Preeclampsia

Wawasan Terbaru

James M. Roberts, Hilary S. Gammill

Abstrak

Pre-eklamsia adalah komplikasi kehamilan dengan konsekuensi serius bagi ibu dan bayi.

Kelainan ini didiagnosis dengan hipertensi kehamilan dan proteinuria tapi jauh lebih banyak dari

kehamilan yang diinduksi hipertensi. Preeklamsia terjadi dalam 2 tahap. Tahap 1 penurunan

perfusi plasenta dipostulatkan sebagai akar penyebab masalah dan berlanjut dengan sindrom ibu,

Tahap 2. Mengapa perfusi berkurang, bagaimana ini dihubungkan dengan penyakit ibu di

beberapa tetapi tidak semua perempuan dan apa keterkaitan dari 2 tahap adalah topik penelitian

yang menarik . Dalam dekade terakhir studi tersebut telah memberikan masukan ke patofisiologi

yang sekarang Pedoman uji klinis berlangsung. (Hypertension. 2005; 46:1243-1249.)

Kata kunci: Preeklamsia, Hipertensi, kehamilan, Oksidatif stress, Endotelium

Pre-eklamsia adalah komplikasi kehamilan yang diketahui onset baru pada kehamilan

dengan hipertensi dan proteinuria (lihat definisi di bawah). Gangguan tersebut mempengaruhi

baik ibu dan bayinya. Bila penyakit ini terbukti secara klinis, dapat sembuh hanya dengan

persalinan. Di negara maju, Pemantauan untuk preeklamsi melalui perawatan saat kehamilan

memungkinkan untuk identifikasi awal dan intervensi melalui persalinan. Manajemen ini telah

sedikit berubah dalam 100 tahun terakhir, dan sangat efektif mengurangi angka kematian ibu.

Namun, angka kesakitan ibu tetap besar dengan preeklamsia, yang terus menjadi salah satu

penyebab utama untuk ibu hamil dirawat di unit perawatan intensif di dunia.1 perkembangan

Selanjutnya, mortalitas dan morbiditas janin cukup besar, terkait dengan dampak penyakit pada

janin seperti prematuritas. Perempuan hamil yang diindikasi akan menjalani untuk mencegah

perkembangan preeklampsia bertanggung jawab atas 15% dari kehamilan preterm.2 Di negara-

negara berkembang, di mana batas-batas yang tidak adekuat perawatan sebelum melahirkan

memerlukan pengawasan terjadinya preeclampsia, kematian ibu sering terjadi, dengan sekitar 50

000 kematian setiap tahun.3

Penyakit hipertensi kehamilan termasuk hipertensi yang mengganggu kehamilan,

hipertensi kronis, dan hipertensi kehamilan unik yang terjadi selama kehamilan. Ketika

hypertensi saat hamil disertai dengan gejala baru proteinuria, gangguan ini disebut

preeklampsia, dan ketika tidak berhubungan dengan proteinuria, dinamakan hipertensi transien

kehamilan. Jika wanita dengan hipertensi kronis juga memanifestasikan bukti preeklampsia, ini

diklasifikasikan hipertensi kronis dengan superimposed preeklamsia. Eklamsia adalah terjadinya

kejang pada wanita dengan pre-eclampsia.4

Kriteria ini sangat berguna untuk membantu mengenali wanita hamil yang beresiko

tinggi. Risiko terbesar bagi ibu dan bayi adalah adanya preeklamsia, dan risiko kehamilan

hipertensi kronis terutama dengan superimposed preeklampsia. Namun, perhatian terhadap

hipertensi telah bertahun-tahun menjadi bahan penelitian terbatas pada mekanisme hipertensi. Ini

belum membantu. Dalam 2 dekade terakhir, hasil yang dicapai sekarang preeklampsia adalah

sindrom multisistemik ditandai dengan vasokonstriksi, perubahan metabolik, disfungsi endotel,

aktivasi koagulasi , dan peningkatan respon inflamasi, dan hanya beberapa sistem organ yang

terlibat, telah diarahkan sebagai bahan penelitian.5 Hasilnya, kemajuan dalam pemahaman

gangguan sangat cepat, dengan optimism pengobatan pembantu potensial efektif .5 Pada artikel

ini, kami mempertimbangkan kemajuan dan implikasi klinis terbaru.

Gambar 1. Dua-tahap model patofisiologi preeklampsia. Model ini menunjukkan preeklamsia seperti yang terjadi

dalam 2 tahap. Kelainan dimulai (tahap 1) gagal renovasi vaskular yang memasok ke plasenta. Ini behubungan

dengan sindrom ibu preeklampsia (tahap 2).

Preeklamsia: Kelainan dengan Dua Tahap

Model 2-tahap preeklamsia (Gambar 1) telah diusulkan berguna secara konseptual untuk

mengatasi patofisiologi nya. Tahap 1 dari preeklampsia, penurunan perfusi plasenta, adalah

dianggap sebagai "akar penyebab masalah." ini kemudian entah bagaimana berhubungan tidak

semua wanita, ke tahap 2 yaitu sindrom multisystemic preeclampsia pada kehamilan. Meskipun

masih banyak hal belum diketahui di kedua daerah ini, pertanyaan utama adalah: (1) Mengapa

perfusi plasenta yang berkurang dan menyebabkan preeklamsia hanya terjadi pada beberapa

wanita, dan (2) apa hubungan tahap 1 dan 2?

Tahap 1 dari Preeklamsia: Perfusi plasenta yang berkurang

Bukti Klinis

Lebih dari 60 tahun yang lalu, Ernest Page mengatakan konsep bahwa perfusi plasenta

berkurang pada Preeclampsia.6 bukti ini berasal dari temuan klinis. Preeclampsia lebih sering

terjadi dalam kondisi kebidanan dengan plasenta yang sangat besar , termasuk kehamilan

multipel dan kehamilan molar. Konsep yang dikembangkan adalah kelebihan jaringan plasenta

tidak dapat diperfusi/digunakan secara memadai. Lebih lanjut dukungan didapatkan dari

peningkatan frekuensi preeklampsia pada wanita dengan kondisi medis yang sudah ada penyakit

sebelumnya ditandai dengan penyakit mikrovaskuler, termasuk diabetes, hipertensi, dan penyakit

kolagen vaskular. Studi langsung pengukuran aliran darah intervillous dengan radioaktif

menunjukkan penurunan perfusi ke plasenta pada Pre-eclampsia.7 Baru-baru ini,Doppler

velocimetry dari pembuluh darah di rahim telah menunjukkan peningkatan resistensi pada

pembuluh yang mensuplai ruang intervillous pada wanita dengan preeklamsia, dan pada

kehamilan awal ,wanita terjadi preeclampsia.8 Eksperimental Perturbasi untuk mengurangi

perfusi plasenta pada beberapa jenis hewan telah menghasilkan kehamilan spesifik, seperti

sindrom preeklamsia.9

Pengamatan paling menarik yang menyebabkan berkurang perfusi plasenta pada

preeklamsia adalah kegagalan arteri spiral rahim ibu untuk memasok ruang intervillous

menjalani karakteristik remodelling vaskuler seperti pada kehamilan normal. Pada kehamilan

normal,pembuluh darah ini mengalami modifikasi.10 Diameter lumen pembuluh darah menjadi 4

kali lipat, dan dinding pembuluh darah mengalami perubahan dengan hilangnya otot halus dan

lamina elastic bagian dalam . Hal ini mengakibatkan pembuluh darah menjadi lunak , yang

mengakibatkan rangkaian resistansi menjadi rendah ke ruang intervillous. Selain itu, hilangnya

dinding pembuluh darah membuat komponen pembuluh darah menjadi kurang responsif

terhadap rangsangan vasoaktif . Perubahan ini tidak terjadi pada preeklampsia. Hal ini juga tidak

terjadi, atau, jika hal itu terjadi, adalah terbatas pada bagian pembuluh darah superficial saja

yang terletak di desidua, sedangkan pada kehamilan normal, modifikasi meluas ke pembuluh

darah di bagian inner ketiga dari miometrium.

Mekanisme

Gagalnya remodeling vaskuler plasenta pada preeklampsia telah menjadi target

pembahasan yang menarik. Tampak bahwa renovasi pembuluh darah ini sebagian besar

merupakan hasil dari invasi trofoblas , khususnya, invasi endovascular. kontrol selular invasi

sitotrofoblas tergantung pada interaksi antara desidua ibu dan trofoblas janin . tegangan oksigen

lokal dan interaksi imun-mediated adalah proses penentu yang utama, dan mekanisme bersama

ini mungkin melalui apoptosis.11

Tegangan Oksigen di ruang intervillous rendah sampai 10 hingga 12 minggu setelah

pembuahan, ketika pembuluh darah ibu mulai memberikan perfusi pada intervilous space.12

Dengan ini, tekanan oksigen meningkat secara cepat, seperti halnya konsentrasi reaktif oksigen

spesies. kapasitas antioksidan maternal menentukan kemampuan akomodasi desidua/

trofoblas.Dikatakan bahwa jika kapasitas tersebut tidak cukup, adanya gangguan invasi, serta

perfusi plasenta yang buruk, mungkin menyebabkan preeklampsia.13 Ada banyak kemungkinan

terjadi peningkatan oksigen pada saat kehamilan. Data yang diperoleh pada in vitro

menunjukkan bahwa peningkatan tegangan oksigen memicu perubahan trofoblas dan ekspresi

fenotipik dari proliferasi menjadi invasif.14 Selain itu, pada tegangan oksigen yang lebih tinggi,

sel-sel sitotrofoblas yang melapisi pembuluh maternal lebih lanjut mengembangkan fenotip mirip

dengan sel endotel vaskular , dengan ekspresi cadherins, integrins, dan molekul adhesi selular.

Ekspresi dari molekul ini mengganggu sel trofoblas pada preeklampsia, 15 yang mungkin karena

ketidakmampuan inheren sel-sel ini berubah, atau kapasitas antioksidan yang lebih rendah pada

pre-eklamsia. Faktor seluler lain seperti matriks metalloproteinase-916 juga mempengaruhi

keberhasilan invasi dari desidua . Selain tegangan oksigen sebagai pengatur utama pada

diferensiasi trofoblas dan invasi, mekanisme kekebalan tubuh memainkan peran penting. Sel

imun yang mendominasi desidua adalah bagian dari populasi tertentu sel Uterine natural killer

(Unk) .Reseptor Sel Killer imunoglobulin (KIRs) pada sel-sel ini Unk ibu berinteraksi dengan

janin trofoblas spesifik sel spidol, mempengaruhi invasi trofoblas. Trofoblas antigen leukosit

manusia C (HLA-C) (a major histocompatability molekul kelas I kompleks) adalah pusat pada

interaksi antara desidua / trofoblas .17,18 kombinasi genotip Tertentu dari KIR dan HLA-C

menyebabkan peningkatan risiko terjadi preeklampsia.Kombinasi ini terdiri dari trofoblas HLA-

C molekul yang berinteraksi dengan KIR inhibisi, menyebabkan penghambatan aktivitas

berlebihan dari sel Unk ,Oleh karena itu menurunkan Invasi trophoblasts.19 Hal ini semakin

jelas bahwa terbentuknya plasenta yang normal membutuhkan keseimbangan antara

penghambatan dan aktivasi sel Unk yang dimediasi oleh factor maternal dan janin.

Apoptosis plasenta mungkin merupakan jalur akhir yang umum untuk mekanisme ini.

Plasenta penderita preeklampsia menunjukkan lebih sering terjadi apoptosis daripada kontrol.20

Apoptosis juga menyebabkan pelepasan mikro fragmen dari syncitiotrophoblast ke sirkulasi

maternal yang dipercepat pada preeclampsia.21

Tahap 2 dari Preeklamsia: Lebih dari Kehamilan yang diinduksi Hipertensi

Patologi dan Perubahan patofisiologi

Perubahan patologis pada wanita yang sekarat dengan eklampsia dengan tema umum:

mereka semua kekurangan perfusi.22 Pada hati dan adrenal, berkurangnya perfusi diindikasikan

oleh adanya infark, nekrosis, dan perdarahan intraparenchymal. Nekrosis Endocardial ada dalam

hati, serupa dengan yang hadir dengan syok hipovolemik, yang prototypic-berkurang gangguan

perfusi. Perubahan patologis dalam ginjal diistilahkan endotheliosis glomerulus dan sebagian

besar ditandai dengan pembengkakan sel endothelial glomerulus dimana cukup untuk menutup

jalan pada lumen.23 ini disertai dengan perubahan minimal pada podocytes ginjal. Perubahan ini

penting karena hadir dalam bentuk lain, hipertensi, menunjukkan preeklamsia tidak hanya

merupakan unmasking hipertensi kehamilan. Selain itu, keterlibatan poin utama endothelium

terhadap jaringan ini sebagai sasaran penting dalam gangguan tersebut.

Perubahan patofisiologi mendukung konsep dari berkurangnya perfusi . Perfusi

berkurang hampir pada setiap organ yang diperiksa, termasuk uterus .22 berkurangnya perfusi

pada rahim lebih lanjut mengurangi perfusi plasenta, menghasilkan feedforward yang konsisten

dengan klinis preeklampsia . Ini merupakan penyakit yang tidak pernah menjadi lebih baik,

hanya lebih buruk, dan ketika mulai memburuk, memburuk dengan cepat.

Perfusi menurun sekunder pada vasospasme, aktivasi kaskade koagulasi dengan

pembentukan occlusive microthrombae, dan hilangnya cairan dari ruang intravaskuler.22

vasospasme tidak sekunder untuk tekanan unik atau peningkatan tekanan biasa. Sebaliknya,

wanita dengan preeklampsia secara unik peka terhadap agen penekan.24 Cukup penting,

peningkatan sensitivitas tekanan, 25 aktivasi kaskade koagulasi, 26 dan hilangnya integritas

vascular adalah bukti nyata pada kelompok perempuan sebelum timbul manifestasi klinis. Hal ini

menguatkan konsep bahwa disfungsi endotel , yang dapat menjelaskan semua perubahan yang

dijelaskan, adalah fitur penyakit patofisiologi sentral .22

Hipotesis ini juga didukung oleh vasodilatasi endothelial mediated , ketika pembuluh

darah dari beberapa sisi wanita preeklampsia diperiksa secara ex vivo.27 Lebih jauh lagi,

segudang penanda cedera endotel atau disfungsi terdapat pada wanita dengan preeklampsia dan,

dalam banyak kasus, penyakit klinis yang mendahului terbukti mendukung kausal yang

berperan.28 Meskipun kebanyakan aktivasi model atau disfungsi endotel dalam menempatkan

preeklamsia bahwa produk yang diproduksi di plasenta respon terhadap penurunan perfusi

mengubah fungsi endotel, maka juga kemungkinan bahwa kekurangan perbaikan sekunder untuk

mengurangi mobilisasi sel progenitor endotel mungkin juga relevant.29 aktivasi endotel hanya

merupakan salah satu dari komponen umum aktivasi respon inflamasi yang terdapat pada

karakteristik kehamilan (kadang-kadang menunjukkan perubahan hampir sama seperti yang

terlihat pada sepsis) dan selanjutnya seperti di preeclampsia.30

Perubahan metabolic yang mencolok juga merupakan ciri preeklampsia. Hal ini termasuk

dislipidemia dengan trigliserida tinggi, asam lemak bebas, dan kolesterol LDL, dan mengurangi

kolesterol HDL, 31 dengan peningkatan prevalensi LDL yang rendah.32 resistensi Insulin 33, 34 dan

asam urat, komponen lain dari sindrom metabolik, juga meningkat pada preeclampsia.22 Banyak

dari perubahan ini, termasuk asam lemak bebas tinggi 35 dan asam urat, 36 dapat ditunjukkan pada

saat awal kehamilan. Apakah mereka mendahului kehamilan belum ditetapkan demikian. sejarah

tentang hiperkolesterolemia dilaporkan pada wanita yang tidak hamil yang kemudian mengalami

preeclampsia.37

Asam urat telah menjadi perhatian sebgai peningkatan yang berpotensi relevan bukan

hanya sebagai penanda penyakit kardiovaskular tetapi sebagai kausal yang penting.38 Sebagai

contoh, ekperimen pada asam urat tikus yang meningkat juga meningkatkan tekanan darah.39

Apakah hyperuricemia, salah satu yang paling awal dan paling konsisten temuan pada

preeklampsia, adalah kausal penting yang sedang dievaluasi kembali. Sebuah studi baru-baru ini

oleh kelompok kami menemukan bahwa pada wanita dengan hipertensi kehamilan, asam urat

adalah indikator peningkatan hasil janin yang merugikan bahkan tanpa disertai adanya

proteinuria.40

Interaksi plasenta maternal dan fetal pada preeklamsia

Tidak semua wanita dengan perfusi plasenta berkurang mengembangkan preeklampsia.

Kehamilan rumit oleh pembatasan pertumbuhan intrauterine, kegagalan bayi yang baru lahir

mempunyai potensi pertumbuhan penuh, juga memiliki pengurangan serupa di perfusi plasenta.

Gagal remodeling pembuluh rahim mensuplai plasenta yang karakteristik preeklampsia juga

hadir dalam pembatasan pertumbuhan intrauterine, 41 dan sepertiga dari kasus kehamilan42

prematur spontan tanpa manifestasi klinis preeklamsia. Ini telah membuat konsep yang

mengurangi perfusi plasenta harus berinteraksi dengan hasil faktor ibu pada preeklampsia klinis

(Gambar 2). Faktor-faktor yang diusulkan untuk genetik, dan lingkungan perilaku. Mereka

diubah oleh perubahan fisiologis normal kehamilan, yang dimana respon inflamasi yang lebih

besar mungkin sangat relevan. Diakui kondisi yang meningkatkan risiko preeklamsia termasuk

obesitas, hipertensi 43, 44 diabetes, 44 hyperhomocysteinemia, 45 peningkatan androgen, 46 dan ras

hitam47 Tentu saja, ini semua faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular di kemudian hari.

Kesamaan antara fitur dari patofisiologi faktor risiko preeklamsia dan kardiovaskular

menunjukkan hubungan antara kondisi yang didukung oleh studi epidemiologi tindak lanjut.

Predisposisi genetik untuk preeklamsia telah menarik banyak perhatian. Preeklamsia jelas

diwariskan. Kejadian preeklampsia pada ibu, anak perempuan, saudara perempuan dan cucu

adalah 2 sampai 5 lebih tinggi dari pada ibu mertua dan anak angkat. atau pengendalian

populasi.48 mencoba untuk mengisi mekanisme genetik bermasalah karena sindrom yang terjadi

pada setengah dari penduduk saja dan tidak manifestasi sampai tahun reproduksi dan kemudian

hanya pada wanita yang sedang hamil. Dalam Ringkasan studi tentang keturunan, Arngrimmson

menyimpulkan bahwa di dalam batas-batas ini, data yang konsisten dengan gen dominan besar

dengan penetrasi variabel atau inheritance.49 multifaktorial bahwa kontribusi utama adalah

genom ibu, bagaimanapun kontribusi, gen (ayah) .50 janin juga berusaha untuk mengidentifikasi

gen preeklamsia telah menggunakan penelitian berdasarkan asumsi gen kandidat dan mencari di

seluruh genom. Functionperturbing beberapa polimorfisme gen kandidat dilaporkan sebagai

lebih umum di kalangan wanita dengan riwayat preeklampsia.Gen ini relevan dengan

thrombophillias, metabolisme folat, metabolisme lemak, stres oksidatif dan komponen system.51

dari fitur menarik renin-angiotensin dari semua gen kandidat konsisten dengan yang mereka

ditemukan di populasi yang berbeda Sebagai contoh, polimorfisme mengganggu fungsi gen yang

C677T reduktase methylenetetrahydrafolate telah diteliti dalam studi 27, dengan luas hasil

berbeda di populasi yang berbeda. 52 Hal ini mungkin merupakan perbedaan populasi konsisten

dengan heterogenitas preeklampsia tetapi juga mencerminkan definisi yang berbeda

preeklampsia dan, menarik, tahun publikasi. Laporan Pertama mendukung suatu hubungan,

sementara lebih laporan terbaru tidak, menunjukkan bahwa publikasi ini bias.52 inkonsistensi

sama ciri hubungan dari semua polimorfisme genetik yang terkait dengan preeklampsia.

Pencarian genome sedang dilakukan. Laporan hubungan penting antara preeklamsia dan

beberapa lokus pada kromosom telah dilaporkan dalam studi dari Islandia, Australia 53, Belanda 54, 55 dan Finland.56 dengan gen kandidat, hasil tidak konsisten. Link ke kromosom 2 ditemukan

dari 3 studies.53, 54,56 Dalam 2 hal ini, tidak dapat dikecualikan bahwa situs yang serupa, 53, 54,

namun di ketiga situs itu jelas berbeda.56, dalam studi Finlandia, keterkaitan ke kromosom 9

adalah sebuah situs yang mirip dengan yang berhubungan dengan diabetes tipe dalam studi dari

Cina dan Finlandia. Sebuah studi baru-baru ini menunjukkan ekspresi gen polimorfisme sangat

relevan untuk implantasi dengan mutasi missense hibridisasi dengan preeklamsia dalam situs

kromosom diidentifikasi pada pre-eklampsia dari studi Belanda .57 Menariknya, sebagian besar

calon gen preeklampsia tidak diterjemahkan ke situs tersebut. Studi-studi ini mendukung

heterogenitas preeklampsia dan inheritan multifaktorial nya

Konsep bahwa faktor ibu berinteraksi dengan mengurangi perfusi plasenta untuk

menghasilkan sindrom preeklampsia menyediakan 2 wawasan sangat penting. Pertama, dapat

membantu menjelaskan janin beragam manifestasi preeklamsia. Preeklamsia dikaitkan dengan

pertumbuhan bayi-terbatas; Namun, ini terjadi hanya dalam satu sepertiga dari cases.58 Dalam

preeklampsia mengakhiri kehamilan setelah 37 minggu kehamilan, sebenarnya ada kelebihan

infants.59 besar The ibu / janin / model interaksi plasenta mengusulkan bahwa kontribusi faktor

ibu dan janin / plasenta dapat bervariasi secara proporsional. Jadi, pada wanita dengan berlimpah

predisposing faktor, bahkan pengurangan kecil dalam perfusi plasenta adalah cukup untuk tahap

2, sedangkan penurunan mendalam di plasenta

perfusi akan mengakibatkan sindrom preeklampsia bahkan di seorang wanita dengan faktor

predisposisi minimal. Kedua, identifikasi faktor-faktor ibu memberikan spesifik target untuk

pencegahan preeklampsia yang relevan dengan ubset perempuan berisiko.

Hubungan dari tahap 1 dan 2

Sebuah pertanyaan kunci dalam model 2-tahap preeklampsia adalah apa adalah

keterkaitan dari 2 tahap? Ini adalah "grail suci" dari preeklamsia penelitian karena

mengidentifikasi hubungan seperti akan memberikan target untuk terapi umum untuk semua

kasus preeklamsia terlepas dari faktor predisposisi. Selama tahun, banyak calon telah

dipertimbangkan dan dibuang. Pencarian faktor yang unik hadir dalam sirkulasi perempuan

dengan preeklamsia, "Zat X," menduduki setidaknya generasi investigators.60 Gagasan itu

akhirnya ditinggalkan setelah dimulai palsu banyak yang mendukung satu kelebihan faktor biasa

seperti sitokin, faktor pertumbuhan, atau plasenta hormon. Konsep produk plasenta yang unik,

Meskipun demikian, tetap layak dengan hipotesis bahwa microvillus partikel, kemungkinan

produk syncitiotrophoblast apoptosis, hadir di atas dalam darah perempuan dengan preeklampsia.

Diusulkan bahwa produk ini berinteraksi dengan dan mengaktifkan sel-sel inflamasi beredar atau

mungkin langsung mempengaruhi endotel function.61 Beberapa sitokin dan penanda inflamasi

lain yang bisa mengubah fungsi endotel meningkat dalam darah perempuan dengan

preeclampsia.62 Namun, tidak meningkat mRNA plasenta atau urat rahim konsentrasi sitokin

yang relevan mendukung plasenta asal untuk ini molecules.63 Ada bukti untuk meningkatkan

aktivasi sel inflamasi, yang bisa terjadi selama perjalanan melalui ruang intervillous. Sel-sel ini

kemudian dapat menjadi sumber molekul inflamasi meningkat. 64,65 plasenta hormon termasuk

estrogen, progesteron 66, 67 dan lactogen68 plasenta manusia telah disarankan sebagai

penghubung, tetapi pada umumnya, peran mereka telah konsisten didukung. Peran

penyimpangan dari angiotensin-renin sistem telah dianggap selama bertahun-tahun. Beberapa

laporan telah mengidentifikasi autoantibodies untuk angiotensin 1 subtipe reseptor (event AT1)

antibodi angiotensin pada wanita dengan preeklampsia. Antibodi ini dapat mengaktifkan event

AT1 reseptor in vitro dengan peningkatan yang dihasilkan dalam faktor jaringan dan NADP-H

oxidase activity.69 Asal autoantibodies ini dan sejarah alami dari penampilan mereka dan

hilangnya tidak belum ditentukan. Sebuah sindrom preeklampsia seperti dapat diinduksi pada

tikus secara genetik dimodifikasi untuk meningkatkan angiotensin produksi. Menariknya, ini

merupakan bukti tikus peningkatan autoantibodi ke event AT1 receptor.70

Temuan terbaru konsentrasi meningkat dari larut reseptor untuk faktor angiogenik

endotel pembuluh darah faktor pertumbuhan dan faktor pertumbuhan plasenta (s-FLT) pada

preeklampsia menunjukkan bahwa molekul ini, yang dapat dihasilkan oleh plasenta sebagai

respon terhadap hipoksia, mungkin terlibat dalam linkage tersebut. Ketika faktor pertumbuhan

terikat untuk s-FLT, mereka adalah inactive.71 Hewan percobaan menunjukkan bahwa

administrasi dari s-FLT untuk hasil tikus hamil dan hipertensi proteinuria.71 Kesimpulan yang s-

FLT bertanggung jawab untuk linkage harus marah oleh temuan bahwa s-FLT adalah tidak

meningkat pada semua wanita dengan preeklamsia, termasuk beberapa bahkan dengan berat

disease.72

Oksidatif stres, kelebihan spesies oksigen reaktif melampaui kapasitas dapar antioksidan

endogen, adalah dianggap sebagai kandidat utama untuk linkage dari 2 tahap. Sebagian besar

dari hubungan disarankan dapat berkontribusi atau dirangsang oleh stres oksidatif. Sitokin

menyebabkan pelepasan bebas radicals73 sebagai bagian dari mekanisme mereka aksi,

sedangkan monosit diaktifkan dan neutrofil melepaskan radikal bebas ketika kontak dengan

endotelium diaktifkan. NADP-H aktivasi oleh autoantibodies angiotensin akan mengakibatkan

generasi radikal bebas. Stres oksidatif plasenta pemicu apoptosis, 74 menyebabkan pelepasan

partikel microvillous mengandung lipid teroksidasi, yang kemudian dapat bertindak secara

sistemik. Faktor penghambat pertumbuhan s-FLT meningkat dengan hipoksia, 75 yang, jika

disertai dengan reperfusi, juga dapat meningkatkan generasi radikal bebas. Stres oksidatif

diusulkan sebagai relevan untuk banyak penyakit, dan peran dalam preeklamsia telah terhibur

selama? 50 years.76, 77 Banyak bukti mendukung kehadiran oksidatif stres di preeclampsia.31

Namun, ada kontroversi tentang lipid penanda stress oksidatif yang meningkat di disorder.78

peroksida lipid dan lainnya oxidatively dimodifikasi seperti lipid isoprostanes telah dilaporkan

meningkat dalam darah dan jaringan wanita dengan preeklampsia untuk years.31 banyak Namun,

modifikasi oksidatif ini lipid dapat terjadi independen terhadap stres oksidatif baik ex vivo

atau dengan modifikasi enzimatik lipids.78 ini telah meningkatkan pertanyaan mengenai

relevansi kenaikan bahan-bahan untuk oksidatif stres pada preeklampsia. Meskipun demikian,

ada berlimpah lain bukti stres oksidatif pada preeklampsia, termasuk produk protein stres

oksidatif di maternal79 dan antibodi janin tissues80 serta oxidatively diubah LDL.81 Selain itu,

konsentrasi yang lynchpin askorbat antioksidan dikurangi pada wanita dengan preeklampsia

dan wanita ditakdirkan untuk mengembangkan preeclampsia.82 Uji utama peran stres oksidatif

adalah apakah pengurangan atau pencegahan stres oksidatif dapat memperbaiki atau mencegah

disfungsi endotel dan ibu preeklampsia sindrom. Seperti dengan semua intervensi lain,

penggunaan antioksidan setelah bukti klinis preeklampsia adalah unsuccessful.83 Namun, dalam

percobaan kecil antioksidan Terapi, 1000 mg vitamin C dan 400 IU vitamin E dikelola dari 20

minggu kehamilan tidak hanya berkurang bukti aktivasi endotel tetapi juga secara signifikan

mengurangi kejadian preeclampsia.84 Meskipun menjanjikan, hanya 79 wanita benar-benar

menerima terapi dalam studi ini. Juga, studi lain kecil tidak menunjukkan manfaat dengan 50

perlakuan dan kontrol yang lebih besar internasional subjects.85 multicenter Studi menguji

kemanjuran terapi dan definitif bukti mendirikan keselamatan pada kehamilan sedang

berlangsung saat ini.

Implikasi Klinis

Kenyataan bahwa tahap 1 dari preeklamsia, termasuk abnormal tidur plasenta remodeling

vaskuler, hadir di rangkaian lain dari preeklamsia menunjukkan bahwa pemahaman fenomena ini

memiliki kepentingan di luar preeklampsia. Hal ini juga menunjukkan bahwa target yang

berguna untuk penyelidikan akan memahami dari apa yang sama dan berbeda di beberapa

kondisi berhubungan dengan perfusi uterus abnormal.

Ketika kita belajar lebih banyak tentang preeklampsia, maka semakin jelas bahwa bukan

hanya membuka kedok oleh hipertensi kehamilan. Hipertensi tampaknya menjadi penanda dari

kekacauan bukan faktor penyebab. Dengan demikian, keberhasilan dalam pengobatan

preeklampsia tidak hanya menurunkan tekanan darah melainkan ameliorating sindrom itu

sendiri, termasuk memperbaiki perinatal hasilnya, komplikasi utama dari manajemen saat ini

strategi pengiriman awal. Hal ini telah membuat peneliti mengarahkan Institut Nasional

Kesehatan Anak dan Manusia Pembangunan (NICHD) ibu Jaringan Kedokteran Janin studi

terapi antioksidan untuk mencegah preeklamsia tidak memilih diagnosis preeklampsia sebagai

hasil utama. Sebaliknya, hasil utama adalah frekuensi kehamilan hipertensi dalam kombinasi

dengan spidol organ ibu disfungsi atau morbiditas perinatal atau kematian.

Kesamaan pada faktor risiko dan patofisiologi perubahan penyakit preeklampsia dan

kemudian hidup kardiovaskular mandat pertimbangan hubungan mereka. Hal ini terbukti bahwa

wanita dengan preeklamsia memiliki kurang lebih dua kali lipat risiko kematian akibat

kardiovaskular disease.86-88 risiko ini yang lebih besar dalam subset tertentu. Wanita dengan

preeklamsia yang memberikan preterm86 atau dengan preeclampsia87 berulang, 88 tampaknya

berisiko lebih besar. Apakah asosiasi preeklampsia dengan penyakit kardiovaskuler kemudian-

hidup menunjukkan: (1) preeklampsia yang dan penyakit kardiovaskular memiliki pendahulu

yang sama (Seperti kebijaksanaan konvensional mendikte), (2) yang preeklampsia

kardiovaskular penyebab penyakit, atau (3) bahwa memiliki normal kehamilan pelindung atau

status mengidentifikasi risiko rendah tidak dapat didirikan tanpa studi longitudinal dimulai

sebelum kehamilan. Apapun alasan hubungan, wanita dengan preeklamsia dan tentunya mereka

dengan preeklamsia berulang akan meningkatkan risiko untuk nanti-hidup kardiovaskular

penyakit. Mereka harus didorong untuk mendapatkan tindak lanjut dan untuk mengubah gaya

hidup untuk mengurangi risiko kardiovaskular. Titik akhir berkaitan dengan pertimbangan janin.

Preeclampsia jelas diwariskan, menyarankan beberapa nilai bertahan hidup. Namun, sulit untuk

menentukan apa ini mungkin. Tertentu Temuan menunjukkan manfaat mungkin untuk janin.

Meskipun mengurangi perfusi uterus tahap 1, hanya sepertiga dari janin kehamilan preeklampsia

adalah pertumbuhan restricted.58 The perubahan metabolik ibu preeklampsia akan mendukung

meningkatkan ketersediaan nutrisi untuk fetus.22 Sebagai pendekatan manajemen telah

diusulkan dan dievaluasi, penting untuk mempertimbangkan kemungkinan bahwa preeklamsia

dapat mewakili sesuai janin menanggapi perfusi plasenta berkurang yang beberapa wanita tidak

bisa mentolerir. Hal ini tentu konsisten dengan sifat heterogen dari kekacauan. Kami telah

belajar banyak tentang hal ini menarik gangguan dalam dekade terakhir, dan walaupun kita

masih memiliki banyak untuk belajar, tingkat kemajuan dalam pemahaman kita memberikan

alasan untuk optimis.

Ucapan Terima Kasih

Karya ini didukung oleh Institut Kesehatan Nasional Grant HD 3036

Daftar Pustaka

1. Tang LC, Kwok AC, Wong AY, Lee YY, Sun KO, So AP. Critical care in obstetrical

patients: an eight-year review. Chin Med J. 1997;110:936–941.

2. Goldenberg RL, Rouse DJ. Prevention of premature birth. N Engl J Med.1998;339:313–

320.

3. Duley L. Maternal mortality associated with hypertensive disorders of pregnancy in

Africa, Asia, Latin America and the Caribbean. Br J Obstet Gynaecol. 1992;99:547–553.

4. Gifford RW, August PA, Cunningham G, Green LA, Lindheimer MD,McNellis D,

Roberts JM, Sibai BM, Taler SJ. Report of the National High Blood Pressure Education

Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol.

2000;183:S1–S22.

5. Roberts JM, Pearson G, Cutler J, Lindheimer M. Summary of the NHLBI Working

Group on Research on Hypertension During Pregnancy. Hypertension.2003;41:437– 445.

6. Page EW. The relation between hydatid moles, relative ischemia of the gravid uterus, and

the placental origin of eclampsia. Am J Obstet Gynecol.1939;37:291–293.

7. Kaar K, Jouppila P, Kuikka J, Luotola H, Toivanen J, Rekonen A. Intervillous blood flow

in normal and complicated late pregnancymeasured by means of an intravenous 133Xe

method. Acta Obstet Gynecol Scand. 1980;59:7–10.

8. Papageorghiou AT, Yu CK, Cicero S, Bower S, Nicolaides KH. Secondtrimester uterine

artery Doppler screening in unselected populations: a review. J Matern Fetal Neonatal

Med. 2002;12:78–88.

9. Khalil RA, Granger JP. Vascular mechanisms of increased arterial pressure in

preeclampsia: lessons from animal models. Am J Physiol. 2002;283:R29–R45.

10. Starzyk KA, Pijnenborg R, Salafia CM. Decidual and vascular pathophysiology in

pregnancy compromise. Semin Reprod Endocrinol. 1999;17:63–72.

11. Hung T-H, Skepper JN, Charnock-Jones DS, Burton GJ. Hypoxia-reoxygenation:a potent

inducer of apoptotic changes in the human placentaand possible etiological factor in

preeclampsia. Circ Res. 2002;90:1274–1281.

12. Rodesch F, Simon P, Donner C, Jauniaux E. Oxygen measurements in endometrial and

trophoblastic tissues during early pregnancy. Obstet Gynecol. 1992;80:283–285.

13. Jauniaux E, Watson AL, Hempstock J, Bao Y-P, Skepper JN, Burton GJ.Onset of

maternal arterial blood flow and placental oxidative stress: apossible factor in human

early pregnancy failure. Am J Pathol. 2000;157:2111–2122.

14. Graham CH, Burton GJ. Oxygen and trophoblast behaviour—a workshopreport.

Placenta. 2004;25(suppl A):S90–S92.

15. Zhou Y, Genbacev O, Damsky CH, Fisher SJ. Oxygen regulates human cytotrophoblast

differentiation and invasion: implications for endovascular invasion in normal pregnancy

and in pre-eclampsia. J Reprod Immunol. 39:197–213, 1998.

16. Campbell S, Rowe J, Jackson CJ, Gallery EDM. Interaction of cocultured decidual

endothelial cells and cytotrophoblasts in preeclampsia. BiolReprod. 2004;71:244 –252.

17. King A, Hiby SE, Verma S, Burrows T, Gardner L, Loke YW. UterineNK cells and

trophoblast HLA class I molecules. Am J Reprod Immunol.1997;37:459–462.

18. King A, Hiby S, Gardner L, Joseph S, Bowen J, Verma S, Burrows T,Loke Y.

Recognition of trophoblast HLA class I molecules by decidual NK cell receptors–a

review. Placenta. 2000;21(suppl A):S81–S85.

19. Hiby SE, Walker JJ, O’Shaughnessy KM, Redman CWG, Carrington M,Trowsdale J,

Moffett A. Combinations of maternal KIR and fetal HLA-Cgenes influence the risk of

preeclampsia and reproductive success. J ExpMed. 2004;200:957–965.

20. Allaire AD, Ballenger KA, Wells SR, McMahon MJ, Lessey BA. Placentalapoptosis in

preeclampsia. Obstet Gynecol. 2000;96:271–276.

21. Knight M, Redman CW, Linton EA, Sargent IL. Shedding of syncytiotrophoblast

microvilli into the maternal circulation in pre-eclamptic pregnancies.Br J Obstet

Gynaecol.1998;105:632– 640.

22. Roberts JM, Lain KY. Recent insights into the pathogenesis of preeclampsia.Placenta.

2002;23:359 –372.

23. McCartney CP. The acute hypertensive disorders of pregnancy, classified by renal

histology. Gynaecologia. 1969;167:214 –220.

24. Chesley LC. Vascular reactivity in normal and toxemic pregnancy. Clin Obstet Gynecol.

1966;9:871– 881.

25. Delemarre FM, Steegers EA, van Dop PA, de Jong PA. Angiotensin sensitivity test

revisited. Hypertens Pregnancy. 2000;19:289 –298.

26. Felfernig-Boehm D, Salat A, Vogl SE, Murabito M, Felfernig M, SchmidtD, Mittlboeck

M, Husslein P, Mueller MR. Early detection of preeclampsiaby determination of platelet

aggregability. Thromb Res. 2000;98:139 –146.

27. Ashworth JR, Baker PN, Warren AY, Johnson IR. Mechanisms of endothelium-

dependent relaxation in myometrial resistance vessels and their alteration in

preeclampsia. Hypertens Pregnancy. 1999;18:57–71.

28. Roberts JM. Endothelial dysfunction in preeclampsia. Semin Reprod Endocrinol.

1998;16:5–15.

29. Iwami Y, Masuda H, Asahara T. Endothelial progenitor cells: past, state of the art, and

future. J Cell Mol Med. 2004;8:488–497.

30. Redman CW, Sacks GP, Sargent IL. Preeclampsia: an excessive maternal inflammatory

response to pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1999;180:499–506.

31. Hubel C, Roberts J. Lipid metabolism and oxidative stress. In: LindheimerM, Roberts J,

Cunningham F, eds. Chesley’s Hypertensive Disorders inPregnancy. Stamford,Conn:

Appleton & Lange; 1999:453–486.

32. Hubel CA, Lyall F, Weissfeld L, Gandley RE, Roberts JM. Small lowdensitylipoproteins

and vascular cell adhesion molecule-1 are increased in association with hyperlipidemia in

preeclampsia. Metabolism. 1998;47:1281–1288.

33. Kaaja R, Laivuori H, Laakso M, Tikkanen MJ, Ylikorkala O. Evidence ofa state of

increased insulin resistance in preeclampsia. Metabolism. 1999;48:892– 896.

34. Solomon CG, Seely EW. Hypertension in pregnancy—a manifestation of the insulin

resistance syndrome? Hypertension. 2001;37:232–239.

35. Lorentzen B, Endresen MJ, Clausen T, Henriksen T. Fasting serum freefatty acids and

triglycerides are increased before 20 weeks of gestation inwomen who later develop

preeclampsia. Hypertens Pregnancy. 1994;13:103–109.

36. Powers RW, Bodnar LM, Ness RB, Cooper KM, Galllaher MJ, FrankMP, Daftary AR,

Roberts JM. Uric acid concentrations in early pregnancy among preeclamptic women

with gestational hyperuricemia at delivery.Am J Obstet Gynecol. In press.

37. Thadhani R, Stampfer MJ, Hunter DJ, Manson JE, Solomon CG, Curhan GC. High body

mass index and hypercholesterolemia: risk of hypertensive disorders of pregnancy.

Obstet Gynecol. 1999;94:543–550.

38. Kang DH, Finch J, Nakagawa T, Karumanchi SA, Kanellis J, Granger J,Johnson RJ. Uric

acid, endothelial dysfunction and pre-eclampsia:searching for a pathogenetic link. J

Hypertens. 2004;22:229 –235.

39. Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA, Kang DH, Gordon KL, Lan HY, Kivlighn

S, Johnson RJ. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-

independent mechanism. Hypertension.2001;38:1101–1106.

40. Roberts JM, Bodnar LM, Lain KY, Hubel CA, Markovic N. Uric acid is as important as

proteinuria in identifying fetal risk in women with gestational hypertension.

Hypertension. In press.

41. Khong TY, De Wolf F, Robertson WB, Brosens I. Inadequate maternal vascular response

to placentation in pregnancies complicated by preeclampsiaand by small-for-gestational

age infants. Br J Obstet Gynaecol.1986;93:1049 –1059.

42. Arias F, Rodriquez L, Rayne SC, Kraus FT. Maternal placental vasculopathy and

infection: two distinct subgroups among patients with preterm labor and preterm ruptured

membranes. Am J Obstet Gynecol.1993;168:585–591.

43. Sibai BM, Gordon T, Thom E, Caritis SN, Klebanoff M, McNellis D,Paul RH. Risk

factors for preeclampsia in healthy nulliparous women: a prospective multicenter study.

The National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-

Fetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol. 1995;172:642– 648.

44. Caritis S, Sibai B, Hauth J, Lindheimer MD, Klebanoff M, Thom E,VanDorsten P,

Landon M, Paul R, Miodovnik M, Meis P, Thurnau G.Low-dose aspirin to prevent

preeclampsia in women at high risk. National Institute of Child Health and Human

Development Network ofMaternal-Fetal Medicine Units. N Engl J Med. 1998;338:701–

705.

45. Powers RW, Evans RW, Ness RB, Crombleholme WR, Roberts JM.Homocysteine and

cellular fibronectin are increased in preeclampsia, nottransient hypertension of

pregnancy. Hypertens Pregnancy. 2001;20:69–77.

46. Laivuori H, Kaaja R, Rutanen EM, Viinikka L, Ylikorkala O. Evidence ofhigh circulating

testosterone in women with prior preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:344 –

347.

47. Eskenazi B, Fenster L, Sidney S. A multivariate analysis of risk factors for preeclampsia.

J Am Med Assoc. 1991;266:237–241.