Kadar hormon Anti-Mullerian sebagai pengontrol stimulasi ovarium untu k membantu terjadinya konsepsi.

Backround

Individualisasi stimulasi ovarium terkontrol (COS) untuk membantu terbentuknya konsepsi dipersulit oleh respon ovarium terhadap hormon perangsang folikel / FSH. Kami berhipotesis bahwa anti-Mu ¨ llerian hormone (AMH), prediktor hasil oosit, dapat membantu strategi pengobatan untuk wanita yang menjalani COS, untuk mengoptimalkan keselamatan dan angka kehamilan klinis.

Method

Prospektif kohort menggunakan 538 pasien di dua tempat dengan dasar strategi COS yang berbeda berdasarkan pengukuran AMH.

Result

AMH dikaitkan dengan hasil oosit setelah stimulasi ovarium pada kedua pusat, dan 'mengurangi' AMH (1, 5 pmol / l) adalah dikaitkan dengan tingkat kehamilan klinis berkurang. Wanita dengan AMH 'normal' (5 sampai, 15 pmol / l) diobati dengan protokol GnRH agonis-panjang (kedua pusat) menunjukkan insiden rendah kelebihan respon (0%) dan respon miskin (0%). Pada wanita dengan 'tinggi' AMH (.15 pmol / l), protokol antagonis menghilangkan kebutuhan untuk kriopreservasi lengkap embrio karena kelebihan respon (P, 0,001) dan menunjukkan siklus tingkat kehamilan klinis segar lebih tinggi daripada siklus agonis [OR 4.40 (95% CI 1,95-9,93), P, 0,001].

Conclution

Penggunaan AMH untuk individualize strategi pengobatan untuk COS dapat mengurangi risiko klinis, mengoptimalkan beban pengobatan dan mempertahankan tingkat kehamilan, dan layak pemeriksaan acak prospektif.

Kata kunci: anti-Mu ¨ hormon llerian / GnRH AG / Antag / stimulasi ovarium

INTRODUCTION

Strategi optimal untuk stimulasi ovarium terkontrol (COS) dalam program reproduksi dibantu adalah subyek yang masih banyak diperdebatkan. Unsur prinsip dalam derajat stimulasi ovarium antara lain seperti blokade luteinizing hormon (LH) dan juga perdebatan tranfer single dan multipel embryo. Belum tentu ada hubungan langsung antara dua isu tersebut, tetapi argumen tersebut dapat mebingungkan.

Telah diterbitkan kritik terhadap pendekatan 'satu ukuran cocok untuk semua'/one size fits all, dengan menggunakan standar lama penggunaan GnRH agonis-down-regulasi dengan eksogen hormon perangsang folikel (FSH) dalam dosis variabel, karena bahaya respon berlebih (Heijnen et al., 2007).

Berdasarkan kekhawatiran ini, dan potensi GnRH-antagonis untuk mengontrol penurunan kejadian sindrom stimulasi ovarium (OHSS), penggunaan GnRH agonis dalam waktu yg lama, pertama kali diterbitkan pada tahun 1982 (Fleming et al., 1982) mungkin tetap modus yang paling populer di kalangan praktisi pengobatan- karena sederhana, secara klinis nyaman dan efektif.

Hal ini jelas bahwa dua isu merujuk kepada, respon yg berlebihan dan beban pengobatan, yg paling mendominasi pada pasien dengan respon ovarium tinggi dan respon ovarium rendah, secara berturut- turut. Sejalan dengan itu, sebuah program yang dirancang untuk mengobati perempuan berdasarkan kapasitas respon ovarium mereka yang akan mengoptimalkan kombinasi dari pemeliharaan potensi kehamilan dan memaksimalkan keamanan secara klinis. Hal Ini membutuhkan dua komponen utama: cara yang akurat untuk memprediksi respons ovarium dan strategis yang sesuai pendekatan untuk COS disesuaikan dengan respon itu. Konsep ini harus di fasilitasi dengan strategi pengobatan awal yang optimal, meminimalisir komplikasi dan resiko kegagalan pengobatan, serta memaksimakkan kesempatan kehamilan dan kelahiran hidup. Pertanyaan yang dikemukaakan disini adalah apakah pendekatan strategis adaptif menggunakan protokol kontrol analog GnRH yang berbeda menunjukkan keuntungan atas modifikasi sederhana dosis FSH, pada wanita yang menanggapi COS standar, sesuai dengan yang diperkirakan oleh anti-Mu ¨ llerian hormone (AMH).

Individualisasi rejimen COS untuk pasien yang menjalani in vitro

fertilisasi (IVF) telah terbukti sulit terutama karena variabilitas

dalam penurunan kronologis kelompok folikel keseluruhan antara individu (yg bukan-bukan, 2000) dan keterbatasan kemampuan tes cadangan ovarium untuk mendeteksi ekstrem menanggapi COS (Broekmans et al, 2006;.. Fauser dkk, 2008). Berbagai indeks telah diusulkan untuk menentukan ekstrem respon ovarium termasuk pembatalan siklus dan hiperstimulasi (Fauser dkk., 2008), tetapi terjemahan individualisasi pengobatan untuk siklus pengobatan pertama telah terbatas. Dua penelitian telah diperiksa dan diuji nomogram

menggabungkan beberapa fenotipik, USG indeks diturunkan dan biokimia untuk mendikte dosis awal gonadotropin eksogen (Popovic-Todorovic et al, 2003;.. Howles et al, 2006). Penerapan klinis nomogram ini diperlukan kombinasi yang berbeda dari faktor yang mempengaruhi respon. Dalam satu studi, ini termasuk jumlah folikel antral, jumlah Tenaga skor Doppler dan volume ovarium pada hari 2-5, usia dan status merokok (Popovic-Todorovic et al., 2003), sedangkan pada studi kedua FSH basal, massa tubuh index (BMI), usia dan jumlah folikel dengan diameter, 11 mm yang digunakan (Howles et al., 2006). Bobot terbesar dalam kedua studi diberikan kepada jumlah folikel antral (AFCS). Namun, AFC memiliki nilai klinis yang terbatas untuk prediksi kehamilan (Broekmans et al., 2006). Sebaliknya, AMH (Mu ¨ substansi llerian-menghambat), anggota dari transforming growth factor-b keluarga dan sebagian besar merupakan produk pra-antral dan antral kecil folikel (Weenen et al., 2004) dan dengan demikian yang dekat berkorelasi dari AFC , tidak hanya prediksi respon ovarium ke COS (van Rooij et al, 2002;. Penarrubia et al, 2005;. Fleming et al, 2006;.. Nelson et al, 2007) tetapi juga mampu memprediksi kehamilan klinis dan kelahiran hidup (Nelson et al., 2007).

Prediksi akurat hasil oosit dalam COS oleh AMH, berdasarkan usia, dan kemampuan AMH untuk mendeteksi perempuan pada risiko respon ovarium berlebih termasuk, pada satu, pembatalan siklus, dan respon lemah, akan menyarankan bahwa itu adalah calon yang ideal untuk individualisasi strategi stimulasi. Selain itu, tingkat AMH dalam kebanyakan studi yang stabil sepanjang siklus menstruasi (Cook et al, 2000;. La Marca et al, 2006;.. Streuli et al, 2008), menghilangkan kendala sampel darah folikular awal atau scan ultrasound.

Kami sebelumnya menyarankan bahwa kategori klinis AMH akan memungkinkan optimalisasi strategi pengobatan sebelum siklus pertama stimulasi ovarium (Nelson et al., 2007). Strategi adaptif dapat dilakukan baik melalui diferensial sederhana dosis FSH dalam siklus dikendalikan oleh agonis GnRH atau sebaliknya, menyebarkan kontrol analog GnRH yang berbeda dengan atau tanpa dosis FSH variabel tambahan. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa antagonis GnRH menghasilkan tingkat lebih rendah dari respon pada wanita normal (Kolibianakis et al, 2006;.. Heijnen et al, 2007) dan karena itu akan menjadi logis untuk menyebarkan unsur-unsur ini sementara memperlakukan wanita dengan prediksi respon yang tinggi (tinggi beredar AMH). Kami sekarang menggambarkan pertama studi kohort prospektif yang dilakukan di dua pusat independen dari AMH didikte pendekatan individualisasi COS pada wanita menjalani siklus IVF pertama mereka, menggunakan nilai yang telah ditentukan untuk mendikte baik dosis FSH dalam program GnRH agonis yang dikendalikan atau program strategi analog GnRH dimodifikasi. Akhir-poin yang dibicarakan adalah keselamatan pada wanita menanggapi tinggi, beban pengobatan pada wanita dengan prediksi menurunnya tanggapan dan angka kehamilan klinis di semua kategori. Kriteria berkaitan dengan keselamatan adalah hasil oosit berlebihan dan insiden OHSS. Kriteria mendefinisikan beban pengobatan adalah durasi suntikan FSH dan pembatalan siklus.

Materials and Methods

Subyek dan stratifikasi protokol

Berturut-turut pasien menjalani siklus reproduksi dibantu pertama mereka di Glasgow Royal Infirmary, Glasgow, Inggris (Centre 1, n = 370) dan Glasgow Centre for Reproductive Medicine, Glasgow, Inggris (Centre 2, n ¼ 168) antara Oktober 2006 dan Oktober 2007 yang dialokasikan untuk desain program yang berbeda. Pusat 1 adalah negara yang didanai dan pusat pribadi Centre 2 mandiri, kedua pusat beroperasi sepenuhnya independen dan mandiri mengembangkan strategi stimulasi berbasis AMH masing-masing. Pengobatan terbatas pada wanita berusia, 45 tahun di Centre 1 dan 44 tahun di Centre 2, dengan batas BMI atas, 35 kg/m2 di kedua pusat.

Stratifikasi dari protokol stimulasi di kedua pusat didasarkan pada plasma AMH ditentukan 1 bulan sebelum memulai pengobatan (sampel yang diambil pada setiap titik dalam siklus menstruasi), dan uji AMH untuk kedua pusat dilakukan secara terpusat dalam batch gabungan. Empat kategori klinis pasien ditentukan secara khusus oleh AMH dan didefinisikan sebagaimana telah dijelaskan sebelumnya (Nelson et al, 2007.) Yang digunakan dalam kedua pusat: (i) AMH, 1 pmol / l, (ii) AMH 1, 5 pmol / l, (iii) AMH 5 sampai, 15 pmol / l dan (iv) AMH? 15 pmol / l. Sebagai sampel untuk evaluasi AMH diambil pada setiap tahap siklus menstruasi, tidak ada data paralel pada jumlah folikel antral yang tersedia untuk analisis komparatif. Tabel I menunjukkan strategi yang berbeda dikerahkan untuk kelompok di dua pusat, mengungkapkan bahwa dalam Grup 3 dan 4 yang sama mulai dosis FSH yang digunakan dalam setiap pusat, tetapi pendekatan yang berbeda untuk mengontrol LH oleh analog GnRH di Grup 2 dan 4. Pusat 1 digunakan program kontrol GnRH agonis-panjang untuk kebanyakan kasus, sedangkan Centre 2 digunakan kontrol GnRH-antagonis dalam tinggi dan rendah kategori menanggapi.

FSH stimulan Centre 1 digunakan F Gonal (MerkSerono, Feltham, Inggris) untuk semua kategori, sedangkan Centre 2 digunakan Gonal F untuk dua roups dengan tingkat AMH rendah dan Menopur (Ferring Inggris, Slough, Inggris) untuk dua kategori dengan AMH .4.9 pmol / l. Ketika berat badan pasien adalah 75 kg, dosis awal FSH meningkat sebesar 75 IU di Centre 2 (nomor kualifikasi sembilan kasus di Grup 2, sembilan kasus di Grup 3, dan sembilan kasus di Grup 4).

Secara umum, strategi dosis FSH didasarkan pada sejarah

pengalaman, melayani penduduk lokal di Centre 1, dimana

mulai dosis 150 IU telah ditunjukkan untuk menghasilkan respon lebih rendah dari dosis awal standar 225 IU. Penyebaran dosis awal yang lebih tinggi berkurang dan miskin pasien responden adalah tradisi yang sudah umum. Meskipun tidak didasarkan bukti, itu dianggap tidak pantas untuk mengubah terlalu banyak prosedur operasi standar saat ini.

Dimodifikasi siklus alami yang digunakan oleh Pusat 2 untuk responden diabaikan diperkirakan mirip dengan yang dijelaskan oleh Pelinck et al. (2007), di mana folikel 14 mm diidentifikasi sekitar 16 hari sebelum menstruasi berikutnya yang diharapkan, di mana titik FSH (150 IU per hari) dikombinasikan dengan pengobatan GnRH-antagonis diberikan selama 2 atau 3 hari, sebelum ovulasi induksi dengan human chorionic gonadotropin (hCG, Ovitrelle, MerkSerono, Feltham, Inggris).

Siklus agonis yang dikendalikan (kedua pusat)

Down-regulasi dengan depot GnRH agonis (Prostap SR 3,75 mg, Wyeth, Maidenhead, Inggris) dimulai pada siklus 21 hari. Stimulasi ovarium dengan gonadotropin eksogen dimulai 2 minggu kemudian, ketika sirkulasi estradiol (E2) adalah, 100 pg / ml dikombinasikan dengan endometrium tipis dan tidak ada kista ovarium .40 mm pada transvaginal ultrasonografi. Respon folikel dipantau dengan konsentrasi E2 serum dan transvaginal

penilaian USG pertumbuhan folikel. Respon scan pertama dilakukan pada hari ke-8 stimulasi, dan scan berikutnya dilakukan sesuai dengan respon folikel. Ovulasi diinduksi dengan 6500 IU hCG (Ovitrelle, MerkSerono, Feltham, UK), menyediakan dua folikel yang? 17 mm dan serum E2 adalah? 200 pg / ml. Oosit pengambilan dan fertilisasi in vitro dilakukan menurut standar prosedur seperti yang dijelaskan sebelumnya (Nelson et al., 2007). Maksimal dua embrio biasanya ditransfer, meskipun dalam satu kasus tiga embrio ditransfer. Embrio berkualitas baik yang cryopreserved untuk transfer

dalam siklus berikutnya tidak terstimulasi. Fase luteal suplementasi dengan progesteron, 400 mg / hari, dalam vagina (Cyclogest, Actavis Inggris atau Crinone gel, MerkSerono, Feltham, Inggris) dimulai pada malam pengambilan oosit dan dilanjutkan selama 12 hari. Siklus dihentikan jika perkembangan folikel diabaikan terjadi setelah 14 hari stimulasi.

Siklus antagonis yang dikendalikan

Stimulasi ovarium dilakukan dengan gonadotropin eksogen dimulai pada siklus hari ketiga atau keempat. The GnRH antagonis Cetrotide (0,25 mg / hari sc: merkSerono, Feltham, Inggris) atau Orgalutran (0,25 mg / hari sc, Organon, Cambridge, UK) pengobatan dimulai pada stimulasi

4-7 hari ketika serum E2 melebihi 200 pg / ml (700 pmol / l).

prosedur klinis

Kriteria serupa diterapkan di kedua pusat untuk pembatalan, pemberian hCG, pengambilan oosit, fertilisasi, transfer embrio, kriopreservasi dan prosedur dukungan fase luteal seperti dalam kelompok IVF standar.

The AMH assay

The AMH uji yang digunakan adalah kit ELISA komersial yang disediakan oleh DSL (Webster, TX, USA), dengan nilai-nilai yang disajikan dalam konsentrasi picomoles per liter (faktor konversi ke pmol / l ¼ ng / ml? 7,143). Koefisien inter dan intra-assay variasi adalah 5,3 dan 5,4%, masing-masing.

definisi

'Freeze semua' (kelebihan respon) didiagnosis kapan? 21 oosit dikumpulkan pada oosit pengambilan dan semua normal dibuahi (2PN) embryoswere cryopreserved untuk meminimalkan baik kejadian dan tingkat OHSS.

'Pembatalan Cycle' terjadi pada wanita yang menerima dosis gonadotropin maksimal pada kedua pusat ketika, 2 dewasa folikel berukuran diamati setelah 2 minggu stimulasi. Bagi wanita pada dosis yang lebih rendah, siklus dibatalkan jika, 3 folikel yang diamati. 'Low oosit hasil' didefinisikan sebagai? 2 oosit diperoleh pada pengambilan, karena hal ini diwakili 22 SD dari jumlah rata-rata oosit dikumpulkan dan memungkinkan untuk hasil 66% per folikel pada pengambilan oosit dengan menggunakan kriteria hCG tiga folikel? 17 mm.

analisis statistik

Data dianalisis menggunakan perangkat lunak standar (Minitab 14, PA, Amerika Serikat dan Stata 7, TX, USA). Data terdistribusi secara normal dibenci sebagai rata-rata + standar deviasi dan untuk non-terdistribusi normal variabel sebagai disesuaikan median (kisaran antar-kuartil). Variabel yang logaritmis diubah untuk memperoleh distribusi normal. Perbedaan antar kelompok dinilai dengan analisis varians atau, di mana variabel prediktor lanjut dimasukkan, dengan model linier umum. Analisis multivariat dilakukan dengan menggunakan logistik

regresi. Kasus dengan data yang hilang pada kovariat dijatuhkan dari analisis multivariat. Istilah interaksi dinilai dengan menggunakan uji rasio kemungkinan.

Result

Mitra dan hasil Perempuan karakteristik untuk kohort yang

dijelaskan pada Tabel II. Pusat-pusat berbeda dalam karakteristik pasien mereka dengan Centre 2 memiliki pasien yang lebih tua dengan beredar konsentrasi AMH lebih rendah dan mengalami proporsi yang lebih rendah dari siklus injeksi sperma intracytoplasmic. Durasi stimulasi, dosis awal dan dosis total gonadotropin berkurang di Centre 2, mencerminkan penyebaran yang lebih tinggi protokol antagonis. Secara signifikan lebih sedikit oosit yang diambil di Centre 2 (P, 0,001, disesuaikan dengan usia dan AMH), dan tingkat pemupukan yang lebih tinggi diamati. Seperti yang diharapkan, pasien dengan 'membekukan semua / kelebihan respon' lebih muda (32,0 tahun (27,6-40,8) dibandingkan 35,0 tahun (32,2-44,2), P 0,001) dan memiliki AMH lebih tinggi (23,1 pmol / l (12,5-38,7) dibandingkan 10,4 (5,0-19,6), P, 0,001) dibandingkan mereka yang menerima transfer embrio segar.

Sebaliknya, pasien dengan siklus dibatalkan lebih tua (dibatalkan 37,7 tahun (33,7-39,9); non-dibatalkan 34,7 tahun (31,6-37,4), P 0,003) dan memiliki AMH rendah (1,8 pmol dibatalkan / l (0,9-3,2); noncancelled 12,4 pmol / l (6,2-21,2); P , 0,001). Kombinasi kriopreservasi lengkap dan pembatalan siklus bertanggung jawab atas 95% dari kasus-kasus di mana transfer embrio tidak terjadi dalam siklus pengobatan. Tingkat keguguran tidak berbeda antara pusat.

AMH sangat terkait dengan hasil oosit setelah stimulasi ovarium pada kedua pusat (Pusat 1 r ¼ 0,53, P, 0,001, Centre 2 r ¼ 0,64, P, 0,001), meskipun penggunaan strategi yang berbeda dan dosis FSH. Usia ibu dikaitkan secara negatif dengan AMH (Pusat 1 r ¼ 20.39, P, 0,001, Centre 2 r ¼ 20.45, P, 0,001) dan oosit hasil (Pusat 1 r ¼ 20.27, P, 0,001, Centre 2 r ¼ 20.50, P 0,001 ). AMH dan usia tidak berhubungan dengan BMI. AMH, usia dan pusat semua prediktor independen hasil oosit dengan kontribusi terbesar dari AMH (AMH kontribusi varians (CTV) 32,3%, P, 0,001, umur CTV 2,4% P ¼ 0,002, pusat CTV 6,4% P, 0,001).

Analisis oleh AMH menunjukkan kategori respon

Diprediksi kategori respon diabaikan (AMH, 1,0 pmol / l)

Pusat 1 dan 2 diobati 20 dan 6 pasien dalam kategori ini, menggunakan strategi antagonis atau IVF alam yang dimodifikasi, masing-masing. Para wanita yang lebih tua, usia rata-rata 39,3 (37,4-42,0), dan 12 (60%) dibatalkan karena respon yang buruk terhadap stimulasi ovarium. Sebuah median tiga oosit (2-6) diperoleh pada pengambilan oosit setelah COS

Pengambilan oosit berhasil dalam empat dari enam kasus siklus alam yang dimodifikasi. Tidak ada kehamilan dicapai dalam kelompok ini menggunakan strategi baik.

Journal Reading

Anti-Mullerian Hormone-basedapproach to Controlled Ovarian

Stimulation for Assisted Conception

Disusun oleh :

Donna Rachmawati

01.208.5637

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG

SEMARANG

2013