KIMIA MEDISINAL

1.PendahuluanKimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang ilmu kimia dan biologi, digunakan umtuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat pada tingkat molekul.Batasan Kimia Medisinal menurut Burger (1970) adalah:Ilmu pengetahuan yang merupakan cabang dari ilmu kimia dan biologi, dan digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat.Batasan Kimia Medisinal menurut IUPAC (1974) adalah:Ilmu pengetahuan yang mempelajari penemuan, pengembangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif (obat) pada tingkat molekul.Batasan Kimia Medisinal menurut Taylor dan Kennewell (1981) adalah:Studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan dan melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis serta mekanisme cara kerja senyawa pada sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek pengobatan yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak menguntungkan.

Ruang lingkup bidang kimia medisinalmenurutBurger(1980) adalah:1.Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yang secara empirik telah digunakan untuk pengobatan.2.Sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktivitas pengobatan potensial.3.Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan ataupun tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah.4.Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya.5.Mengembangkan rancangan obat.6.Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik.

Kimia Medisinal (Medicinal Chemistry) disebut pula Kimia Farmasi (Pharmaceutical Chemistry), Farmakokimia (Farmacochemie, Pharmacochemistry) dan kimia terapi (Chimie Therapeutique).

Hubungan kimia medisinal dengan cabang ilmu lain yaitu: Kimia Analisis Kimia Organik Kimia Fisik Farmasetika Biokimia BiofarmasiKimia Medisinal ------------->farmakologi -----------> Kedokteran Klinik Biologi Toksikologi Mikrobiologi Patologi Fisiologi

Berdasarkan sumbernya obat digolongkan menjadi tiga, yaitu:1.Obat alamiahObat yang terdapat di alam.-Pada tanaman, contoh: kuinin dan atropin-Pada Hewan, contoh : minyak ikan dan hormon-Pada mineral, contoh : belerang (S) dan kalium bromida (KBr).

2.Obat semisintetikObat hasil sintesis yang bahan dasarnya berasal dari bahan obat yang terdapat di alam.Contoh: morfin menjadi kodein dan diosgenin menjadi progesteron.

3.Obat sintetik murniObat yang bahan dasarnya tidak berkhasiat, setelah disintesis akan didapatkan senyawa dengan khasiat farmakologis tertentu .Contoh: obat-obat golongan analgetik-antipiretik, antihistamin dan diuretika.

Dari 252 obat pada daftar obat esensial yang dikeluarkan olehWHO(1985), sumber-sumber obat dapat dibagi sebagai berikut :1.Sintesis kimia (48,9%)2.Semisintetik (9,5%)3.Mikroorganisme (6,4%)4.Vaksin (4,32%)5.Sera (2%)6.Mineral (9,1%)7.Tumbuh-tumbuhan (11,1%)8.Hewan (8,7%)

Sifat-sifat fisika kimia merupakan dasar yang sangat penting untuk menjelaskan aktivitas biologis obat, oleh karena:1.Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam pengangkutan obat untuk mencapai reseptor.2.Hanya obat yang mempunyai struktur dengan kekhasan tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologis.

2.Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Proses Absorpsi, Distribusi dan Ekskresi Obat

Setelah masuk ke tubuh melalui cara tertentu (oral, parenteral, anal, dermal, dll) obat akan mengalami proses absorpsi, distribusi, metanolisme dan ekskresi.Tiga Fasa yang menentukan terjadinya aktivitas biologis obat adalah :1.Fasa farmasetikMeliputi proses pabrikasi, penganturan dosis, formulasi, bentuk sediaan, pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif. Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk dapat diabsorpsi ke tubuh.2.Fasa FarmakokinetikMeliputi proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat (ADME). Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk mencapai jaringan sasaran (target) atau reseptor sehingga dapat menimbulkan respons biologis.3.Fasa FarmakodinamikFasa terjadinya interaksi obat-reseptor dalam jaringan sasaran. Fasa ini berperan dalam timbulnya respons biologis obat.

Setelah obat bebas masuk ke peredaran darah, kemungkinan mengalami proses-proses sebagai berikut :1.Obat disimpan dalam depo jaringan2.Obat terikat oleh protein plasma, terutama albumin3.Obat aktif yang dalam bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel khas dan menimbulkan respons biologis.

4.Obat mengalami metabolisme dengan beberapa jalur kemungkinan yaitu:a.Obat yang mula-mula tidak aktif, setelah mengalami metabolisme akan menghasilkan senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi)b.Obat aktif akan dimetabolisis menjadi metabolit yang lebih polar dan tidak aktif, kemudian diekskresikan (bioinaktivasi)c.Obat aktif akan dimetabolisis menghasilkan metabolit yang bersifat toksik (biotoksifikasi)5.Obat dalam bentuk bebas langsung diekskresikan.

Setelah masuk ke sistem peredaran darah, hanya sebagian kecil molekul obat yang tetap utuh dan mencapai reseptor pada jaringan sasaran. Sebagian besar obat berubah atau terikat pada biopolimer. Tempat dimana obat berubah atau terikat sehingga tidak dapat mencapai reseptor disebutsisi kehilangan(site of loss).Contoh sisi kehilangan: protein darah, depo-depo penyimpanan, sistem enzim yang dapat menyebabkan perubahan metabolisme obat dari bentuk aktif menjadi bentuk tidak aktif dan proses ekskresi obat baik sebelum maupun sesudah proses metabolisme.

A.Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Proses Absorpsi ObatProses absorpsi merupakan dasar yang penting dalam menentukan aktivitas farmakologis obat. Kegagalan ata kehilangan obat selama proses absorpsi akan mempengaruhi efek obat dan menyebabkan kegagalan pengobatan. 1.Absorpsi Obat melalui Saluran CernaPada pemberian secara oral, sebelum obat masuk ke peredaran darah dan didistribusikan ke seluruh tubuh, terlebih dulu harus mengalami proses absorpsi pada saluran cerna.Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap proses absorpsi obat pada saluran cerna antara lain:-Bentuk sediaan-Sifat kimia fisika-Cara pemberian-Faktor biologis-Faktor-faktor lain seperti umur, diet (makanan), adanya interaksi obat dengan senyawa lain dan adanya penyakit tertentu.Absorpsi obat melalui saluran cerna terutama tergantung pada ukuran partikel molekul obat, kelarutan obat dalam lemak/air dan derajat ionisasi.2.Absorpsi Obat melalui MataBila suatu obat diberikan secara setempat pada mata, sebagian diabsorpsi melalui membran konjungtiva dan sebagian lagi melalui kornea. Kecepatan penetrasi tergantung pada derajat ionisasi dan koefisien partisi obat. Bentuk yang tidak terionisasi dan mudah larut dalam lemak cepat diabsorpsi oleh membran mata. Penetrasi obat yang bersifat asam lemah lebih cepat dalam suasana asam karena dalam suasana tersebut bentuk tidak terionisasinya besar sehingga mudah menembus membran mata. Untuk obat yang bersifat basa lemah penetrasi lebih cepat dalam suasana basa.

3.Absorpsi Obat melalui ParuObat anestesi sistemik yang diberikan secara inhalasi akan diabsorpsi melalui epitel paru dan membran mukosa saluran napas. Krena mempunyai luas permukaan besar maka absorpsi melalui buluh darah paru berjalan dengan cepat.

Absorpsi obat melalui paru tergantung pada:-Kadar obat dalam alveoli-Koefisien partisi gas/darah-Kecepatan aliran darah paru-Ukuran partikel obat

4.Absorpsi Obat melalui KulitAbsorpsi obat melalui kulit sangat tergantung pada kelarutan obat dalam lemak karena epidermis kulit berfungsi sebagai membran lemak biologis.

B.Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Proses Distribusi ObatSetelah masuk ke peredaran sistemik, molekul obat secara serentak didistribusikan ke seluruh jaringan dan organ tubuh.Kecepatan dan besarnya distribusi obat dalam tubuh bervariasi dan tergantung pada faktor-faktor sebagai berikut:-Sifat kimia fisika obat, terutama kelarutan dalam lemak-Sifat membran biologis-Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan dan organ tubuh-Ikatan obat dengan sisi kehilangan-Adanya pengangkutan aktif dari beberapa obat-Masa atau volume jaringan

1.Struktur Membran BiologisMembran biologis mempunyai dua fungsi utama, yaitu:-Sebagai penghalang dengan sifat permeabilitas yang khas-Sebagai tempat untuk reaksi biotransformasi energi

a.Komponen Membran Sel- Lapisan Lemak Bimolekul- Protein- Mukopolisakarida

b.Model Membran Sel-Model Struktur MembranDavson-Danielli(1935)Struktur membran sel terdiri daru dua bagian dalam adalah bagian lapisan lemak bimolekul dan bagian luar adalah satu lapisan protein, yang mengapit lapisan lemak bimolekul. Protein ini bergabung dengan bagian polar lemak melalui kekuatan elektrostatik.-Model Struktur MembranRobertson(1964)Memperjelas model membran biologis Davson-danielli yaitu daerah polar molekul lemak secara normal berorientasi pada permukaan sel dan diselimuti oleh satu lapis protein pada permukaan membran.-Model Struktur MembranSingerdanNicholson(1972)Disebut model cairan mosaik dimana struktur membran terdiri dari lemak bimolekul dan protein globular yang tersebar diantara lemak bimolekul tersebut.

2.Hubungan Struktur, Kimia Fisika dengan Proses Distribusi ObatPada umumnya distribusi obat terjadi dengan cara menembus membran biologis melalui proses difusi. Mekanisme difusi dipengaruhi oleh struktur kimia, sifat kimia fisika obat dan sifat membran biologis.Proses difusi dibagi menjadi dua yaitu difusi pasif dan difusi aktif.

-Difusi pasifDifusi pasif melalui poriDifusi pasif dengan cara melarut pada lemak penyusun membranDifusi pasif dengan fasilitas-Difusi aktifSistem pengangkutan aktifPinositosisInteraksi obat dengan biopolimer

C.Hubungan Struktur, Kimia Fisika dengan Proses Ekskresi Obat

1.Ekskresi obat melalui ParuObat yang diekskresikan melalui paru terutama obat yang digunakan secara inhalasi. Sifat fisik yang menentukan kecepatan ekskresi obat melalui paru adalah koefisien partisi darah/udara.2.Ekskresi obat melalui GinjalEkskresi obat melalui Ginjal melibatkan tiga proses:-Penyaringan Glomerulus-Absorpsi Kembali secara Pasif pada Tubulus Ginjal-Sekresi Pengangkutan Aktif pada Tubulus Ginjal3.Ekskresi Obat melalui EmpeduObat dengan berat molekul lebih dari 150 dan obat yang telah dimetabolisis menjadi senyawa yang lebih polar, dapat diekskresikan dari hati, melewati empedu menuju ke usus dengan mekanisme pegangkutan aktif. Obat tersebut biasanya dalam bentuk terkonjugasi dengan asam glukuronat, asam sulfat atau glisin. Di usus bentuk terkonjugat tersebut secara langsung diekskresikan melaui tinja, atau dapat mengalami proses hidrolisis oleh enzim atau bakteri usus menjadi senyawa yang bersifat non polar, sehingga diabsorpsi kembali ke plasma darah, kembali ke hati, dimetabolisis, dikeluarkan lagi melaui empedu menuju ke usus,demikian seterusnya sehingga merupakan suatu siklus yang dinamakansiklus enterohepatik. Siklus ini menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang.

3.Hubungan struktur dan proses Metabolisme ObatProses metabolisme dapat mempengaruhi aktovitas biologis, masa kerja dan toksisitas obat sehingga pengetahuan tentang metabolisme obat dan senyawa organik asing lain (xenobiotika) sangat penting dalam bidang kimia medisinal.Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis dengan melalui dua jalur, yaitu:a.Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis.b.Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi).Metabolisme obatadalah mengubah senyawa yang relatif non polar, menjadi senyawa yang lebih polar sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh.

A.Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Obat1.Faktor Genetik atau KeturunanPerbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam sistem kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik atau keturunan ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat.

2.Perbedaan Spesies dan GalurPada proses metabolisme obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup besar pada reaksi metabolismenya. Pengamatan pengaruh perbedaan dilakukan terhadap tipe resksi metabolik atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolisme atau perbedaan kuantitatif.3.Perbedaan Jenis kelaminPada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolisme obat.4.Perbedaan UmurBayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap obat.5.Penghambatan Enzim MetabolismePemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas.6.Induksi Enzim MetabolismePeningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat. Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan metabolisme dan pembentukan metabolit reaktif.7.Faktor lain-lainDiet makanan, keadaan kekurangan gizi, ganguan keseimbangan hormon, kehamilan, pengikatan obat oleh protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan keadaan patologis hati.

B.Tempat Metabolisme ObatPerubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organ-organ seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain. Setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk keperedaran darah dan kemudian ke hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melewati sel-sel hati secara perlahan-lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekskresikan melalui urin.

C.Jalur Umum Metabolisme Obat dan Senyawa Organik AsingReaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap, yaitu:1.Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisme2.Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi

a.Reaksi fasa I1.Reaksi oksidasi:-Oksidasi gugus aromatik, ikatan rangkap, atom C benzilik dan alilik, atom C dari gugus karbonil dan imin.-Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik-Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S-Oksidasi alkohol dan aldehid-Reaksi oksidasi lain-lain2.Reaksi reduksi-Reduksi aldehid dan keton-Reduksi senyawa azo dan nitro-Reaksi reduksi lain-lainReaksi fasa I dapat dicapai dengan :1.Secara langsung memasukkan gugus fungsional, contoh : hidroksilasi senyawa aromatik dan alifatik2.Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul, contoh : reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alkoholFasa I dapat menghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah terkonjugasi atau mengalami reaksi fasa II. Tujuan reaksi fasa II adalah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar.

b.Reaksi fasa II1.Reaksi konjugasi:-Konjugasi asam glukuronat-Konjugasi sulfat-Kinjugasi dengan glisin dan glutamin-Konjugasi dengan glutation atau asam merkapturat

c.Reaksi asetilasid.Reaksi metilasi

4.Hubungan Struktur, Ikatan Kimia dan Aktivitas BiologisRespons biologis merupakan akibat interaksi molekul obat dengan gugus fungsional molekul reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan ikatan kimia tertentu.Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan-ikatan kovalen, ion-ion yang saling memperkuat (reinforce ions), ion (elektrostatik), hidrogen, ion-dipol, dipol-dipol, van der Waals, ikatan hidrofob dan transfer muatan.a.Ikatan KovalenIkatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 1000 kkal/mol. Dengan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu. Interaksi obat-katalisator melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil dan sifat ini dapat digunakan untuk tujuan pengobatan tertentu.

b.Ikatan ionIkatan ion adalah ikatan yag dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan. Kekuatan tarik-menarik akan makin berkurang bila jarak antar ion makin jauh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya.

c.Interaksi Ion-Dipol dan dipol-DipolAdanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan atom yang lain seperti O dan N, akan membentuk distribusi elektron tidak simetrik atau dipol, yang mampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah.Contoh: turunan metadon

d.Ikatan hidrogenIkatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang mempunyai muatan positif parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap seperti O, N, F. Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negatif parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu molekul.Contoh : H2O

e.Ikatan Van Der WaalsIkatan van der waals merupakan kekuatan tarik-menarik antar molekul atau atom yang tidak bermuatan dan letaknya berdekatan atau jaraknya 4-6 . Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. Meskipun secara individu lemah tetapi hasil penjumlahan ikatan van del waals merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna terutama untuk senyawa-senyawa yang mempunyai berat molekul tinggi. Ikatan van der waals terlibat pada interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor.

f.Ikatan hidrofobIkatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan daerah non polar molekul obat dengan daerah non polar reseptor biologis. Daerah non polar molekul obat yang tidak larut dalam air dan molekul-molekul air disekelilingnya akan bergabung melalui ikatan hidrogen membentuk strukturquasi-crystalline(icebergs).

g.Transfer MuatanKompleks yang terbentuk antara dua molekul melalui ikatan hidrogen merupakan kasus khusus dari fenomena umum kompleks donor-aseptor, yang distabilkan melaui daya tarik-menarik elektrostatis antara molekul donor elektron dan molekul aseptor elektron.Contoh: komplek transfer muatan N-metilpiridinum iodida

5.Hubungan Struktur dan Interaksi Obat-Reseptor

Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat spesifik, dapat berinteraksi secara reversibel dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional spesifik, menghasilkan respons biologis yang spesifik pula.Interaksi obat-reseptor terjadi melalui dua tahap, yaitu:a.Interaksi molekul obat dengan reseptor spesifikInteraksi ini memerlukan afinitasb.Interaksi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein sehingga timbul respons biologis.

A.Teori KlasikCrum, BrowndanFraser(1869), mengatakan bahwa aktivitas biologis suatu senyawa merupakan fungsi dari struktur kimianya dan tempat obat berinteraksi pada sistem biologis mempunyai sifat yang karakteristik.Langley(1878), dari studi efek antagonis dari atropin dan pilokarpin, memperkenalkan konsep reseptor yang pertama kali dan kemudian dikembangkan olehEhrlich.Ehrlich(1907), memperkenalkan istilah reseptor dan membuat konsep sederhana tentang interaksi obat-reseptor yaitucorpora non agunt nisi fixataatau obat tidak dapat menimbulkan efek tanpa mengikat reseptor.

B.Teori PendudukanClark(1926), memperkirakan bahwa satu molekul obat akan menempati satu sisi reseptor dan obat harus diberikan dalam jumlah yang berlebih agar tetap efektif selama proses pembentukan kompleks.Obat akan berinteraksi dengan reseptor membentuk kompleks obat-reseptor.Clarkhanya meninjau dari segi agonis saja yang kemudian dilengkapi olehGaddum(1937), yang meninjau dari segi antagonis.Respons biologis yang terjadi setelah pengikatan obat-reseptor dapat merupakan:1.Rangsangan aktivitas (efek agonis)2.Pengurangan aktivitas (efek antagonis)

Ariens(1954) danStephenson(1956), memodifikasi dan membagi interaksi obat-reseptor menjadi dua tahap, yaitu:1.Pembentukan kompleks obat-reseptor2.Menghasilkan respons biologisSetiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan respons biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor.

Afinitas Efikasi O + R ----------> Kompleks O-R -----------> Respons biologis

O + R ----------> O-R ----------> Respons (+) : Senyawa agonis O-R ----------> Respons (-) : Senyawa antagonis Kompleks O-R ----------> Respons biologis Kompleks E-S -----------> Respons biologis R*