1

TURUNAN BENZODIAZEPINPresented By Kelompok 8

2

Turunan benzodiazepin adalah obat pilihan yang banyak digunakan sebagai sedatif-hipnotik, mempunyai efikasi dan batas keamanan lebih besar dibanding turunan sedatif-hipnotika lain.

Selain itu mempunyai efek menghilangkan ketegangan (anxiolitik, tranquilizer minor), relaksasi otot dan antikejang.

3

MEKANISME KERJA

1 •permeabilitas membran sel (diturunkan) tranmisi sinaptik pada sistem pengaktifan retikula di otak (ditekan) rangsangan sel postsinaptik (dikurangi) korteks serebral (deaktivasi)

2 •aliran klorida pada membran postsinaptik (meningkat) transmisi GABA-ergik (gaba-aminobutyric acid) (meningkat) ikatan reseptor gaba dengan turunan benzodiazepin (meningkat)

4

KLASIFIKASITurunan benzodiazepine dibagi menjadi 2 kelompok yaitu:

Turunan 1,4-benzodiazepin-4-oksida Turunan 1,4-benzodiazepin-4-on

5

Turunan 1,4-benzodiazepin-4-oksida

Hanya satu obat yang digunakan di klinik yaitu Klordiazepoksid HCl. Digunakan terutama untuk mengontrol emosi, meringankan kecemasan, ketegangan, gangguan fungsi somatik dan insomnia.

Penyerapan obat dalam salura cerna praktis sempurna, kadar tertinggi dalam darah dicapai setalah 2-4 jam PO, ekskresinya lambat dengan waktu paro 20-24 jam.  

6

Turunan 1,4-benzodiazepin-4-on

Struktur umum:

7

Dapat digunakan sebagai:

Sedatif, contoh: Diazepam, oksazepam, medazepam, klorazepat dipotasium dan lorazepam.

Hipnotik, contoh: Flurazepam, nitrazepam, dan flunitrazepam.

Antikejang, contoh: Klonazepam.

8

Struktur turunan 1,4-benzodiazepin-4-on

9

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS

Modifikasi pada cincin A

Modifikasi pada cincin B

Modifikasi pada cincin C

10

Modifikasi pada Cincin A

• Penambahan substituen penarik elektron (seperti : Cl, Br, F, CF3, dan NO2) pada posisi 7 ↑aktivitas, hal ini dikarenakan jika penambahan substituen penarik elektron akan meningkatkan sifat elektronik dari benzodiazepine.

• Penambahan substituen pemberi elektron (CH3, NH2, OH, dll ) ↓aktivitas

• Penambahan substituen (apapun) pada posisi 8 dan 9 ↓aktivitas

11

Modifikasi pada Cincin B• Penambahan gugus metil pada posisi 1

↑aktivitas, tetapi jika BM substituennya lebih besar dari metil ↓aktivitas.

• Penggantian atom O gugus karbonil pada posisi 3 dengan dua gugus hidrogen ↓aktivitas ( medazepam mempunyai aktivitas < diazepam)

• Penggantian satu atom hidrogen pada posisi 3 dengan gugus hidroksil ↓aktivitas ↓ efek samping karena gugus hidroksi mempercepat eliminasi

• Penggantian satu atom hidrogen pada posisi 3 dengan gugus karboksil ↑ durasi kerja karena memerlukan waktu untuk menjadi metabolit aktif• Penggantian gugus fenil pada posisi 5 dengan gugus

sikloalkil atau heteroaromatik ↓aktivitas• Penggantian gugus fenil pada posisi 5 dengan gugus

piridil aktivitas bromazepam = diazepam• Penggabungan cincin pada posisi 1 dan 2 inti diazepin

↑ aktivitas

12

Modifikasi pada Cincin CSubstitusi gugus fluorin atau klorida pada posisi orto ↑ aktivitas

Substitusi pada posisi meta dan para ↓aktivitas

R1 R2 R3 Nama Obat DosisH H 7-Cl Estazolam 1-2 mg 1 ddCH3 H 7-Cl Alprazolam 0,25-0,5 mg 3

dd

CH3 Cl 7-Cl Triazolam 0,25-0,5 mg 1 dd

CH3 F 8-Cl Midazolam I.V. : 0,1 mg/kgbb

13

MIDAZOLAM

Aktifitas ↑ karena substitusi flourin (F) pada posisi orto cincin C R2

Adanya unsur N, kelarutan dalam lemak ↑ pada cincin B

Aktivitas ↓ karena substitusi klorida pada posisi 8 R3 pada cincin A

14

TRIAZOLAM

Aktifitas ↑ karena substitusi klorida (Cl) pada posisi orto cincin C

Aktivitas ↑ karena substitusi klorida pada posisi 8 R3 pada cincin A

15

ESTAZOLAM

Aktivitas ↓, tidak ada substituen apapun pada cincin C

16

Nuwus Saaaam^.^ Sami-samidaaa^.^