Penyakit Parkinson : Karakteristik Klinis dan Diagnosis

ABSTRAKObjektif : Penyakit Parkinson (PD) adalah gangguan neurologis progresif yang ditandai dengan sejumlah besar fitur motor dan non-motor yang dapat berdampak pada fungsi tingkat variabel. Ulasan ini menggambarkan karakteristik klinis PD dengan penekanan pada gambaran yang membedakan penyakit dari gangguan parkinsonian lainnya.Metode : pencarian MedLine dilakukan untuk mengidentifikasi studi yang menilai karakteristik klinis dari PD. Pencarian termasuk Penyakit Parkinson, diagnosis dan tanda dan gejala.Hasil : karena tidak ada tes definitif untuk diagnosis PD, penyakit ini harus didiagnosis berdasarkan kriteria klinis. Tremor pada saat istirahat, bradikinesia, kekakuan dan hilangnya refleks postural dianggap cardinal sign dari PD. Kehadiran dan presentasi tertentu dari gambaran ini digunakan untuk membedakan PD dari gangguan parkinsonian lainnya. Gambaran klinis lainnya termasuk gejala motorik sekunder (misalnya hypomimia, disartria, disfagia, sialorrhoea, micrographia, shuffling gait, festinasi, pembekuan, distonia, refleks glabellar), gejala nonmotor (misalnya disfungsi otonom, kelainan perilaku/kognitif, gangguan tidur dan kelainan sensoris seperti insomnia, parestesia dan nyeri). Tidak adanya tremor pada saat istirahat, awal terjadinya kesulitan berjalan, instabilitas postural, demensia, halusinasi, ataksia dan gambaran atipikal lainnya, ditambah dengan kurang atau tidak adanya respon dengan levodopa, diagnosisnya selain PD.Kesimpulan : melalui pemahaman spektrum luas manifestasi klinis dari PD sangat penting untuk diagnosis yang tepat dari penyakit. Mutasi genetik atau variannya, abnormalitas pencitraan neuro dan tes lainnya potensi biomarker yang dapat meningkatkan diagnosis dan memungkinkan identifikasi pada orang yang berisiko.

Dalam bukunya Sebuah esai pada gemetar palsy, James Parkinson pertama menggambarkan sindrom klinis yang menggunakan namanya.1 Dia mengidentifikasi enam kasus, tiga diantaranya ia periksa sendiri; tiga lainnya ia amati di jalan London. Yang sebelumnya disebut sebagai kelumpuhan agitan, Charcot kemudian di abad ke- 19 memberikan gelar kepada Parkinson dengan mengacu pada penyakit seperti maladie de Parkinson: atau Parkinsons Disease (PD). Charcot juga diakui bentuk tidak gemetar dari PD dan benar menunjukkan bahwa lambatnya gerakan harus dibedakan dari kelemahan atau kekuatan otot berkurang istilah yang awalnya digunakan oleh Parkinson.2 Lebih dari 100 tahun berlalu (1919) setelah keterangan asli dari Parkinson sebelum itu diakui bahwa pasien PD kehilangan sel-sel di substansia nigra, dan 140 tahun berlalu (1957) sebelum dopamin ditemukan sebagai neurotransmiter diduga oleh Carlsson dan rekan-rekan di Lund, Swedia.3 Penemuan oleh Ehringer dan Hornykieicz 19603 4 bahwa konsentrasi dopamin nyata menurun di striatum pada pasien dengan PD membuka jalan bagi percobaan pertama levodopa pada pasien PD tahun berikutnya5 dan berikutnya Penghargaan Nobel dalam Kedokteran untuk Carlsson tahun 2000. Kemampuan levodopa injeksi untuk meningkatkan akinesia pada pasien dengan PD pertama kali ditunjukkan pada tahun 1961 dan diikuti oleh perkembangan levodopa oral pada dekade itu.6,7 Baru-baru ini mutasi genetik, penanganan abnormal protein yang gagal melipat dengan sistem autophagy-lisosom dan ubiquitin-proteasome, peningkatan stress oksidatif, disfungsi mitokondria, inflamasi dan mekanisme patogen lainnya telah diidentifikasi sebagai faktor yang berkontribusi dalam kematian sel-sel dopaminergik dan non-dopaminergik dalam otak pasien dengan PD.8,9 Hal ini diluar dari lingkup tinjauan ini untuk membahas berbagai mekanisme patogen, manajemen atau pengobatan terkait komplikasi yang telah menjadi subjek tinjauan baru-baru ini.10,11 Artikel ini berfokus pada gambaran klinis dari PD dan perbedaan penyakit dari gangguan parkinsonian lainnya.

GAMBARAN KLINISAda empat tanda utama dari PD yang dapat dikelompokkan menjadi akronim TRAP : Tremor saat istirahat, Rigidity (Kekakuan), Akinesia (atau bradikinesia) dan ketidakstabilan Postural. Selain itu, postur tertekuk dan pembekuan (blok motorik) telah termasuk dari gejala klasik dari parkinsonisme, dengan PD sebagai bentuk yang paling umum. Karena beragam profil dan gaya hidup mereka yang terkena PD, gangguan motor dan non-motor harus dievaluasi dalam konteks tujuan dan kebutuhan setiap pasien.12Sejumlah skala penilaian digunakan untuk mengevaluasi gangguan motor dan cacat pada pasien PD , namun sebagian besar skala tersebut belum sepenuhnya dievaluasi validitas realibilitasnya.13,14 skala The Hoehn dan Yahr umunya digunakan untuk membandingkan kelompok pasien dan memberikan penilaian kotor perkembangan penyakit, mulai dari tingkat 0 (tidak ada tanda-tanda penyakit) sampai tingkat 5 (dikursi roda atau terbaring di tempat tidur kecuali dibantu). Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) adalah skala yang paling baik untuk menilai cacat dan gangguan.13,15 Studi menggunakan UPDRS untuk melacak perkembangan PD menunjukkan bahwa tentu saja PD tidak linear dan tingkat kerusakan variabel dan lebih cepat dalam tahap awal dari penyakit dan pada pasien dengan ketidakstabilan postural dan kesulitan berjalan (PIGD) dari PD.16-18 Kami Prospektif ditindaklanjuti 297 pasien (181 laki-laki dan 116 perempuan) dengan klinis didiagnosis PD untuk minimal 3 tahun , dan berdasarkan data dari 1731 kunjungan selama rata-rata 6.36 tahun (kisaran 3-17), kami menyimpulkan bahwa tingkat pnurunan skor total UPDRS 1,34 poin bila dinilai selama ON dan 1,58 poin bila dinilai selama OFF. Pasien yang tua dan memiliki bentuk PIGD di awal PD mengalami perkembangan penyakit yang lebih cepat daripada mereka yang onset lebih muda dan memiliki bentuk dominan tremor dari PD. Selanjutnya, kemompok yang lebih tua mengalami perkembangan yang signifikan dalam pemikiran, pembekuan dan subscores bagian I dan II UPDRS. Tulisan tangan adalah satu-satunya komponen UPDRS yang tidak signifikan memburuk selama periode observasi. Di sisi lain, banyak penelitian yang menunjukkan bahwa pasien yang lebih muda berisiko tinggi untuk levodopa disebabkan diskinesia daripada pasien yang lebih tua.19 Dalam sebuah studi prospektif dari 145 pasien klinik yang ditindaklanjuti selma 1 tahun dan 124 pasien yang ditindaklanjuti selama 4 tahun, tingkat rata-rata penurunan motor dan kecacatan berkisar antara 2.4% sampai 7.4%.20 UPDRS saat ini mengalami revisi sehingga skala yang direvisi akan lebih sensitif untuk mendeteksi perubahan kecil dan akan mengintegrasikan unsur-unsur non-motor PD. Jenis lain termasuk menilai manifestasi kejiwaan (misalnya depresi)21 dan kualitas hidup.14,21 Gambaran klinis yang paling sering berhubungan dengan PD tercantum dalam tabel 1 dan dibahas dalam bagian berikut.

BradikinesiaBradikinesia mengacu pada lambatnya gerakan dan merupakan gambaran klinis yang paling penting dari PD, meskipun dapat pula terlihat pada gangguan lain, termasuk depresi. Bradikinesia merupakan ciri dari gangguan ganglia basalis dan itu mencakup kesulitan dalam perencanaan, memulai dan melaksanakan gerakan dan melakukan tugas-tugas yang yang berurutan dan simultasn.22 Manifestasi awal ini sering kelambatan dalam melaksanakan kegiatan sehari-hari dan gerakan lambat dan waktu reaksi.23,24 hal ini mungkin termasuk kesulitan dengan tugas-tugas yang memerlukan kontrol motorik halus (misalnya memasang kancing, menggunakan perkakas). Manifestasi lain dari bradikinesia termasuk hilangnya gerakan spontan dan isyarat, air liur menetes karena gangguan menelan,25 monoton dan disartria hipoponik, kehilangan ekspresi wajah (hypomimia) dan penurunan berkedip, dan ayunan lengan dikurangi ketika berjalan. Mengingat bradikinesia adalah gejala yang paling mudah dikenali pada PD, hal ini mungkin menjadi jelas sebelum setiap pemeriksaan neurologis formal. Penilaian bradikinesia biasanya mencakup penilaian pasien dari kecepatan, berulang, gerakan tangan yang bergantian (ketukan jari, genggaman tangan, pronasi-supinasi tangan) dan ketukan tumit dan observasi tidak hanya kelambatan tetapi juga pungurangan amplitudo.Sama dengan gejala parkinsonian lainnya, bradikinesia bergantung pada keadaan emosional pasien. Sebagai contoh, pasien bergerak yang menjadi bersemangat mungkin mampu membuat gerakan cepat seperti menangkap bola (atau mungkin dapat tiba-tiba berlari jika seseorang berteriak api). Fenomena ini (kinesia Paradoxica) menunjukkan bahwa pasien dengan PD mempunyai program motor yang utuh tapi mengalami kesulitan mengakses tanpa pemicu eksternal, seperti suara keras, musik atau isyarat visual yang mengharuskan mereka untuk melamgkah diatas sebuah rintangan. Meskipun patofisiologi bradikinesia belum digambarkan dengan baik, itu adalah gambaran utama dari PD yang berkorelasi terbaik dengan kekurangan dopamin.26 hal ini didukung oleh pengamatan penurunan kepadatan saraf di substansia nigra pada pasien usia lanjut dengan parkinsonisme terlepas dari diagnosis PD.27 selain itu, emisi positron tomografi pada pasien dengan PD menunjukkan bahwa penurunan penyerapan 18F-fluorodoa di striatum dan kompleks accumbens-cauda sebanding dengan tingkat bradikinesia.28Hipotesis ini bahwa bradikinesia merupakan hasil dari gangguan pada aktivitas korteks motorik yang normal dimediasi oleh berkurangnya fungsi dopaminergik. Dalam sebuah penelitian yang menilai rekaman dari neuron kortikal tunggal pada tikus dengan haloperidol diinduksi bradikinesia, penurunan induksi dari tikus berikorelasi dengan bradikinesia.29 Studi pencitraan neuro fungsional juga menyarankan penurunan dalam perekrutan kortikal dan subkortikal yang mengatur parameter gerakan kinematik (misalnya kecepatan).30 Sebaliknya, perekrutan berbagai daerah premotor, seperti yang bertanggung jawab untuk kontrol visuomotor, meningkat.30 Secara anatomis, defisit tampaknya beradadi putamen dan globus pallidus,28 mengakibatkan penurunan kekuatan otot yang diproduksi di inisiasi gerakan. Analisis rekaman elektromiografi menunjukkan bahwa pasien dengan bradikinesia tidak dapat memberi energi otot yang tepat untuk memberikan kekuatan yang cukup untuk memulai dan mempertahankan besar gerakan cepat.31 karena pasien dengan PD aktivitas elektromiografi menurun,22 mereka membutuhkan serangkaian beberapa ledakan agonis untuk mencapai gerakan yang lebih besar.

TremorTremor saat istirahat adalah gejala yang paling umum dan mudah dikenali dari PD. Tremor unilateral, terjadi pada frekuensi 4 dan 6 Hz, dan hampir selalu menonjol di bagian distal ektremitas. Tremor tangan digambarkan sebagai supinasi-pronasi (pill-rolling) tremor menyebar dari satu tangan ke tangan lain. Tremor saat istirahat pada pasien dengan PD juga bisa melibatkan bibir, dagu, rahang dan kaki, tetapi tidak seperti tremor esensial, jarang melibatkan leher/kepala atau suara. Dengan demikian pasien dengan tremor di kepala kemungkinan besarnya tremor esensial, distonia servikal, atau keduanya, pada PD. Khas, tremor saat istirahat menghilang dengan kegiatan dan selama tidur. Beberapa pasien juga melaporkan internal gemetar yang tidak terkait dengan tremor yang terlihat.32 Tremor PD dibedakan dari tremor esensial oleh sejumlah gejala (tabel 2)

Tabel 1 Gejala Parkinson DiseaseGejala motorGejala non-motor

Tremor, bradikinesia, kekakuan, instabilitas posturalkerusakan kognitif, bradifrenia, fenomena tip-of-the-tongue (menemukan kata)

hipomimia, disartria, disfagia, sialorrhoeadepresi, apati, anhedonia, lelah, masalah perilaku dan kejiwaan

penurunan ayunan lengan, langkah kaki terseret, kesulitan bangkit dari kursi, berbalik dari tempat tidur

Gejala sensoris : anosmia, ageusia, nyeri (bahu,punggung), parestesia

mikrografia, mengambil makanan, makan, kebersihan, kegiatan sehari-hari yang lambatdisautonomia (hipotensi ortostatik, konstipasi, disfungsi kencing dan seksual, keringat abnormal, seboroik), penurunan berat badan

refleks glabellar, blepharospasme, distonia, deformitas striatal, skoliosis, camptocormiagangguan tidur (gangguan perilaku REM, mimpi buruk, mengantuk siang hari, fragmentasi tidur, sindrom kaki gelisah)

Tabel 2 Fitur yang membedakan Penyakit Parkinson dari Tremor EsensialgejalaParkinson's Diseasetremor esensial

usia saat onset 55-7510-80

riwayat keluarga+/-++

Frekuensi Tremor (Hz)4-65-10

Karakteristik tremorSupinasi-pronasiFleksi-ekstensi

Faktor yang mempengaruhi

Istirahat Meningkat Menurun

Kegiatan Menurun Meningkat

Konsentrasi mentalMenurun Meningkat

Menulis Menurun (mikrografi)Meningkat (tremulous)

Berjalan Meningkat Menurun

Alkohol -Meningkat

Tremor posturalTiba-tiba kembaliTanpa laten

Tremor kinetik+/-Ya

Tremor ekstremitas Asimetris Simetris

Distribusi selain ekstremitasWajah, rahang, bibir, daguKepala, suara

Neuroimaging-sistem dopaminergikDitandai defisit dopaminergikDefisit dopaminergik ringan

Sonografi otak tengahDitandai hiper-ekogenisitasHiper-ekogenisitas ringan

NeuropatologiDegenerasi nigrostriatal, badan LewyDegenerasi serebral ringan, badan Lewy di substansia nigra, batang otak dan beberapa kasus Cerebellum

PengobatanAntikolinergik, amantadine, obat dopaminergik, stimulasi otak dalamAlkohol, beta-blocker, primidone, gabapentin, toksin botulinum, stimulasi otak dalam.

Beberapa pasien dengan PD memiliki riwayat tremor postural, fenomena identik dengan tremor esensial, untuk beberapa tahun atau dekade sebelum terjadinya tremor parkinsonian atau terkait gambaran PD lainnya. Kami dan lainnya telah memberikan tambahan bukti yang menunjukkan bahwa tremor esensial merupakan faktor risiko untuk PD.33Selain tremor saat istirahat, banyak pasien dengan PD mempunyai tremor postural yang lebih menonjol dan melumpuhkan daripada tremor saat istirahat dan mungkin merupakan manifestasi awal dari penyakit.34-35 Parkinson terkait tremor postural (tiba-tiba kembali) dibedakan dari tremor esensial bahwa munculnya tremor sering tertunda setelah pasien mengasumsikan dari posisi terlentang.34 karena tremor tiba-tiba kembali terjadi pada pada frekuensi yang sama seperti tremor klasik istirahat dan responsif terhadap terapi dopaminergik, ada kemungkinan itu merupakan varian dari tremor saat istirahat lainnya yang lebih khas. Ada beberapa petunjuk untuk diagnosis tremor esensial ketika berdampingan dengan PD, termasuk lamanya tremor, riwayat keluarga tremor, tremor kepala dan suara, dan tidak ada latensi ketika lengan terlentang dalam posisi horizontal di depan tubuh, meskipun beberapa pasien juga memiliki tremor yang tiba-tiba kembali yang berkaitan dengan PD, menulis tremulous dan melingkar, dan perbaikan tremor dengan alkohol dan beta-blocker.Terjadinya tremor saat istirahat merupakan variabel antara pasien dan perjalanan penyakit. Dalam sebuah studi, Hughes dan Colleagues36 melaporkan bahwa 69% pasien dengan PD memiliki tremor saat istirahat pada onset penyakit mereka dan 75% tremor selama perjalanan penyakit mereka . Tremor menghilang di akhir penyakit di 9% pasien. Yang lain melaporkan bahwa sebagian kecil pasien (11%) tidak pernah tremor,37 meskipun penelitian dengan pasien otopsi menemukan bahwa 100% pasien pernah tremor di beberapa titk.38 Penelitian patologi klinik menunjukkan bahwa pasien dengan PD dan tremor menonjol memiliki degenerasi dari subkelompok dari neuron otak tengah (A8), sedangkan area ini terhindar pada pasien PD tanoa tremor.

KekakuanKekakuan ditandai dengan peningkatan resistensi, biasanya disertai dengan fenomena coghweel, khususnya bila dikaitkan dengan tremor yang mendasari, hadir diseluruh gerakan pasif anggota tubuh (fleksi, ekstensi atau rotasi sendi). Ini dapat terjadi di proksimal (misalnya leher, bahu, pinggul) dan distal (misalnya pergelangan tangan, pergelangan kaki). Manuver menguatkan (misalnya, gerakan volunter daro kontralateral ekstremitas) yang dikenal sebagai manuver Froment,39 biasanya meningkatkan kekakuan dan sangat berguna dalam mendeteksi kasus-kasus kekakuan ringan.Kekakuan mungkin berhubungan dengan nyeri, dan nyeri bahu merupakan salah satu manifestasi awal yang paling sering dari PD meskipun biasa salah didiagnosis sebagai arthtritis, bursitis atau rotator cuff.40,41 sebuah studi prospektif dari 6038 orang (usia rata-rata 68.5 tahun) dengan tidak ada bukti demensia atau parkinson ditemukan bahwa kehadiran kekakuan, tremor dan ketidakseimbangan masing-masing terkait dengan peningkatan risiko untuk PD (rasio hazar, masing-masing 2.11, 2.09 dan 3.47).42 Di antara kohort ini, 56 kasus baru PD diidentifikasi atas rata-rata tindak lanjut dari 5.8 tahun.

Deformitas posturalSelain itu, kekakuan leher dan tubuh (kekakuan aksial) mungkin terjadi, sehingga abnormal postur aksial (misalnya anterocollis, scoliosis). Cacat postural sehingga leher tertekuk dan postur tubuh dan fleksi siku dan lutut sering dengan kekakuan. Namun, postur tertekuk umumnya terjadi di akhir penyakit. Cacat anggota tubuh striatal (misalnya, tangan striatal, kaki striatal) juga dapat terjadi pada beberapa pasien. Tangan striatal ditandai dengan deviasi ulna, fleksi metacarpophalangeal distasl (gambar 1A); kaki striatal ditandai dengan ekstensi atau fleksi (gambar 1B) dari jari kaki.43,44 Di sebuah penelitian, kaki striatal (perpanjangan jempol kaki) dilaporkan di 21% dari pasien dengan didiagmosis klinis PD.45 Pasien dengan cacat striatal cenderung lebih muda dan mengalaminya sebelum timbul gejala parkinsonian awal.44Abnormalitas tulang lainnya termasuk fleksi leher yang ekstrim (menjatuhkan kepala atau tulang bengkok) fleksi badan (camptocormia) dan skoliosis.44,46-48 Camptocormia ditandai dengan fleksi ekstrim tulang belakang torakolumbal. Kondisi ini diperburuk dengan berjalan dan lega dengan duduk, berbaring dengan posisi terlentang atau dengan keinginannya memanjangkan tubuhnya ketika pasien bersandar di dinding atau walker tinggi atau meja (gambar 2A-C).48 Selain PD, penyebab lain camptocormia termasuk distonia dan extensor truncal miopati.49,50 deformitas badan yang lain adalah sindrom Pisa, yang ditandai dengan memiringkan badan, terutama ketika duduk atau berdiri.

Instabilitas PosturalInstabilitas postural akibat hilangnya refleks postural umumnya manifestasi akhir dari PD dan biasanya terjadi setelah timbulnya gejala klinis lain. Tes tarik, dimana pasien dengan cepat ditarik ke belakang atau ke depan dengan bahu, masing-masing digunakan untuk menilai tingkat retropulsi atau propulsi. Melangkah lebih dari dua langkah kebelakang atau tidak adanya respon postural menunjukkan respon abnormal postural. Instabilitas postural (bersama dengan pembekuan gaya berjalan) adalah sebagian besar penyebab umum jatuh dan memberikan kontribusi yang signifikan terhadap risiko patah tulang pinggul.52 fase laten yang lama terjadinya jatuh membedakan PD dengan gangguan neurodegeneratif lainnya, seperti progresif supranuklear palsy (PSP) dan multiple system artrophy (MSA).53 dalam sebuah penelitian, rata-rata waktu dari gejala penurunan pertama adalah 108 bulan pada pasien dengan PD dibandingkan dengan pasien PSP dan MSA masing-masing 16.8 dan 42 bulan.Beberapa faktor lain juga mempengaruhi terjadinya ketidakstabilan postural pada pasien PD. Termasuk gejala parkinsonian lainnya, hipotensi ortostatik, perubahan sensorik terkait usia dan kemampuan mengintegrasikan visual, vestibular dan propriosptif sensorik (kinestesia).54,55 Ketakutan jatuh akan mengganggu kontrol keseimbangan pada pasien PD.56 dalam sebuah penelitian, 38% dari yang dievaluasi jatuh dan 13% dari mereka jatuh lebih dari sekali seminggu.57 Sesuai yang diharapkan, frekuensi jatuh berkorelasi dengan keparahan penyakit.57 Pengobatan (terapi dopamin, pallidotomi, stimulasi otak dalam) dapat meningkatkan tanda-tanda aksila58 tetapi biasanya tidak memperbaiki instabilitas postural, diukur dengan platform yang miring dan visual.59 Target inti lain untuk stimulais otak dalam selain nukleus subtalamikus dan globus pallidus, seperti zona incerta dan nukleus pedunculopontine, sedang di eksplorasi yang berpotensi sebagai pengobatan bedah untuk kesulitan berjalan dan stabilitas postural.60Gambar 1 Tangan striatal (A) dan kaki (B) kelainan khas pada pasien dengan Penyakit Parkinson.

Gambar 2 Camptocormia pada pasien dengan penyakit parkinson yang bermanifestasi sebagai fleksi badan (A) pasien dapat memperbaiki posisi dengan mendorong dirinya ke postur ekstensi (B) atau dengan berbaring dalam posisi terlentang (C)

PembekuanPembekuan, juga disebut sebagai blok motorik, merupakan bentuk akinesia (hilangnya gerakan) dan merupakan salah satu gejala yang menyebabkan cacat di PD.61 Meskipun pembekuan adalah gambaran karakteristik PD, hal ini tidak terjadi secara universal.62 Berdasarkan respon dari 6620 pasien yang mengisi kuesioner dikirim ke 12 000 anggota Asosiasi Parkinson Jerman, 47% pasien yang dilaporkan pembekuan; terjadi lebih sering pada pria dibandingkan pada wanita dan kurang sering terjadi pada pasien yang gejala utamanya adalah tremor.63 Pembekuan umumnya mempengaruhi kaki selama berjalan, tetapi lengan dan kelopak mata bisa juga terlibat.64 Biasanya manifestasinya tiba-tiba dan sementara (biasanya 10 detik) ketidakmampuan untuk bergerak. Mungkin juga termasuk ragu-ragu ketika mulai berjalan (ragu-ragu mulai) atau tiba-tiba ketidakmampuan untuk memindahkan kaki dalam situasi tertentu (misalnya berjalan di lorong yang sempit, melintasi jalan yang ramai, mendekati tujuan). Pembekuan dikaitkan dengan konsekuensi substansi sosial dan klinis untuk pasien. Secara khusus, penyebab umumnya adalah jatuh.62Lima tipe pembekuan telah dijelaskan : ragu-ragu memulai, ragu-ragu mengubah, ragu-ragu jika memakai celana ketat, ragu-ragu untuk sampai ditujuan dan ragu-ragu pada ruang terbuka.65 Episode lebih parah dalam keadaan OFF dan dikurangi dengan terapi levodopa. Selain itu, pasien sering mengembangkan trik untuk mengatasi serangan beku. Hal ini termasuk perintah, melangkahi benda (misalnya tongkat, retakan di lantai), berjalan dengan irama musik atau tempo, dan perubahan berat badan.66-68Faktor risiko untuk berkembangnya pembekuan termasuk kekakuan, bradikinesia, instabilitas postural dan durasi penyakit yang lebih lama.61 Sebaliknya, tremor saat terjadinya penyakit berkaitan dengan penurunan risiko pembekuan. Pembekuan biasanya terjadi kemudian didalam perjalanan penyakit atau tidak adanya gejala yang dominan, diagnosis alternatif harus dipertimbangkan ketika hal ini terjadi. Pembekuan, khususnya jka hal ini terjadi selama periode ON, biasanya tidak berespon terhadap terapi dopaminergik, tapi pasien yang diobati dengan selegiline berada pada risiko yang rendah.69 Meskipun injeksi toksin botulinum efektif untuk berbagai gejala parkinsonian seperti tremor, distonia dan sialorrhea, namun belum efektif dalam pengobatan pembekuan.

Kelainan motorik lainnyaPasien dengan PD mungkin menunjukkan berbagai gejala motorik sekunder yang mungkin berdampak pada fungsi mereka dirumah, bekerja dan saat mengemudi.71 Karena gangguan mekanisme penghambatan di lobus frontalis, beberapa pasien kembali menunjukkan munculnya refleks primitif.72,73 Salah satu penelitian yang mencakup 41 pasien dengan PD menemukan bahwa refleks primitif glabellar muncul pada 80.5% pasien.74 Gejala ini cukup sensitif (83.3%) sebagai indikator gangguan parkinsonian tetapi tidak spesifik (47.5%) untuk PD. Dalam penelitian ini pasien dengan PD juga mengalami peningkatan frrekuensi (34.1%) dari refleks palmomental. Gejala ini tidak sensitif (33.3%) namun lebih spesifik (90%) dibandingkan refleks glabellar. Selain itu, refleks primitif tidak dapat membedakan antara ketiga gangguan parkinsonian yang umum (PD, PSP, MSA).74 Demikian pula tandatepuk tangan, yang awalnya diduga spesifik untuk PSP, namun sering hadir dalam gangguan parkinsonian lainnya, khususnya degenerasi kortikobasal.75 Pada beberapa kasus, gerakan yang tidak diinginkan bersama dengan aktivitas pada otot-otot yang homolog pada sisi berlawanan tubuh. Gerakan-gerakan kecil ini dapat diamati pada awal asimetris PD.76Disfungsi bulbar dimanifestasikan oleh disartria, hypophonia, disfagia dan sialorrhea, sering diamati pada pasien dengan PD, bisa bersama-sama atau bahkan lebih melumpuhkan daripada cardinal sign. Gejala-gejala ini dianggap berkaitan dengan orofasial-laringeal bradikinesia dan kekakuan.77 Gangguan berbicara pada pasien dengan PD yang ditandai dengan monoton, pelan dan mendesah dengan tingkat variabel dan kesulitan menemukan kata, disebut sebagai fenomena ujung lidah.78,79 Terapi wicara, seperti terapi suara Lee Silverman,80 yang menekankan upaya untuk meningkatkan volume dan kulaitas bicara, mungkin juga dapat memperbaiki gejala disartria. Disfagia biasanya disebabkan oleh ketidakmampuan refleks menelan atau dengan laring atau gerakan esofagus. Disfagia sering subklinis, terutama dalam perjalanan awal penyakit.81 PD yang terkait dengan meneteskan air lir, berkaitan dengan penurunan menelan.Sejumlah kelainan neuro-oftalmologi mungkin terlihat pada pasien PD. Termasuk penurunan berkedip, iritasi permukaan mata, berubahnya air mata, halusinasi visual, blepharospasme dan penurunan konvergensi.82 Derajat kelainan dalam okular dan sakades serta antisakades83 berkaitan dengan tingkat perkembangan penyakit.84 Terapi dopaminergik umumnya meningkatkan perubahan ini, tapi sebuah penelitian mengatakan bahwa tidak ada perbedaan kecil okelar antara periode On dan OFF pada pasien dengan PD.85 Kelainan neuro-ophtalmological lain yang berhubungan dengan PD termasuk afraksia kelopak mata, terbatasnya penglihatan ke atas dan krisis oculogyric.Gangguan pernapasan pada pasien dengan PD dapat bersifat restriktif atau obstruktif.88 Komplikasi ini berhubungan dengan morbiditas dan mortalitas yang besar; pneumonia adalah prediktor independen kematian pada pasien jompo dengan PD.89 Pola obstruktif mungkin berkaitan dengan kekakuan, artrosis servikal atau gerakan terbatas di leher, dan pola restriktif mungkin berhubungan dengan kekakuan dinding dada.90 Respirasi juga dapat berkompromi oleh levodopa terkait dengan diskinesia respiratori pada pasien dengan PD.91

Gambaran Non-motorGejala non-motor ayng umum merupakan gambaran dari PD.92 Termasuk disfungsi otonom, kognitif/ganguan perilaku, dan kelainan sensorik dan tidur.

Disfungsi otonomKegagalan otonom mungkin didapatkan pada pasien dengan PD, meskipun biasanya lebih terkait dengan MSA. Gambaran ini termasuk hipotensi ortostatik, disfungsi berkeringat dan disfungsi ereksi.94,95 Penelitian di sebuah komunitas menemukan bahwa 47% (42/89) dari pasien PD memenuhi kriteria diagnosis hipotensi ortostatik.

Kognitif dan gangguan perilakuGangguan neuropsikiatri dapat menonaktifkan gejala motorik. Penelitian PD oleh Sidney Multicenter menemukan bahwa 84% pasien yang dievaluasi menunjukkan penurunan kognitif dan 48%diantaranya memenuhi kriteria diagnostik demensia setelah diteliti 15 tahun.97 penelitian prospektif lainnya menemukan bahwa pasien dengan PD memiliki hampir enam kali peningkatan risiko lupa ingata.98 PD demdensia berhubungan dengan komorbiditas neuropsikiatri lainnya. Di antara 537 pasien, dilaporkan pasien depresi (58%), apati (54%), cemas (49%) dan halusinasi (44%).99 Dalam sebuah penelitian yang melibatan 114 pasien dengan PD, 27,6% positif depresi selama rata-rata 14.6 bulan selama diteliti; 40% tidak diobati dengan antisepresan atau dirujuk ke psikiatri untuk dievaluasi.100 Selain gangguan kognitif dan afektif, banyak pasien dengan PD memberi gambaran obsesif-kompulsif, seperti keinginan yang kuat (terutama untuk permen),101 pesta makan, mencari makanan, hiperseksualitas, bermain judi, belanja, ditandai dengan keinginan kuat yang dilakukan berulang, memeriksa dan mengatur benda.102 gejala perilaku ini, kadang-kadang disebutvsebagai disregulasi homeostatik hedonistik, yang dikaitkan dengan sindrom disregulasi dopamin dengan penggunaan obat-obatan dopaminergik, terutama agonis dopamin, tetapi mekanisme perilaku menyipang ini belum dketahui dengan baik.103 Gangguan perilaku dan kognitif pada pasien PD belum dimengerti dengan baik.104

Gangguan tidurMeskipun gangguan tidur (misalnya mengantuk berlebihan, serangan tidur) dulunya sebagian besar disebabkan oleh terapi farmakologisuntuk PD,105 beberapa dokter sekarang percaya bahwa gambaran ini merupakan bagian yang tak terisahkan dari penyakit ini.106 Hal in didukung oleh pengamatan bahwa gangguan perilaku cepat tertidur, yang terjadi pada sepertiga dari pasien dengan PD, yang merupakan faktor risiko besar untuk perkembangan PD.107-110 Gangguan perilaku mata cepat tidur, sekarang dianggap sebagai pra-parkinsonian yang ditandai dengan peningkatan mimpi buruk110 disertai dengan berbicara, berteriak, bersumpah, meraih, meninju, menendang, melompat dan aktivitas dramatis lainnya, yang berpotensi merugikan aktivitas motorik dan mungkin juga teman tidurnya. Insomnia, khususnya fragmentasi tidur, biasanya sering (prevalensinya >50%), tetapi kejadiannya sangat bervariasi diantara pasien.111,112 Kelainan tidur yang diamati pada pasien dengan PD mungkin dihubungkan dengan kehilangan hipokretin 50% (orexin) neuron.113,114 Meskipun kantuk berlebihan dapat menyebabkan kelelahan, gejalan umum ini juga dapat telihat pada kantuk yang biasa.

Kelainan SensorisGejala sensoris seperti disfungsi penciuman, nyeri, parestesia, akatisia, nyeri oral, dan nyeri genital biasanya sering, tetapi bukan merupakan gejala parkinsonian.41,116-121 Sebuah studi menemukan bahwa disfungsi penciuman (hiposmia) dapat menjadi penanda awal PD; hal ini berkorelasi dengan 10% peningkatan faktor risiko penyakit 2 tahun kemudian dibandingkan dengan tanpa gejala relatif lainnya.122 Sebuah penelitian yang melibatkan 62 pasang kembar .... untuk PD menemukan bahwa identifikasi bau berkurang pada anak kembar yang terpengaruh dengan PD dibandingkan dengan mereka yang tanpa gejala.123 Hal ini membuktikan bahwa disfungsi penciuman berhubungan baik dengan hilangnya neuron di kotikal amigdala124 atau penurunan neuron dopaminergik di bulbus olfaktorius.

PENILAIAN PASIEN DENGAN PDKriteria DiagnosisPD didiagnosis dengan kriteria klinik; tidak ada tes definitif untuk mendiagnosis. Menurut sejarah, konfirmasi patologi pada tubuh Lewy saat di otopsi telah dianggap sebagai kriteria standar untuk diagnosis.125 Dalam praktek klinis, diagnosis biasanya didasarkan pada kombinasi gejala kardinal motorik, berhubungan dengan gejala eksklusif,dan respon terhadap levodopa.126 Meskipun diagnosis PD langsung ketika pasien memiliki gejala klasik, yang membedakan PD dari bentuk-bentuk lain parkinson pada awal penyakit, ketika gejala dan tanda-tanda tumpang tindih dengan sindrom lainnya.127Kriteria diagnostik yang dikembangkan oleh UK Parkinsons Disease Society Brain Bank (kotak 1) dan Natonal Institute of Neurological Disorder and Stroke (NINDS) (Kotak 2).128Namun, kepercayaan dan validitas kriteria ini belum jelas.129 Sebuah penelitian yang mencakup 100 pasien yang menjalani biopsi setelah didiagnosis klinis menggunakan kriteria UK Parkinsons Disease Society Brain Bank menemukan bahwa 76% dari pasien yang memenuhi kriteria patologis; ketika kriteria diagnostik ditegakkan secara retrospektif, akurasi ditingkatkan sampai 82%130 Dalam penelitian lebih lanjut otak pasien diperiksa oleh ahli saraf, akurasi diagnostik jauh lenih tinggi (91-92%).131Sebuah studi yang mengevalusi 800 pasien dari percobaan DATATOP menyarankan bahwa spesialis gangguan gerakan terampil didiagnosis PD.132 Dalam penelitian ini, pasien ditindaklanjuti dari tahap awal pengobatan selama rata-rata 7,6 tahun. Berdasarkan data otopsi, pencitraan, respon terhadap levodopa dan gambaran klinis atipikal, hanya 8,1% dari pasien yang tidak memenuhi dngan kriteria diagnosis pada diagnosis akhir. Meskipun peningkatan akurasi diagnostik penelitian lebih awal, harus dicatat bahwa tidak semua diagnosis dapat dikonfirmasi pada pemeriksaan patologis.Misdiagnosis PD dapat muncul karena beberapa alasan. Dalam sebuah penelitian pada sebuah komunitas pasien yang menggunakan obat-obatan anti parkinson (n=402), penyebab paling umum misdiagnosis adalah tremor esensial, penyakit Alzheimer dan Parkinson vaskular.127-133 Lebih dari 25% dari pasien dalam penelitian ini tidak merespon terhadap obat parkinson. Selain itu, banyak dari gejala PD yang menonjol (misalnya, kekakuan, gaya berjalan, bradikinesia) juga dapat terjadi sebagai akibat dari penuaan atau komorbiditas dan multifaktor kondisi medis (misalnya, diabetes, kanker). 134-135

Kotak 1 Kriteria Klinis untuk diagnosis kemungkinan Penyakit Parkinson menurut UK Parkinsons Disease Society Brain Bank

Langkah 1BradikinesiaSetidaknya satu dari kriteria berikut : Kekakuan Tremor saat istirahat 4-6 Hz Instabilitas postural yang tidak disebabkan oleh visual primer, vestibular, serebelum atau disfungsi proprioseptif

Langkah 2Menyingkirkan penyebab lain dari parkinsonisme

Langkah 3Setidaknya tiga dari kriteria yang mendukung dibawah ini : Onset unilateral Tremor saat istirahat Gangguan progresif Asimetri persisten mempengaruhi terutama sisi onset Respon yang sangat baik (70-100%( terhadap levodopa Respon terhadap levodopa selama 5 tahun atau lebih Gejala klinis 10 thun atau lebih

Kotak 2 Kriteria diagnostik untuk penyakit Parkinson (PD) menurut National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)128

Gejala Grup A (Karakteristik PD) Tremor saat istirahat Bradikinesia Kekakuan Onset asimetris

Gejala Grup B (Diagnosis alternatif) Gejala yang tidak biasa di awal perjalanan klinis Instabilitas postural menonjol dalam 3 tahun pertama setelah onset Fenomena pembekuan dalam 3 tahun pertama Halusinasi yang berhubungan dengan obat-obatan dalam 3 tahun pertama Demensia yang mendahului gejala motorik atau pada tahun pertama Kelumpuhan tatapan supranuklear (selain terbatasnya tatapan ke atas) atau melambatnya tatapan vertikal Parah, gejala disautonomia terkait obat-obatan Dokumentasi kondisi yang diketahui untuk memperlihatkan parkinson dan berhubungan dengan gejala pasien (seperti letak lesi sesuai lokasi otak fokal atau penggunaan neuroliptik dalam 6 bulan terakhir

Kriteria pasti PD Semua kriteria untuk kemungkinan Parkinson terpenuhi dan Diperoleh konfirmasi diagnosis histopatologi pada otopsi

Kriteria untuk kemungkinan PD Setidaknya tiga dari empat gejala di grup A yang ditemukan dan Tidak ada ditemukan gejala dari grup B (catatan : durasi gejala 3 tahun diperlukan untuk memenuhi persyaratan lain) dan Respon yang besar dan berlanjut dari levodopa atau agonis dopamin didokumentasikan

Kriteria untuk kemungkinan PD Setidaknya ditemukan dua dari empat gejala grup A, setidaknya salah satu dari tremor atau bradikinesia dan Tidak ada gejala grup B yang ditemukan atau gejala ditemukan dalam 3 tahun dan tidak ditemukan gejala grup B Respon yang besar dan berlanjut terhadap levodopa atau agonis dopamin telah didokumentasikan atau pasien tidak ada percobaan yang memadai terhadap levodopa atau agonis dopamin

Diagnosis BandingGangguan parkinson dapat diklasifikasikan dalam empat jenis : parkinson primer (idiopatik), parkinson sekunder (didapat, simptomatik), parkinson hederodegenerativ dan multiple sistem degenerasi (ditambah sindrom parkinsonisme). Beberapa gejala, seperti tremor, abnormalitas gaya berjalan (misalnya beku), instabilitas postural dan respon terhadap levodopa, dapat digunakan untuk membedakan PD dari gangguan parkinsonian lainnya. Meskipun perbedaan kepadatan reseptor dopamin post sinaps pada pasien dengan PD atau gangguan parkinsonian atipikal lainnya telah digunakan untuk menjelaskan respon yang buruk terhadap terapi levodopa pada kelompok kedua, hal ini mungkin bukan satu-satunya penjelasan. Baru-baru ini penelitian emisi positron tomografi menunjukkan reseptor dopamin di PSP relatif terjaga,136 mengusulkan perubahan sebagai kemungkinan mekanisme untuk respon yang kurang. Selain itu, pasien dengan MSA sering memiliki respon yang baik tetapi levodopa sering terkait dengan diskinesia orofasial dan kehilangan efektivitas antiparkinson. Meskipun perbaikan dengan levodopa adalah sugestif dari PD, hal ini tidak membedakan PD dari gangguan parkinsonian lainnya.137 sebuah penelitian menemukan bahwa hanya 77% dari pasien dengan patologis PD memiliki respon awal yang baik terhadap levodopa.36 Injeksi subkutan dari apomorphine telah digunakan untuk membedakan antara PD dan gangguan parkinsonian lainnya; bagaimanapun, tes ini tidak lebih baik dari terapi levodopa dan memberikan kontribusi sedikit untuk evaluasi diagnostik.138Teknik neuroimaging juga dapat berguna untuk membedakan PD dari gangguan parkinsonian lainnya.139 Penelitian potensi pencitraan meliputi kekuatan medan tinggi (1,5T) berat T2 MRI,139 [18F] emisi positron tomografi-flurodopa,139 [11C] pencitraan raclopride dari resptor D2 dopamin140 dan emisi tunggal photon tomografi dari striatal dopamin diserap kembali.141 Sebuah penelitian menunjukkan bahwa sonografi parenkim otak mungkin sangat spesifik untuk membedakan antara PD dan parkinsonisme atipikal142; bagaimanapun, hal itu menunjukkan abnormal hyperechogenicity tidak hanya pada PD tapi juga ditunjukkan pada tremor esensial.143 Meskipun teknik neuroimaging menjanjikan, resolusi perbaikan lanjut dari perbaikan sensitivitas diperlukan sebelum diagnostik potensial sepenuhnya diwujudkan.

KesimpulanPD adalah gangguan neurodegenrative progresif yang ditunjukkan oleh gambaran motor dan non-motor. Perkembangan alamiah dari PD adalah variabel tetapi biasanya lebih cepat pada pasien dengan onset yang lambat dan dengan bentuk PIGS dari PD. Di sebuah literatur komprehensif, standar angka kematian telah dilaporkan berkisar antara 1 dan 3.4.144 Karena tidak ada tes definitif diagnostik untuk hal itu, dokter membutuhkan pengetahuan yang mendalam tentang manifestasi klinis PD untuk membantu mereka dalam membedakan dari gangguan lainnya. Tidak hanya pengujian tersebut berguna untuk mendiagnosis penyakit pada orang yang terkena dampaknya, namun juga berfungsi untuk mengidentifikasi anggota keluarga yang berisiko, sehingga memberikan kesempatan utnuk memulai terapi saraf pada tahap asimtomatik.