KIMIA MEDISINAL

42
f. Triamsinolon (Kenacort). Dosis oral 4-48 mg/hari, dalam dosis tunggal atau dosis terbagi. Triamsinolon asetonid (Kenalog). digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,025-0,5%, dioleskan 2- 4 kali per hari. Bentuk garam asetonid atau heksasetonid dapat digunakan untuk pemkaian parenteral, secara intramuskular, intraartikular atau intradermal. g. Euosuiolon, digunakan sebagai garam asetonid (Svnalar), untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,01-0,2%, dioleskan 3-4 kali sehari. h. Parametason (Parameson), merupakan glukokortikoid yang cukup kuat. Dosis oral: 2-24 mg/hari, dalam dosis tunggal atau terbagi. i. Deksametason (Oradexon, Fortecortin, Scandexon), diabsorpsi pada saluran cerna cukup eepat, ± 67% obat terikat oleh protein plasma, dengan waktu paro plasma ± 8-12 jam. Dosis oral 0,75-9 mg/hari, dalam dosis tunggal atau terbagi. Bentuk garam sodium fosfat, digunakan untuk pemakaian parenteral secara intramuskular atau intravena.

description

DRUG

Transcript of KIMIA MEDISINAL

Page 1: KIMIA MEDISINAL

f. Triamsinolon (Kenacort). Dosis oral 4-48 mg/hari, dalam dosis tunggal

atau dosis terbagi. Triamsinolon asetonid (Kenalog). digunakan untuk

pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,025-0,5%, dioleskan

2- 4 kali per hari. Bentuk garam asetonid atau heksasetonid dapat

digunakan untuk pemkaian parenteral, secara intramuskular, intraartikular

atau intradermal.

g. Euosuiolon, digunakan sebagai garam asetonid (Svnalar), untuk

pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,01-0,2%, dioleskan 3-

4 kali sehari.

h. Parametason (Parameson), merupakan glukokortikoid yang cukup kuat.

Dosis oral: 2-24 mg/hari, dalam dosis tunggal atau terbagi.

i. Deksametason (Oradexon, Fortecortin, Scandexon), diabsorpsi pada

saluran cerna cukup eepat, ± 67% obat terikat oleh protein plasma, dengan

waktu paro plasma ± 8-12 jam. Dosis oral 0,75-9 mg/hari, dalam dosis

tunggal atau

terbagi. Bentuk garam sodium fosfat, digunakan untuk pemakaian

parenteral secara intramuskular atau intravena.

j. Betametason (Betason, Celestone, Benoson), adalah isomer 16b-metil dan

deksametason. Aktivitas glikokortikoidnya sedikit lebih tinggi dibanding

deksametason. Dosis oral : 0,6-7,2 mg/hari, dalam dosis tunggal atau

terbagi. Bentuk basis atau ester dipropionat dan valerat digunakan untuk

pemakaian setempat, dalam bentuk krim, lotion atau salep dengan dosis

0,01-0,2%, dioleskan 2-3 dd. Bentuk garam asetat dan sodium fosfat

digunakan untuk pemakaian parenteral, secara intramuskular atsu

intravena.

k Fluokortolon (Ultralan), merupakan glukokorakoid yang moderat. Dosis

oral: 20 mg/hari, dalam dosis tunggal atau terbagi.

l Aklometason, digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim

atau salep 0,05 %, dioleskan 1-2 kali sehari.

Page 2: KIMIA MEDISINAL

m. Amsinodid, digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau

salep 0,91%, dioleskan 1-2 kali sehari.

n. Klobetasol, dalam bentuk ester propionat (Dermovate) digunakan untuk

pemakain setenpat dalam bentuk krim atau salep 0,05%, dioleskan 1-2 kali

sehari.

o. Desonid (Apolar), digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk

krim atau salep 0,05 %, dioleskan 2-3 kali sehari.

p. Monetason furoat (Elocon), digunakan untuk pemakaian setempat dalam

bentuk krim atau salep 0,1 %, dioleskan 1 kali sehari.

q. Desoksimetason (Esperson), digunakan untuk pemakaian setempat dalam

bentuk gel 0,05% atau salep 0,25%, dioleskan 2 kali sehari.

r. Halcinodid (Halog), digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk

krim 0,1%, dioleskan 2-3 kali sehari.

s. Diflukortolon, dalam bentuk ester valerat (Nertsona) digunakan untuk

pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,1-0,3%. dioleskan 1-2

kali sehari.

B. HORMON KELAMIN

Hormon kelamin pada umumnya merupakan turunan steroid,

molekulnya bersifat planar dan tidak lentur. Kerangka dasarnya adalah

siklopentanaperhidrofenanten yang bersifat kaku (rigid)

Ada tiga aspek stereokimia hormon kelamin yang penting diketahui

karena dapat mempengaruhi aktivitas, yaitu:

1. Letak gugus pada cincin, aksial atau ekuatorial.

2. Posisi gugus pada bidang, konfigurasi α atau β, dan isomer cia atau trans.

3. Konformasi cincin sikloheksan, bentuk kursi atau perahu

Hormon kelamin dibagi dalam empat kelompok yaitu hormon androgen,

hormon estrogen, hormon progestin dan obat kontrasepsi.

1. Hormon Androgen

Page 3: KIMIA MEDISINAL

Hormon androgen, seperti lestosteron dan dihidrotestosteron,

terutama dihasilkan oleh testis, dan dalam jumlah yang lebih kecil oleh

korteks adrenalis dan ovarium. Pada laki-laki hormon androgen

mempunyai beberapa fungsi fisiologis, seperti mengontrol perkembangan

dan pemeliharaan organ kelamin, mempengaruhi kemampuan penampilan

seksual, untuk pertumbuhan tulang rangka dari otot rangka, dan

merangsang perkembangan masa pubertas. Penggunaan utama hormon

androgen adalah untuk pengobatan keadaan ketidakcukupan hormon pada

laki-laki (hipogonadisme, hipopituitanisme), impotensi, osteoporosis, dan

tumor payudara. Selain itu hormon androgen juga digunakan sebagai

anabolik steroid untuk meningkatkan pertumhuhan (pada anak-anak)

karena mempercepat anabolisme protein dan merangsang hematopoiesis

untuk pengobatan anemia. Kadang-kadang androgen, dalam dosis rendah

digunakan untuk pengobatan dismenorhu, menghambat laktasi dan

pengobatan frigiditas pada wanita. Penggunaan hormon androgen sebagai

anabolik sering disalahgunakan, misal untuk doping bagi olahragawan.

Efek samping yang ditimbulkan oleh hormon androgen antara lain kelaki-

lakian, tumbuh rambut sekunder, mual, berjerawat, hiperkalsemia,

gangguan fungsi hati, sembab, dan gangguan siklus menstruasi (pada

wanita).

Mekanisme kerja hormon androgen

Horrnon androgen dapat meningkatkan transkrpsi dan atau translasi

ARN khas pada biosintesis protein. Testostaron oleh enzim 5α-reduktase

diubah menjadi 5α-dehidrotestosteron dan bentuk aktif lain dapat mengikat

reseptor khas yang terdapat pada testis; prostat, hipolisis dan hipotalamus.

Pengikatan ini menyebabkan perubahan konformasi dan menimbulkan

pengaktifan kompleks androgen-reseptor. Kompleks akan berpiridah dari

sitoplasma ke inti sel sasaran, mengikat tempat aseptor pada inti kromatin

dan mengaktifkan proses translasi. Pengaktifan ini merangsang sintesis

mARN khas, dan mARN yang terbentuk meninggalkan inti dan mulai

mengatur sintesis protein serta merangsang pertumbuhan sel.

Page 4: KIMIA MEDISINAL

Berdasarkan aktivitasnya hormon androgen dibagi menjadi dua

kelompok yaitu:

a. Senyawa androgenik, contoh testosteron, metiltestoteron, fluoksimesteron,

mesterolon dan metandrostenolon.

b. Senyawa anabolik, contoh : oksimetolon, stanozolol, nandrolon dan

etilestrenol.

Struktur turunan testosteron dapat dilihat pada Tabel 100.

Aktivitas androgenik beberapa hormon androgen dapat dilihat pada Tabel 101.

Tabel 100. Struktur beberapa turunan testosteron

Page 5: KIMIA MEDISINAL

Hubungan struktur dan aktivitas

a. Pemasukan gugus 3-keto dan 3α-hidroksi dapat meningkatkan aktivitas

androgenik.

b. Gugus 17β-hidroksi penting dalam hubungannya dengan pengikatan

reseptor oleh karena itu isomer 17β-hidroksi lebih aktif dibanding 17α-

hidroksi.

c. Testosteron, tidak dapat diberikan secara oral karena oleh bakteri usus

gugus 17β-hidroksi akan dioksidasi menjadi 17β-keto yang tidak aktif.

Selair itu testosteron mempunyai waktu paro pendek karena cepat

diabsorpsi dalam saluran cerna dan cepat mengalami degradasi hepatik.

d. Adanya gugus alkil pada C17α mencegah perubahan metabolisme gugus 17

hidroksi sehingga senyawa dapat diberikan secara oral, Contoh : 17α

metiltestostron, dapat diberikan secara oral, walaupun aktivitasnya hanya

setengah kali aktivitas testosteron bila dibandingkan dengan pemberian

secara intramuskular. Makin panjang rantai C gugus alkil makin menurun

aktivitas androgenik dan makin meningkat toksisitasnya. Contoh: 17α-

metiltestosteron lebih aktif dibanding 17a-etiltestosteron.

e. Esterifikasi pada gugus 17β-hidroksi dapat memperpanjang masa kerja

obat. Bentuk ester bersifat lebih non polar; lebih mudah larut dalam

jaringan lemak dan bila diberikan secara intramuskular dapat

menghasilkan respons sampai ± 2-4 minggu. Contoh : testosteron

propionat, testosteron enantat, testosteron fenilpropionat dan testosteron

dekanoat. Testosteron propionat mempunyai awal kerja cepat dan masa

kerja yang lebih pendek dibanding ester-ester lain.

f. Substitusi atom halogen menurunkan aktivitas androgenik senyawa,

kecuali substitusi pada atom C4 dan C9. Contoh : fluoksimesteron,

mempunyai aktivitas androgenik 10 kali lebih besar dibanding testosteron.

Analog testosteron yang sering digunakan sebagai androgenik antara lain

Page 6: KIMIA MEDISINAL

adalah mesterolon dan metandrostenolon. Metandrostenolon mempunyai

aktivitas androgenik ± sama dengan testosteron

g. Pemasukan atom C terhibridisasi sp2 pada cincin A membuat cincin

menjadi lebih planar dan meningkatkan kerapatan elektron senyawa, dan

hal ini akan meningkatkan aktivitas anabolik. Contoh: : oksimetolon,

mempunyai aktivitas androgenik : anabolik = 1:2,5 dan stanolol

mempunyai aktivitas androgenik : anabolik = 1 : 5.

h. Hilangnya gugus metil pada C19 (19-norandrogen) juga meningkatkan

aktivitas anabolik. Cøntoh : nandrolon (nortestosteron) dan etilestrenol,

mempunyai aktivitas androgenik : anabolik = 1 : 3.

Page 7: KIMIA MEDISINAL

Nandrolon, tidak mempunyai gugus alkil pada atom C17-α, sehingga

gugus 17-OH mudah dioksidasi oleh bakteri usus menjadi bentuk keto

yang tidak aktif. Oleh karena itu nandrolon hanya diberikan secara

intramuskular dalam bentuk ester fenilpropionat atau dekanoat.

i. Adanya ikatan rangkap pada atom C5-C10 (tibolon), akan memperlemah

efek androgenik, demikian pula terhadap efek estrogenik dan

progestogenik.

Contoh senyawa androgenik:

a. Metiltestosteron, dalam sediaan sering dikombinasi dengan vitamin

(Androtol, Neo-testophos, Hormoviton), untuk pengobatan impotensi pada

laki-laki. Dosis oral: 5 mg 3 dd

b. Testosteron enantat (Testoviron-Depot), merupakan obat terpilih untuk

hipogonadisme, dan untuk mengembangkan atau memelihara karakteristik

seksual sekunder pada pria yang kekurangan androgen. Testosteron

enantat merupakan pra-obat dengan masa kerja panjang. Di tubuh obat

terhidrolisis secaa perlahan-lahan melepaskan testosteron aktif. Kadar

darah tertinggi dicapai 2-3 hari setelah pemberian intramuskular. Dosis

1.M.: 200 mg, tiap 2 minggu atau 400 mg tiap 1 bulan. Testosteron

propiona, mempunyai awal kerja lebih cepat dengan masa kerja yang lebih

pendek dibanding ester- ester testosteron lain. Dosis 1.M. : 25 mg 3 kali

per minggu.

c. Fluoksimesteron (Halotestin), merupakan androgen dengan aktivitas

tinggj, 5-10 kali lebih aktif dibanding testosteron. Dapat diberikan secara

oral, terutama digunakan untuk pengobatan pria yang kekurangan

androgen. Dosis oral 2-10 mg per hari.

d. Mesterolon (Proviron), rnerupakan androgen yang dapat digunakan secara

oral. Dosis oral awal : 25 mg 3 dd untuk peme!iharaa 25 mg 1 dd

e. Metandrrostenomon (Neo Anabolene, Dianabol), merupakan senyawa

androgen yang digunakan untuk pengobatan osteoporosis, terutama pada

Page 8: KIMIA MEDISINAL

wanita setelah menopause, sering pula digunakan sebagai anabolik untuk

hewan. Dosis oral : 2,5-5 mg 1 dd.

Contoh senyawa anabolik:

a. Etilestrenol (Orgabolin), selain sebagai anabolik juga digunakan untuk

pengobatan penyakit debil yang kronik pada usia lanjut. Dosis oral : 2 mg

1-2 dd.

b. Nandrolon fenilpropionat (Durabolin), digunakan untuk anabolik pada

anak-anak, pengobatan osteoporosis dan penyakit debil yang kronik. Dosis

1.M.: 25-50 mg, setiap minggu. Nandrolon dekanoat (Deca-durabalin),

dosis 1.M. : 50-100 mg setiap 2-4 minggu.

c. Stanozolol (Winstrol), merupakan anabolik yang kuat dan dapat diberikan

secara oral. Anaboiik ini sering disalahgunakan sebagai doping. Dosis

oral: 2 mg 3 dd.

Contoh hormon androgen untuk penggunaan lain-laini:

a. Tibolon (Livial), digunakan untuk pengobatan gejala pasca menopause.

Dosis oral : 2,5 mg 1 dd.

b. Danazol (Azol, Danocrine), senyawa androgen dengan efek yang relatif

lemah untuk memperkecil efek samping. Dosis oral untuk pengobatan

endometnios: 200 mg 2 dd.

2. Hormon Estrogen

Estrogen adalah hormon kelamin wanita, pada wanita diproduksi oleh

ovarium, plasenta dan korteks adrenalis sedang pada laki-laki diproduksi oleh

testis dan korteks adrenalis. Sebagian besar hormon estrogen alami pada

manusia adalah estradiol, estron dan estriol. Estradiol dikeluarkan oleh

ovarium dan segera mengalami dehidrogenasi menjadi estron, kemudian

dimetabolisis menjadi estniol dan dikeluarkan melaluj urin. Estron adalah

hormon estrogen alami yang paling banyak dalam darah.

Page 9: KIMIA MEDISINAL

Di klinik hormon estrogen digunakan untuk pcngobatan

ketidaknorrnalan sistem reproduksi wanita, pengobatan karsinoma tertentu

seperti tumor prostat dan payudara, dan untuk kontrasepsi oral. biasanya

dikombinasi dengan hormon progestin.

Estrogen juga sangat berguna untuk pengobatan dismenorhu,

amenerhu, endometriosis. menstruasi yang tidak normal, osteoporosis,

kegagalan pengembangan cvarium dan untuk mengontrol sindrom sesudah

menopausa.

Efek samping yang ditimbulkan antara lain mual, gangguan saluran

cerna, sakit kepala, ketegangan payudara, spoting, kegemukan dan

tromboemboli.

Mekanisme kerja homon estrogen

Hormon estrogen dapat menyebabkan beberapa efek biologis pada

organ sasaran. Pada ovarium merangsang pertumbuhan folikular, pada uterus

merangsang pertumbuhan endometrium, pada vagina menyebabkan

kornifikasi (pendangkalan) sel epitel, pada serviks dapat meningkatkan sekresi

lendir dan nenurunkan kekentalan lendir, dan pada kelenjar pituitari dapat

merangsang pengeluaran gonadotropn. Pengikatan estrogen dengan reseptor

khas dalam sitoplasma atau protein di luar inti nenyebabkan perubahan bentuk

konformasi protein sehingga memudahkan penetrasi kompleks estrogen-

reseptor ke dalam inti sel. Kompleks kemudian mengikat sisi aseptor di

kromosom, memicu sintesis mRNA dan protein, sehingga meningkatkan

pertumbuhan serta perkembangan jaringan saluran reproduksi.

Berdasarkan sumbernya estrogen dibagi menjadi beberapa kelompok

sobagai berikut:

a. Estrogen steroid

1) Estrogen alami, Contoh : estiadiol, estriol dan estron.

2) Estrogen teresterifikasi. Contoh : estradiol benzoat, estradiol

dipropionat, estradiol valerat, estradiol sipionat dan estradiol enantat.

3) Estrogen terkonjugasi. Ccntoh : senyawa estrogen terkonjugasi.

Page 10: KIMIA MEDISINAL

4) Turunan semisinetik. Contoh : asam doisinolat, etinileadiokmeatranil

dan kuinestrot

b. Estrogen non steroid (Estrogen sintetik)

Contoh : benzestrol zenestrol, dietilstilbestrol, hekeestrol, klorotrianisen

dan metalenestril.

a. Estrogen Steroid

Estrogen steroid adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek estroginik

dan mengandung inti steroid.

Contoh : estron, estriol, estradiol, etinilestradiol, mestianol dan kuinestrol.

Hubungan struktur–aktivitas

1) Allen dan Doissy (1923), telah dapat mengisolasi dari ekstrak ovarium

wanita senyawa-senyawa turunan steroid yang mempunyai aktivitas

estrogenik, yaitu estron, estriol dan 17β-estradiol. Penelitian lebih

lanjut menunjukkan bahwa 17β-estradiol mempunyai aktivitas

estrogenik tiga kali lebih besar dibanding estron dan enam kali lebih

besar dibanding estriol. 17β-estradiol mudah dipecah dan menjadi

tidak aktif oleh mikroorganisme dalam saluran cerna. Senyawa cepat

diabsorpsi di usus dan cepat pula dimetabolisis di hati. Oleh karma itu

17β-estradiol hanya aktif pada pemberian intramuskular, sedang

pemberian secara oral menurunkan aktivitas secara drastis.

2) Penelitian mengenai hubungan struktur dan aktivtas menunjukkan

bahwa hilangnya atom O yang terikat pada C3 dan C17 epimerisasi

gugus 17β-hidroksi menjadi konfigurasi 17α dan adanya ikatan

rangkap pada cincin B dapat menurunkan aktitas estrogenik

Page 11: KIMIA MEDISINAL

3) Perluasan cincin D akan menurunkan aktivitas estrogenik secara

drastis. D-Homoestradiol dan D-homoestron mempunyai aktivitas

yang lebih rendah dibanding estradiol dan estron.

4) Modifikasi struktur estron menunjukkan bahwa pemasukan gugus OH

pada posisi C6, C7 dan C11 menurunkan aktivitas estrogenik. Dalam

suasana basa kuat (KOH), cincin D dan estron akan pecah,

membentuk asam doisinolat, yang mempunyai aktivitas estrogenik

lebih besar dibanding estron. Hal ini menunjukkan bahwa cincin D

kurang berperan terhadap aktivitas estrogenik.

5) Esterifikasi gugus 17β-hidroksi atau 3-hidroksiestradiol dapat

memperpanjang masa kerja obat oleh karena pada in vivo bentuk ester

dihidrolisis dengan lambat, melepaskan estrogen bebas secara

perlahan-lahan. Bentuk ester ini hanya aktif pada pemberian secara

intamuskular. Contoh bentuk ester dan estradiol antara lain adalah

ester 3-benzaat, 3,17-dipropionat, 17-valerit dan ester 17-

siklopentilpropionat (sipionat).

Page 12: KIMIA MEDISINAL

6) Bentuk eter estradiol mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar,

penembusan membran biologis menjadi lebih baik sehingga dapat

meningkatkan aktifitas estrogenik dan memperpanjang masa kerja

obat. Struktur dan aktivitas estrogenik bentuk eter 2-tetahidropiranil

dari estradiol dapat dilihat pada Tabel 102.

Dari tabel 02 terlihat bahwa bentuk eter 2-tetrahidropiranil pada posisi

3 dan 17 dan estradiol mempunyai aktivitas estrogenik yang jauh lebih

besar dibanding estradiol. 3,17-Bis(2-tetrahidropiranil).estradiol,

mempunyai aktivitas estrogenik yang lebih rendah dibanding estradiol

karena senyawa mempunyai kelarutan dalam lemak sangat tinggi dan

praktis tidak larut dalam cairan sel, sehingga tertahan dalam membran

biologis dan tidak dapat dibawa oleh cairan sel menuju ke reseptor.

7) Pemasukn gugus etinil pada posisi 17α dapat memperlambnt proses

oksidasi estradiol oleh bakteri usus karena adanya pengaruh halangan

ruang, sehingga pada pemberian secara oral aktivitas estrogenik 17α-

etinilestradiol 15-20 kali lebih besar dibanding aktvitas estradiol;

sedang pada pemberian secara intramuskular aktivitasnya sama.

8) Bentuk eter pada gugus 3-hidroksi dan 17α-etinilestradiol akan

meningkatkan kelarutan dalam lemak dan mmperpanjang masa kerja

obat. Contoh : 17a-etinilestradiol-3-metileter (metranol), mempunyai

masa kerja lebih panjang dibanding 17a-etinilestradiol

Page 13: KIMIA MEDISINAL

Etinilestradiol dan mestranol banyak digunakan sebagai kontrasepsi

oral dikombinasi dengan hormon progestin; 17a-Etinilestradiol-3-

siklopentileter (Kuinestrol) mempunyai kelarutan dalam lemak sangat

tinggi, di tubuh membentuk depo kemudian senyawa induk aktif

dilepaskan dengan perlahan-lahan sehingga kuinestrol mempunyai

masa kerja sangat panjang, kurang lebih satu bulan.

Page 14: KIMIA MEDISINAL

Contoh hormon estrogen steroid

1) Estrogen terkonjugasi alami (Premarin), mengandung campuran

sodium estron sulfat (50-60%) dan sodium ekuilin sulfat (20-

35%), didapat dengan cara ekstraksi urin kuda hamil. Premarin

digunakan untuk pengobatan gejala-gejala yang tidak

menyenangkan sesudah menopausa osteoporosis dan atropi

vaginitis dan uretritis. Dosis oral: 1,25-2,5 mg 1-3 dd, selama 3

minggu per bulan.

2) Estradiol, aktivitasnya 3 kali lebih besar dibanding estron. Pada

umumnya digunakan dalam bentuk ester benzoat, valerat, sipionat

atau dipropionat dan diberikan secara intramuskular untuk

meningkatkan masa kerja obat. Dosis oral: 0,2-0,5 mg 1-3 dd.

Dosis bentuk ester 1.M.: ekuivalen dengan 0,22-1,5 mg estradiol,

2-3 ksli per minggu.

3) Etinilestradiol (Lynoral), secara oral aktivitasnya 15-20 kali lebih

besar dibanding estradiol. Etinilestradiol digunakan untuk

pengobatan kekurangan estrogen. Kombinasi dengan hormon

progestin efektif untuk kontrasepsi oral. Dosis oral : 0,05 mg 1-3

dd.

4) Mestranol, adalah bentuk 3-metilester dan etiniletradiol. Mestranol

digunakan sebagai kontrasepsi oral, dikombinasi dengan hormon

progestin seperti nonetindron. Dosis oral: 0,05 mg/hari.

b. Estrogen Non Steroid

Estrogen non steroid adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek

estrogeaik dan strukturnya tidak mengandung inti steroid. Contoh

dietilstilbestrol, heksestrol, benzestrol, dienestrol dan kiorotrianisen.

Hubungan.struktur dan aktivitas

Menurut hipotesis Schueler (1946), ada persamaan jarak kritik

antara gugus-gugus yang dapat membentuk ikatan hidrogen, seperti gugus

hidroksil keton dan hidroksil fenol, dari hormon estrogen non steroid dan

Page 15: KIMIA MEDISINAL

estrogen steroid. Jarak antara gugus 3-OH dan 17-OH dari estradiol

mempunyai persamaan dengan jarak antara gugus-gugus hidroksil fenol

dan dietilstilbestrol yaitu ± 1 14,5 Å. jarak ini sangat penting dalam

hubungannva dengan pengikatan obat-reseptor. Dari studi kristalogafi

dengan sinar x didapatkan bahwa sebenarnya jarak antara gugua-gugus

hidroksi dari estradiol adalah 10,9 Å sedang jarak antara gugus-gugus

hidroksil fenol dari dietilstilhestrol = 12,1 Å. Dalam plasma, estradiol

terdapat dalam bentu hidrat, dimana jarak antara gugus 3-OH dengan air

hidrat = 12,1 Å, sehingga diduga bahwa air juga mempunyai peran penting

terhadap efek estrogenik.

Selain jarak kritik, aspek stereokimia juga berpengaruh terhadap

aktivitas biologis hormon estrogen non steroid. Bentuk trans-

dietlistilbestrol mempunyai aktivitas estrogenik ± 10 kali lebih besar

dibanding dengan isomer cis. Hal ini disebabkan pada isomer trans letak

gugus-gugus fenol dan gugus-gugus etil saling berjauhan, pengaruh

reonansi dan dayn tolak-mnenolak sterik minimal sehingga mempunyai

kestabilan yang lebih besar dibanding isomer cis. Hasil reduksi

dietilstitbestrol adalah heksestrol; senyawa ini mempunyai 2 atom C

asimnetrik dan dapat membentuk isomer meso dan treo. Meso-heksestrol

mempunyai aktifitas estrogenik jauh lebih besar dibanding isomer treo

karena pengaruk daya tolak-menolak sterik yang lebih kecil. Meskipun

demikian, dibanding dengan dietilstibestrol, ativitas estrogenik meso-

heksestrol lebih rendah.

Page 16: KIMIA MEDISINAL

Semua hormon estrogen non steroid aktif pada pemberian secara oral. Esterifikasi

gugus hidrokil fenol dan dietilstilbestrol dengan 2 molekul asam propionat atau

asam fosfat akan memperpanjang masa kerja obat dan menurunkan efek samping.

Beazestrol dan diesestrol mempunyai aktivitas estrogenik hampir sama dengan

dietilstilbestrol.

Klorotrianisen merupakan pra-estrogen, di tubuh dimetabolisis menjadi

senyawa estrogen aktif. Senvawa mempunyai aktivitas estrogenik lebih rendah

dibanding dietilstilbestrol tetapi masa kerjanya lebih panjang.

Struktur dan aktivitas turunan dietilstilbestrol dapat dilihat pada Tabel 103.

Hubungan struktur dan aktivitas turunan dietilstilbestrol

1) Yang aktif sebagai estrogenik adalah bentuk isomer trans, sedang bentuk

isomercis aktivitasnya rendah.

Page 17: KIMIA MEDISINAL

2) Gugus hidroksil fenol sangat penting untuk aktivitas estrogenik; penggantian

dengan gugus lain menurunkan aktivitas secara drastis.

3) Aktivitas maksimum dicapai bila R3 dan R4 adalah gugus etil; pengurangan

atau penambahan jumlah atom C menurunkan aktivitas estrogenik.

Page 18: KIMIA MEDISINAL

Contoh

Dietilstilbestrol (Stilboestrol), bentuk isomer trans mempunyai aktivitas ± 10

kali lebih besar dibending isomer cis. Aktivitas estrogenik isomer trans kurang

lebih sama dengan aktivitas estron; Dietilstilbestrol juga mempunyai efek

antikanker, digunakan untuk pengobatan kanker payudara dan kanker prostat.

Aborpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, di tubuh mengalami

metabolisme secara perlahan-lahan. Tidak boleh diberikan pada wanita hammil

karena meningkatkan kecenderungan kanker serviks. Dosis oral untuk

estrogenik: 0,2-2mg 1 dd, untuk kanker payudara: 15 mg 1 dd, untuk kanker

prostat: 1-3 mg 1 dd.

Page 19: KIMIA MEDISINAL

c. Antiestrogen

Antiestrogen (antagonis estrogen), adalah senyawa yang digunakan

sebagai perangsang ovulasi karena mempunyai efek langsung terhadap

hipotalamus dalam meningkatkan produksi Folicle Stimulating Hormone

(lFSH). Mekanisme kerja antiestrogen diduga melalui pemblokan hambatan

kembali dari estrogen yang dihasilkan oleh ovarium.

Contoh:

1) Elomifen sitrat (Profertil, Mestrolin), digunakan untuk pengobatan

ketidaksuburan pada wanita (infertilitas) dan pengobatan oligosperma pada

pria. Efek samping yang ditimbulkannya antara lain pembesaran ovarium,

ketidaknyamanan pada abdominal, mual, depresi, sakit kepala, insomnia

dan kehamilan kembar dengan insiden ± 10%. Dosis : 50 mg 1 dd, selama 5

hari, dimulai 5 hari setelah siklus menstruasi. Bila kehamilan tidak terjadi

dosis dapat ditingkatkan sampai 100 mg/hari pada siklus menstruasi

berikutnya.

2) Human Menopausal Gonadotropin (HMG), adalan ekstrak yang didapat

dari kelenjar pituitari manusia atau dari urin wanita postmenopausa. HMG

digunakan untuk pcngobatan ketidaksuhuran wanita (infertilitas) dan

pengobatan oligosperma pada pria. Efek samping yang ditimbulkan antara

lain pembesaran ovarium, ketidaknyamanan pada perut dan kehamilan

kembar dengan insiden 10-20%. Dosis 75-150 IU, 2-3 kali per minggu.

Page 20: KIMIA MEDISINAL

3. Hormon Progestin

Progestin adalah hormon kelamin laki-laki. Secara alamiah dikeluarkan

terutama oleh korpus luteum dan plasenta. Bagian terbesar dari progestin alami

adalah progesteron, sebagai hasil biosintesis kolesteroi. Progesteron, biasanya

berhubungan dengan estrogen, terlibat dalam beberapa proses fisiologis

penting, seperti perdarahan pada menstruasi normal, pelepasan ovum dan

pembuatan endometrium uterus ntuk menerima ovum yang telah mengalami

fertilisasi, monekan ovulasi padakehamilan, meningkatkan pergerakan uterus,

menunjang pengembangan janingan payudara dan memelihara kehamilan.

Progestin digunakan untuk pengobatan pada keadaan ketidakcukupan

progesteron, seperti amenorhu, dismenorhu, ketidaknormalan perdarahan

uterus dan endmetriosis. Selain itu juga digunakan untuk pengobatan

ketidaksuburan (infertilitas) dan pengobatan kanker endometrium. Turunan

progesteron juga banyak digunakan sebagai kontrasepsi, dalam bentuk tunggal

maupun bentuk kombinasi dengan hormon estrogen.

Efek samping yang ditimbulkan progestin antara lain, depresi, sakit

kepala, kegemukan. gangguan siklus menstruasi dan spoting amenorhu. Tidak

boleh diberikan pada ibu yang hamil di bawah 4 bulan karena menimbulkan

malformasi fetus.

Mekanisme kerja hormon progestin

Progestin terdapat dalam sejumlah jaringan seperti uterus, ovanium,

hati, ginjal, serviks, kelenjar adrenalis, hipotalamus dan vagina. Reseptor

sitoplasma khas terdapat pada sel uterus. Efek progestin biasanya berhubungan

dengan hormon estrogen, yang melibatkan beberapa proses fisiologis penting,

seperti perdarahan normal pada menstruasi, pelepasan ovum, menyiapkan

endometrium uterus untuk menerima ovum, menghentikan kontraksi uterus,

memelihara kehamilan den menunjang perkembangan jaringan payudara. Efek

pemblokan terhadap kontraksi miometrium uterus kemungkinan disebabkan

oleh peningkatan potensial membran, penghambatan pengangkutan ion kalium

pada membran sel atau penghambatan pernapasan mitokondria.

Page 21: KIMIA MEDISINAL

Peran hormon progestin pada siklus menstruasi dan mekanisme

kerjanya sebagai kontrasepsi dijelaskan pada bab obat kontrasepsi.

Berdasarkan struktur kimianya hormon progestin dibagi menjadi dua

kelompok, yaitu turunan progesteron dan turunan testosteron.

a. Turunan progesteron

1) Progestin alami dan esternya, contoh progesteron dan

hidroksiprogesteronkaproat.

2) Turunan progesteron, contoh : klormadinon asetat, didrogesteron

medroksiprogesteron asetat dan inegestrol asetat.

3) Turunan 19-norprogesteron, contoh: amadinon asetat dan nomegestrol

asetat

b. Turunan testosteron

1) Turunar testosteron, contoh : dimetisteron dan etistenon.

2) Turunan 19-nortestosteron, contoh alilestrenol, etinodiol diasetat,

levonorgestrel, linestrenol, noretidron, noretinodrel, norgestrel dan

kuingestanol asetat.

a. Turunan Progesteron

Progesteron. didapat dari hasil ekstraksi ovarium hewan atau dibuat secara

sintetik dan diosgenjn. Progesteron cepat dimetabolisis dalam tubuh, waktu

paronya kurang lehih 5 menit, sehingga tidak efektif bila diberikan secara oral.

Pemberian secara intramuskular aktivitasnya 12 kali lebih besar dibanding

secara oral.

Hubungan, struktur-aktivitas

1) Djerassi (1953), telah dapat mensintesis l9-norprogesteron yang pada

pemberian secara intramuskular ternyata mempunyai aktivit 8 kali lebih

besar dibanding progesteron.

2) Bentuk ester dari l7α-hidroksirogesteron mempunyai aktivitas lebih tinggi

dan masa kerja yang lebih panjang dibanding progesteron. Hal ini

disebabkan gugus 17α-ester dapat mencegah reduksi gugus keton pada C

menjadi gugus alkohol yang tidak aktif. Selain itu bentuk aster dapat

Page 22: KIMIA MEDISINAL

meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak, membentuk depo, dan

ester dilepaskan secara perlahan-lahan Bentuk ester tersebut kemudian

mengalami hidrolisis melepaskan obat aktif sehingga masa kerja obat

menjadi lebih panjäng. Contoh : l7α-hidroksiprogesen kaproat.

3) Adanya gugus metil pada posisi C6a dapat menurunkan kecepatan reduksi

ikatan rangkap C4 dan gugu 3-keto serta meningkatkan kelarutan dalam

lemak sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang Contoh:

medroksipogesteron asetat.

4) Aktivitas progestin turunan 17α-asetoksiprogesteron meningkat bila ada

substitusi gugus metil atau klor pada posisi C6α dan ikatan rangkap pada

posisi C6-7. Contoh megestrol asetat dan klormadinon asetat. Megestrol

asetat digunakan untuk pengobatan kanker payudara dan karsinoma

endometrial. Didrogesteren adalah bentuk isomer cis pada hubungan

cincin B dan C dan 6-7-dehidroprogesteron. Senyawa ini digunakan untuk

memelihara kehamilan, tidak menimbulkan efek maskulinisasi, androgenik

dan estrogenik.

Page 23: KIMIA MEDISINAL

Contoh:

1) Progesteron, pada pemberian secara oral mempunyai aktivitas yang rendah

sehingga hanya diberikan secara intramuskular. Progesteron digunakan

untuk pengobatan gangguan menstruasi. Dosis I. M : 5-25 mg 1 dd,

diberikan 8-10 hari sebelum menstruasi. Pemberian melalui bukal hanya

sedikit lebih aktif dibanding secara oral.

2) Hidroksiprogesteron kaproat (Proluton Depot), digunakan untuk

pengobatan gangguan menstruasi dan karker uterus. Aktivitasnya lebih

besar dan mempunyai masa kerja yang lebih panjang dibanding

progesteron. Dosis untuk gangguan menstruasi 1.M : 375 mg/bulan, untuk

kanker uterus 1.M.: I g/minggu.

3) Medroksiprogestoron asetat (Provera), aktif secara oral, digunakan untuk

pengobatan amenorhu sekunder, gangguan menstruasi, endometriosis dan

kanker uterus. Bentuk suspersinya (Depo-Frovera) diberikan secara

intramuskular, efektif sebagai obat kontrasepsi selama ± 3 bulan. Dosis

oral : 2,5-10 mg/hari, untuk: endometriosis 1.M.: 50 mg/ minggu, untuk

kanker eterus 1.M. : 0,4-1 g/minggu.

4) Didrogesteron (Duphaston), digunakan untuk mencegah keguguran, untuk

pengobatan kelainan menstruasi (amenorhu dan dimenorhu),

endometriosis dan ketidaksuburan. Dosis: 10 mg 2 dd.

b. Turunan Testosteron

Turunan testosteron adalah progestin sintetik pertama yang dgunakan

secara oral untuk pengobatan ketidaknormalan menstruasi. Turunan tersebut

disintesis dari androstan (hormon kehamilan pria)

Page 24: KIMIA MEDISINAL

2. Turunan 19-nortestoteron

Contoh : allestrenol, etinodiol diasetat, gestoden, levo-norgested,

noretindron, norettindron, norgestiel dan kuingestanol asetat.

a. Turunan progesteron

Progesteron didapat dari hasil ekstraksi ovarium hewan atau dibuat

secara sintetik. Progesteron cepat dimetabolisis dalam tubuh, waktu paronya

kurang lebih 5 menit, sehingga tidak efektif bila diberikan secara oral.

pemberian secara intramuskular aktivitasnya 12 kali lebih besar dibandingkan

secara oral.

Hubungan struktur-aktivitas

a. Djerassi (1953), telah dapat mensintesis l9-norprogesteron yang pada

pemberian secara intramuskular ternyata mempunyai aktivit 8 kali lebih

besar dibanding progesteron.

b. Bentuk ester dari l7α-hidroksirogesteron mempunyai aktivitas lebih tinggi

dan masa kerja yang lebih panjang dibanding progesteron. Hal ini

disebabkan gugus 17α-ester dapat mencegah reduksi gugus keton pada C

menjadi gugus alkohol yang tidak aktif. Selain itu bentuk aster dapat

meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak, membentuk depo, dan

ester dilepaskan secara perlahan-lahan Bentuk ester tersebut kemudian

mengalami hidrolisis melepaskan obat aktif sehingga masa kerja obat

menjadi lebih panjäng. Contoh : l7α-hidroksiprogesen kaproat.

Page 25: KIMIA MEDISINAL

c. Adanya gugus metil pada posisi C6a dapat menurunkan kecepatan reduksi

ikatan rangkap C4 dan gugu 3-keto serta meningkatkan kelarutan dalam

lemak sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang

Contoh: medroksipogesteron asetat.

5) Aktivitas progestin turunan 17α-asetoksiprogesteron meningkat bila ada

substitusi gugus metil atau klor pada posisi C6α dan ikatan rangkap pada

posisi C6-C7.

Contoh megestrol asetat dan klormadinon asetat.

Megestrol asetat digunakan untuk pengobatan kanker payudara dan

karsinoma endometrial.

Didrogesteren adalah bentuk isomer cis pada hubungan cincin B dan C dan

6-7-dehidroprogesteron. Senyawa ini digunakan untuk memelihara

kehamilan, tidak menimbulkan efek maskulinisasi, androgenik dan

estrogenik.

Contoh:

1. Progesteron, pada pemberian secara oral mempunyai aktivitas yang rendah

sehingga hanya diberikan secara intramuskular.

Progesteron digunakan untuk pengobatan gangguan menstruasi.

Dosis I. M : 5-25 mg 1 dd, diberikan 8-10 hari sebelum menstruasi.

Pemberian melalui bukal hanya sedikit lebih aktif dibanding secara oral.

2. Hidroksiprogesteron kaproat (Proluton Depot), digunakan untuk

pengobatan gangguan menstruasi dan karker uterus. Aktivitasnya lebih

besar dan mempunyai masa kerja yang lebih panjang dibanding

progesteron.

Page 26: KIMIA MEDISINAL

Dosis untuk gangguan menstruasi 1.M : 375 mg/bulan

Untuk kanker uterus 1.M.: I g/minggu.

3. Medroksiprogestoron asetat (Provera), aktif secara oral, digunakan untuk

pengobatan amenorhu sekunder, gangguan menstruasi, endometriosis dan

kanker uterus. Bentuk suspersinya (Depo-Frovera) diberikan secara

intramuskular, efektif sebagai obat kontrasepsi selama ± 3 bulan.

Dosis oral : 2,5-10 mg/hari,

Dosis untuk: endometriosis 1.M.: 50 mg/ minggu

Untuk kanker eterus 1.M. : 0,4-1 g/minggu.

4. Didrogesteron (Duphaston), digunakan untuk mencegah keguguran, untuk

pengobatan kelainan menstruasi (amenorhu dan dimenorhu),

endometriosis dan ketidaksuburan.

Dosis: 10 mg 2 dd.

b. Turunan Testosteron

Turunan testosteron adalah progestin sintetik pertama yang dgunakan

secara oral untuk pengobatan ketidaknormalan menstruasi. Turunan tersebut

disintesis dari androstan (hormon kehamilan pria)

Hubungan struktur-aktivitas

a. Pemasukan gugus etinil pada posisi 17α-testosteron (etisteron). dapat

mencegah oksidasi gugus 17β -hidroksi menjadi 17β-keto oleh bakteri

usus, sehingga senyawa dapat diberikan secara oral. Selain itu adanya

gugus l7α-etinil dapat meningkatkan kerapatan elektron sehingga

menunjang interaksi obat-resepior, meningkatkan aktivitas progeston dan

menurunkan aktivitas anabolik.

Aktivitas etisteron pada pemberian secara oral 15 kali lcbih besar

dibanding aktivitas progesteron, sedang pada pemberian seara parenteral

aktivitasnya lebih rendah yaitu sepertiga aktivitis progesteron.

b. Pemasukan gugus metil pada posisi 6α dapat menghambat metabolisme

dan meningkatkan aktivitas progestin.

Contoh : 6α-metil, 17α-propiniltestosteron (dimetisteron).

Page 27: KIMIA MEDISINAL

c. Hilangnya gugus metil pada C 19 dari struktur testoteron (19

nortestoteron) akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan aktivitas

androgen.

Turunan 19- nortestoteron mempunyai aktivitas penghambatan ovulasi

yang tinggi. 17α-etinil-19- nortestoteron (noretindron) pada pemberiaan

secara oral aktvitasnya 5-15 kali lebih besar dibandingkan aktivitas

progesteron.

Noretindron pada pemberian secara oral aktivtasnya 10 kali lebih besar

dibanding isomernya (noretinodrel), tetapi pada pemberian secara

subkutan aktivitasnya hampir sama.

d. Penambahan gugus metil pada C18, misal pada norgestrel, meningkatkan

aktivitas progestin

e. Bentuk ester pada gugus 17β-hidroksi mempunyai masa kcrja lebih

panjang, Contoh : noretindron asaetat, noretindron enantat dan etinodol

diasetat.

f. Hilangnya gugus keto pada C3, misal pada linestrenol dan alilestrenol,

meningkatkan aktivitas androgenik.

Page 28: KIMIA MEDISINAL

Hormon progestin yang sering digunakan sebagai oral kontrasepsi dalam

bentuk kombinasi dengan hormon estrogen adalah noretindron. levo-

norgestrel, etinodio, diasetat dan linestrenol

Page 29: KIMIA MEDISINAL