Kanker yang berasal dari jaringan epitel disebut karsinoma.Karsinoma sel skuamosa adalah tumor ganas yang berasal dari jaringan epithelium dengan struktur sel yang berkelompok, mampu berinfiltrasi melalui aliran darah dan limfatik yang menyebar keseluruh tubuh (Cancer Biology, 2000). Karsinoma sel skuamosa merupakan jenis kanker yang paling sering terjadi di rongga mulut yaitu sekitar 90-95% dari total keganasan pada rongga mulut. Lokasi Karsinoma sel skuamosa rongga mulut biasanya terletak pada lidah (ventral, dan lateral), bibir, dasar mulut, mukosa bukal, dan daerah retromolar.

Karsinoma sel skuamosa pada lidahMerupakan tumor ganas yang berasal dari mukosa epitel rongga mulut dan sebagian besar merupakan jenis karsinoma epidermoid. Karsinoma sel skuamosa lidah berkisar antara 25 sampai dengan 50 % dari semua kanker ganas didalam mulut. Karsinoma ini jarang dijumpai pada wanita dibandingkan pada pria, kecuali dinegara Skandinavia insiden karsinoma rongga mulut pada wanita tinggi oleh karena tingginya insiden penyakit plumer vision syndrome sebelumnya. Dari 441 karsinoma sel skuamosa lidah yang dilaporkan oleh Ash dan Millar, 25 % terjadi pada wanita dan 75 % terjadi pada pria dengan umur rata-rata 63 tahun. Menurut statistic dari NCIs SEER (National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results) U.S. National Institues of Health Cancer diperkirakan 9,800 pria dan wanita (6,930 pria dan 2,870 wanita) didiagnosis terkena kanker lidah. Karsinoma sel skuamosa lidah umumnya mengenai pria di atas 50 tahun, terutama dengan riwayat konsumsi tinggi terhadap tembakau dan alkohol, jarang terjadi pada anak, yaitu sekitar 2-6% dari seluruh kasus, namun literatur menunjukkan adanya peningkatan insidensi tiga hingga tujuh persen selama 25 tahun terakhir. Karsinoma sel skuamosa lidah pada anak merupakan penyakit yang mematikan karena sering kali tidak mampu diprediksi keberadaanya dan memiliki sifat agresif dari awal pembentukannya. Meskipun secara mikroskopik Karsinoma sel skuamosa lidah pada anak dan dewasa hampir sama, namun karena sifat agresif pada anak yang lebih besar, sehingga prognosis pada anak lebih buruk dibanding pada orang dewasa.Karsinoma sel skuamosa lidah mempunyai prognosis yang jelek, sehingga diagnosa dini sangat diperlukan terlebih bila telah terjadi metastase kedaerah lain (leher dan servikal). Karsinoma lidah sering dijumpai bersama-sama dengan penyakit syphilis dan premalignant seperti: leukoplakia, erythroplasia. Menurut penelitian Frazell dan Lucas kasus-kasus kanker lidah yang terjadi bagian dorsum lidah hanya 4%, tetapi lebih ganas (Undifferentiated epidermoid carcinoma).

PATOFISIOLOGIProliferasi sel yang tinggi dan bersifat tidak terkendali terjadi karena adanya gangguan keseimbangan faktor protoonkogen dan gen penekan tumor sehingga terjadi peningkatan produksi growth factors dan jumlah reseptor permukaan sel yang dapat memacu transduksi sinyal intercelluler untuk meningkatkan produksi faktor transkripsi. Kerusakan DNA menyebabkan berhentinya siklus sel pada fase G1 dan selanjutnya akan terjadi proses perbaikan, jika kerusakan DNA tidak dapat diperbaiki maka sel tersebut akan mengalami apoptosis. Karsinoma sel skuamosa lidah terjadi karena kehilangan kontrol pada siklus sel, yaitu control cell survival (hilangnya kemampuan apoptosis), dan control cell motility (meningkatnya aktivitas invasi dan metastases). Proses terbentuknya karsinoma sel skuamosa merupakan proses bertahap, yang terjadi karena adanya gangguan fungsi pengatur pertumbuhan (protoonkogen dan gen penghambat tumor) sehingga terjadi peningkatan produksi growth factors dan jumlah reseptor permukaan sel, memacu transduksi sinyal interseluler, dan peningkatkan produksi faktor transkripsi. Sifat letal dari kanker adalah memiliki kemampuan untuk menginvasi pada jaringan sekitar, menyebar keseluruh tubuh dan mengalami metastasis pada daerah lain.

Jaringan tubuh tersusun dari berbagai sel yang dikelilingi oleh matriks ektraseluler yang terdiri dari protein fibrin (kolagen dan elastin), protein adhesif (fibronektin dan laminin), serta gel proteoglikan dari hialuronan. Matriks ekstraseluler berfungsi mendukung motilitas sel dalam jaringan ikat, mengatur proliferasi sel, bentuk dan fungsi sedemikian rupa sehingga nutrisi dan bahan-bahan kimia dapat berfungsi dengan baik.

Matriks metalloproteinase (MMP)Merupakan kelompok enzim yang mampu mendegradasi komponen matriks ekstraseluler, mempunyai peranan penting dalam proses fisiologis dan patologis dengan melakukan remodeling pada matriks ekstraseluler. Pada jaringan kanker dijumpai ekspresi berlebih dari matriks ekstraseluler yang diperkirakan merupakan faktor penting pada terjadinya invasi dan metastasis dengan cara merusak komponen dan struktur matriks ekstraseluler dan membrana basalis.

Matriks ekstraseluler adalah komponen yang penting pada terjadinya proses invasi sel kanker. Matriks ektraseluler terdiri dari protein fibrin (kolagen dan elastin), protein adhesif (fibronektin dan laminin), serta gel proteoglikan dari hialuronan. Matriks ekstraseluler berfungsi mendukung motilitas sel dalam jaringan ikat, mengatur proliferasi sel, bentuk dan fungsi sedemikian rupa sehingga nutrisi dan bahan-bahan kimia dapat berfungsi dengan baik. Sel-sel tumor harus mampu mengikatkan dirinya pada matriks ekstrasel, menguraikan dan kemudian menembus matriks tersebut untuk terjadinya proses invasi . Setelah perlekatan sel tumor pada matriks ekstrasel, sel tumor menyekresi enzim proteolitik yang kemudian menguraikan komponen matriks dan menciptakan lintasan untuk proses migrasi. Enzim yang penting dalam hal ini adalah kolagenase tipe IV, cathepsin D, dan Matriks metalloproteinase (MMP). Pada jaringan kanker dijumpai ekspresi berlebih dari matriks ekstraseluler yang diperkirakan merupakan faktor penting pada terjadinya invasi dengan cara merusak komponen dan struktur matriks ekstraseluler dan membrana basalis.

Manusia adalah organisme multiseluler kompleks, dan semua sel saling bergantung, terkontrol dengan baik oleh suplai oksigen. Difusi okigen melalui jaringan terbatas sekitar 100 sampai 200 m; oleh karena itu, sistem vaskular yang sangat berkembang terbentuk untuk menjamin bahwa semua sel mendapat suplai oksigen, nutrisi dan faktor pertumbuhan. Sistem ini harus dipertahankan melalui suatu sistem pembuluh darah yang dikenal sebagai angiogenesis. Angiogenesis merupakan suatu proses perkembangan pembuluh darah baru dari vaskularisasi yang sudah ada sebelumnya. Proses ini melibatkan divisi sel endotelial, degradasi selektif dari membran dasar dan matriks ekstraselular di sekitarnya, migrasi sel endotelial, dan pembentukan struktur tubular. Ketika pembuluh darah telah terbentuk, sel-sel endotelial melalui jaringan tertentu berubah menjadi pembuluh darah sesungguhnya. Selama proses embriogenesis, pembuluh darah terbentuk dari proses diferensiasi prekursor sel epitelial (angioblast), yang berhubungan dengan bentuk primitif pembuluh darah. Proses ini dikenal dengan nama vaskulogenesis. Pada sel karsinoma lidah, sebagaimana pada sel kanker lainnya dipengaruhi pula oleh suplai oksigen, nutrisi faktor hormon pertumbuhan, enzim proteolitik, dan diseminasi sel tumor ke daerah sebar yang diperantarai oleh pembuluh darah. Pada saat massa tumor berkembang, pembuluh darah yang sudah ada menjadi kurang mencukupi pada daerah tumor sehingga daerah ini menjadi keadaan hipoksik.Angiogenesis merupakan proses pokok system kontrol kompleks bersama dengan faktor proangiogenik dan antiangiogenik. Angiogenesis terkontrol secara ketat oleh keseimbangan dinamis angiogenic balance, yaitu keseimbangan fisiologi antara signal stimulasi dan penghambatan pertumbuhan pembuluh darah. Pada keadaan normal, pembentukan pembuluh darah baru terjadi selama proses penyembuhan luka, regenerasi organ. Angiogenesis juga merupakan suatu faktor penting pada proses patologi seperti pertumbuhan tumor. Perubahan menjadi fenotip angiogenik bergantung pada perubahan lokal kesetimbangan antara stimulator dan inhibitor angiogenik. Salah satu faktor penting dari proangiogenik adalah vascular endothelial growth factors (VEGF). VEGF dapat menyebabkan terjadinya microvascular hyperpermeability, yang dapat terjadi sebelum dan bersamaan dengan angiogenesis.

VEGF disebut juga vascular permeability factor (VPF) merupakan faktor proangiogenik paling penting dan paling banyak diekspresikan pada berbagai tipe tumor, baik sel tumor jinak maupun ganas. VEGF berasal dari famili faktor pertumbuhan secara khusus ditargetkan sel endotel untuk meningkatkan permeabilitas sel endotel melalui kaskade transduksi sinyal mitogenactivated protein kinase (MAPk) dengan melonggarkan sambungan antara sel endotel dalam kompleks cadherin. Pemutusan vaskularisasi tersebut penting untuk memulai angiogenesis karena menyebabkan beberapa protein seperti matriks metalloproteinase (MMPs) dideposit dalam cairan ekstraseluler. MMPs memecah matriks ekstraseluler untuk memungkinkan sel endotel migrasi dan menginvasi daerah yang berdekatan dengan kanker.

Hipoksia yang terjadi pada pertumbuhan sel kanker disebabkan oleh stress oksidatif yang kemudian mengarah pada keadaan inflamasi. Hipoksia yang terjadi pada sel kanker akan mengaktifkan hypoxia inducible factor-1 (HIF) yang akan menstimulasi VEGF. VEGF merupakan faktor pertumbuhan yang akan memulai proses angiogenesis. Pada sel kanker, hipoksia yang terjadi berkepanjangan yang disebabkan oleh proliferasi cepat sel kanker tidak seiring dengan proses proliferasi sel endotel dalam angiogenesis. Hal ini kemudian memicu keadaan inflamasi yang berkelanjutan sehingga dilepaskan suatu faktor proinflamasi seperti IL-8 yang akan bekerjasama dengan VEGF membentuk pembuluh darah baru.

Interleukin 8 merupakan suatu oncoprotein dari famili kemokin, diproduksi oleh berbagai sel, termasuk sel kanker. IL-8 tidak terdapat pada angiogenesis fisiologis tapi terdapat pada angiogenesis kanker. Keberadaan IL-8 bersamaan denga VEGF merupakan indikator terjadinya angiogenesis. Pada sel kanker ekspresi VEGF dan IL-8 diregulasi oleh suatu faktor transkripsi aktif NF-B. NF-B itu sendiri dimodulasi oleh mitogen-activated protein kinase (MAPK), yang merupakan protein regulator kunci yang penting pada sel. MAPK banyak terlibat dalam proses seluler seperti proliferasi, diferensiasi, motilitas dan invasi sel kanker. Hambatan pada NF-B dan MAPK dapat menyebabkan sensitisasi sel kanker terhadap potensi terjadinya proses apoptosis. Meskipun berbagai upaya telah dicapai pada penanganan kanker termasuk kanker lidah, namun masih ditemui rendahnya laju ketahanan hidup pasien. Terapi konvensional pada perawatan kanker lidah sangat terbatas dan bersifat paliatif. Perawatan kanker lidah secara konvensional saat ini menggunakan obat-obatan kemoterapi pada pasien anak, namun sering sekali justru menimbulkan efek samping yang tidak kecil ditimbulkannya sehingga akan memperburuk kondisi anak sehingga pada akhirnya tidak merespon terhadap efek terapeutik obat tersebut.

EPIDEMILOGILidah dan bagian dasar lidah serta penyakit keganasan pada tonsil mengalami peningkatan insiden pada usia 20 hingga 44 tahun.16 Sebagian besar kanker rongga mulut melibatkan daerah lidah, orofaring dan dasar mulut. Bibir, gusi, dan palatum rongga mulut jarang ditemui.Karsinoma Sel Skuamosa (SCC) primer jarang terjadi, tetapi sel kanker dapat berkembang dari epitel bebas dan lesi epitelium odontogenik, termasuk kista dan ameloblastoma. Individu yang sebelumnya telah menderita kanker berisiko tinggi mengalami kanker orofaring kedua. 15,16

2.3. Karsinoma Sel Skuamosa Lidah2.3.1. DefenisiKarsinoma sel skuamosa pada lidah merupakan tumor ganas yang berasal dari mukosa epitel rongga mulut dan sebagian besar merupakan jenis karsinoma epidermoid. Karsinoma sel skuamosa pada lidah terjadi karena akumulasi mutasi genetik pada sel epitel lidah. Perubahan ini dapat disebabkan oleh paparan mutagen, penurunan kondisi tubuh serta iritasi kronis.Tembakau menghasilkan karsinogen kimia yang mempengaruhi metabolisme sel. Paparan karsinogen yang berlangsung terus menerus dapat menyebabkan perusakan genetik sel skuamosa hingga terbentuk kanker.Karsinoma sel skuamosa pada lidah adalah suatu neoplasma malignan yang timbul dari jaringan epitel mukosa lidah dengan selnya berbentuk sel epitel gepeng berlapis (karsinoma sel skuamosa). Manifestasi klinik kanker lidah pada anak tidak berbedah dengan dewasa. Lokasi masa tumor pada lidah tidak menujukkan adanya perbedaan dengan dewasa. Frekuensi metastasis lebih tinggi dibandingkan dewasa.

2.3.2. Gambaran dan Gejala KlinisFaktor etiologi kanker lidah pada anak-anak masih diperdebatkan.Kemungkinan adanya efek karsinogenik tembakau dan alkokhol pada pasien anak rendah. Karena pada kelompok ini waktu paparan relative singkat untuk terbentuknya relasi sebab-akibat. Oleh karena itu, faktor-faktor lain yang diduga sebagai faktor etiologi adalah predisposisi genitik, infeksi viral sebelumnya, keadaan imunodefisiensi, status sosioekonomi, dana kebersihan mulut.Awal dari keganasan biasanya ditandai oleh adanya ulkus. Apabila terdapat ulkus yang tidak sembuh dalam waktu dua minggu, maka keadaan ini sudah dapat dicurigai sebagai awal proses keganasan. Tanda-tanda lain dari ulkus proses keganasan meliputi ulkus yang tidak sakit, tepi bergulung. Lebih tinggi dari sekitarnya dan indurasi ( lebih keras ), dasarnya dapat berbintil-bintil dan mengelupas, pertumbuhan karsinoma bentuk ulkus tersebut disebut sebagai pertumbuhan endofitik. 4,7 Selaian itu karsinoma mulut juga terlihat sebagai pertumbuhan yang eksofitik ( lesi superfisial ) yang dapat berbentuk bunga kolatau papiler, mudah berdarah. Lesi eksofitik ini lebih mudah dikenali keberadaannya dan memiliki prognosis lebih baik. Karsinoma sel skuamosa merupakan kanker yang paling sering terjadi pada rongga mulut biasanya secara klinis terlihat sebagai plak keratosis, ulserasi, tepi lesi yang indurasi, kemerahan, sel skuamosa dapat terjadi pada seluruh permukaan rongga mulut.63Gejala pada penderita tergantung pada lokasi kanker. Bila terletak pada bagian dua pertiga anterior lidah, kadang-kadang hanya merupakan permukaan yang kasar, keluhan utamanya adalah timbulnya suatu massa yang seringkali terasa tidak sakit, ulkus superfisialis yang tidak sakit, lama kelamaan ulkus melebar, tepinya bulat, berwarna abu-abu seperti nekrosis.19 Bila timbul pada sepertiga posterior lidah, kanker tersebut selalu tidak diketahui oleh penderita, sukar terlihat, cenderung berinfiltrasi ke bagian dalam, dan rasa sakit yang dialami biasanya dihubungkan dengan rasa sakit tenggorokan. Bila lebih parah, lidah terfiksasi pada jaringan sekitar dan tidak dapat digerakkan, dapat menyebabkan disfagia, pembengkakan leher (Gambar4). Kanker yang terletak dua pertiga anterior lidah lebih dapat dideteksi dini daripada rang terletak pada sepertiga posterior lidah. Kadang-kadang metastase limphonode regional merupakan indikasi pertama dari karsinoma kecil pada lidah.14,19.Gejala pada penderita tergantung pada lokasi kanker tersebut. Bila terletak pada bagian 2/3 anterior lidah, keluhan utamanya adalah timbulnya suatu massa yang seringkali terasa tidak sakit. Bila timbul pada 1/3 posterior, kanker tersebut selalu tidak diketahui oleh penderita dan rasa sakit yang dialami biasanya dihubungkan dengan rasa sakit tenggorokan. Kanker yang terletak 2/3 anterior lidah lebih dapat dideteksi dini daripada yang terletak 1/3 posterior lidah. Kadang-kadang metastasis limfonodi regional mungkin merupakan indikasi pertama dari kanker kecil pada lidah 63Aspek klinis karsinoma pada rongga mulut tidak menunjukkan penampakan yang berbeda untuk rentang usia mana pun. Penampakan klasik lesi ini adalah inflamasi yang terjadi secara terus-menerus dengan pengerasan dan infiltrasi pada bagian pinggir, dengan atau tanpa vegetasi dengan warna merah atau keputih-putihan. Lokasi paling sering ditemukan pada karsinoma lidah adalah batas posterior dan lateral lidah dan dasar mulut. 15Gambar 2.4. Kanker lidah (rsyarifario.wordpress.com/.../)

Pada stadium awal, secara klinis kanker lidah dapat bermanifestasi dalam berbagai bentuk, dapat berupa bercak leukoplakia, penebalan, perkembangan eksofitik atau endofitik bentuk ulkus. Tetapi sebagian besar dalam bentuk ulkus. Lama-kelamaan ulkus ini akan mengalami infiltrasi lebih dalam jaringan tepi yang mengalami indurasi. 14,10

2.3.3. Letak dan InsidensiKarsinoma sel skuamosa (squamous cell carcinoma, SCC) adalah sekitar 90-95% darisemua tumor ganas rongga mulut. Kanker ini terletak terutama pada lidah, khususnya pada batasposterior lateral lidah. Pada umumnya diderita oleh laki-laki di atas usia 50 tahun, terutamamereka yang memiliki riwayat konsumsi tembakau dan alkohol tinggi. Kanker ini jarang terjadipada usia muda atau di bawah usia 40 tahun.16Letak dan insidensi terjadinya karsinoma sel skuamosa berbeda pada daerah anatomirongga mulut. Terdapat daerah yang resisten namun juga ada daerah rentan, seperti pada daerahlateral lidah, bibir bawah, ventral lidah, daerah dasar mulut dan daerah posterior dasar mulutsering terjadi, sedangkan pada daerah gingiva, palatum durum dan mukosa bukal jarang terjadi.16 .Bagian anterior pada lidah, terutama batas lateral, perbatasan ventral lidah. Kurang lebih 60%atau lebih pasien penderita lesi lokal berdiameter kurang dari 2 cm mampu bertahan hidup selama5 tahun atau lebih setelah menjalani pengobatan.15Hampir 80% karsinoma lidah terletak pada dua pertiga anterior lidah (umumnya pada tepilateral dan bawah lidah) dan dalam jumlah sedikit pada posterior lidah. Secara klinis kanker lidahmenyerang dua pertiga anterior lidah dan sepertiga posterior lidah serta dapat juga bermetastaseke daerah sekitar lidah misalnya submaxillary,dan digastricus juga ke daerah leher dan servikal.5,16Pada 330 kasus pada karsinoma pada lidah yang dilaporkan rata-rata penderita tersebutberumur 53 tahun dengan jarak umur 32 tahun sampai dengan 87 tahun, sehingga penyakittersebut merupakan penyakit pada orang tua tetapi dapat juga terjadi pada orang-orang yangrelatif muda. Sebagai contoh dari 11 penderita berumur kurang dari 30 tahun, 4 diantaranyaberumur kurang dari 20 tahun, kelompok penderita ini mewakili kira-kira 3 % dari seluruhpenderita yang dijumpai dirumah sakit Anderson dengan epidormoid carsinoma lidah. 5Perawatan kanker lidah pada anak mengikuti prinsip perawatan pasien dewasa. Lokasi,ukuran dan tipe histopatologis lesi menetukan pilihan perawatan. Prognosis kanker lidah padaanak sangat buruk, sehinggah penderita memerlukan terapi multimodal.Hal tersebut meliputipembedahan, radioterapi, dan kemoterapi. Radioterapi digunakan untuk mengontrol masaresidual mikroskopis lokal atau luas, sementara kemoterapi sistemik berperan pada sitoreduksiprimer dan juga eradikasi luas masa dengan mikrometastasis.61. PembedahanPembedahan lengkap direkomendasikan jika tidak menganggu secara kosmetik.Pada kasustidak memungkinkannya reseksi lengkap, biopsi inisial yang diikuti oleh kemoterapi merupakanhal yang tepat.Pembedahan kedua dapat dilakukan dalam dua keadaan berbeda. Dalam kasusyang terlihat remisi lengkap, pembedahan kedua dimaksudkan sebagai metode untuk melihatrespon patologis . selain itu, pembedahan kedua dimaksudkan untuk mereseksi setelahpemberian terapi lokal defenitif. 602. KemoterapiSebelum terapi kombinasi, pembedahan sendiri menghasilkan laju ketahanan