FAKTOR RISIKO TERJADINYA INFEKSI CANDIDA SISTEMIK DI ICU DAN

PERAN KOLONISASI – STUDI RETROSPEKTIF

ABSTRAK

Infeksi Candida dalam aliran darah (kandidemia) merupakan salah salah satu penyakit infeksi

paling serius yang didapat di rumah sakit dengan angka morbiditas dan mortalitas yang tinggi di

Intensive Care Unit (ICU). Sejumlah faktor risiko telah diidentifikasi dalam berbagai studi. Pada

pasien ICU sering kali terbentuk koloni Candida. Peran kolonisasi Candida sebagai penyebab

kandidemia masih kontroversial. Tujuan dari penelitian ini untuk mengevaluasi faktor risiko

kandidemia dan untuk mengevaluasi peran kolonisasi untuk memprediksi kandidemia. Kami

mengevaluasi 1483 pasien berusia diatas 18 tahun yang tinggal di ICU selama lebih dari 7 hari.

Kami mengumpulkan berbagai data tentang faktor risiko kandidemia. Sebanyak 56 pasien

(3,77%) berkembang menjadi kandidemia. Kami kumpulkan data demografik dan faktor risiko

termasuk koloni Candida di sistem pernapasan dan sistem kemih. Regresi logistic biner dengan

metode likehood ratio digunakan untuk menganalisa faktor-faktor risiko. Dalam penelitian ini,

total nitrisi parenteral (odds ratio (OR)-3.274; tingkat kepercayaan (convidence interval (CI))

95% 1,263-8,486), adanya vena central line (OR-1,895, CI 1,032-3,478), penggunaan antibiotik

sebelumnya atau saat ini (OR 3,268, CI 1,532-6,972), kolonisasi saluran pernapasan (OR 2.150,

CI 1,078-4,289) dan kolonisasi saluran kemih (OR 3,508, CI 1,926-6,388) merupakan faktor

risiko signifikan terjadinya infeksi Candida dalam darah (BSI: Blood Stream Infection).

Berdasarkan penelitian, kami mengkalkulasi faktor risiko kandidemia dan berdasarkan analisis

kurva yang ada, skor lebih dari 2 berhubungan dengan tingginya risiko terjadi kandidemia.

Spesies Candida yang yang diisolasi dari sistem pernapasan atau di sistem kemih menunjukan

kesamaan dengan Candida yang ditemukan pada BSI (Kappa koefisien 0,83 dan 0,47). Jadi,

dapat disimpulkan bahwa kolonisasi Candida pada sistem pernapasan dan atau pada sistem

kemih merupakan faktor risiko yang signifikan menjadi Candida BSI bersama dengan faktor

risiko lain.

Kata kunci: Kandidemia, faktor risiko, central venous line, colonization.

PENDAHULUAN

Spesies Candida merupakan penyebab utama infeksi nosokomial dan infeksi jamur terumum di

intensive care unit (ICU). Infeksi Candida berkisar dari kandidiasis hingga infeksi ke aliran darah

(kandidemia). Insidensi dari infeksi Candida telah meningkat sejak dua decade terakhir terutama

dengan penggunaan imunosupresan pada cancer dan HIV, dan sebagian besar terjadi di ICU.

Infeksi Candida berhubungan dengan tingginya morbiditas dan mortalitas. Penelitian telah

menunjukan bahwa angka kematian berkisar antara 5-71%. Kandidemia juga berhubungan

dengan masa perawatan di rumah sakit yang lebih panjang dan ongkos pengobatan yang lebih

tinggi.

Deteksi dini adanya kandidemia berhubungan dengan peningkatan hasil. Sepsis karena Candida

seharusnya dipikirkan pada pasien yang keadaannya tidak meningkat dan memiliki faktor risiko

terjadinya kandidemia. Berbagai faktor risiko yang diidentifikasi untuk terjadinya kandidemia

termasuk riwayat pemberian antibiotik, sepsis, imunosupresan, total nutrisi parenteral, central

venus line, pembedahan, keganasan dan neutropenia. Pasien yang dirawat di ICU seringkali

terbentuk kolonisasi spesies Candida. Peran kolonisasi Candida dalam infeksi sistemik dan

penyakit Candida invasive masih diperdebatkan. Beberapa penelitian mendukung penggunaan

pengobatan anti jamur di ICU berdasarkan tingginya kolonisasi oleh Candida. Penelitian NEMIS

telah menyatakan keraguan tentang pendekatan pengobatan tersebut. Infectious Disease Society

of America (IDSA) 2009 miengidentifikasi kolonisasi Candida sebagai faktor risiko kandidiasis

invasive, dengan memperhatikan tentang kemungkinan positif rendah nilai kolonisasi Candida.

Kami melakukan studi kohort retrospektif di ICU untuk mengidentifikasi faktor risiko untuk

infeksi sistemik Candida termasuk peran kolonisasi Candida.

Rumah Sakit dan Definisi

Penelitian ini dilakukan di Interfaith Medical Center, Brooklyn, New York. Ini merupakan

rumah sakit dengan kapasitas 280 rempat dengan 13 tempat tidur untuk ICU. Kasus infeksi

Candida nosokomial didefinisikan sebagai pertumbuhan Candida dalam darah setelah 48 jam

masuk. Kultur di Rumah Sakit kami dilakukan secara rutin oleh Bectec Method- kultur aerobic

dan non aerobic. Kultur dilakukan biasanya disimpan selam 5 hari di fasilitas kami dan

diidentifikasi spesiesnya jika terdapat pertumbuhan yeast. Di ICU kami rutin dilakukan kultur

endotrakeal dan kultur urin untuk semua pasien yang menggunakan ventilator dan keadaannya

tidak membaik. Pada pasien yang tidak menggunakan ventilator, rutin dilakukan kultur sputum

dan nasal swab untuk mengidentifikasi MRSA (Methicillin Resisten Stapilococcus aureus).

Disain Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian kohort retrospektif. Secara retrospektif, kami meriview

kembali diagram pasien masuk ICU sejak tahun 2000 hingga tahun 2010 yang dirawat lebih dari

7 hari, terlepas dari diagnosis. Data demografik berupa usia dan jenis kelamin. Data yang juga

dikumpulkan sebagai faktor risiko kandidemia adalah penyakit komorbit (HIV, cancer, PPOK,

diabetes mellitus, end stage renal failure (ERSF)), ada atau tidaknya sepsis, penggunaan

antibiotik yang lalu dan saat ini, central venous line, penggunaan steroid selama dalam ICU,

kebutuhan dukungan vasopressor, dan total nitrisi parenteral.

Metode Statistik

Pasien dikelompokan dalam dua kelompok berdasarkana ada atau tidaknya kandidemia. Data

demografik dan faktor risiko di analisis dengan menggunakan chi square untuk melihat

perbedaan dari kedua kelompok. Aspirasi endotrakeal dan kultur sputum dikombinasikan untuk

membentuk kelompok kolonisasi Candida di sistem pernapasan. Interaksi penggunaan antibiotik,

penggunaan steroid, kebutuhan vasopressor, dan sepsis dianalisis dengan model yang berbeda.

Interaksi antara kultur urin dan kultur sputum juga dianalisis dengan model yang berbeda. Skor

risiko kandidemia dihitung berdasarkan model akhir untuk memprediksi risiko Candida BSI.

Analisis menggunakan Receiver Operating Curve (ROC) digunakan untuk menentukan nilai

tertinggi dari skor risiko kandidemia. Spesies Candida di urin dan aspirasi endotrakeal

dibandingakn dengan menggunakan uji kappa. Data yang dianalisis dengan mengguinakan

software SPSS versi 18.

Hasil Studi

Sebanyak 1483 pasien dilibatkan dalam penelitian ini. Lima puluh enam pasien (3.77%%)

memiliki kultur darah positif untuk spesies Candida. Table 1 menunjukan karakteristik

demografi penelitian penduduk. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kedua kelompok

usia, jenis kelamin, diabetes

mellitus, PPOK, HIV, kanker,

dan ESRF. Sebagaimana

ditunjukan dalam table, 82.1%

dari pasien dalam kelompok

kandidemia telah menggunakan

antibiotik sedangkan 39.6%

pada kelompok tanpa

kandidemia. P value

menunjukan perbedaan yang

signifikan. Demikian pula,

71.4% pasien pada kelompok

dengan kandidemia terdapat

sepsis dan 30.6% pada

kelompok lain dengan P value

0.000. Penggunaan vasopressor

(syok septik berat) berbeda

pada kedua kelompok _ 23.2%

dan 10.1%, dengan P-value

0.004. Penggunaan steroid,

vena Central line, dan total

nutrisi parenteral yang

digunakan menunjukan lebih

tinggi pada kelompok

kandidemia dibandingakn

kelompok tanpa kandidemia.

Demikian pula hasil positif

kultur Candida di urin dan aspirat endotrakeal menunjukan lebih tinggi pada kelompok dengan

kandidemia dibandingkan kelompok tanpa kandidemia.

Table 2 menunjukan bahwa 57.1% dari Candida BSI disebabkan oleh C. Albicans, 30.4% oleh

C. Glabrata, dan 12.5% oleh C. Parapsilosis. Angka insidensi ini sesuai dengan penelitian

sebelumnya. Table 3 menunjukan 2 model dengan nilai AIC terendah. Satu-satunya perbedaan

antara kedua kelompok adalah pengguanaan antibiotik baik yang digunakan sebelumnnya

dibandingkan dengan penggunaan antibiotik saat terjadi septik. Table 4 menunjukan bahwa

ketika terdapat hasil positif pada kultur multifokal (kultur urin dan endotrakeal), maka AIC akan

meningkat secara signifikan. Artinya ketika penggunaan hasil multifocal digunakan dan

mengesampingkan hasil lain sehingga kita akan kehilangan informasi penting yang bisa menjadi

prediktor kandidemia. Model dengan nilai AIC tersendah digunakan sebagai model terakhir.

Analisis binary logistic regression menunjukan hanya TPN (total parenteral nutrition),

penggunaan vena central, riwayat penggunaan antibiotik sebelumnya, hasil positif dari kultur

aspirat endotrakeal dan hasil positif untuk kultur urin menunjujan hasil statistik yang signifikan.

Model terakhir menunjukan P value adalah 0.000. Odds ratio dengan interval kepercayaan 95%

dan hasil P value dari seluruh faktor risiko ditunjukan pada table 5. Usia lebih dari 65 tahun,

jenis kelamin, sepsis tau syok septik, penyakit komorbit, dan penggunaan steroid merupakan

faktor risiko yang tidak signifiakn dari kandidemia.

Dari medel tersebut, dapat dihitung skor risiko kandidemia yaitu : 1.184 untuk penggunaan

antibiotik + 0.639 untuk penggunaan vena central + 1.186 untuk total nutrisi parenteral + 0.760

untuk hasil positif kultur endotrakeal + 1.255 untuk hasil positif kultur urin.

Table 6 menunjukan hubungan antara jenis strain Candida yang diidentifikasi dari kultur

endotrakeal sputum dengan yang berada di darah. Demikian pula, table 7 menunjukan hubungan

antara strain Candida yang didapat dari kultur urin dengan yang terdapat di darah. Strain yang

diidentifikasi darihasil kultur aspirat endotrakeal memiliki nilai value yang sangat tinggi

terhadap uji Kappa

dan hasil kultur urin

menunjukan nilai

sedang pada hasil uji

Kappa. Dengan

demikian, dapat disimpulkan bahwa strain Candida yang didapat di darah memiliki kemiripan

dengan yang terdapat pada urin atau endotrakeal.

Diskusi

Candida merupakan penyebab infeksi nosokomial akibat jamur tebanyak yang terjadi di ICU.

Kandidemia menyumbang 5-8% dari BSI nosokomial di US. Dan penyebab 50-75% dari kasus

infeksi jamur anvasif di ICU dan laju variasi antara 0.2-1.73 per 1000 pasien tiap harinya.pada

penelitian tang telah dilakukan oleh Theoklis et al, kandidemia berhubungan dengan rata-rata

lama rawat yaitu 10.1 hari dan meningkatnya pembiayaan rumah sakit hinga rata-rata $39,331.

Penelitian pada 1,765 pasien di eropa menunjukan bahwa koloni Candida berhubungan dengan

peningkatan lama rawat dan peningkatan biaya rawat hingga 8000 EUR. Pasien ICU memiliki

risiko yang lebih tinggi terjadinya infeksi karena penyakit yang mendasari mereka berada di

ICU, penggunaan imunosupresan, tindakan invasive maupun pembedahan, dan transfer infeksi.

Sejumlah faktor risiko telah diteliti pada berbagai penelitian. Dalam percobaan case-control,

penggunaan terapi antibiotik, adanya Candida pada tempat lain, hemodialysis, dan penggunaan

kateter dinyatakan berhubungan dengan peningkatan risiko kandidemia. Demikian pula dengan

usia diatas 65 tahun, penggunaan steroid, leukositosis, memanjangnya masa rawat di ICU

merupakan faktor risiko terjadinya Candida BSI pada 130 kasus. Pembedahan, steroid,

kemoterapi, dan neutropenia dengan keganasan merupakan faktor risiko lain yang teridentifikasi.

Candida BSI memiliki angka kematian yang tinggi. Angka kematian berfariasi dari 5-71% pada

penelitian yang berbeda. Meskipun dengan tatalaksana, pada penelitian Oude Lashof

menunjukan tingginya angka kematian, yaitu dari 180 pasien yang ditatalaksana untuk

kandidemia, 33% meninggal selama pengobatan dan 55% mendapat tatalaksana hingga selesai

dan membaik tanpa komplikasi. Fakto risiko meningkatnya angka kematian pada pasien yang

mendapatkan antifungal adalah karena keterlambatan pemberian antifungal Candida atau dosis

yang kurang adekuat. Analisis multivariate pada 157 pasien dengan Candida BSI, APHACHE II

score, penggunaan antibiotik sebelumnya dan keterlambatan penggunaan antifungal merupakan

faktor risiko untuk mortalitas dengan odds ratio 1.24, 4.05, dan 2.09. Katerlambatan dalam

tatalaksana berhubungan dengan peningkatan resistensi terhadap fluconazole dibandingkan

dengan pada terapi dini dan terapi pencegahan. Dosis antifungal yang inadekuat dan retensi dari

kateter vena central juga berhubungan dengan peningkatan mortalitas sesuai dengan penelitian

pada 245 Candida BSI, dengan odds ratio masing-masing 9.22 dan 6.21.

Candida albicans menyumbang sebanyak 38.8-79.4% kasus dari seluruh Candida BSI. C.

glabrata bertanggung jawab terhadap 20-25% kasus kandidemia, dan C. tropicalis bertanggung

jawab terhadap kurang dari 10% kasus kandidemia di US. Pasien ICU sering kali terdapat koloni

berbagai jenis Candida berbeda. Coloni Candida bias berasal dari endogen maupun eksogen.

Coloni Candida bisa berada pada sekresi trakea (36%), apus tenggorok (27%), urin (25%), dan

feses (11%).koloni Candida meningkat pada masa rawat yang panjang, penggunaan kateter urin,

dan penggunaan antibiotik.

Peran koloni Candida pada Candida BSI masih sering diperdebatkan. Beberapa penelitian

menyatakan bahwa adanya koloni Candida pada satu atau lebih tubuh berhubungan dengan

peningkatan risiko kandidemia. Berdasarkan dua penelitian, biasanya 84-94% dari pasien dengan

masa rawat 5-8 hari berkembang menjadi kandidemia. Pada penelitian lain, hanya 25.5% pasien

berkembang menjadi kandidemia. Demikian pula pada suatu penelitian, meneliti antara strain

yang diidentifikasi di darah dengan strain yang berasal dari koloni lain. Koloni Candida

berhunungan secara signifikan terhadap risiko kandidemia. Penelitian lain menyatakan koloni

Candida bukan faktor risiko untuk kandidemia. Penelitian case-control pada pasien trauma,

hanya total nutrisi parenteral yang berhubungan dengan peningkatan risiko kandidemia.

Kolonisasi Candida, penggunaan steroid, penggunaan vena sentral, APACHE II score,

penggunaan ventilator mekanik lebih dari 3 hari, jumlah dan lamanya penggunaan antibiotik,

hemodialysis, perforasi gastrointestinal, dan jumlah tranfusi darah dalam 24 jam pertama

pembedahan, merupakan faktor risiko yang tidak signifan terjadinya kandidemia. Penelitian

NEMIS menunjukan riwayat pembedahan, gagal ginjal akut, total nutrisi parenteral dan

penggunaan kateter tripel lumen memiliki hubungan terhadap peningkatan risiko kandidemia;

dengan faktor relative pada masing-masing adalah 7.3, 4.2, 3.6, dan 5.4. Koloni Candida di urin,

feses, atau keduanya tidak berhubungan dengna peningkatan risiko dari kandidemia.

Efek dari koloni Candida di saluran napas pada kandidemia dan pada mortalitas dan morbiditas

masih belum jelas. Pada penelitian retrospektif terhadap 639 pasien, koloni Candida pada saluran

napas berhubungan dengan peningkatan mortalitas di rumah sakit (risiko relative 1.63) dan

peningkatan masa rawat (rata-rata meningkat sampai 21 hari). Penelitian pada 803 pasien oleh

Azoulay dkk, koloni di saluran napas berhubungan dengan meningkatnya masa rawat di ICU dan

rumah sakit. Pasien memiliki risiko yang meningkata pada pengguna ventilator terhadap

Pseudomonas pneumonia. Akan tetapi, pada penelitian post mortem dari 25 pasien, 40%

memiliki koloni Candida, tetapi hanya 8% yang terdapat pneumonia Candida. Koloni Candida

pada urin telah diteliti sebagai faktor risiko terjadinya kandidemia. Penelitian yang dilakukan

oleh Bross J, dkk., penggunaan vena sentral, kateter urun, 2atau lebih antibiotik, azotaemia,

pindahan dari rumah sakit lain, diare, dan candiduriamerupakan faktor risiko yang signifikan

terjadinya kandidemia. Odds ratio candiduria berkembang menjadi kasndidemia adalah 27.

Demikian pula dengan penelitian oleh Alvarez-Lerma dkk., yang menyatakan hasil yang sama.

Rekomendasi dari IDSA menyatakan tatalaksana antifungal dimulai untuk pasien risiko tinggi

neutropaenic yang gagal membaik setelah 4 hari dengan antibiotik. Rekomendasi untuk memulai

terapi antifungal secara empiris pada pasien dengan risiko rendah terjadi neutropaeni dan pasien

non-neutropaeni tidak dianjurkan oleh IDSA karena memiliki risiko rendah terjadinya

kandidemia. Akan tetapi, deteksi dini dari Candida BSI sangat penting karena berhubungan

dengan peningkatan mortalitas yang berhubungan dengan keterlambatan tatalaksana antifungal

dan gagal untuk melepas infus vena sentral. Deteksi dini dini dari Candida BSI pada pasien dapat

difasilitasi dengan menggunakan scor berrdasarkan faktor risiko. Demikian pula, b-D glucan

assays dapat digunakan pada pasien, untuk menentukan Candida BSI dan kebutuhan akan

antifungal. Penggunaan kombinasi dari sistem identifikasi faktor risiko dan b-D glucan assays

akan membantu mendeteksi kandidemia secara pada tahapan dini dan akan menurunkan

mortalitas. Penelitian kami menyarankan bahwa nutrisi parenteral total, penggunaan antibiotik

sebelumnya, infus vena sentral, candiduria, dan koloni Candida pada sistem pernapasan

merupakan faktor risiko terjadinya Candida BSI. Dengan bantuan sistem skoring risiko

kandidemia kami, skor lebih dari 2 artinya berhubungan dengan tingginya risiko terjadi Candida

BSI. Sistem skoring faktor risiko ini bersamaan dengan b-D glucan assays bisa digunakana untuk

mendeteksi Candida BSI pada fase sedini mungkin.

Kesimpulan

Pada penelitian kami menyatakan bahwa kolonisasi di sistem kemih dan sistem respiratori

berhubungan dengan peningkatan risiko terjadi Candida BSI, bersamaan dengan nutrisi

parenteral total, penggunaan infus vena sentral, dan penggunaan antibiotik. Kami

mengidentifikasi sistem skoring yang dapat digunakan bersamaan dengan b-D dlucan assay

untuk mendeteksi kandidemia secara dini.