.25)

maka dari persamaan (4.23), (4.24) dan (4.25) diperoleh matriks Jacobi sebagaiberikut :

J =

xC xB xX

yC yB yX

zC zB zX

=

∂x∂C

∂x∂B

∂x∂X

∂y∂C

∂y∂B

∂y∂X

∂z∂C

∂z∂B

∂z∂X

(4.26)

dengan :

∂x

∂C=

α1(g11(1 + r11XL

))Cg11(1+r11XL

)Bg21(1+r21XL

)

C− (β1 − ε2u2)

∂x

∂B=

α1Cg11(1+r11

XL

)(g21(1 + r21XL

))Bg21(1+r21XL

)

B

∂x

∂X=

α1(g11r11 ln(C) + g21r21 ln(B))Cg11(1+r11XL

)Bg21(1+r21XL

)

L∂y

∂C=

1(1 + r12

XL

)Cα2g12C

g121+r12X/LBg22− r22XL

∂y

∂B=

1

B

(α2

(g22 −

r22X

L

))C

g12

1+r12XL Bg22−r22XL − β2

∂y

∂X= − 1

(1 + r12XL

)2Lα2C

g12

1+r12XL g12r12 ln(C)Bg22−r22XL

− 1

Lα2C

g12

1+r12XL r22 ln(B)Bg22−r22XL

∂z

∂C= 0

∂z

∂B= 0

∂z

∂X= γ(logL− logX − 1)− ε1u1

33

Page 53: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

sehingga diperoleh matriks Jacobi :

J =

xC xB xX

yC yB yX

0 0 zX

(4.27)

Dari matriks J diatas dapat dicari nilai eigennya melalui persamaan |eI − J | = 0,sehingga diperoleh matriks :

eI − J =

e 0 0

0 e 0

0 0 e

− xC xB xX

yC yB yX

0 0 zX

=

e− xC −xB −xX−yC e− yB −yX

0 0 e− zX

kemudian diterapkan pada |eI − J | = 0 sehingga :∣∣∣∣∣∣∣

e− xC −xB −xX−yC e− yB −yX

0 0 e− zX

∣∣∣∣∣∣∣ = 0

atau

|(e− xC)(e− yB)(e− zX)− xByC(e− zX)| = 0 (4.28)

4.1.3 Analisa kestabilan E1

Pengambilan titik tetap berdasarkan pada saat Pada titik tetap pertama inidiambil saat pasien tidak mendapatkan terapi pengobatan( yaitu saat u1 = 0

dan u2 = 0). Untuk analisa kestabilan titik tetap kita substitusikan sehinggaE1(4.9973, 315.586626, 100) dan xC , yB, zX , yCxB disubstitusikan ke persamaan(4.28), diperoleh :

0 =

(e−

(α1(g11(1 + r11

XL

))Cg11(1+r11XL

)Bg21(1+r21XL

)

C− (β1 − ε2u2)

))(e−

(1

B

(α2

(g22 −

r22X

L

))C

g12

1+r12XL Bg22−r22XL − β2

))(e− γ(logL− logX + 1) + ε1u1)−α1C

g11(1+r11XL

)(g21(1 + r21XL

))Bg21(1+r21XL

)−1

B1(

1 + r12XL

)Cα2g12C

g121+r12X/LBg22− r22XL

(e− γ(logL− logX + 1) + ε1u1) (4.29)

34

Page 54: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

dari persamaan 4.32 dapat diselesaikan untuk mendapatkan nilai e, dengan mensu-bstritusikan nilai u1 = 0, u2 = 0, dan E1(4.9973, 315.586626, 100) menggunakannilai parameter dalam Tabel4.1, diperoleh :

0 = (e− 3(1.1(1 + 0.005))4.997311.1(1+0.005)−1315.586626−0.5(1+0) − (0.2 + 0))

(e− 4(4.997311

1+0 )(0− 0.2)315.5866260−0.2+1)

(e− (0.005(0− 1)− 0))− 3(4.997311.1(1+0.005))(−0.5(1 + 0))

315.586626−0.5(1+0)−1(4(4.997311

1+0−1)315.5866260−0.2)

(e− 0.005(0 + 1) + 0)

= (e− 0.0212266206)(e− 0.00003794153)(e+ 0.005)− (−0.001584405507)

(−1.265424601)(e+ 0.005)

Nilai eigen (e) dapat ditemukan secara numerik dengan menggunakan software

Maple, yaitu :

e1 = 0.05664516771

e2 = −0.005

e3 = −0.03538060558

karena nilai eigennya e dari titik setimbang E1(4.9973, 315.586626, 100) ada yangbernilai positif dan ada yang bernilai real negatif maka karakteristik kestabilannyaadalah tidak stabil. Dikarenakan laju populasi sel tumor myeloma lebih besaratau sama dengan populasi maksimalnya Sehingga menyebabkan kerja dari selosteoblas dan osteoklas. Selanjutnya dari hasil perhitungan analisa kestabilanE1(4.9973, 315.586626, 100), maka dengan cara yang sama untuk memperolehkarakteristik kestabilan E2.

4.1.4 Analisa kestabilan E2

Pada titik tetap kedua ini diambil saat pasien diberikan kontrol pengobatanberupa kemoterapi( yaitu saat u1 = 1 dan u2 = 0). Kendali pengobatan yangdigunakan hanya kemoterapi dan sudah dibatasi bahwa kendali u adalah merupakansuatu nilai tingkat keefektifitasan dari pengobatan. untuk analisa kestabilan titiktetap yang kedua ini masih dengan cara yang sama yaitu akan disubstitusikanE2(1.216092589, 231.2137541, 2.732372245) dan xC , yB, zX , yCxB ke persamaan

35

Page 55: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

0 =

(e−

(α1(g11(1 + r11

XL

))Cg11(1+r11XL

)Bg21(1+r21XL

)

C− (β1 + ε2u2)

))(e−

(1

B

(α2

(g22 −

r22X

L

))C

g12

1+r12XL Bg22−r22XL − β2

))(e− γ(logL− logX + 1) + ε1u1)−α1C

g11(1+r11XL

)(g21(1 + r21XL

))Bg21(1+r21XL

)−1

B1(

1 + r12XL

)Cα2g12C

g121+r12X/LBg22− r22XL

(e− γ(logL− logX + 1) + ε1u1)

0 =

(e−

(3(1.1(1 + 0.100014))1.2160925890.100154231.2137541−0.5

1.216092589− (0.2)

))(e−

(1

231.2137541(−0.02658254110)231.2137541−0.00546 − 0.02

))(e− (0.005(log 2.732372245− log 2.732372245− 1)− 0.018))−

31.2160925891.1(1+0.005 2.732372245

100)(−0.5)231.2137541−0.5

231.21375411

1.2160925893(1.216092589)231.21375410−0.005464744490

(e− (γ(log 100− log 2.732372245− 1)− 0.018))

= (e− 0.0213481310)(e− 0.000422)

(e+ 0.005)− (−0.000529)(3.882766381)(e+ 0.005)

Nilai eigen (e) dapat ditemukan secara numerik dengan menggunakan software

Maple, yaitu :

e1 = −0.005

e2 = −0.03321150666

e3 = 0.05498163766

dari perhitungan nilai e maka dapat ditentukan karakteristikkesetimbangannya. Karena nilai eigennya e dari titik setimbangE2(1.216092589, 231.2137541, 2.732372245) ada yang bernilai positif danada yang bernilai real negatif maka karakteristik kestabilannya adalah tidak stabil.

36

Page 56: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

4.1.5 Analisa kestabilan E3

Pada titik tetap kedua ini diambil saat pasien diberikan kontrol pengobatanberupa kemoterapi( yaitu saat u1 = 0 dan u2 = 1). untuk analisa kestabilantitik tetap kita substitusikan E3(0.093511744, 11, 4656, 100) dan xC , yB, zX , yCxBke persamaan (4.28), diperoleh

0 =

(e−

(α1(g11(1 + r11

XL

))Cg11(1+r11XL

)Bg21(1+r21XL

)

C− (β1 − ε2u2)

))(e−

(1

B

(α2

(g22 −

r22X

L

))C

g12

1+r12XL Bg22−r22XL − β2

))(e− γ(logL− logX + 1) + ε1u1)−

α1Cg11(1+r11

XL

)(g21(1 + r21XL

))Bg21(1+r21XL

)−1

B1(

1 + r12XL

)Cα2g12C

g121+r12X/LBg22− r22XL

(e− γ(logL− logX + 1) + ε1u1)

0 =

(e−

(3(1.1(1 + 0.005))0.0935117441.1(1+0.005)11, 4656−0.5

0.093511744− (0.2− 0.03)

))(e−

(1

11, 4656(4 (−0.000016)) 11, 4656−0.00546 − 0.02

))(e− (0.005(log 100− log 100− 1)− 0))−

30.0935117441.1(1+0.005)(−0.5)11, 4656−0.5

11, 46561

0.0935117443(0.093511744)11, 46560−0.005464744490

(e− (γ(log 100− log 100− 1)− 0))

= (e− 0.5927952638)(e+ 0.02400571457)

(e+ 0.005)− (−0.002813770134)(2.455730104)(e+ 0.005)

Nilai eigen (e) dapat ditemukan secara numerik dengan menggunakan software

Maple, yaitu :

e1 = −0.005

e2 = −0.01259175994

e3 = 0.5813813092

Karena nilai eigennya e dari titik setimbang E3(0.093511744, 11, 4656, 100) adayang bernilai positif dan ada yang bernilai real negatif maka karakteristik kestabi-lannya adalah tidak stabil. Titik Tetap (E1,2,3) akan bersifat stabil jika nilai eigennya

37

Page 57: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

semuanya bernilai negatif. Setelah melakukan analisis dinamik, selanjutnya akandicari optimal kontrol untuk menentukan keefektifitasan pengobatan (u1) dan (u2).Tujuan utama dari permasalahan kontrol optimal yaitu untuk mencari nilai kontrol(u(t)) yang dimasukkan ke dalam fungsi dinamik dan memenuhi kendala fisikatau konstrain. Formulasi masalah kontrol optimal terdiri dari deskripsi secaramatematis suatu sistem atau model, menentukan fungsi objektif, dan kendala atausyarat batas yang berlaku, dengan tujuan untuk mencari nilai u(t) yang dapatmengoptimalkan fungsi objektif.

4.2 Penyelesaian Kontrol Optimal

Tujuan yang ingin dicapai dalam menyelesaikan masalah kontrol optimal padamodel matematika dinamika remodeling tulang dengan tumor adalah memini-mumkan populasi sel tumor. Populasi sel tumor dapat diturunkan dengan carapemberian pengobatan (treatment) yang pada penelitian ini berupa kombinasiterapi antara kemoterapi dan pengobatan herbal. Penyelesaian kontrol optimaluntuk mendapatkan u∗1 dan u∗2 adalah dengan menggunakan prinsip minimumpontryagin. Tujuan penyelesaian kontrol adalah mengetahui keefektifitasan pengo-batan yang diterapkan untuk meminimalkan populasi sel tumor. Kemudian simulasinumerik dilakukan untuk melihat kerja pengobatan kemoterapi dan pengobatanherbal dalam mengendalikan banyaknya populasi sel tumor, populasi sel osteoklas,dan populasi osteoblas. Pertumbuhan dari sel tumor sendiri sangat dipengaruhi olehKemoterapi yang dilakukan. Kontrol kemoterapi (u∗1) yang diterapkan pada pasiendengan myeloma adalah efektifitas pengobatan kemoterapi untuk meminimalkanjumlah sel tumor myeloma pada pasien. Sedangkan untuk kontrol pengobatanherbal (u∗2) yang diterapkan adalah memberikan obat herbal yang efektif sehinggadapat meningkatkan jumlah sel osteoklas secara optimal. Selanjutnya masalahkontrol optimal diselesaikan secara numerik dengan metode Sweep Maju Mundurdan metode Runga Kutta orde 4. Simulasi numerik menunjukkan keefektifanbiokemoterapi dalam mengontrol pertumbuhan sel kanker sehingga dapat memini-mumkan jumlah sel kanker. Hal pertama yang dilakukan dalam menyelesaikanmasalah kontrol optimal adalah membentuk fungsi tujuan. Fungsi tujuan darimasalah kendali optimal dalam penelitian ini bertujuan untuk meminimumkanpertumbuhan populasi sel tumor (X(t)). dari bentuk umum fungsi objektif adalah :

J(u∗1, u∗2) = minu1,u2εUJ(u1, u2) (4.30)

38

Page 58: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

dengan U = u1, u2 : 0 ≤ u1 ≤ 1, 0 ≤ u2 ≤ 1, t ∈ [0, T ] fungsi tujuan yangterbentuk untuk meminimumkan ukuran tumor myeloma adalah,

J(u∗1, u∗2) =

∫ T

0

[X(t)2 + ρ1u1(t)2 + ρ2u2(t)2]dt (4.31)

Konstanta ρ1 dan ρ2 adalah bobot sebagai faktor penyeimbang dari u1 dan u2, t = 0

adalah waktu awal, T adalah waktu akhir.Langkah pertama yang dilakukan untuk mengetahui kendali optimal dari

sistem dinamik dengan fungsi tujuan diatas adalah membentuk fungsi Hamiltoniansebagai berikut:

H = X2 + ρ1u21 + ρ2u

22 + λ1(α1C(t)g11(1+r11

XL

)

Bg21(1+r21XL

) − (β1 − ε2u2)C) + λ2(α2Cg12/(1+r12

XL

)

Bg22−r22XL − β2B) + λ3(γXlog

(L

X

)−

ε1u1X) (4.32)

Langkah kedua adalah meminimumkan H terhadap semua vektor kontrolpersamaan.

• Persamaan Costate yang optimal

λ∗1 = −λ1α1g11(1 + r11X

L)Cg11(1+r11

XL

)−1Bg21(1+r21XL

)

+λ1(β1 − ε2u2)− λ2α2g12

1 + r12XL

Cg12

1+r12XL

−1Bg22−r22XL (4.33)

λ∗2 = −λ1α1Cg11(1+r11

XL

)g21(1 + r21X

L)Bg21(1+r21

XL

)−1

−λ2α2Cg12

1+r12XL (g22 − r22

X

L)Bg22−r22XL−1 + λ2β2 (4.34)

λ∗3 = −2X − λ1(α1Cg11(1+r11

XL

)(g11r11

L) lgCBg21(1+r21

XL

) +

α1Cg11(1+r11

XL

)Bg21(1+r21XL

)(g21r21

L) lgB −

λ2(α1Bg22−r22XL lgC

(g12r12

L(1 + r12X)2

)

Cg12

1+r12XL − α2 lgB(

r22

L)Bg22−r22XL

Cg12

1+r12XL

B2r22XL

) (4.35)

39

Page 59: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

−λ3(γ lg(10)L

X+ γ − ε1u1) (4.36)

• Persamaan State yang optimal

C∗ =∂H

∂λ1

= α1Cg11(1+r11

XL

)Bg21(1+r21XL

) − (β1 − ε2u2(t))C (4.37)

B∗ =∂H

∂λ2

=

(α2C

g12

1+r11XL Bg22−r22XL − β2B

)(4.38)

X∗ =∂H

∂λ3

=

(γXlog

(X

L

)− ε1u1X

)(4.39)

• Kondisi Stasioner

∂H

∂u1

= 0

2ρ1u1 − λ3ε1X = 0

u1 =λ3ε1X

2ρ1

∂H

∂u2

= 0

2ρ2u2 + λ1ε2C = 0

u2 = −λ1ε2C

2ρ2

Karena 0 ≤ u1 ≤ 1 dan 0 ≤ u2 ≤ 1, sehingga berdasarkan teori kontroloptimal dengan variabel kontrol terbatas dapat ditentukan pasangan kendaliu1 dan u2 sebagai berikut :

u∗1 =

0 λ3ε1X

2ρ1≤ 0

λ3ε1X2ρ1

0 < λ3ε1X2ρ1

< umax

umaxλ3ε1X

2ρ1≥ umax

(4.40)

u∗2 =

0 −λ1ε2C

2ρ2≤ 0

λ1ε2C2ρ2

−λ1ε2C2ρ2

≤ umax

umax−λ1ε2C

2ρ2≥ umax

(4.41)

atau :u∗1 = min

{1,max

{0,λ3ε1X

2ρ1

}}(4.42)

40

Page 60: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

Tabel 4.1: Parameter dalam simulasi numerikα1 α2 β1 β2 g11 g22 g12 g21 γ L r11 r22 r12 r21

3 4 0.2 0.02 1.1 0 1 −0.5 0.005 100 0.005 0.2 0 0

u∗2 = min

{1,max

{0,−λ1ε2C

2ρ2

}}(4.43)

Masalah kendali optimal dalam penelitian ini merupakan sistem dengan fixed

final time dan free final state, sehingga diperoleh kondisi transversality λ1(tf ) =

0, λ2(tf ) = 0 dan λ3(tf ) = 0

4.3 Penyelesaian NumerikPenyelesaian numerik secara umum bertujuan untuk mempermudah menyele-

saikan kasus yang tidak mudah diselesaikan dengan cara analitis. Karena penyele-saian kontrol optimal Model matematika remodeling tulang tumor myeloma tidakmudah diselesaikan secara analitis, Oleh karena itu permasalahan ini diselesaikansecara numerik dengan metode Runge Kutta orde empat dan didiskritisasi menggu-nakan pendekatan beda maju pada persamaan state serta pendekatan beda mundurpada persamaan costate.

Simulasi numerik populasi sel osteoklas, populasi sel osteoblas, populasi seltumor myeloma dan keefektifitasan dari pengobatan dilakukan dengan waktu awalt0 = 0 dan waktu akhir tetap tf = 1000, yang berarti bahwa simulasi untukwaktu proses terapi pengobatan tumor myeloma dilakukan selama 1000 hari. Nilaiparemeter ε1 = 0.018 dan nilai parameter ε2 = 0.03. Nilai variabel kontrolkefektifitasan Kemoterapi adalah u1 dan untuk keberhasilan obat herbal adalah u2.Variabel kendali untuk keberhasilan pengobatan kemoterapi berkisar antara 0 dan1(0 ≤ u1 ≤ 1) dan untuk variabel kontrol untuk keefektifan dari pengobatan herbalu2 adalah sama yaitu (0 ≤ u2 ≤ 1).

Untuk parameter yang digunakan dalam simulasi adalah parameter daripenelitian sebelumnya oleh Bruce [5] yang disajikan dalam Tabel 4.1.

4.3.1 Simulasi Model Kasus untuk (X(0) < C(0))

kondisi awal masing-masing populasi sel adalah C(0) = 15, (B(0) = 316) danX(0) = 2, dan kondisi akhir costate λ1(1000) = 0, λ2(1000) = 0 dan λ3(1000) = 0

serta masih dengan menggunakan parameter pada Tabel 4.1.

Pada Gambar 4.2 menunjukkan grafik osilasi yang menunjukkan prosesremodeling tulang yang membutuhkan waktu sekitar 120-400 hari. Penyebabgrafik berosilasi adalah karena state dari sistem yang berbentuk eksponensial.Turunnya osilasi disebabkan oleh pengurangan sel osteoklas yang telah mati karena

41

Page 61: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

Gambar 4.2: Simulasi sel osteoklas sebelum dan sesudah dikontrol saat kasus(X(0) < C(0))

Gambar 4.3: Simulasi sel osteoblas sebelum dan sesudah dikontrol saat kasus(X(0) < C(0))

Gambar 4.4: Simulasi sel tumor sebelum dan sesudah dikontrol saat kasus (X(0) <C(0))

42

Page 62: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

Gambar 4.5: Simulasi efek kemoterapi dan obat herbal sesudah dikontrol

tumor dan naiknya osilasi karena tumbuh cepatnya dari sel sehat osteoklas padaproses remodeling tulang. Saat sistem belum dikontrol dengan kemoterapi makaosilasi menuju ke satu titik hal ini berarti bahwa proses remodeling terganggu danpenyebabkan pertumbuhan osteoklas meningkat drastis karena tidak adanya kontrolpenyeimbang jumlah osteoklas. Oleh karena itu pada grafik setelah ada pengontrolkeseimbangan jumlah osteoklas menjadi stabil sehingga proses remodeling

menjadi baik. Pada Gambar 4.3 adalah menunjukkan hasil simulasi pertumbuhansel osteoblas sebelum dan sesudah dikontrol yang menunjukkan bahwa hasilgrafik tidak jauh berbeda dengan pertumbuhan sel osteklas karena kedua sel inisaling berpengaruh. Hasil simulasi menunjukkan pula bahwa dengan adanyapengobatan kemoterapi dengan efektifitas yang tepat dapat meminimumkan ukuransel tumor. Pada Gambar 4.5 terlihat bahwa kontrol pengobatan u1 pada waktuawal (t = 0) sampai akhir waktu (tf = 1000) hari bernilai 1 yang berarti bahwapemberian pengobatan bekerja secara efektif untuk mengendalikan pertumbuhantumor myeloma. Sedangkan keefektifitasan pengobatan herbal (u2) pada waktuawal (t = 0) sampai akhir waktu (tf = 1000) hari bernilai 0 yang berarti bahwapemberian pengobatan bekerja kurang efektif untuk meminimalkan poliferasi seltumor. Dalam hal ini pemberian pengobatan tetap dikontrol sesuai tubuh pasien,sehingga dapat memberikan hasil yang optimal.

43

Page 63: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

4.3.2 Simulasi Numerik Kasus untuk (X(0) > C(0))

kondisi awal masing-masing populasi sel adalah C(0) = 5, (B(0) = 316)

dan X(0) = 100, dan kondisi akhir costate λ1(1000) = 0, λ2(1000) = 0 danλ3(1000) = 0.

Gambar 4.6: Simulasi sel osteoklas sebelum dan sesudah dikontrol saat (X(0) >C(0))

Gambar 4.7: Simulasi sel osteoblas sebelum dan sesudah dikontrol saat (X(0) >C(0))

Dari kedua hasil simulasi sel osteoklas dan sel osteoblas saat (X(0) > C(0))

terlihat bahwa untuk sel sel osteoklas akan naik sesuai dengan siklus remod-

eling begitu juga dengan sel osteoblas. Hal ini dikarenakan kedua sel ini salingberinteraksi untuk mengoptimalkan proses remodeling. Pada saat sebelum adanyapengobatan berupa u1 dan u2, pada simulasi terlihat bahwa produksi sel osteoklasdan osteoblas tidak stabil sehingga menyebabkan proses remodeling terganggu.Sedangkan pada saat setelah adanya kontrol berupa pengobatan menunjukkan hasilsimulasi yang seimbang. Artinya produksi sel osteoklas awal dan sel osteoklas

44

Page 64: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

setelah ada pengobatan menghasilkan produksi sel yang seimbang. Begitu jugadengan sel osteoblas yang pada hasil simulasi juga menunjukkan hasil produksi selyang seimbang. Perbedaan analisa simulasi kasus (X(0) > C(0)) dengan kasus

Gambar 4.8: Simulasi sel tumor sebelum dan sesudah dikontrol saat (X(0) >C(0))

(X(0) < C(0)) adalah saat pemberian kondisi awal sel tumor besar (x = 100)

dan sel osteoklas awal semakin rendah berpengaruh pada hasil simulasi setelahada pengontrol menunjukkan bahwa kondisi kenaikan dan penurunan sel osteoklasdan osteoblas semakin stabil dan berpengaruh pada kelancaran proses remod-

eling. Kondisi awal sel tumor yang semakin besar menyebabkan sel osteoklasdan osteoblas bekerja semakin besar pula. Setelah ada pengontrol obat kemoterapimenyebabkan sel tumor turun secara efektif dan sekaligus berpengaruh juga padakondisi pertumbuhan sel osteoklas dan osteoblas yang semakin seimbang padasetiap periode proses remodeling tulang.

45

Page 65: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

46

Page 66: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

BAB 5PENUTUP

Kesimpulan

1. Ukuran besar kecilnya populasi awal sel tumor X(0), populasi sel osteoklasC(0), osteoblas B(0) pada kondisi awal sangat berpengaruh terhadap keefek-tifitasan pengobatan kombinasi terapi yang diterapkan dalam proses terapipada pasien myeloma.

2. Model matematika remodeling tulang dengan adanya tumormemiliki 3 titik kesetetimbangan yaitu E1(C∗1 , B

∗1 , X

∗1 ) ,

E2(C∗2 , B∗2 , X

∗2 ), dan E3(C∗3 , B

∗3 , X

∗3 ) dengan nilai masing-masing

E1(4.9973, 315.586626, 100),E2(1.216092589, 231.2137541, 2.732372245),E3(0.093511744, 11, 4656, 100). Titik kesetimbangan tanpa pengobatanbersifat tidak stabil.

3. Hasil kontrol yang optimal pada model dinamika remodeling tulang padakasus tumor tulang dengan kontrol pengobatan kemoterapi dan obat herbaladalah

u∗1 = min

{1,max

{0,λ3ε1X

2ρ1

}}(5.1)

u∗2 = min

{1,max

{0,−λ1ε2C

2ρ2

}}(5.2)

4. Simulasi numerik memperlihatkan bahwa pada saat bobot yang bersesuaianatau sama maka pengontrolan yang diterapkan dapat mereduksi banyaknyasel tumor.

Saran

1. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut tentang proses terapi tumor, yangmengaitkan kendala-kendala seperti jenis kelamin, usia, dan ketahanan tubuh

2. Penelitian selanjutnya disarankan metode lain seperti NLP (Nonlinear

Programming) yang disimulasikan numerik menggunakan Matlab.

47

Page 67: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

48

Page 68: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

DAFTAR PUSTAKA

[1] Fatanur. B.2012. ”Analisis Stabilitas dan Optimasi Pengobatan Tumor”,(Tesis), Institut Teknologi Sepuluh Nopember. Surabaya.

[2] George, S., ”Role of optimal control theory in cancer chemotherapy”,Math.Biosci, vol.101 ,pp, 237284,1990.

[3] Svetlana, V.K., R.J. Smith , S.J.Dixon , S.M.Sims and L.M. Wahl, ”Mathe-matical model predicts a critical role for osteoclast autocrine regulation inthe control of bone remodeling”, Bone, vol.33, pp, 206215, 2003.

[4] Ivan,M.A , ”Analisa Sistem Dinamik dan Kontrol Optimal pada ModelEpidemi Tipe SEIT dengan Perbedaan Periode Exposed dan TingkatKejadian Tersaturasi ”,(Tesis),2015, Institut Teknologi Sepuluh Nopember.Surabaya.

[5] Nailul.I, and Mardlijah, ”Optimal Feeding Strategy on Microalgae Growth inFed-Batch Bioreactor Model”, International Journal of Computing Science

and Applied Mathematics, vol.1, pp, 1, 2015

[6] Ayati,B., C.M.Edwards, G.F. Webb and J.P.Wikswo, ”A mathematical modelof bone remodeling dynamics for normal bone cell populations and myelomabone disease”, Biology Direct, vol.5, pp, 5-28, 2010.

[7] Sezer, O, ”Myeloma Bone Disease: Recent Advances in Biology, Diagnosis,and Treatment”, The Oncologist Express, vol.14, pp, 276-283, 2009.

[8] Kini,U., And Nandeesh, B.N, ”Physiology of Bone Formation,Remodeling,and Metabolism” , Springer, vol.30, p, 4-7,2012.

[9] Nur, A.A.M., Analisa Stabilitas Lokal dan Kontrol Optimal Pada Terapi

Obat Dalam Pengobatan Kanker, Institut Teknologi Sepuluh Nopember,Surabaya.2010.

[10] Desineni, N. S.Optimal Control Systems. Florida: CRC Press LLC. vol. 3,69-80, 2003.

49

Page 69: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

[11] http://id.wikipedia.org/wiki/Remodelingtulang.(diaksespada 24 Februari 2016)

[12] http://id.wikipedia.org/wiki/Tumor.(diakses pada 24 Februari2016)

50

Page 70: KONTROL OPTIMAL PERTUMBUHAN TUMOR TULANG PADA …repository.its.ac.id/2753/1/1214201022-Master_Theses.pdfKontrol Optimal Pertumbuhan Tumor Tulang Pada Penyakit Multiple Myeloma Sebagai

BIODATA PENULIS

Penulis bernama lengkap Rizki Fauziah, dilahirkan diBlitar pada 10 April 1991. Pendidikan formal ditempuhmulai dari MI PERWANIDA Blitar, lulus pada tahun2003, SMP Negeri 1 Blitar, lulus tahun 2006, dan SMANegeri 1 Blitar, lulus pada tahun 2009. Setelah lulusdari SMA penulis melanjutkan studi di Jurusan Matem-atika Institut Teknologi Sepuluh Nopember melaluijalur PMDK Reguler sebagai mahasiswa angkatan2009. Penulis lulus sarjana dengan delapan semesterdan wisuda pada bulan September 2013 dengan

mendapat gelar Sarjana Sains. Penulis melanjutkan studi S2 di Jurusan Matem-atika Institut Teknologi Sepuluh Nopember Surabaya pada tahun 2014 denganNRP. 1214 201 022. Selama kuliah S1 dan S2 di Jurusan Matematika,penulis mengambil Bidang Minat Pemodelan dan Simulasi. Untuk membentukjaringan atau membutuhkan informasi yang berhubungan dengan tesis, kritik,dan saran yang berhubungan dengan Tesis ini dapat ditujukan ke alamat e-mail:[email protected].

51