KARSINOMA HATI

7/29/2019 KARSINOMA HATI

1/42


2/42

KARSINOMA HATIOleh : dr. H. Arif Fadillah, SpPD


3/42

PENDAHULUAN Karsinoma hepatoselular (hepatocellular carcinoma = HCC)

merupakan tumor ganas hati primer yang berasal darihepatosit, demikian pula dengan karsinoma fibrolamelardan hepatoblastoma.

Tumor ganas hati lainnya, kolangiokarsinoma(Cholangiocarcinoma = CC) dan sistoadenokarsinomaberasal dari sel epitel bilier, sedangkan angiosarkoma danleiomiosarkoma berasal dari sel mesenkim.

Dari seluruh tumor hati ganas yang pernah didiagnosis, 85%merupakan HCC, 10% CC dan 5% adalah jenis lainnya.


4/42

EPIDEMIOLOGI DAN FAKTOR RESIKO

HCC Secara geografis, di dunia terdapat tiga kelompok wilayah

kekerapan HCC, yaitu tingkat kekerapan rendah (kurang dari tigakasus), menengah (tiga hingga sepuluh kasus) dan tinggi (lebihdari 10 kasus per 100.000 penduduk)

Sekitar 80% dari kasus HCC di dunia berada di negara

berkembang seperti Asia Timur dan Asia tenggara serta AfrikaTengah (Sub-Sahara), yang diketahui sebagai wilayah denganprevalensi tinggi hepatitis virus.

HCC jarang ditemukan pada usia muda, kecuali di wilayah yangendemik infeksi HBV serta banyak terjadi transmisi HBV

perinatal. Pada semua populasi, kasus HCC laki-laki jauh lebih banyak (2-4

kali lipat) dari kasus HCC perempuan. Masih belum jelas apakahhal ini disebabkan oleh lebih rentannya laki-laki terhadaptimbulnya tumor atau karena laki-laki lebih banyak terpajan oleh

faktor resiko HCC seperti virus hepatitis dan alkohol.


5/42

Tabel 1. Angka Insidens Kanker Hati per 100.000 PendudukBerdasarkan Jenis Kelamin Serta Wilayah Geografis

Wilayah Geografis Angka Insidens

Laki-laki Perempuan

Global

AfrikaAfrika TimurAfrika TengahAfrika UtaraAfrika SelatanAfrika Barat

AsiaAsia Timur

Asia TenggaraAsia Tengah SelatanAsia Barat

Kepulauan Pasifik

14,97

14,4424,214,956,1613,51

35,46

18,352,775,60

12,98

5,51

6,0212,982,682,076,16

12,66

5,701,452,04

6,38


6/42

Tabel 1. Angka Insidens Kanker Hati per 100.000 PendudukBerdasarkan Jenis Kelamin Serta Wilayah Geografis

Wilayah Geografis Angka Insidens

Laki-laki Perempuan

EropaEropa TimurEropa Utara

Eropa SelatanEropa Barat

AmerikaKaribeaAmerika Tengah

Amerika SelatanAmerika Serikat danKanada

Australia dan SelandiaBaru

5,802,61

9,845,85

7,582,06

4,804,11

3,60

2,551,39

3,451,61

4,171,64

3,681,68

1,19


7/42

Common

Cirrhosis from any causeHepatitis B or C chronic

infection

Ethanol chronic consumption

Nonalcoholic steatohepatitis

(NASH)

Aflatoxin B1 or other

mycotoxins


8/42

VIRUS HEPATITIS B

(HBV) Hubungan antara infeksi kronik HBV dengan timbulnya

HCC terbukti kuat baik secara epidemiologis, klinis maupuneksperimental.

Sebagian besar wilayah yang hiperendemik HBV

menunjukkan angka kekerapan HCC yang tinggi.

Juga ditengarai bahwa kekerapan HCC yang berkaitandengan HBV pada anak jelas menurun setelah

diterapkannya vaksinasi HBV universal bagi anak.

Umur saat terjadi infeksi merupakan faktor resiko penting,karena infeksi HBV pada usia dini berakibat terjadinya

persistensi (kronisitas).


9/42

VIRUS HEPATITIS B

(HBV) Karsinogenisitas HBV terdapat hati mungkin terjadi melalui

proses inflamasi kronik, peningkatan proliferasi heaptosit,integrasi HBV DNA ke dalam DNA sel pejamu, dan aktifitasprotein spesifik-HBV berinteraksi dengan gen hati.

Koinsidensi infeksi HBV dengan pajanan agen onkogeniklain seperti aflatoksin dapat menyebabkan terjadinya HCCtanpa melalui sirosis hati (HCC pada hati nonsirotik).

Transaktifasi beberapa promoter selular atau viral tertentuoleh gen-x HBV (HBx) dapat mengakibatkan terjadinyaHCC, mngkin karena akumulasi protein yang disandi HBxmampu menyebabkan akselerasi ploriferasi hepatosit.


10/42

VIRUS HEPATITIS C

(HCV) Di wilayah dengan tingkat infeksi HBV rendah, HCV

merupakan faktor resiko penting dari HCC.

Metaanalisis dari 32 penelitian kasus-kelola menyimpulkanbahwa resiko terjadinya HCC pada pengidap infeksi HCVadalah 17 kali lipat dibandingkan dengan resiko pada bukan

pengidap. Di area hiperendemik HBV seperti Taiwan, prevalensi anti-

HCV jauh lebih tinggi pada kasus HCC dengan HBsAg-negatif daripada yang HBsAg-positif. Juga ditemukan bahwa

prevalensi HCV-RNA dalam serum dan jaringan hati lebihtinggi pada pasien HCC dengan HBsAg-negatifdibandingkan dengan HBsAg-positif. Ini menunjukkanbahwa infeksi HCV berperan penting dalam patogenesisHCC pada pasien yang bukan pengidap HBV.


11/42

VIRUS HEPATITIS C

(HCV) Pada kelompok pasien penyakit hati akibat transfusi darah

dengan anti HCV positif, interval antara saat transfusihingga terjadinya HCC dapat mencapai 29 tahun.

Hepatokarsinogenesis akibat infeksi HCV diduga melaluiaktifitas nekroinflamasi kronik dan sirosis hati.

Sirosis Hati

Sirosis hati (SH) merupakan faktor resiko utama HCC didunia dan melatarbelakangi lebih dari 80% kasus HCC.

Setiap tahun 3% - 5% dari pasien SH akan menderita HCC,dan HCC merupakan penyebab utama kematian pada SH.

Prediktor utama HCC pada SH adalah jenis kelamin laki-laki, peningkatan kadar alpha fetoprotein (AVP serum),

beratnya penyakit dan tingginya aktifitas prolifersi sel hati.


12/42

Aflatoksin Aflatoksin B1 (AFB1) merupakan mikotoksin yang

diproduksi oleh jamur/aspergillusbersifat karsinogen.

Metabolit AFB1 yaitu AFB1-2-3-epoksid merupakankarsinogen utama dari kelompok aflatoksin yang mampumembentuk ikatan dengan DNA maupun RNA.

Beberapa penelitian dengan menggunakan biomarkermenunjukkan bahwa ada korelasi kuat antara pajananaflatoksin dalam diet dengan morbiditas dan mortalitasHCC.

Resiko relatif HCC dengan aflatoksin saja adalah 3.4 denganinfeksi HBV kronik resiko relatifnya 7, dan meningkatmenjadi 59 bila disertai dengan kebiasaan mengkonsumsi

aflatoksin.


13/42

Obesitas

Suatu penelitian Koherte prospektif pada lebih dari 900.000

individu di AS dengan masa pengamatan selama 16 tahunmendapatkan terjadinya peningkatan angka mortalitassebesar 5 kali akibat kanker hati pada kelompok individudengan berat badan tertinggi (indeks masa tubuh : IMT 35-40 kg/m2 ) dibandingkan dengan kelompok individu yangIMT nya normal.

Seperti diketahui, obesitas merupakan faktor resiko utamauntuk non-alchoholic fatty liver disease (NAFLD),

khususnya non-alchoholic steatohepatitis (NASH) yangdapat berkembang menjadi sirosis hati yang dapat berlanjutmenjadi HCC.


14/42

Diabetes Melitus (DM)

DM merupakan faktor resiko baik untuk penyakit hati

kronik maupun untuk HCC melalui terjadinya perlemakanhati dan steatohepatitis non-alkoholik (NASH).

DM dihubungkan dengan peningkatan kadar insulin dan

insulin-like growth factors (IGFs) yang merupakan faktorpromotif potensial untuk kanker.

DM merupakan faktor resiko HCC tanpa memandang umur,jenis kelamin dan ras, dengan angka resiko 2,16 (CI 95% :1,86-2,52 p


15/42

Alkohol Meskipun alkohol tidak memiliki kemampuan mutagenik,

peminum berat alkohol (>50-70 g/hari dan berlangsunglama) beresiko untuk menderita HCC melalui sirosis hatialkoholik.

Alkoholisme juga meningkatkan resiko sirosis hati dan HCC

pada pengidap infeksi HBV atau HCV.

Pada sirosis alkoholik terjadinya HCC juga meningkatbermakna pada pasien dengan HBsAg-positif atau anti-HCV-positif. Menunjukkan adanya peran sinergistik alkohol

terhadap infeksi HBV maupun HCV.

Efek hepatotoksik alkohol bersifat dose-dependent, sehinggaasupan sedikit alkohol tidak meningkatkan resiko terjadinyaHCC.


16/42

FAKTOR RESIKO LAINBahan atau kondisi lain yang merupakan faktor resiko HCCnamun lebih jarang dibicarakan/ditemukan, antara lain :

Penyakit hati autoimun (hepatitis autoimun; PBC/sirosisbilier primer)

Penyakit hati metabolik (hemokromatosis genetik; defisiensi

antitripsin-alfal; penyakit Wilson) Kontrasepsi oral

Senyawa kimia (thorotrast; vinil klorida; nitrosamin;insektisida organoklorin; asam tanik

Tembakau (masih kontroversial)


17/42

P A T O L O G I Secara makroskopis biasanya tumor berwarna putih, padat,

kadang nekrotik kehijauan atau hemoragik. Acapkali ditemukantrombus tumor di dalam vena hepatika atau porta intrahepatik.

Pembagian atas tipe morfologisnya adalah :

1. Ekspansif, dengan batas yang jelas2. Infiltratif, menyebar/menjalar

3. Multifokal

Menurut WHO secara histologik HCC dapat diklasifikasikan

berdasarkan organisasi struktural sel tumor sebagai berikut :1. Trabekular (sinusoidal)

2. Pseudoglandular (asiner)

3. Kompak (padat)

4. sirous


18/42

P A T O L O G I Karakteristik terpenting untuk memastikan HCC pada tumor

yang diameternya lebih kecil dari 1,5 cm adalah bahwasebagian besar tumor terdiri semata-mata dari karsinomayang berdiferensiasi baik, dengan sedikit atipia selular ataustruktural. Bila tumor ini berproliferasi, berbagai variasi

histologik beserta de-diferensiasinya dapat terlihat dalamnodul yang sama.

Nodul kanker yang berdiameter kurang dari 1 cm seluruhnya

terdiri dari jaringan kanker yang berdiferensiasi baik.

Bila diameter tumor antara 1 dan 3 cm, 40% dari nodulnyaterdiri atas lebih dari 2 jaringan kanker dengan derajat

diferensiasi yang berbeda-beda.


19/42

P E N Y E B A R A N Metastasis intrahepatik dapat melalui pembuluh darah,

saluran limfe atau infiltrasi langsung.

Metastasis ekstrahepatik dapat melibatkan vena hepatika,vena porta atau vena kava.

Dapat terjadi metastasis pada varises esofagus dan di paru.

Metastasis sistemik seperti ke kelenjar getah bening di porta

hepatis tidak jarang terjadi dan dapat juga sampai dimediastinum. Bila sampai di peritoneum dapatmenimbulkan asites hemoragik yang berarti sudahmemasuki stadium terminal.


20/42

KARAKTERISTIK KLINIK Di Indonesia (khususnya di Jakarta) HCC ditemukan

tersering pada median umur antara 50 dan 60 tahun,dengan predominasi laki-laki.

Manifestasi klinisnya sangat bervariasi, dari asimtomatikhingga yang gejala dan tandanya sangat jelas dan disertai

gagal hati. Gejala yang paling sering dikeluhkan adalah nyeri atau

perasaan tak nyaman di kuadran kanan-atas abdomen.

Pasien sirosis hati yang makin memburuk kondisinya,

disertai keluhan nyeri di kuadran kanan-atas; atau terabapembengkakan lokal di hepar patut dicurigai menderitaHCC.

Bila tidak terjadi perbaikan pada asites, perdarahan varises

atau pre-koma setelah diberi terapi yang adekuat.


21/42


22/42

KARAKTERISTIK KLINIK Harus diwaspadai bila ada keluhan rasa penuh di abdomen

disertai perasaan lesu, penurunan berat badan dengan atautanpa demam.

Keluhan gastrointernal lain adalah anoreksia, kembung,

konstipasi atau diare. Sesak napas dapat dirasakan akibatbesarnya tumor yang menekan diafragma, atau karenasudah ada metastasis di paru.

Temuan fisis tersering pada HCC adalah hepatomegalidengan atau tanpa bruit hepatik, splenomegali, asites,ikterus, demam dan atrofi otot.


23/42

KARAKTERISTIK KLINIK Sebagian pasien dengan perdarahan varises esofagus atau

peritonitis bakterial spontan (SBP) ternyata sudahmenderita HCC.

50% dari pasien HCC telah menderita asites hemoragik,

yang jarang ditemukan pada pasien sirosis hati saja.

Pada 10% - 40% pasien dapat ditemukanhiperkolesterolemia akibat dari berkurangnya produksi

enzim beta-hidroksimetilglutaril koenzim-A reduktase,karena tiadanya kontrol umpan balik yang normal pada selhepatoma.


24/42

PATOGENESIS MOLEKULAR HCC

Dilaporkan bahwa HBV dan mungkin juga HCV dalam

keadaan tertentu juga berperan langsung pada patogenesismolekular HCC.

Pada kasus HCC, lokasi integrasi HBV DNA di dalamkromosom sangat bervariasi (acak). Oleh karena itu, HBVmungkin berperan sebagai agen mutagenik insersional non-selektif.

Integrasi acapkali menyebabkan terjadinya beberapa

perubahan dan selanjutnya mengakibatkan prosestranslokasi, duplikasi terbalik, penghapusan (delesi) danrekombinasi. Semua perubahan ini dapat berakibathilangnya gen-gen supresi tumor maupun gen-gen selularpenting lain


25/42

PATOGENESIS MOLEKULAR HCC

Infeksi kronik HCV dapat berujung pada HCC setelah

berlangsung puluhan tahun dan umumnya didahului olehterjadinya sirosis.

Untuk proliferasi HCC yang diduga berperan penting adalah

vascular endothelial growth factor (VEGF) dan basicfibroblast growth factor (bFGF), berkat peran keduanyapada proses angiogenesis.

Selain yang telah disebutkan sebelumnya, mekanismekarsinogenesis HCC juga dikaitkan dengan peran dari :

Telomerase,Insulin-like growth factors (IGFs),Insulin

receptor substrate 1 (IRS1)


26/42

PEMERIKSAAN PENYARING

Penanda Tumor

Alfa-fetoprotein (AFP) adalah protein serum normalyang disintesis oleh sel hati fetal, sel yolk-sac dan sedikitsekali oleh saluran gastrointestinal fetal. Rentang normalAFP serum adalah 0-20 ng/mL. Kadar AFP meningkat

pada 60% - 70% dari pasien HCC dan kadar lebih dari400ng/mL adalah diagnostik atau sangat sugestif untukHCC.

Penanda tumor lain untuk HCC adalah des-gammacarboxy prothrombin (DCP) atau PIVKA-2, yang kadarnyameningkat pada hingga 91% dari pasien HCC,namun jugadapat meningkat pada defisiensi vitamin K, hepatitiskronik aktif atau metastasis karsinoma.


27/42


Penanda Tumor

Beberapa penanda lain HCC seperti :

AFP-L3 (suatu subfraksi AFP)

alfa-L-fucosidase serum,dll, tetapi tidak ada yang memilikiagregat sensitifitas dan spesifisitas melebihi AFP, AFP-L3

dan PIVKA-2.


28/42


Ultrasonografi Abdomen

Tampilan USG yang khas untuk HCC kecil adalahgambaran mosaik, formasi septum, bagian perifersonolusen, bayangan lateral yang dibentuk olehpseudokapsul fibrotik serta penyangatan eko posterior.

Berbeda dari tumor metastasis, HCC dengan diameterkurang dari 2 cm mempunyai gambaran bentuk cincinyang khas.

Tumor yang berada di bagian atas-belakang lobus kananmungkin tidak dapat terdeteksi oleh USG, juga yangberukuran terlalu kecil dan isoekoik.


29/42


Strategi Skrining dan Surveilans

Skrining dimaksudkan sebagai aplikasi pemeriksaandiagnostik pada populasi umum.

Surveillance adalah aplikasi berulang pemeriksaan

diagnostik pada populasi yang beresiko untuk suatupenyakit sebelum ada bukti bahwa penyakit tersebut sudahterjadi.

Berdasarkan atas lamanya waktu penggandaan (doublingtime) diameter HCC yang berkisar antara 3-12 bulan(rerata 6 bulan), dianjurkan untuk melakukan pemeriksaanAFP serum dan USG abdomen setiap 3-6 bulan bagi pasien

sirosis maupun hepatitis kronik B atau C.


30/42

D I A G N O S I S

Untuk tumor dengan diameter lebih dari 2 cm, adanya

penyakit hati kronik, hipervaskularisasi arterial dari nodul(dengan cara CT atau MRI) serta kadar AFP serum 400ng/mL adalah diagnostik.

Diagnosis histologis diperlukan bila tidak adakontraindikasi (untuk lesi berdiameter > 2 cm) dandiagnosis pasti diperlukan untuk menetapkan pilihanterapi.

Untuk tumor berdiameter kurang dari 2 cm, sulitmenegakkan diagnosis secara non invasif karena beresikotinggi terjadinya diagnosis negatif palsu akibat belummatangnya vaskularisasi arterial pada nodul.


31/42

Tabel 2. Kriteria Diagnostik HCC Menurut Barcelona EASL Conference

Kriteria sito-histologis

Kriteria non-invasif(khusus untuk pasien sirosis hati) :

Kriteria radiologis : koinsidensi 2 cara imaging (USG/CT-spiral/MRI/angiografi)

Lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial

Kriteria kombinasi : satu cara imaging dengan kadar serum :

Lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial

Kadar serum AFP serum 400 ng/mL


32/42

S I S T E M S T A G I N G

Sistem staging klinis HCC :

Terdapat pemilahan pasien atas kelompok-kelompok yangprognosisnya berbeda, berdasarkan parameter klinis,biokimiawi dan radiologis pilihan yang tersedia.

Mencantumkan penilaian ekstensi tumor, derajatgangguan fungsi hati, keadaan umum pasien sertakeefektifan terapi.

Sistem yang banyak digunakan untuk menilai statusfungsional hati dan prediksi prognosis pasien sirosis adalahsistem klasifikasi Child-Turcotte-Pugh, tetapi sistem initidak ditujukan untuk penilaian staging HCC.


33/42

S I S T E M S T A G I N G

Beberapa sistem yang dapat dipakai untukstaging HCC :

Tumor-Node-Metastases (TNM) Staging System

Okuda Staging System

Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) ScoringSystem

Chinese University Prognostic Index (CUPI)

Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging System


34/42


35/42

T E R A P I

Pilihan terapi ditetapkan berdasarkan atas ada tidaknya

sirosis, jumlah dan ukuran tumor, serta derajatpemburukan hepatik.

Untuk menilai status klinis, sistem skor Child-Pugh

menunjukkan estimasi yang akurat mengenai kesintasanpasien.


36/42


37/42

T E R A P I

Reseksi Hepatik

Untuk pasien dalam kelompok non-sirosis yang biasanyamempunyai fungsi hati normal, pilihan utama terapiadalah reseksi hepatik.

Untuk pasien sirosis diperlukan kriteria seleksi karena

operasi dapat memicu timbulnya gagal hati yang dapatmenurunkan angka harapan hidup.

Parameter yang dapat digunakan untuk seleksi adalah skorChild-Pugh dan derajat hipertensi portal atau kadar

bilirubin serum dan derajat hipertensi portal saja. Kontraindikasi tindakan ini adalah adanya metastasis

ekstrahepatik, HCC difus atau multifokal, sirosis stadiumlanjut dan penyakit penyerta yang dapat memengaruhiketahanan pasien menjalani operasi.


38/42

T E R A P I

Transplantasi Hati

Bagi pasien HCC dan sirosis hati, transplantasi hatimemberikan kemungkinan untuk menyingkirkan tumordan menggantikan parenkim hati yang mengalami

disfungsi.

Kematian pasca transplantasi tersering disebabkan olehrekurensi tumor di dalam maupun di luar antirejeksi yang

harus diberikan.


39/42

T E R A P IAblasi Tumor dan Perkutan

Injeksi etanol perkutan (PEI) merupakan teknik terpilihuntuk tumor kecil karena efikasinya tinggi, efeksampingnya rendah serta relatif murah.

Dasar kerjanya adalah menimbulkan dehidrasi, nekrosis,oklusi vaskular dan fibrosis.

PEI bermanfaat untuk pasien dengan tumor kecil namunresektabilitasnya terbatas karena adanya sirosis hati non-Child A.


40/42

T E R A P IAblasi Tumor dan Perkutan

Radiofrequency ablation (RFA) menunjukkan angkakeberhasilan yang lebih tinggi daripada PEI dan efikasinyatertinggi untuk tumor yang >3 cm, namun tetap tidakberpengaruh terhadap harapan hidup pasien. RFA jugalebih mahal dan efek sampingnya lebih banyakdibandingkan PEI

Untuk mencegah terjadinya rekurensi tumor, pemberianasam poliprenoik (polyprenoic acid) selama 12 bulan dapat

menurunkan angka rekurensi pada bulan ke-38 secarabermakna dibandingkan dengan kelompok plasebo(kelompok plasebo 49% ; kelompok terapi PEI atau reseksikuratif 22%)


41/42

T E R A P ITerapi Paliatif

Berdasarkan meta analisis, pada stadium menengah-lanjut,hanya TAE/TACE (transarterial embolization/chemoembolization) saja yang menunjukkan penurunanpertumbuhan tumor serta dapat meningkatkan harapanhidup pasien dengan HCC yang tidak resektabel.

TACE dengan frekuensi 3-4 kali setahun dianjurkan padapasien yang fungsi hatinya cukup baik (Chlid-Pugh A) sertatumor multinodular asimtomatik tanpa invasi vaskularatau penyebaran ekstrahepatik, yang tidak dapat diterapi

secara radikal. Pada pasien yang dalam keadaan gagal hati (Child-Pugh B-

C), serangan iskemik akibat terapi ini dapatmengakibatkan efek samping yang berat.


42/42

KARSINOMA HATI

Documents

Transcript of KARSINOMA HATI