KIMIA MEDISINAL
-
Upload
yosafat-mustikoarto -
Category
Documents
-
view
233 -
download
19
description
Transcript of KIMIA MEDISINAL
f. Triamsinolon (Kenacort). Dosis oral 4-48 mg/hari, dalam dosis tunggal
atau dosis terbagi. Triamsinolon asetonid (Kenalog). digunakan untuk
pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,025-0,5%, dioleskan
2- 4 kali per hari. Bentuk garam asetonid atau heksasetonid dapat
digunakan untuk pemkaian parenteral, secara intramuskular, intraartikular
atau intradermal.
g. Euosuiolon, digunakan sebagai garam asetonid (Svnalar), untuk
pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,01-0,2%, dioleskan 3-
4 kali sehari.
h. Parametason (Parameson), merupakan glukokortikoid yang cukup kuat.
Dosis oral: 2-24 mg/hari, dalam dosis tunggal atau terbagi.
i. Deksametason (Oradexon, Fortecortin, Scandexon), diabsorpsi pada
saluran cerna cukup eepat, ± 67% obat terikat oleh protein plasma, dengan
waktu paro plasma ± 8-12 jam. Dosis oral 0,75-9 mg/hari, dalam dosis
tunggal atau
terbagi. Bentuk garam sodium fosfat, digunakan untuk pemakaian
parenteral secara intramuskular atau intravena.
j. Betametason (Betason, Celestone, Benoson), adalah isomer 16b-metil dan
deksametason. Aktivitas glikokortikoidnya sedikit lebih tinggi dibanding
deksametason. Dosis oral : 0,6-7,2 mg/hari, dalam dosis tunggal atau
terbagi. Bentuk basis atau ester dipropionat dan valerat digunakan untuk
pemakaian setempat, dalam bentuk krim, lotion atau salep dengan dosis
0,01-0,2%, dioleskan 2-3 dd. Bentuk garam asetat dan sodium fosfat
digunakan untuk pemakaian parenteral, secara intramuskular atsu
intravena.
k Fluokortolon (Ultralan), merupakan glukokorakoid yang moderat. Dosis
oral: 20 mg/hari, dalam dosis tunggal atau terbagi.
l Aklometason, digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim
atau salep 0,05 %, dioleskan 1-2 kali sehari.
m. Amsinodid, digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk krim atau
salep 0,91%, dioleskan 1-2 kali sehari.
n. Klobetasol, dalam bentuk ester propionat (Dermovate) digunakan untuk
pemakain setenpat dalam bentuk krim atau salep 0,05%, dioleskan 1-2 kali
sehari.
o. Desonid (Apolar), digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk
krim atau salep 0,05 %, dioleskan 2-3 kali sehari.
p. Monetason furoat (Elocon), digunakan untuk pemakaian setempat dalam
bentuk krim atau salep 0,1 %, dioleskan 1 kali sehari.
q. Desoksimetason (Esperson), digunakan untuk pemakaian setempat dalam
bentuk gel 0,05% atau salep 0,25%, dioleskan 2 kali sehari.
r. Halcinodid (Halog), digunakan untuk pemakaian setempat dalam bentuk
krim 0,1%, dioleskan 2-3 kali sehari.
s. Diflukortolon, dalam bentuk ester valerat (Nertsona) digunakan untuk
pemakaian setempat dalam bentuk krim atau salep 0,1-0,3%. dioleskan 1-2
kali sehari.
B. HORMON KELAMIN
Hormon kelamin pada umumnya merupakan turunan steroid,
molekulnya bersifat planar dan tidak lentur. Kerangka dasarnya adalah
siklopentanaperhidrofenanten yang bersifat kaku (rigid)
Ada tiga aspek stereokimia hormon kelamin yang penting diketahui
karena dapat mempengaruhi aktivitas, yaitu:
1. Letak gugus pada cincin, aksial atau ekuatorial.
2. Posisi gugus pada bidang, konfigurasi α atau β, dan isomer cia atau trans.
3. Konformasi cincin sikloheksan, bentuk kursi atau perahu
Hormon kelamin dibagi dalam empat kelompok yaitu hormon androgen,
hormon estrogen, hormon progestin dan obat kontrasepsi.
1. Hormon Androgen
Hormon androgen, seperti lestosteron dan dihidrotestosteron,
terutama dihasilkan oleh testis, dan dalam jumlah yang lebih kecil oleh
korteks adrenalis dan ovarium. Pada laki-laki hormon androgen
mempunyai beberapa fungsi fisiologis, seperti mengontrol perkembangan
dan pemeliharaan organ kelamin, mempengaruhi kemampuan penampilan
seksual, untuk pertumbuhan tulang rangka dari otot rangka, dan
merangsang perkembangan masa pubertas. Penggunaan utama hormon
androgen adalah untuk pengobatan keadaan ketidakcukupan hormon pada
laki-laki (hipogonadisme, hipopituitanisme), impotensi, osteoporosis, dan
tumor payudara. Selain itu hormon androgen juga digunakan sebagai
anabolik steroid untuk meningkatkan pertumhuhan (pada anak-anak)
karena mempercepat anabolisme protein dan merangsang hematopoiesis
untuk pengobatan anemia. Kadang-kadang androgen, dalam dosis rendah
digunakan untuk pengobatan dismenorhu, menghambat laktasi dan
pengobatan frigiditas pada wanita. Penggunaan hormon androgen sebagai
anabolik sering disalahgunakan, misal untuk doping bagi olahragawan.
Efek samping yang ditimbulkan oleh hormon androgen antara lain kelaki-
lakian, tumbuh rambut sekunder, mual, berjerawat, hiperkalsemia,
gangguan fungsi hati, sembab, dan gangguan siklus menstruasi (pada
wanita).
Mekanisme kerja hormon androgen
Horrnon androgen dapat meningkatkan transkrpsi dan atau translasi
ARN khas pada biosintesis protein. Testostaron oleh enzim 5α-reduktase
diubah menjadi 5α-dehidrotestosteron dan bentuk aktif lain dapat mengikat
reseptor khas yang terdapat pada testis; prostat, hipolisis dan hipotalamus.
Pengikatan ini menyebabkan perubahan konformasi dan menimbulkan
pengaktifan kompleks androgen-reseptor. Kompleks akan berpiridah dari
sitoplasma ke inti sel sasaran, mengikat tempat aseptor pada inti kromatin
dan mengaktifkan proses translasi. Pengaktifan ini merangsang sintesis
mARN khas, dan mARN yang terbentuk meninggalkan inti dan mulai
mengatur sintesis protein serta merangsang pertumbuhan sel.
Berdasarkan aktivitasnya hormon androgen dibagi menjadi dua
kelompok yaitu:
a. Senyawa androgenik, contoh testosteron, metiltestoteron, fluoksimesteron,
mesterolon dan metandrostenolon.
b. Senyawa anabolik, contoh : oksimetolon, stanozolol, nandrolon dan
etilestrenol.
Struktur turunan testosteron dapat dilihat pada Tabel 100.
Aktivitas androgenik beberapa hormon androgen dapat dilihat pada Tabel 101.
Tabel 100. Struktur beberapa turunan testosteron
Hubungan struktur dan aktivitas
a. Pemasukan gugus 3-keto dan 3α-hidroksi dapat meningkatkan aktivitas
androgenik.
b. Gugus 17β-hidroksi penting dalam hubungannya dengan pengikatan
reseptor oleh karena itu isomer 17β-hidroksi lebih aktif dibanding 17α-
hidroksi.
c. Testosteron, tidak dapat diberikan secara oral karena oleh bakteri usus
gugus 17β-hidroksi akan dioksidasi menjadi 17β-keto yang tidak aktif.
Selair itu testosteron mempunyai waktu paro pendek karena cepat
diabsorpsi dalam saluran cerna dan cepat mengalami degradasi hepatik.
d. Adanya gugus alkil pada C17α mencegah perubahan metabolisme gugus 17
hidroksi sehingga senyawa dapat diberikan secara oral, Contoh : 17α
metiltestostron, dapat diberikan secara oral, walaupun aktivitasnya hanya
setengah kali aktivitas testosteron bila dibandingkan dengan pemberian
secara intramuskular. Makin panjang rantai C gugus alkil makin menurun
aktivitas androgenik dan makin meningkat toksisitasnya. Contoh: 17α-
metiltestosteron lebih aktif dibanding 17a-etiltestosteron.
e. Esterifikasi pada gugus 17β-hidroksi dapat memperpanjang masa kerja
obat. Bentuk ester bersifat lebih non polar; lebih mudah larut dalam
jaringan lemak dan bila diberikan secara intramuskular dapat
menghasilkan respons sampai ± 2-4 minggu. Contoh : testosteron
propionat, testosteron enantat, testosteron fenilpropionat dan testosteron
dekanoat. Testosteron propionat mempunyai awal kerja cepat dan masa
kerja yang lebih pendek dibanding ester-ester lain.
f. Substitusi atom halogen menurunkan aktivitas androgenik senyawa,
kecuali substitusi pada atom C4 dan C9. Contoh : fluoksimesteron,
mempunyai aktivitas androgenik 10 kali lebih besar dibanding testosteron.
Analog testosteron yang sering digunakan sebagai androgenik antara lain
adalah mesterolon dan metandrostenolon. Metandrostenolon mempunyai
aktivitas androgenik ± sama dengan testosteron
g. Pemasukan atom C terhibridisasi sp2 pada cincin A membuat cincin
menjadi lebih planar dan meningkatkan kerapatan elektron senyawa, dan
hal ini akan meningkatkan aktivitas anabolik. Contoh: : oksimetolon,
mempunyai aktivitas androgenik : anabolik = 1:2,5 dan stanolol
mempunyai aktivitas androgenik : anabolik = 1 : 5.
h. Hilangnya gugus metil pada C19 (19-norandrogen) juga meningkatkan
aktivitas anabolik. Cøntoh : nandrolon (nortestosteron) dan etilestrenol,
mempunyai aktivitas androgenik : anabolik = 1 : 3.
Nandrolon, tidak mempunyai gugus alkil pada atom C17-α, sehingga
gugus 17-OH mudah dioksidasi oleh bakteri usus menjadi bentuk keto
yang tidak aktif. Oleh karena itu nandrolon hanya diberikan secara
intramuskular dalam bentuk ester fenilpropionat atau dekanoat.
i. Adanya ikatan rangkap pada atom C5-C10 (tibolon), akan memperlemah
efek androgenik, demikian pula terhadap efek estrogenik dan
progestogenik.
Contoh senyawa androgenik:
a. Metiltestosteron, dalam sediaan sering dikombinasi dengan vitamin
(Androtol, Neo-testophos, Hormoviton), untuk pengobatan impotensi pada
laki-laki. Dosis oral: 5 mg 3 dd
b. Testosteron enantat (Testoviron-Depot), merupakan obat terpilih untuk
hipogonadisme, dan untuk mengembangkan atau memelihara karakteristik
seksual sekunder pada pria yang kekurangan androgen. Testosteron
enantat merupakan pra-obat dengan masa kerja panjang. Di tubuh obat
terhidrolisis secaa perlahan-lahan melepaskan testosteron aktif. Kadar
darah tertinggi dicapai 2-3 hari setelah pemberian intramuskular. Dosis
1.M.: 200 mg, tiap 2 minggu atau 400 mg tiap 1 bulan. Testosteron
propiona, mempunyai awal kerja lebih cepat dengan masa kerja yang lebih
pendek dibanding ester- ester testosteron lain. Dosis 1.M. : 25 mg 3 kali
per minggu.
c. Fluoksimesteron (Halotestin), merupakan androgen dengan aktivitas
tinggj, 5-10 kali lebih aktif dibanding testosteron. Dapat diberikan secara
oral, terutama digunakan untuk pengobatan pria yang kekurangan
androgen. Dosis oral 2-10 mg per hari.
d. Mesterolon (Proviron), rnerupakan androgen yang dapat digunakan secara
oral. Dosis oral awal : 25 mg 3 dd untuk peme!iharaa 25 mg 1 dd
e. Metandrrostenomon (Neo Anabolene, Dianabol), merupakan senyawa
androgen yang digunakan untuk pengobatan osteoporosis, terutama pada
wanita setelah menopause, sering pula digunakan sebagai anabolik untuk
hewan. Dosis oral : 2,5-5 mg 1 dd.
Contoh senyawa anabolik:
a. Etilestrenol (Orgabolin), selain sebagai anabolik juga digunakan untuk
pengobatan penyakit debil yang kronik pada usia lanjut. Dosis oral : 2 mg
1-2 dd.
b. Nandrolon fenilpropionat (Durabolin), digunakan untuk anabolik pada
anak-anak, pengobatan osteoporosis dan penyakit debil yang kronik. Dosis
1.M.: 25-50 mg, setiap minggu. Nandrolon dekanoat (Deca-durabalin),
dosis 1.M. : 50-100 mg setiap 2-4 minggu.
c. Stanozolol (Winstrol), merupakan anabolik yang kuat dan dapat diberikan
secara oral. Anaboiik ini sering disalahgunakan sebagai doping. Dosis
oral: 2 mg 3 dd.
Contoh hormon androgen untuk penggunaan lain-laini:
a. Tibolon (Livial), digunakan untuk pengobatan gejala pasca menopause.
Dosis oral : 2,5 mg 1 dd.
b. Danazol (Azol, Danocrine), senyawa androgen dengan efek yang relatif
lemah untuk memperkecil efek samping. Dosis oral untuk pengobatan
endometnios: 200 mg 2 dd.
2. Hormon Estrogen
Estrogen adalah hormon kelamin wanita, pada wanita diproduksi oleh
ovarium, plasenta dan korteks adrenalis sedang pada laki-laki diproduksi oleh
testis dan korteks adrenalis. Sebagian besar hormon estrogen alami pada
manusia adalah estradiol, estron dan estriol. Estradiol dikeluarkan oleh
ovarium dan segera mengalami dehidrogenasi menjadi estron, kemudian
dimetabolisis menjadi estniol dan dikeluarkan melaluj urin. Estron adalah
hormon estrogen alami yang paling banyak dalam darah.
Di klinik hormon estrogen digunakan untuk pcngobatan
ketidaknorrnalan sistem reproduksi wanita, pengobatan karsinoma tertentu
seperti tumor prostat dan payudara, dan untuk kontrasepsi oral. biasanya
dikombinasi dengan hormon progestin.
Estrogen juga sangat berguna untuk pengobatan dismenorhu,
amenerhu, endometriosis. menstruasi yang tidak normal, osteoporosis,
kegagalan pengembangan cvarium dan untuk mengontrol sindrom sesudah
menopausa.
Efek samping yang ditimbulkan antara lain mual, gangguan saluran
cerna, sakit kepala, ketegangan payudara, spoting, kegemukan dan
tromboemboli.
Mekanisme kerja homon estrogen
Hormon estrogen dapat menyebabkan beberapa efek biologis pada
organ sasaran. Pada ovarium merangsang pertumbuhan folikular, pada uterus
merangsang pertumbuhan endometrium, pada vagina menyebabkan
kornifikasi (pendangkalan) sel epitel, pada serviks dapat meningkatkan sekresi
lendir dan nenurunkan kekentalan lendir, dan pada kelenjar pituitari dapat
merangsang pengeluaran gonadotropn. Pengikatan estrogen dengan reseptor
khas dalam sitoplasma atau protein di luar inti nenyebabkan perubahan bentuk
konformasi protein sehingga memudahkan penetrasi kompleks estrogen-
reseptor ke dalam inti sel. Kompleks kemudian mengikat sisi aseptor di
kromosom, memicu sintesis mRNA dan protein, sehingga meningkatkan
pertumbuhan serta perkembangan jaringan saluran reproduksi.
Berdasarkan sumbernya estrogen dibagi menjadi beberapa kelompok
sobagai berikut:
a. Estrogen steroid
1) Estrogen alami, Contoh : estiadiol, estriol dan estron.
2) Estrogen teresterifikasi. Contoh : estradiol benzoat, estradiol
dipropionat, estradiol valerat, estradiol sipionat dan estradiol enantat.
3) Estrogen terkonjugasi. Ccntoh : senyawa estrogen terkonjugasi.
4) Turunan semisinetik. Contoh : asam doisinolat, etinileadiokmeatranil
dan kuinestrot
b. Estrogen non steroid (Estrogen sintetik)
Contoh : benzestrol zenestrol, dietilstilbestrol, hekeestrol, klorotrianisen
dan metalenestril.
a. Estrogen Steroid
Estrogen steroid adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek estroginik
dan mengandung inti steroid.
Contoh : estron, estriol, estradiol, etinilestradiol, mestianol dan kuinestrol.
Hubungan struktur–aktivitas
1) Allen dan Doissy (1923), telah dapat mengisolasi dari ekstrak ovarium
wanita senyawa-senyawa turunan steroid yang mempunyai aktivitas
estrogenik, yaitu estron, estriol dan 17β-estradiol. Penelitian lebih
lanjut menunjukkan bahwa 17β-estradiol mempunyai aktivitas
estrogenik tiga kali lebih besar dibanding estron dan enam kali lebih
besar dibanding estriol. 17β-estradiol mudah dipecah dan menjadi
tidak aktif oleh mikroorganisme dalam saluran cerna. Senyawa cepat
diabsorpsi di usus dan cepat pula dimetabolisis di hati. Oleh karma itu
17β-estradiol hanya aktif pada pemberian intramuskular, sedang
pemberian secara oral menurunkan aktivitas secara drastis.
2) Penelitian mengenai hubungan struktur dan aktivtas menunjukkan
bahwa hilangnya atom O yang terikat pada C3 dan C17 epimerisasi
gugus 17β-hidroksi menjadi konfigurasi 17α dan adanya ikatan
rangkap pada cincin B dapat menurunkan aktitas estrogenik
3) Perluasan cincin D akan menurunkan aktivitas estrogenik secara
drastis. D-Homoestradiol dan D-homoestron mempunyai aktivitas
yang lebih rendah dibanding estradiol dan estron.
4) Modifikasi struktur estron menunjukkan bahwa pemasukan gugus OH
pada posisi C6, C7 dan C11 menurunkan aktivitas estrogenik. Dalam
suasana basa kuat (KOH), cincin D dan estron akan pecah,
membentuk asam doisinolat, yang mempunyai aktivitas estrogenik
lebih besar dibanding estron. Hal ini menunjukkan bahwa cincin D
kurang berperan terhadap aktivitas estrogenik.
5) Esterifikasi gugus 17β-hidroksi atau 3-hidroksiestradiol dapat
memperpanjang masa kerja obat oleh karena pada in vivo bentuk ester
dihidrolisis dengan lambat, melepaskan estrogen bebas secara
perlahan-lahan. Bentuk ester ini hanya aktif pada pemberian secara
intamuskular. Contoh bentuk ester dan estradiol antara lain adalah
ester 3-benzaat, 3,17-dipropionat, 17-valerit dan ester 17-
siklopentilpropionat (sipionat).
6) Bentuk eter estradiol mempunyai kelarutan dalam lemak lebih besar,
penembusan membran biologis menjadi lebih baik sehingga dapat
meningkatkan aktifitas estrogenik dan memperpanjang masa kerja
obat. Struktur dan aktivitas estrogenik bentuk eter 2-tetahidropiranil
dari estradiol dapat dilihat pada Tabel 102.
Dari tabel 02 terlihat bahwa bentuk eter 2-tetrahidropiranil pada posisi
3 dan 17 dan estradiol mempunyai aktivitas estrogenik yang jauh lebih
besar dibanding estradiol. 3,17-Bis(2-tetrahidropiranil).estradiol,
mempunyai aktivitas estrogenik yang lebih rendah dibanding estradiol
karena senyawa mempunyai kelarutan dalam lemak sangat tinggi dan
praktis tidak larut dalam cairan sel, sehingga tertahan dalam membran
biologis dan tidak dapat dibawa oleh cairan sel menuju ke reseptor.
7) Pemasukn gugus etinil pada posisi 17α dapat memperlambnt proses
oksidasi estradiol oleh bakteri usus karena adanya pengaruh halangan
ruang, sehingga pada pemberian secara oral aktivitas estrogenik 17α-
etinilestradiol 15-20 kali lebih besar dibanding aktvitas estradiol;
sedang pada pemberian secara intramuskular aktivitasnya sama.
8) Bentuk eter pada gugus 3-hidroksi dan 17α-etinilestradiol akan
meningkatkan kelarutan dalam lemak dan mmperpanjang masa kerja
obat. Contoh : 17a-etinilestradiol-3-metileter (metranol), mempunyai
masa kerja lebih panjang dibanding 17a-etinilestradiol
Etinilestradiol dan mestranol banyak digunakan sebagai kontrasepsi
oral dikombinasi dengan hormon progestin; 17a-Etinilestradiol-3-
siklopentileter (Kuinestrol) mempunyai kelarutan dalam lemak sangat
tinggi, di tubuh membentuk depo kemudian senyawa induk aktif
dilepaskan dengan perlahan-lahan sehingga kuinestrol mempunyai
masa kerja sangat panjang, kurang lebih satu bulan.
Contoh hormon estrogen steroid
1) Estrogen terkonjugasi alami (Premarin), mengandung campuran
sodium estron sulfat (50-60%) dan sodium ekuilin sulfat (20-
35%), didapat dengan cara ekstraksi urin kuda hamil. Premarin
digunakan untuk pengobatan gejala-gejala yang tidak
menyenangkan sesudah menopausa osteoporosis dan atropi
vaginitis dan uretritis. Dosis oral: 1,25-2,5 mg 1-3 dd, selama 3
minggu per bulan.
2) Estradiol, aktivitasnya 3 kali lebih besar dibanding estron. Pada
umumnya digunakan dalam bentuk ester benzoat, valerat, sipionat
atau dipropionat dan diberikan secara intramuskular untuk
meningkatkan masa kerja obat. Dosis oral: 0,2-0,5 mg 1-3 dd.
Dosis bentuk ester 1.M.: ekuivalen dengan 0,22-1,5 mg estradiol,
2-3 ksli per minggu.
3) Etinilestradiol (Lynoral), secara oral aktivitasnya 15-20 kali lebih
besar dibanding estradiol. Etinilestradiol digunakan untuk
pengobatan kekurangan estrogen. Kombinasi dengan hormon
progestin efektif untuk kontrasepsi oral. Dosis oral : 0,05 mg 1-3
dd.
4) Mestranol, adalah bentuk 3-metilester dan etiniletradiol. Mestranol
digunakan sebagai kontrasepsi oral, dikombinasi dengan hormon
progestin seperti nonetindron. Dosis oral: 0,05 mg/hari.
b. Estrogen Non Steroid
Estrogen non steroid adalah senyawa yang dapat menimbulkan efek
estrogeaik dan strukturnya tidak mengandung inti steroid. Contoh
dietilstilbestrol, heksestrol, benzestrol, dienestrol dan kiorotrianisen.
Hubungan.struktur dan aktivitas
Menurut hipotesis Schueler (1946), ada persamaan jarak kritik
antara gugus-gugus yang dapat membentuk ikatan hidrogen, seperti gugus
hidroksil keton dan hidroksil fenol, dari hormon estrogen non steroid dan
estrogen steroid. Jarak antara gugus 3-OH dan 17-OH dari estradiol
mempunyai persamaan dengan jarak antara gugus-gugus hidroksil fenol
dan dietilstilbestrol yaitu ± 1 14,5 Å. jarak ini sangat penting dalam
hubungannva dengan pengikatan obat-reseptor. Dari studi kristalogafi
dengan sinar x didapatkan bahwa sebenarnya jarak antara gugua-gugus
hidroksi dari estradiol adalah 10,9 Å sedang jarak antara gugus-gugus
hidroksil fenol dari dietilstilhestrol = 12,1 Å. Dalam plasma, estradiol
terdapat dalam bentu hidrat, dimana jarak antara gugus 3-OH dengan air
hidrat = 12,1 Å, sehingga diduga bahwa air juga mempunyai peran penting
terhadap efek estrogenik.
Selain jarak kritik, aspek stereokimia juga berpengaruh terhadap
aktivitas biologis hormon estrogen non steroid. Bentuk trans-
dietlistilbestrol mempunyai aktivitas estrogenik ± 10 kali lebih besar
dibanding dengan isomer cis. Hal ini disebabkan pada isomer trans letak
gugus-gugus fenol dan gugus-gugus etil saling berjauhan, pengaruh
reonansi dan dayn tolak-mnenolak sterik minimal sehingga mempunyai
kestabilan yang lebih besar dibanding isomer cis. Hasil reduksi
dietilstitbestrol adalah heksestrol; senyawa ini mempunyai 2 atom C
asimnetrik dan dapat membentuk isomer meso dan treo. Meso-heksestrol
mempunyai aktifitas estrogenik jauh lebih besar dibanding isomer treo
karena pengaruk daya tolak-menolak sterik yang lebih kecil. Meskipun
demikian, dibanding dengan dietilstibestrol, ativitas estrogenik meso-
heksestrol lebih rendah.
Semua hormon estrogen non steroid aktif pada pemberian secara oral. Esterifikasi
gugus hidrokil fenol dan dietilstilbestrol dengan 2 molekul asam propionat atau
asam fosfat akan memperpanjang masa kerja obat dan menurunkan efek samping.
Beazestrol dan diesestrol mempunyai aktivitas estrogenik hampir sama dengan
dietilstilbestrol.
Klorotrianisen merupakan pra-estrogen, di tubuh dimetabolisis menjadi
senyawa estrogen aktif. Senvawa mempunyai aktivitas estrogenik lebih rendah
dibanding dietilstilbestrol tetapi masa kerjanya lebih panjang.
Struktur dan aktivitas turunan dietilstilbestrol dapat dilihat pada Tabel 103.
Hubungan struktur dan aktivitas turunan dietilstilbestrol
1) Yang aktif sebagai estrogenik adalah bentuk isomer trans, sedang bentuk
isomercis aktivitasnya rendah.
2) Gugus hidroksil fenol sangat penting untuk aktivitas estrogenik; penggantian
dengan gugus lain menurunkan aktivitas secara drastis.
3) Aktivitas maksimum dicapai bila R3 dan R4 adalah gugus etil; pengurangan
atau penambahan jumlah atom C menurunkan aktivitas estrogenik.
Contoh
Dietilstilbestrol (Stilboestrol), bentuk isomer trans mempunyai aktivitas ± 10
kali lebih besar dibending isomer cis. Aktivitas estrogenik isomer trans kurang
lebih sama dengan aktivitas estron; Dietilstilbestrol juga mempunyai efek
antikanker, digunakan untuk pengobatan kanker payudara dan kanker prostat.
Aborpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, di tubuh mengalami
metabolisme secara perlahan-lahan. Tidak boleh diberikan pada wanita hammil
karena meningkatkan kecenderungan kanker serviks. Dosis oral untuk
estrogenik: 0,2-2mg 1 dd, untuk kanker payudara: 15 mg 1 dd, untuk kanker
prostat: 1-3 mg 1 dd.
c. Antiestrogen
Antiestrogen (antagonis estrogen), adalah senyawa yang digunakan
sebagai perangsang ovulasi karena mempunyai efek langsung terhadap
hipotalamus dalam meningkatkan produksi Folicle Stimulating Hormone
(lFSH). Mekanisme kerja antiestrogen diduga melalui pemblokan hambatan
kembali dari estrogen yang dihasilkan oleh ovarium.
Contoh:
1) Elomifen sitrat (Profertil, Mestrolin), digunakan untuk pengobatan
ketidaksuburan pada wanita (infertilitas) dan pengobatan oligosperma pada
pria. Efek samping yang ditimbulkannya antara lain pembesaran ovarium,
ketidaknyamanan pada abdominal, mual, depresi, sakit kepala, insomnia
dan kehamilan kembar dengan insiden ± 10%. Dosis : 50 mg 1 dd, selama 5
hari, dimulai 5 hari setelah siklus menstruasi. Bila kehamilan tidak terjadi
dosis dapat ditingkatkan sampai 100 mg/hari pada siklus menstruasi
berikutnya.
2) Human Menopausal Gonadotropin (HMG), adalan ekstrak yang didapat
dari kelenjar pituitari manusia atau dari urin wanita postmenopausa. HMG
digunakan untuk pcngobatan ketidaksuhuran wanita (infertilitas) dan
pengobatan oligosperma pada pria. Efek samping yang ditimbulkan antara
lain pembesaran ovarium, ketidaknyamanan pada perut dan kehamilan
kembar dengan insiden 10-20%. Dosis 75-150 IU, 2-3 kali per minggu.
3. Hormon Progestin
Progestin adalah hormon kelamin laki-laki. Secara alamiah dikeluarkan
terutama oleh korpus luteum dan plasenta. Bagian terbesar dari progestin alami
adalah progesteron, sebagai hasil biosintesis kolesteroi. Progesteron, biasanya
berhubungan dengan estrogen, terlibat dalam beberapa proses fisiologis
penting, seperti perdarahan pada menstruasi normal, pelepasan ovum dan
pembuatan endometrium uterus ntuk menerima ovum yang telah mengalami
fertilisasi, monekan ovulasi padakehamilan, meningkatkan pergerakan uterus,
menunjang pengembangan janingan payudara dan memelihara kehamilan.
Progestin digunakan untuk pengobatan pada keadaan ketidakcukupan
progesteron, seperti amenorhu, dismenorhu, ketidaknormalan perdarahan
uterus dan endmetriosis. Selain itu juga digunakan untuk pengobatan
ketidaksuburan (infertilitas) dan pengobatan kanker endometrium. Turunan
progesteron juga banyak digunakan sebagai kontrasepsi, dalam bentuk tunggal
maupun bentuk kombinasi dengan hormon estrogen.
Efek samping yang ditimbulkan progestin antara lain, depresi, sakit
kepala, kegemukan. gangguan siklus menstruasi dan spoting amenorhu. Tidak
boleh diberikan pada ibu yang hamil di bawah 4 bulan karena menimbulkan
malformasi fetus.
Mekanisme kerja hormon progestin
Progestin terdapat dalam sejumlah jaringan seperti uterus, ovanium,
hati, ginjal, serviks, kelenjar adrenalis, hipotalamus dan vagina. Reseptor
sitoplasma khas terdapat pada sel uterus. Efek progestin biasanya berhubungan
dengan hormon estrogen, yang melibatkan beberapa proses fisiologis penting,
seperti perdarahan normal pada menstruasi, pelepasan ovum, menyiapkan
endometrium uterus untuk menerima ovum, menghentikan kontraksi uterus,
memelihara kehamilan den menunjang perkembangan jaringan payudara. Efek
pemblokan terhadap kontraksi miometrium uterus kemungkinan disebabkan
oleh peningkatan potensial membran, penghambatan pengangkutan ion kalium
pada membran sel atau penghambatan pernapasan mitokondria.
Peran hormon progestin pada siklus menstruasi dan mekanisme
kerjanya sebagai kontrasepsi dijelaskan pada bab obat kontrasepsi.
Berdasarkan struktur kimianya hormon progestin dibagi menjadi dua
kelompok, yaitu turunan progesteron dan turunan testosteron.
a. Turunan progesteron
1) Progestin alami dan esternya, contoh progesteron dan
hidroksiprogesteronkaproat.
2) Turunan progesteron, contoh : klormadinon asetat, didrogesteron
medroksiprogesteron asetat dan inegestrol asetat.
3) Turunan 19-norprogesteron, contoh: amadinon asetat dan nomegestrol
asetat
b. Turunan testosteron
1) Turunar testosteron, contoh : dimetisteron dan etistenon.
2) Turunan 19-nortestosteron, contoh alilestrenol, etinodiol diasetat,
levonorgestrel, linestrenol, noretidron, noretinodrel, norgestrel dan
kuingestanol asetat.
a. Turunan Progesteron
Progesteron. didapat dari hasil ekstraksi ovarium hewan atau dibuat secara
sintetik dan diosgenjn. Progesteron cepat dimetabolisis dalam tubuh, waktu
paronya kurang lehih 5 menit, sehingga tidak efektif bila diberikan secara oral.
Pemberian secara intramuskular aktivitasnya 12 kali lebih besar dibanding
secara oral.
Hubungan, struktur-aktivitas
1) Djerassi (1953), telah dapat mensintesis l9-norprogesteron yang pada
pemberian secara intramuskular ternyata mempunyai aktivit 8 kali lebih
besar dibanding progesteron.
2) Bentuk ester dari l7α-hidroksirogesteron mempunyai aktivitas lebih tinggi
dan masa kerja yang lebih panjang dibanding progesteron. Hal ini
disebabkan gugus 17α-ester dapat mencegah reduksi gugus keton pada C
menjadi gugus alkohol yang tidak aktif. Selain itu bentuk aster dapat
meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak, membentuk depo, dan
ester dilepaskan secara perlahan-lahan Bentuk ester tersebut kemudian
mengalami hidrolisis melepaskan obat aktif sehingga masa kerja obat
menjadi lebih panjäng. Contoh : l7α-hidroksiprogesen kaproat.
3) Adanya gugus metil pada posisi C6a dapat menurunkan kecepatan reduksi
ikatan rangkap C4 dan gugu 3-keto serta meningkatkan kelarutan dalam
lemak sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang Contoh:
medroksipogesteron asetat.
4) Aktivitas progestin turunan 17α-asetoksiprogesteron meningkat bila ada
substitusi gugus metil atau klor pada posisi C6α dan ikatan rangkap pada
posisi C6-7. Contoh megestrol asetat dan klormadinon asetat. Megestrol
asetat digunakan untuk pengobatan kanker payudara dan karsinoma
endometrial. Didrogesteren adalah bentuk isomer cis pada hubungan
cincin B dan C dan 6-7-dehidroprogesteron. Senyawa ini digunakan untuk
memelihara kehamilan, tidak menimbulkan efek maskulinisasi, androgenik
dan estrogenik.
Contoh:
1) Progesteron, pada pemberian secara oral mempunyai aktivitas yang rendah
sehingga hanya diberikan secara intramuskular. Progesteron digunakan
untuk pengobatan gangguan menstruasi. Dosis I. M : 5-25 mg 1 dd,
diberikan 8-10 hari sebelum menstruasi. Pemberian melalui bukal hanya
sedikit lebih aktif dibanding secara oral.
2) Hidroksiprogesteron kaproat (Proluton Depot), digunakan untuk
pengobatan gangguan menstruasi dan karker uterus. Aktivitasnya lebih
besar dan mempunyai masa kerja yang lebih panjang dibanding
progesteron. Dosis untuk gangguan menstruasi 1.M : 375 mg/bulan, untuk
kanker uterus 1.M.: I g/minggu.
3) Medroksiprogestoron asetat (Provera), aktif secara oral, digunakan untuk
pengobatan amenorhu sekunder, gangguan menstruasi, endometriosis dan
kanker uterus. Bentuk suspersinya (Depo-Frovera) diberikan secara
intramuskular, efektif sebagai obat kontrasepsi selama ± 3 bulan. Dosis
oral : 2,5-10 mg/hari, untuk: endometriosis 1.M.: 50 mg/ minggu, untuk
kanker eterus 1.M. : 0,4-1 g/minggu.
4) Didrogesteron (Duphaston), digunakan untuk mencegah keguguran, untuk
pengobatan kelainan menstruasi (amenorhu dan dimenorhu),
endometriosis dan ketidaksuburan. Dosis: 10 mg 2 dd.
b. Turunan Testosteron
Turunan testosteron adalah progestin sintetik pertama yang dgunakan
secara oral untuk pengobatan ketidaknormalan menstruasi. Turunan tersebut
disintesis dari androstan (hormon kehamilan pria)
2. Turunan 19-nortestoteron
Contoh : allestrenol, etinodiol diasetat, gestoden, levo-norgested,
noretindron, norettindron, norgestiel dan kuingestanol asetat.
a. Turunan progesteron
Progesteron didapat dari hasil ekstraksi ovarium hewan atau dibuat
secara sintetik. Progesteron cepat dimetabolisis dalam tubuh, waktu paronya
kurang lebih 5 menit, sehingga tidak efektif bila diberikan secara oral.
pemberian secara intramuskular aktivitasnya 12 kali lebih besar dibandingkan
secara oral.
Hubungan struktur-aktivitas
a. Djerassi (1953), telah dapat mensintesis l9-norprogesteron yang pada
pemberian secara intramuskular ternyata mempunyai aktivit 8 kali lebih
besar dibanding progesteron.
b. Bentuk ester dari l7α-hidroksirogesteron mempunyai aktivitas lebih tinggi
dan masa kerja yang lebih panjang dibanding progesteron. Hal ini
disebabkan gugus 17α-ester dapat mencegah reduksi gugus keton pada C
menjadi gugus alkohol yang tidak aktif. Selain itu bentuk aster dapat
meningkatkan kelarutan senyawa dalam lemak, membentuk depo, dan
ester dilepaskan secara perlahan-lahan Bentuk ester tersebut kemudian
mengalami hidrolisis melepaskan obat aktif sehingga masa kerja obat
menjadi lebih panjäng. Contoh : l7α-hidroksiprogesen kaproat.
c. Adanya gugus metil pada posisi C6a dapat menurunkan kecepatan reduksi
ikatan rangkap C4 dan gugu 3-keto serta meningkatkan kelarutan dalam
lemak sehingga masa kerja obat menjadi lebih panjang
Contoh: medroksipogesteron asetat.
5) Aktivitas progestin turunan 17α-asetoksiprogesteron meningkat bila ada
substitusi gugus metil atau klor pada posisi C6α dan ikatan rangkap pada
posisi C6-C7.
Contoh megestrol asetat dan klormadinon asetat.
Megestrol asetat digunakan untuk pengobatan kanker payudara dan
karsinoma endometrial.
Didrogesteren adalah bentuk isomer cis pada hubungan cincin B dan C dan
6-7-dehidroprogesteron. Senyawa ini digunakan untuk memelihara
kehamilan, tidak menimbulkan efek maskulinisasi, androgenik dan
estrogenik.
Contoh:
1. Progesteron, pada pemberian secara oral mempunyai aktivitas yang rendah
sehingga hanya diberikan secara intramuskular.
Progesteron digunakan untuk pengobatan gangguan menstruasi.
Dosis I. M : 5-25 mg 1 dd, diberikan 8-10 hari sebelum menstruasi.
Pemberian melalui bukal hanya sedikit lebih aktif dibanding secara oral.
2. Hidroksiprogesteron kaproat (Proluton Depot), digunakan untuk
pengobatan gangguan menstruasi dan karker uterus. Aktivitasnya lebih
besar dan mempunyai masa kerja yang lebih panjang dibanding
progesteron.
Dosis untuk gangguan menstruasi 1.M : 375 mg/bulan
Untuk kanker uterus 1.M.: I g/minggu.
3. Medroksiprogestoron asetat (Provera), aktif secara oral, digunakan untuk
pengobatan amenorhu sekunder, gangguan menstruasi, endometriosis dan
kanker uterus. Bentuk suspersinya (Depo-Frovera) diberikan secara
intramuskular, efektif sebagai obat kontrasepsi selama ± 3 bulan.
Dosis oral : 2,5-10 mg/hari,
Dosis untuk: endometriosis 1.M.: 50 mg/ minggu
Untuk kanker eterus 1.M. : 0,4-1 g/minggu.
4. Didrogesteron (Duphaston), digunakan untuk mencegah keguguran, untuk
pengobatan kelainan menstruasi (amenorhu dan dimenorhu),
endometriosis dan ketidaksuburan.
Dosis: 10 mg 2 dd.
b. Turunan Testosteron
Turunan testosteron adalah progestin sintetik pertama yang dgunakan
secara oral untuk pengobatan ketidaknormalan menstruasi. Turunan tersebut
disintesis dari androstan (hormon kehamilan pria)
Hubungan struktur-aktivitas
a. Pemasukan gugus etinil pada posisi 17α-testosteron (etisteron). dapat
mencegah oksidasi gugus 17β -hidroksi menjadi 17β-keto oleh bakteri
usus, sehingga senyawa dapat diberikan secara oral. Selain itu adanya
gugus l7α-etinil dapat meningkatkan kerapatan elektron sehingga
menunjang interaksi obat-resepior, meningkatkan aktivitas progeston dan
menurunkan aktivitas anabolik.
Aktivitas etisteron pada pemberian secara oral 15 kali lcbih besar
dibanding aktivitas progesteron, sedang pada pemberian seara parenteral
aktivitasnya lebih rendah yaitu sepertiga aktivitis progesteron.
b. Pemasukan gugus metil pada posisi 6α dapat menghambat metabolisme
dan meningkatkan aktivitas progestin.
Contoh : 6α-metil, 17α-propiniltestosteron (dimetisteron).
c. Hilangnya gugus metil pada C 19 dari struktur testoteron (19
nortestoteron) akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan aktivitas
androgen.
Turunan 19- nortestoteron mempunyai aktivitas penghambatan ovulasi
yang tinggi. 17α-etinil-19- nortestoteron (noretindron) pada pemberiaan
secara oral aktvitasnya 5-15 kali lebih besar dibandingkan aktivitas
progesteron.
Noretindron pada pemberian secara oral aktivtasnya 10 kali lebih besar
dibanding isomernya (noretinodrel), tetapi pada pemberian secara
subkutan aktivitasnya hampir sama.
d. Penambahan gugus metil pada C18, misal pada norgestrel, meningkatkan
aktivitas progestin
e. Bentuk ester pada gugus 17β-hidroksi mempunyai masa kcrja lebih
panjang, Contoh : noretindron asaetat, noretindron enantat dan etinodol
diasetat.
f. Hilangnya gugus keto pada C3, misal pada linestrenol dan alilestrenol,
meningkatkan aktivitas androgenik.
Hormon progestin yang sering digunakan sebagai oral kontrasepsi dalam
bentuk kombinasi dengan hormon estrogen adalah noretindron. levo-
norgestrel, etinodio, diasetat dan linestrenol