Penelitian Berbasis Populasi Campak, Gondok, Vaksinasi Rubella dan Autis

ABSTRAKLatar belakang telah dikemukakan bahwa vaksinasi campak, gondok, dan rubella (MMR) adalahpenyebab autisme.Metode Kami melakukan penelitian kohort retrospektif dari semua anak yang lahir di Denmark dari Januari 1991 sampai Desember 1998. Kohort dipilih berdasarkan data dari Sistem Catatan Sipil Denmark, yang memberikan nomor identifikasi yang unik untuk setiap bayi lahir hidup dan penduduk baru di Denmark. Status vaksinasi MMR diperoleh dari Dewan Kesehatan Nasional Denmark. Informasi tentangStatus autisme anak diperoleh dari Denmark Psychiatric Central Register, yang berisi informasi semua diagnosa yang diterima oleh pasien psikiatri di rumah sakit dan klinik rawat jalan di Denmark. Informasi diperoleh dari Denmark Medical Birth Registry, National Hospital Registry, dan Statistik Denmark.Hasil Dari 537.303 anak dalam kelompok (mewakili 2.129.864 orang-tahun), 440.655 (82.0 persen) telah menerima vaksin MMR. Kami mengidentifikasi 316 anak-anak dengan diagnosis gangguan autistik dan422 dengan diagnosis gangguan autistik spektrum lainnya. Setelah mengatur perancu potensial, risiko relatif atas gangguan autis dalam kelompok anak-anak yang telah divaksinasi, dibandingkan dengan kelompok yang tidak divaksinasi, adalah 0,92 (95 persen interval kepercayaan, 0,68 menjadi 1,24), dan risiko relatif gangguan autis spektrum lain adalah 0.83 (95 persen interval kepercayaan, 0,65-1,07). Tidak ada hubungan antara usia pada saat vaksinasi, waktu sejak vaksinasi, atau tanggal vaksinasi dan perkembangan gangguan autis.Kesimpulan Studi ini memberikan bukti kuat terhadap hipotesis bahwa vaksinasi MMR menyebakan autisme. (N Engl J Med 2002; 347: 1477-1482.)

Telah diketahui bahwa campak, gondok, dan rubella (MMR) menyebabkan autisme. Meluasnya penggunaan vaksin MMR dilaporkan bertepatan dengan peningkatan kejadian autisme di California, dan ada laporan kasus anak-anak dengan tanda-tanda perkembangan regresif dan perkembangan gejala gastrointestinal tak lama setelah vaksinasi MMR. Virus campak telah ditemukan di ileum terminal pada anak-anak dengan gangguan perkembangan dan gejala gastrointestinal, tetapi tidak pada perkembangan anak normal dengan gejala gastrointestinal. Virus campak yang digunakan dalam vaksin MMR adalah virus hidup yang dilemahkan yang biasanya tidak menyebabkan gejala atau hanya menyebabkan gejala yang sangat ringan. Namun, campak tipe yang liar dapat menginfeksi sistem saraf pusat dan bahkan menyebabkan encephalomyelitis postinfectious, mungkin sebagai Hasil dari respon imun yang diperantarai protein myelin.

Penelitian yang dirancang untuk mengevaluasi hubungan antara vaksinasi MMR dan autisme tidak mendukung asosiasi, tapi bukti-bukti lemah dan berdasarkan serial kasus, cross-sectional, dan penelitian ekologi. Tak ada penelitian yang memiliki kekuatan statistik yang cukup untuk mendeteksi asosiasi, dan tidak memiliki penelitian populasi dengan desain kohort. WHO dan organisasi lain telah meminta penyelidikan lebih lanjut tentang hipotetis antara vaksin MMR dan autisme. Kami mengevaluasi hipotesis dalam penelitian kohort yang mencakup semua anak yang lahir di Denmark pada tahun 1991 sampai 1998.

METODEDesain PenelitianKami merancang tindak lanjut penelitian retrospektif dari semua anak yang lahir di Denmark selama periode 1 Januari 1991, hingga 31 Desember 1998. Penelitian kohort ini didirikan atas dasar data yang diperoleh dari Sistem Pencatatan Sipil Denmark dan lima system nasional yang telah terdaftar lainnya.

Semua anak yang lahir hidup dan penduduk baru di Denmark diberikan nomor identifikasi pribadi yang unik (nomor catatan sipil), yang disimpan di Sistem Pencatatan Sipil Denmark bersama dengan informasi tentang status penting, emigrasi, penghilangan, alamat, dan anggota keluarga (ibu, ayah, dan saudara kandung). Catatan diperbarui seminggu sekali, dan semua perubahan dalam informasi yang tersimpan dilaporkan ke pendaftaran sesuai dengan prosedur hukum yang didirikan. Jumlah catatan sipil yang digunakan sebagai link ke informasi di tingkat individu dalam semua pendaftar nasional lainnya. Sistem ini menyediakan linkage yang benar-benar akurat untuk informasi antara pendaftar di tingkat individu.Kami berharap status vaksinasi MMR atas dasar data vaksinasi dilaporkan kepada Dewan Nasional Kesehatan oleh praktisi umum, yang mengelola semua vaksinasi MMR di Denmark. Para praktisi umum akan diganti oleh negara atas dasar laporan ini. Kami mengambil informasi mengenai vaksinasi dari 1991 sampai 1999. Vaksin MMR diperkenalkan di Denmark pada tahun 1987, dan antigen vaksin campak tunggal belum digunakan. Vaksin MMR yang digunakan di Denmark selama periode penelitian identik dengan yang digunakan di Amerika Serikat dan berikut berisi strain vaksin: Moraten (campak), Jeryl Lynn (mumps), dan Wistar RA 27/3 (rubella).

Program vaksinasi nasional merekomendasikan anak-anak divaksinasi pada usia 15 bulan dan divaksinasi lagi pada usia 12 tahun. Tidak ada perubahan yang dibuat dalam program selama masa penelitian. Kami memperoleh informasi vaksinasi MMR pada usia 15 bulan, karena hanya ini yang relevan dengan titik akhir yang diteliti. Sejak vaksinasi Data ditransfer kepada Dewan Nasional Kesehatan seminggu sekali, kami memilih Rabu sebagai hari vaksinasi. Ketika vaksinasi Informasi yang direkam dengan nomor anak registrasi sipil sendiri, informasi itu langsung terkait dengan pendaftar lainnya. Sebelum tahun 1996, dalam banyak kasus informasi vaksinasi dan usia anak dicatat dengan nomor registri sipil dari orang dewasa yang menyertainya; kami menggunakan informasi dari Sistem pendaftaran Sipil Denmark untuk mengidentifikasi link dari penyerta data dewasa untuk anak. Dengan demikian, 98,5 persen anak-anak yang teridentifikasi dengan menggunakan nomor catatan sipil anak atau saudara jumlah ibu atau ayah dan usia anak pada saat vaksinasi. Sisanya 1,5 persen anak-anak yang diidentifikasi atas dasar informasi tambahan dari Sistem Catatan Sipil Denmark pada kerabat lainnya dan informasi alamat pada saat vaksinasi. Informasi tentang diagnosa autisme diperoleh dari Denmark Psychiatric Central Register, yang berisi informasi tentang semua diagnosis yang diterima oleh pasien di rumah sakit jiwa, departemen jiwa, dan klinik rawat jalan di Denmark. Dalam kelompok kami, 93,1 persen dari anak-anak diperlakukan hanya sebagai pasien rawat jalan, dan 6,9 persen di beberapa titik diperlakukan sebagai pasien rawat inap di departemen psikiatri. Semua diagnosa didasarkan pada Klasifikasi Penyakit Internasional, Revisi ke-10 (ICD-10), yang mirip dengan Edisi ke-4 Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental (DSM-IV) yang berkaitan dengan autisme. Di Denmark, anak-anak dirujuk ke spesialis psikiatri anak oleh dokter umum, sekolah, dan psikolog jika diduga autisme. Hanya spesialis psikiatri anak yang mendiagnosa autisme dan menetapkan kode diagnostik, dan semua diagnosa dicatat dalam Danish Psychiatric Central

Register. Kami mengidentifikasi semua anak yang diberi diagnosis gangguan autis(ICD-10 kode F84.0 dan DSM-IV kode 299.00) atau gangguan autis-spectrum lain (ICD-10 kode F84.1 melalui F84.9 dan kode DSM-IV 299,10 dan 299,80). Ketika seorang anak diberikan diagnosa dari kedua gangguan autis dan satu atau lebih gangguan autistic spectrum lainnya, kami mengklasifikasikan diagnosis sebagai gangguan autistik. Autisme dikaitkan dengan kondisi genetik tuberous sclerosis, sindrom Angelman, serta sindrom X yang rapuh dan dengan rubella bawaan. Untuk memaksimalkan homogenitas populasi penelitian, data untuk anak-anak dengan kondisi ini disensor saat diagnosis dibuat. Kami memperoleh informasi kondisi ini dari Rumah Sakit Nasional yang telah terdaftar.

Kami melakukan review catatan yang luas untuk 40 anak-anak dengan gangguan autis (13 persen dari semua anak-anak dengan gangguan autis) untuk memvalidasi diagnosis autisme. Seorang konsultan dalam psikiatri anak dengan keahlian dalam autisme memeriksa rekam medis. Tiga puluh tujuh anak-anak (92 persen) memenuhi kriteria operasional untuk gangguan autis sesuai dengan skema coding sistematis yang dikembangkan oleh Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit untuk pengawasan autisme dan digunakan dalam studi prevalensi di Brick Township, New Jersey. Ketiga anak yang tidak memenuhi kriteria untuk gangguan autistik semua diklasifikasikan memiliki gangguan autistik spektrum lainnya. Untuk dua anak, diagnosis gangguan autistik itu dipertanyakan karena gangguan intelektual yang mendalam. Untuk ketiga anak, kami tidak memiliki informasi mengenai timbulnya gejala sebelum usia tiga tahun, yang merupakan prasyarat untuk diagnosis gangguan autis. Kami memperoleh informasi mengenai berat lahir dan usia kehamilan dari Denmark Medical Birth Registry dan Rumah Sakit Nasional yang telah terdaftar. Informasi tentang potensi perancu, termasuk status sosial ekonomi (seperti yang ditunjukkan oleh status pekerjaan dari kepala rumah tangga) dan ibu pendidikan diperoleh dari Statistik Denmark dari saat anak berusia 15 bulan.

Analisis StatistikPasien diikuti perkembangan nya untuk diagnosis gangguan autistik atau gangguan autis spektrum lain untuk semua anak dimulai pada hari mereka mencapai usia satu tahun dan berlanjut sampai diagnosis autisme atau kondisi (sindrom X yang rapuh, sindrom Angelman, tuberous sclerosis, atau rubella kongenital), emigrasi, kematian, atau diikuti perkembangannya sampai tanggal 31 Desember 1999. Rasio kejadian untuk gangguan autis dan gangguan autistic spectrum lainnya pada kelompok anak-anak yang divaksinasi, dibandingkan dengan kelompok yang tidak divaksinasi, diperiksa dalam Poisson log-linear Model regresi dengan menggunakan PROC GENMOD (SAS, versi6.12). Kami memberikan vaksinasi sebagai kovariat tergantung waktu. Anak dimasukan kedalam kelompok yang tidak divaksinasi sampai mereka menerima vaksin MMR. Dari tanggal tersebut, mereka diikuti dalam kelompok yang divaksinasi. Dalam analisis tambahan, anak-anak yang divaksinasi MMR dikelompokkan sesuai dengan usia mereka pada saat vaksinasi, interval sejak vaksinasi, dan periode kalender saat vaksinasi dilakukan.

Dalam melaporkan hasil, kita mengacu pada rasio kejadian sebagai risiko relatif. Untuk semua perkiraan risiko, yang mungkin dapat menjadi perancu adalah usia (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, atau 8 sampai 9 tahun), jenis kelamin, periode kalender (1992-1993, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998, atau 1999, karena gangguan autis-spectrum lain, tahun 1992, 1993, dan 1994 dikelompokkan bersama-sama), status sosial ekonomi (enam

kelompok), ibu pendidikan (lima kelompok), usia kehamilan («36, 37-41, atau» 42 minggu), dan berat lahir («2499, 2500-2999, 3000-3499, 3500-3999, atau »4000 g).

HASILSebanyak 537.303 anak-anak yang termasuk dalam kohort dan diikuti dari total 2.129.864 orang. Tindak lanjut dari 5.811 anak dihentikan sebelum 31 Desember 1999, karena diagnosis gangguan autis (dalam 316 anak), gangguan autistik spektrum lainnya (dalam 422), tuberous sclerosis (di 35), kongenital rubella (dalam 2), atau sindrom X yang rapuh atau sindrom Angelman yang (di 8), dan karena kematian atau emigrasi di kasus 5028 anak, yang datanya disensor. Untuk anak-anak yang menerima vaksin MMR, ada 1.647.504 orang yang diikuti perkembangan nya, dan untuk anak-anak yang tidak menerima vaksin, ada 482.360 orang yang diikuti perkembangannya. Tabel 1 menunjukkan distribusi dari kelompok MMR sesuai dengan status vaksinasi, jenis kelamin, berat lahir, kehamilan usia, status sosial ekonomi, pendidikan ibu, dan usia saat didiagnosis autisme. Mean usia saat diagnosis adalah empat tahun dan tiga bulan untuk gangguan autis dan lima tahun dan tiga bulan untuk gangguan autis spektrum lainnya. Usia rata-rata di waktu vaksinasi MMR adalah 17 bulan, dan 98,5 persen dari anak-anak divaksinasi sebelum 3 tahun. Proporsi anak yang divaksinasi sama antara laki-laki dan anak perempuan (82.0 persen). Tabel 2 menunjukkan hubungan antara variabel yang terkait vaksinasi MMR dan risiko autisme. Kita menghitung risiko relatif dengan penyesuaian untuk usia, kalender periode, jenis kelamin, berat lahir, usia kehamilan, pendidikan ibu, dan status sosial ekonomi. Secara keseluruhan, tidak ada peningkatan risiko gangguan autis atau gangguan autis spektrum lainnya di antara anak yang divaksinasi dibandingkan dengan anak-anak yang tidak divaksinasi (disesuaikan risiko relatif gangguan autis, 0,92; 95 persen interval kepercayaan, 0,68-1,24; disesuaikan relatif risiko gangguan autis spektrum lainnya, 0.83; 95 persen interval kepercayaan, 0,65-1,07). Lebih lanjut, kami tidak menemukan hubungan antara perkembangan gangguan autis dan usia di vaksinasi (P = 0,23), interval sejak vaksinasi (P = 0,42), atau periode kalender pada saat vaksinasi (P = 0,06). Penyesuaian untuk potensi perancu dengan pengecualian usia mengakibatkan perkiraan resiko yang sama. Mengubah awal tindak lanjut untuk gangguan autistik dan gangguan autis spektrum lainnya dengan tanggal kelahiran atau usia 16 bulan pada perkiraan tak banyak berpengaruh (data tidak ditampilkan). Selain itu, anak-anak dengan sindrom X yang rapuh, tuberous sclerosis, rubella kongenital, atau sindrom Angelman dalam analisis tidak mengubah perkiraan (data tidak ditampilkan).

PEMBAHASANStudi ini memberikan tiga argumen yang kuat terhadap hubungan kausal antara vaksinasi MMR dan autisme. Pertama, risiko autisme adalah serupa pada anak yang divaksinasi dan anak-anak yang tidak divaksinasi, baik dalam usia yang disesuaikan dan analisis yang sepenuhnya disesuaikan. Kedua, tidak ada pengelompokan sementara kasus autisme pada setiap saat setelah imunisasi. Ketiga, gangguan autis atau gangguan autis spektrum lainnya tidak berhubungan dengan vaksinasi MMR. Selanjutnya, hasil yang berasal dari penelitian kohort nasional dengan Data tindak lanjut yang hampir lengkap.

Semua penelitian sebelumnya tentang hubungan antara autisme dan vaksinasi MMR telah mempunyai serangkaian kasus, penelitian ekologis, atau penelitian cross-sectional, dan mayoritas tidak menggunakan data yang optimal untuk penilaian resiko. Dalam keadaan baik, prevalensi penelitian cross-sectional , Taylor dan rekan menemukan bahwa tidak ada peningkatan tajam dalam prevalensi

autisme setelah pengenalan vaksin MMR. Namun, ada pendapat bahwa kenaikan bertahap dapat diharapkan, karena autisme ditandai dengan onset berbahaya dan keterlambatan dalam diagnosis. Sebuah penelitian kasus-seri oleh Peltola et al. juga memberikan bukti terhadap hubungan sebab-akibat.

Salah satu alasan utama yang menarik perhatian publik adalah bahwa meluasnya penggunaan vaksin MMR di beberapa daerah muncul bertepatan dengan peningkatan kejadian autisme. Namun, hal ini tidak seragam. Temuan di Denmark, prevalensi autisme (sesuai dengan kriteria Klasifikasi Internasional Penyakit, Revisi ke-8) kurang dari 2,0 kasus per 10.000 anak-anak antara usia lima dan sembilan tahun pada 1980-an dan awal 1990-an. Sejak itu, angka meningkat di semua usia kelompok kecuali untuk anak-anak muda dari usia dua tahun, dan pada tahun 2000, prevalensi autisme (menurut ICD-10 kriteria) lebih tinggi dari 10,0 kasus per 10.000 pada anak 5-9 tahun (tidak dipublikasikan data). Dengan demikian, peningkatan autisme baik di California dan di Denmark terjadi baik setelah pengenalan vaksin MMR.

Penelitian kami didasarkan pada laporan vaksinasi individu dan diagnosis autisme yang didefinisikan dengan baik pada wilayah geografis. Data paparan dikumpulkan secara prospektif, secara independen dari recall orangtua dan sebelum diagnosis autisme. Selain itu, diagnosis tercatat secara independen dari rekaman vaksinasi MMR. Dengan demikian, ada sedikit kemungkinan kesalahan klasifikasi paparan yang berbeda atau kesalahan hasil. Selain itu, analisis kami berdasarkan pada data tindak lanjut yang komplit.

Kami berasumsi bahwa data vaksinasi MMR hampir selesai, karena praktisi umum di Denmark akan diganti hanya setelah melaporkan Data imunisasi kepada Dewan Nasional Kesehatan. Kami memiliki kelompok acuan yang tidak divaksinasi hampir 500.000 orang yang diikuti perkembangannya, meskipun penelitian ini memiliki data yang tidak seimbang dalam mendukung kelompok vaksinasi. Kekuatan penelitian tercermin dalam interval keyakinan 95 persen.

Kami tidak memiliki informasi mengenai ada atau tidaknya riwayat keluarga autisme, yang dapat menjelaskan temuan negatif kami hanya jika keluarga dengan riwayat autisme tidak divaksinasi MMR. Jika demikian, kita harapkan telah menemukan risiko relatif tinggi pada awal masa penelitian, sebelum hipotetis link antara vaksinasi dan autisme dipublikasikan. Ini bukan kasus. Kami tidak memiliki informasi mengenai apakah anak-anak dengan autisme memiliki regresi, dan dengan demikian kita bisa tidak melakukan analisis subkelompok. Namun, faktanya bahwa risiko relatif keseluruhan autisme atau autistic spectrum gangguan kurang dari 1,0 tidak mendukung kemungkinan subkelompok anak-anak rentan. Program vaksinasi Denmark merekomendasikan bahwa anak-anak menerima vaksin MMR pada usia 15 bulan dan memberikan vaksinasi gratis. Di Kalangan anak-anak dalam kelompok kami yang lahir pada tahun 1995, tingkat vaksinasi MMR lebih rendah dari tingkat vaksinasi dengan Haemophilus influenzae tipe pertama B vaksin (86,9 persen vs 97,0 persen). Akan Tetapi, tingkat vaksinasi MMR dalam penelitian kami adalah serupa dengan yang di Amerika Serikat (87,6 persen pada tahun 1995) dan Belgia (83.0 persen pada tahun 1997). Namun demikian, Perhatian utama adalah komparabilitas anak yang divaksinasi dan anak yang tidak divaksinasi dalam kaitannya dengan hasil akhir yang diteliti. Dalam semua analisis, ketika perkiraan risiko dihitung, kami mengontrol kemungkinan penyebab perancu (umur, jenis kelamin, periode kalender, status sosial ekonomi, pendidikan ibu, usia kehamilan, dan berat lahir). Kecuali untuk usia, tidak ada perancu yang mungkin mengubah perkiraan. Yang membingungkan dari usia itu fungsi dari waktu yang tersedia untuk ditindak lanjuti, karena banyak tindak lanjut untuk

kelompok yang tidak divaksinasi yang melibatkan anak-anak, di antaranya autisme sering tidak terdiagnosis. Kami menilai validitas diagnosis gangguan autis dalam subkelompok anak-anak dan ditemukan menjadi tinggi. Ini sudah bisa diduga, karena hanya spesialis pada anak dan remaja psikiatri yang berwenang untuk kode diagnosis autisme di Denmark Psychiatric Central Register. Semua sekolah memiliki akses ke perawatan kesehatan personil maupun psikolog. Karena surveilans komprehensif kesehatan bagi anak-anak di Denmark, semua kasus autisme yang parah mungkin didiagnosisdan dilaporkan ke beberapa titik registrasi. Laporan dari gangguan spektrum autis lainnya kurang lengkap untuk gangguan autistik, dan beberapa diagnosa yang hampir pasti terjawab. Namun,tidak mungkin bahwa kesalahan klasifikasi ini akan terkait dengan status vaksinasi. Hal ini sangat sulit untuk menentukan timbulnya autisme, dan banyak kasus yang mungkin terjadi karena faktor prenatal. Catatan kami tidak mengandung informasi yang mencatat pada saat gejala autis pertama, dan kita tidak bisa menyesuaikan penundaan dalam diagnosis banding. Sekali lagi, sangat tidak mungkin bahwadiagnosis yang tertunda dikaitkan dengan vaksinasi MMR dalam penelitian ini.

Ada beberapa data yang diterbitkan pada kejadian autisme, tetapi prevalensi yang dilaporkan dalam literatur bervariasi, dari 1,2 kasus per 10.000 (menurut dengan kriteria edisi ketiga Diagnostik dan Statistik Manual of Mental Disorders) ke 30,8 per 10.000 (menurut ICD-10 kriteria). 33,34 itu Angka prevalensi di antara anak-anak delapan tahun di kami kohort adalah 7,7 per 10.000 untuk gangguan autis dan 22,2 per 10.000 untuk gangguan autistik spektrum lainnya. Angka ini sama dengan tingkat prevalensi 5,4 per 10.000 untuk gangguan autis dan 16,3 per 10.000 untuk gangguan autistik spektrum lain dalam kohort 325.347 anak-anak Prancis (ICD-10 kriteria), dilaporkan oleh Fombonne et al., dan tingkat 11 per 10.000 untuk gangguan autistik dalam kelompok anak-anak AS (DSM- Kriteria IV), yang dilaporkan oleh Croen dan rekan. Sistem klasifikasi DSM-IV yang digunakan di Amerika Serikat dan sistem klasifikasi ICD-10 yang digunakan di banyak negara Eropa hampir sama berkaitan dengan klasifikasi gangguan autis. Dalam substudy validitas kami, kami menemukan bahwa 93 persen kasus didiagnosis menurut kriteria ICD-10 bertemu dengan DSM-IV kriteria operasional untuk diagnosis gangguan autistik.