Terapi konservatif menggunakan metformin plus megestrol asetat untuk hiperplasia endometrial atipik

Weiwei Shan1,2,*, Chao Wang3,*, Zhenbo Zhang4, Chao Gu1,2, Chengcheng Ning1,2, Xuezhen Luo1,2, Qiongjie Zhou1,2, Xiaojun Chen1,2

1Department of Gynecology, Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Shanghai; 2Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine Related Diseases, Shanghai; 3Department of Pathology, Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Shanghai; 4Department of Gynecology, Shanghai First People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China

J Gynecol Oncol Vol. 25, No. 3:214-220http://dx.doi.org/10.3802/jgo.2014.25.3.214

pISSN 2005-0380·eISSN 2005-0399

Objektif: Membandingkan efektivitas metformin plus megesterol asetat (MA) dengan MA

tunggal dalam menangani hiperplasia endometrial atipik (HEA).

Metode: Studi percobaan ini mencakup 16 pasien HEA yang memenuhi kriteria setidaknya

satu kriteria sindrom metabolik (SM) dan menerima treapi tambahan metformin dan MA

(grup MET) atau terapi tunggal MA (grup MA). Setiap pasien grup MA menerima 160 mg

MA per hari, sedangkan pasiengrup MET menerima dosis yang sama ditambah dengan 0,5

mg metformin tiga kali sehari. Respon terapi dinilai dari pemeriksaan histologis dari

spesimen yang diambil dari dilatasi dan kuretase setelah 12 minggu terapi.

Hasil: setiap grup memiliki delapan pasien dan setengahnya didiagnosis dengan SM. Tingkat

respon sempurna atau complete response (CR) adalah 75% (6 dari 8 orang) pada grup MET

dan 25% (2 dari 8 orang) dari grup MA (p=-,015). Komplikasi SM tidak mempengaruhi

tingkat respon pada kedua grup. Pada grup MET, 75% (3 dari 4) pasien memiliki CR dengan

adanya atau tiadanya SM. Pada grup MA, 50% (2 dari 4) pasien dengan SM memiliki CR,

sementara itu tidak ada pasien tanpa SM yang mengalami CR. Tidak ada toksisitas ireversibel

yang ditemukan.

Kesimpulan: Metformin plus MA mungkin terapi alternatif yang potensial menangani HEA,

dan status SM pasien mungkin tidak berpengaruh pada efektivitas metformin plus MA.

Kata kunci: Hiperplasia endometrial, Megesrtrol asetat, Metformin

PENDAHULUAN

Hiperplasia endometrial atipik (HEA) adalah stase prekanker dari kanker endometrial

(EC) yang kebanyakan terjadi pasca menopause dan operasi biasanya merupakan penanganan

pilihan pertama. Namun, terapi konservatif kadang diminta oleh pasien muda dengan HEA

yang menginginkan hamil atau tidak mau operasi.

Terapi konservatif untuk pasien HEA terutama termasuk penggunaan progestin seperti

medroksiprogesteron asetat (MPA) dan megestrol asetat (MA). Sediaan alat levonogestrel

intrauterin beraksi melalui pelepasan levonogestrel juga terbukti efektif pada penanganan

HEA dan EC awal [1- 3]. Tingkat respon komplit (CR) dari pasien HEA yang menggunakan

progestin oral diperkirakan sebanyak 70% [1,4-6], dengan respon rata-rata yang berjangka

antara 6 – 18 bulan [7,8]. Lebih lanjut, beberapa studi menyatakan respon tinggi diraih

dengan menggunakan dosis tinggi progestin seperti MPA pada dosis 500-1000 mg/hari atau

MA pada 80-400 mg/hari [5]. Dosis tinggi progestin dan penggunaannya dalam jangka lama

mungkin mempengaruhi kepatuhan pasien dan bisa membuat efek samping yang tidak

diinginkan. Ada keperluan segera akan regimen terapi yang lebih baik yang lebih efektif pada

jangka waktu yang lebih singkat.

Kita menemukan bahwa HEA berhubungan erat dengan resistensi insulin dan

gangguan metabolik. Sebagai tambahan, BMI yang rendah atau < 35 kg/m2 ditemukan

berhubungan dengan tingkat resolusi yang lebih tinggi pada pasien HEA yang menerima

terapi progestin[7]. Sebuat studi kasus menunjukkan bahwa pasien HEA yang tidak merespon

terhadap progestin (NR) bisa menjadi kebalikannya saat metformin ditambahkan [9-11].

Metformin merupakan sensitisasi insulin yang berpotensi mereduksi insidensi kanker,

termasuk liver, pankreas, kolorekral, dan payudara beserya mortalitas kanker termasuk

kanker liver dan payudara yang tertulis pada sebuah studi meta-analisis [12].

Sebagai tambahan, Campagnoli et al. [10] menyatakan bahwa aksi metformin sebagai

agen pencegah EC beraksi dalam menginhibisi proliferasi sel kanker, dan hasilnya juga

mensugestikan bahwa metformin mungkin merupakan agen poten dalam menangani HEA.

Namun bukti klinis dari efektivitas metformin dalam menangani HEA masuh tidak jelas.

Oleh karena itu, kami melakukan studi percobaan untuk memeriksa efektivitas metformin

dalam menangani HEA dengan membandingkan efektivitas metformin plus MA (MET)

dengan terapi tunggal MA pada pasien HEA.

MATERI DAN METODE

1. Desain studi

Studi ini merupakan studi terkontol, single-blinded, kohort prospektif yang dilakukan

antara Agustus 2012 dan Januari 2013 pada pasien rawat jalan Rumah Sakit Obstetri dan

Ginekologi Universitas Fudan. Pada studi percobaan ini, kami menganalisa hanya mereka

yang datang ke RS selama periode di atas. Studi ini diterima oleh Komite Erik dari RS

Obstetri dan Ginekologi Universitas Fudan. Semua pasien menandatangani informed consent

sebelum berpartisipasi dalam penelitian dan mengikuti randomisasi. Pasien yang terdaftar

diikuti selama tiga bulan.

2. Peserta

Pasien yang didiagnosis HEA (usia ≤45 tahun) memiliki keinginan memelihara

kesuburan dan mencukupi minimal satu kriteria Sindrom Metabolik (SM) yang ada [13, 14].

Kriteria SM adalah sebagai berikut: (1) lingkar pinggang atau waist circumference yang besar

(WC): WC ≥80 cm untuk wanita Cina; (2) trigliserida meningkat (TG; terapi obat untuk TG

yang meningkat adalah indikator alternatif): TG ≥150 MG/Dl; (3) rendahnya kolesterol high

density lipoprotein (HDL-C; terapi obat untuk mengurangi HDL-C merupakan indikator

alternatif): HDL-C <50 mg/dL pada wanita; (4) peningkatan tekanan darah (riwayat

penggunaan obat antihiperyensi merupakan indikator alternatif): dengan tekanan sistolok 130

mm Hg dan/atau tekanan diastolik 85 mm Hg; dan (5) peningkatan gula darah puasa (GDP;

terapi obat untuk kenaikan GDP merupakan indikator alternatif): GDP ≥ 100 mg/dL. Sebagai

tambahan, adanya tiga dari lima faktor resiko yang mendasari diagnosis SM.

Semua pasien didiagnosis berdasarkan kriteria yang dilaporkan pada studi sebelumnya

[15]. Hiperplasia atipik ditandai dengan sel-sel dengan inti atipik, kehilangan polaritas, dan

peningkatan tasio inti/sitoplasma. Nukleus-nukleusnya mengembang dan menjadi iregular

dalam ukuran dan bentuk, dengan kromatin kasarnya menggumpal, ada penebalan membran

initi iregular, dan nukleoli prominen.

Semua pasien menerima dilatasi endometrial dan kuretase (D&C) karena gangguan

mestruasi dari perdarahan vagina abnormal yang berlangdung selama seminggu sampai

beberapa bulan. Diagnosis patologis dari sampel kuretase dikonfirmasi oleh setidaknya dua

dokter Obgyn dalam bidang patologi (setidaknya satu ketua departemen patologi) dari RS

Obstetri dan Ginekologi Universitas Fudan. Jika opininya berbeda, peretmuan diadakan di

departemen patologi untuk diagnosis final. Empat kasus patologis pro terapi dari RS lain juga

dikonfirmasi oleh setidaknya dua ginekolog patologi yang berpengalaman pada RS kami,

seperti yang dijelaskan di atas.

Ultrasonografi transvagina dan pemeriksaan pelvik dilakukan untuk

mengesampingkan kehadiran lesi lainnya dalam sistem reproduksi. Kriteria eksklusi adalah

alkoholik, hamil, infeksi parah, penyakit klinis rumit (misalnya disfungsi jantung, liver,

ginjal, dan paru-paru), penyakit kardiovaskular parah, riwayat alergi MA atau metformin,

serta riwayat trombosis dan kanker payudara atau keganasan atau adanya EC dan

kontraindikasi lain untuk terapi MA dan metformin. Terapi hormonal sebelumnya juga tidak

diperbolehkan.

3. Pengumpulan Data

Data tentang umur, WC, tekanan darah, dan riwayat diabetes, hipertensi, dan trombus

dikumpulkan. Tes darah termasuk TG, HDL-C, GDP, dan tes fungsi liver dan renal dilakukan

saat jam 8 pagi setelah puasa malam sebelum mulai terapi. Tes fungsi liver termasuk alanin

aminotransferase, laktat dehidrogenase, alkaline phospatase, bilirubin total, bilirubin direk,

asam empedu total, protein total, albumin, dan globulin. Tes fungsi renal termasuk urea,

nitrogen, asam urat, dan kreatini. Tes fungsi liver dan renal dievaluasi kembali setelah 3

minggu terapi. Semua tes darah dilakukan menggunakan analiser Hitachy yang otomatis

penuh (Hitachi, Tokyo, Jepang). Tes diulang kembali jika nilainya melebihi ambang

referensi.

Reseptor Estrogen (RE) dan Reseptor Progesterone (RPg) diperiksa secara patologik

pada RS kami sebelum dan sesudah terapi, dan empat pasien tidak memiliki informasi

relevan karena mereka telah menerima diagnosis patologis sebelum terapi pada RS lain.

Pewarnaan histokimia secara semi kuantitatif dinilai berdasar presentasi sel positif: 0, ≤5%;

1+, 6% sampai 25%;; 2+, 26% sampai 50%; 3+, 51% sampai 75%; dan 4+, 76% to 100% [16].

Efek samping dicatat selama periode follow up termasuk trombosis, asidosis laktat, tes liver

dan renal abnormal, dan keluhan toksisitas lain. Sebagai tambahan, relaps yang terjadi setelah terapi,

respon terapi, dan situasi fertilitas juga diikuti perkembangannya.

4. Penatalaksanaan dan evaluasi

Pasien dirandomisasi dalam dua grup. Pasien yang menerima 160 mg MA oral per

hari digunakan sebagai kontrol dan lalu dirujuk sebagai grup MA. Pada grup studi, setiap

grup studi setiap pasien menerima dosis yang sama dari MA plus 0,5 g metformin oral tiga

kali sehari; grup ini lalu disebut grup MET.

Respon terapi dinilai dari pemeriksaan histologis dari spesimen D&C setelah terapi.

Responnya dinilai dengan pemeriksaan histologi spesimen dengan D&C setelah 12 minggu.

Responnya dibagi menjadi tiga kategori. CR didefinisikan sebagai perubahan kembali dari

HEA menjadi endometrium proliferatif atau sekretorik. Respon Parsial (PR) didefinisikan

sebagai regresi dari HEA menjadi hiperplasia sederhana atau kompleks. NR didefinisikan

sebagai HEA yang persisten, dan Progressive Disease atau penyakit progresif (PD)

didefinisikan sebagai tampaknya EC pada pasien HEA. Setelah konfirmasi ulang dari fungsi

liver dan renal, penggunaan kontrasepsi oral selama 12 minggu direkomendasikan pada

pasien dengan CR. Penatalaksanaan yang sama dilakukan untuk 12 minggu lainnya pada

pasien PR. Pasien dengan NR memilih entah untuk mengikuti protokol yang sama dengan 12

minggu lainnya atau memilih untuk operasi. Operasi direkomendasikan untuk pasien PD.

Pada studi ini, 12 minggu merupakan titik akhirnya; oleh karena itu data yang dikumpulkan

setelah titik akhir, yang ada dalam studi lain, tidak ditampilkan.

5. Analisis Statistik

Uji non-parameter (uji dua sampel Mann-Whitney) digunakan menggunakan program

IBM SPSS ver. 19.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA). Nilai p <0,05 dianggap bermakna secara

signifikan. Perbandingan tingkat respon dilakukan antara grup MA dan MET. Sebagai

tambahan, kita membandingkan efisiensi dari dua terapi pada ketiadaan atau adanya SM.

HASIL

1. Karakteristik Umum Pasien

Tiga puluh pasien didaftarkan pada awalnya, dan 16 pasien dimasukkan dalam

analisis final (Gambar 1). Dari 30 pasien, 16 pasien menyelesaikan terapi 12 minggu dan 14

dieksklusikan, yang termasuk 8 pasien yang memilih operasi dan diremisi, tiga pasien tidak

ada kabarnya dan tidak bisa difollow up, dan tiga pasien memiliki data yang tidak lengkap

(data lab darahnya tidak ada). Setiap grup termasuk delapan pasien. Tabel 1 mendaftarkan

informasi umum dari 16 pasien. Umur rata-rata pasien adalah 35,2 ± 5,8 tahun (standar

deviasi, SD). Umur rata-rata grup MA dan MET adalah 34 ± 7,1 dan 36,4 ± 4,2 tahun. Tidak

ada perbedaan bermakna antara distribusi umur antara dua grup (p=0,433). Semua pasien

telah menikah dan 37,5% pasien (6 dari 16) memiliki riwayat infertilitas. Lebih lanjut, 50%

pasien (4 dari 8) memiliki SM pada kedua grup MA dan MET.

2. Perbandingan Respon Terapi antara Grup MA dan MET

Dari 16 pasien, 50% (8 dari 16) memiliki CR, 12.5% (2 dari 16) memiliki PR, and

37.5% (6 dari 16) memiliki NR. Tidak ada pasien yang memiliki (Tabel 1). Tingkat respon

tampaknya lebih baik pada grup MET daripada grup MA walaupun nilai p di atas 0,05

(p=0,105). Berdasarkan distribusi respon, grup MET memiliki tingkat CR lebih tinggi

daripada grup MA (75% vs. 25%). Lebih lanjut, grup MET memiliki tingkat PR dan NR yang

lebih rendah daripada grup MA (tingkat PR 0% vs. 25%, tingkat NR 25% vs. 50% yang

terjadi) (gambar 2). Seperti terlihat pada Tabel 2, Ekspresi RE dan RPg dalam endometrium

sebelum dan setelah terapi. Sebagai tambahan, tidak ada efek samping parah yang dilihat

pada 12 minggu terapi. Hanya tiga pasien yang menerima metformin yang mengalami mual

ringan, yang diringankan tanpa intervensi dan tidak memiliki efek pada administrasi

metformin dan terapi selanjutnya.

Tabel 1. Informasi umum pada 16 pasien

Gambar 2. Distribusi respon pada grup megestrol asetat (MA) dan grup metformin plus MA (MET) pada studi distribusi respon dibandingkan antara dua grup (p=0,105). CR (complete response), NR (no response, PR (partial response)

3. Evaluasi efek terapi pada pasien SM

SM tidak memiliki efek pada terapi metformin pada pasien HEA dengan gangguan

metabolik pada studi ini. Pada dasar apakah SM hadir, kita membandingkan efisiensi

penanganan antara grup MA dan MET (Gambar 3). Tanpa peduli jika SM ada, grup MET

menunjukkan tingkat CR yang sama yaitu 75% yang lebih tinggi dari grup MA. Saat SM ada,

tingkat CR dari grup MA adalah 50% dan nilai p adalah 0,495 saat kondisi respon

dibandingkan antara dua grup. Tingkat CR pasien tanpa SM adalah 75% dan 0% pada MET.

Tidak ada perbedaan bermakna pada distribusi (p=0,127).

Tabel 2. Penemuan histologis, reseptor estrogen dan progesteron dan respon terapi pasien

Gambar 3. Distribusi respon dengan ada atau tidak adanya sindroma metabolik (SM) pada grup MA dan grup MET. (A) menunjukkan tingkatrespon pada pasien yang tidak memenuhi kriteria dari dua grup. Distribusi respon pada ketiadaan SM dibandingkan dengan dua grup (p=0,217), (B) menunjukkan tingkat respon padien yang memenuhi kriteria SM pada dua grup. Distribusi respon pada kehaditan SM dibandingkan antara dua grup.

4. Follow up

Sampai Januari 2014, tidak ada relaps yang terjadi pada delapan pasien CR, satu

pasien tidak ada kabar, sementara yang lain mengalami CR setelah terapi progesterone

tambahan dan telah melahirkan anak yang sehat. Dari 6 pasien NR, dua mencapai CR setelah

terapi follow up, dan dua tidak menunjukkan peningkatan dan memilih operasi; dua pasien

lainnya tidak ada kabar.

DISKUSI

Pada studi kami, tambahan terapi metformin dilakukan di luar terapi tunggal MA

pada terapi fertilitas dari pasien HEA. Tren terapi ini jelas, walau nilai p di atas 0,05.

Kekuatan statistik yang dikalkulasi oleh analisis daya adalah 0,518 yang menandakan bahwa

ada jumlah pasien yang terbatas pada studi ini yang bisa berkontribusi pada nilai p yang tidak

bermakna. Namun, walau studi ini hanya percobaan dengan jumlah pasien terbatas, tambahan

memiliki tingkat CR yang lebih tinggi dari monoterapi MA pada pasien HEA, yang

mensugestikan terapi tambahan ini layak untuk studi lanjutan pada pasien dengan jumlah

yang lebih banyak.

Satu studi menunjukkan bahwa setelah terapi 12 minggu, nilai CR dari grup MET

adalah 75% yaitu lebih tinggi dari 25% dari grup MA, dan tingkat CR sama dengan tingkat

resolusi (diperkirakan 70%) dengan dosis berbeda dari MPA (500-1000 mg/hari atau MA 80-

100 mg/hari) dilaporkan pada kebanyakan studi tetapi waktu resolusinya lebih singkat (3

bulan vs. 6 sampai 18 bulan) [1,6,7,17-19]. Ada juga laporan dari tingkat CR yang lebih

tinggi selama periode follow-up yang lebih panjang pada penanganan HEA. Satu studi

melaporkan ada tingkat regresi 85,6% pada pasien HEA, dan waktu follow-up rata-rata

bervariasi dari 11 sampai 76,5 bulan [6]. Studi lain melaporkan tingkat CR 82,4% setelah 5

tahun follow-up. Namun, sebuah studi oleh Ujishima et al. [5], menyatakan semua pasien

HEA menerima resolusi dengan dosis harian yang pasti yaitu 600 mg dari MPA setelah 26

minggu.

Ada dua faktor yang berkontribusi tinggi pada tingkat CR pada studi. Satu hal adalah

histereskopi dipilih untik evaluasi efisiensi dan penilaian setelah penanganan, yang lebih baik

daripada D&C untuk memeriksa dan memilih lesi endometrial untuk diagnosis patologis.

Faktor lain adalah bahwa MPA pada dosis tinggi yang digunakan. Walau bagaimanapun, efek

samping termasuk naik berat badan, disfungsi liver, dan koagulasi darah abnormal yang

dilihat pada studi. Jika dipertimbangkan akan periode terapi dan efek samping potensialnya,

studi kami menunjukkan hasi superior dari terapi tambahan metformin dengan tingkat CR

75% hanya pada 3 bulan, yang menandakan terapi tambahan metformin mungkin lebih baik

dari monoterapi MA untuk menangani pasien HEA. Namun, karena studi kami memiliki

jumlah pasien sedikit, efisiensi dari terapi sebaiknya diperiksa pada populasi yang lebih

besar.

Kami juga menemukan kehadiran dan ketiadaan SM tidak memiliki efek pada

efisiensi terapi tambahan metformin pada pasien HEA yang setidaknya memenuhi satu dari

kriteria SM pada studi kami. Baik pasien yang dengan atau tanpa SM memiliki tingkat CR

yang lebih tinggi pada grup MET daripada grup MA. Karena jumlah pasien terbatas, efek-

efek ini lebih perlu untuk diverifikasi di masa datang dengan pasien yang lebih banyak.

Tidak ada efek samping ireversibel yang dideteksi selama pejalanan studi kami, yang

menandakan terapi tambahan metformin merupakan hal yang aman dan poten untuk terapi

pasien HEA. Sebagai obat antidiabetik oral, metformin biasanya diresepkan untuk pasien

diabetes tipe 2. Pada tahun belakangan, hal ini terbukti aman dan menguntungkan untuk

terapi pasien nondiabetik dengan kanker [10,12], sindrom polikistik ovarium [20], dan

penyakit lainnya [21].

Sebagai tambahan efek positifnya dalam mengameliorasi respon endometrial terhadap

progestin in vivo, metformin terbukti memiliki efek multipel. Metformin mungkin

mempengaruhi patologi endometrial dengan meningkatkan ekspresi RPg [22], menekan

ekspresi glyoxalase [23], memodulasi target mamalia dari jalur rapamycin, dan memblok

faktor pertumbuhan epidermal yang mensinyalkan jalur untuk menginhibisi proliferasi sel

dan meningkatkan terapi progeseterone [24].

Secara klinis, metformin meningkatkan SM dan merendahkan insulin dan level

testosteron [10]. Kami percaya bahwa hal ini juga berhasil pada terapi pasien HEA namun

penelitian lebih lanjut diperlukan.

Studi kami memiliki keterbatasan, satu hal adalah sampel yang terbatas jumlahnya.

Diperlukan pasien yang lebih banyak dan lebih lama durasi follow-up. Sebagai tambahan,

data pada hasil akhir kehamilan, efek samping jangka panjang, dan hubungan antara insulin

dan metabolisme dan efek terapeutik masih tidak jelas dan perlu diperiksa pada populasi

lebih besar.

Sebagai kesimpulan, MET mungkin terapi alternatif potensial pada pasien HEA.

Keberadaan atau ketiadaan SM mungkin tidak memiliki efek pada efisiensi terapi metformin

pada pasien HEA dengan gangguan metabolik.

PERMASALAHAN

Tidak ada permasalahan kepentingan yang relevan sampai artikel dilaporkan.

PENGAKUAN

Studi ini didukung oleh the National Natural Science Foundation of China, 2012

(NSFC No.: 81101953), Shanghai Municipal Science Foundation, 2013 (Project No.:

134119a4500), National Natural Science Foundation of China (NSFC No.: 81210108021),

and Shanghai Municipal Science Foundation, 2011 (Project No.: 11ZR1404300).

DAFTAR PUSTAKA

1. Baker J, Obermair A, Gebski V, Janda M. Efficacy of oral or intrauterine device-delivered progestin in patients with complex endometrial hyperplasia with atypia or early endometrial adenocarcinoma: a meta-analysis and systematic review of the literature. Gynecol Oncol 2012;125:263-70.

2. Nucera G, Mandato VD, Gelli MC, Palomba S, La Sala GB. Gonadotropin releasing hormone agonist and levonorgestrel-intrauterine device followed by in vitro fertilization program as management strategy for an infertile endometrial cancer patient: a case report. Gynecol Endocrinol 2013;29:219-21.

3. Brown AJ, Westin SN, Broaddus RR, Schmeler K. Progestin intrauterine device in an adolescent with grade 2 endometrial cancer. Obstet Gynecol 2012;119(2 Pt 2):423-6.

4. Jasonni VM, Franceschetti F, Ciotti P, Bulletti C, Vignudelli A, Marabini A, et al. Treatment of endometrial hyperplasia with cyproterone acetate histological and hormonal aspects. Acta Obstet Gynecol Scand 1986;65:685-7.

5. Ushijima K, Yahata H, Yoshikawa H, Konishi I, Yasugi T, Saito T, et al. Multicenter phase II study of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women. J Clin Oncol 2007;25:2798-803.

6. Gallos ID, Yap J, Rajkhowa M, Luesley DM, Coomarasamy A, Gupta JK. Regression, relapse, and live birth rates with fertility-sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2012;207:266.

7. Penner KR, Dorigo O, Aoyama C, Ostrzega N, Balzer BL, Rao J, et al. Predictors of resolution of complex atypical hyperplasia or grade 1 endometrial adenocarcinoma in premenopausal women treated with progestin therapy. Gynecol Oncol 2012;124:542-8.

8. Ricciardi E, Maniglio P, Frega A, Marci R, Caserta D, Moscarini M. Fertility-sparing treatment of endometrial cancer precursors among young women: a reproductive point of view. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012;16:1934-7.

9. Shen ZQ, Zhu HT, Lin JF. Reverse of progestin-resistant atypical endometrial hyperplasia by metformin and oral contraceptives. Obstet Gynecol 2008;112(2 Pt 2):465-7.

10. Campagnoli C, Abba C, Ambroggio S, Brucato T, Pasanisi P. Lifestyle and metformin for the prevention of endometrial pathology in postmenopausal women. Gynecol Endocrinol 2013;29:119-24.

11. Session DR, Kalli KR, Tummon IS, Damario MA, Dumesic DA.Treatment of atypical endometrial hyperplasia with an insulinsensitizing agent. Gynecol Endocrinol 2003;17:405-7.

12. Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Association of metformin use with cancer incidence and mortality: a meta-analysis. Cancer Epidemiol 2013;37:207-18.

13. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-5.

14. Chen CH, Huang MC, Kao CF, Lin SK, Kuo PH, Chiu CC, et al. Effects of adjunctive metformin on metabolic traits in nondiabetic clozapinetreated patients with schizophrenia and the effect of metformin discontinuation on body weight: a 24-week, randomized, doubleblind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2013;74:e424-30.

15. Kurman RJ, Ellenson LH, Ronnett BM. Blaustein's pathology of female genital tract. 6th ed. New York: Springer; 2011.

16. Vang R, Gown AM, Barry TS, Wheeler DT, Ronnett BM. Immunohistochemistryfor estrogen and progesterone receptors in the distinction of primary and metastatic mucinous tumors in the ovary: an analysis of 124 cases. Mod Pathol 2006;19:97-105.

17. Mentrikoski MJ, Shah AA, Hanley KZ, Atkins KA. Assessing endometrial hyperplasia and carcinoma treated with progestin therapy. Am J Clin Pathol 2012;138:524-34.

18. Gunderson CC, Fader AN, Carson KA, Bristow RE. Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol 2012;125:477-82.

19. Gallos ID, Shehmar M, Thangaratinam S, Papapostolou TK, Coomarasamy A, Gupta JK. Oral progestogens vs levonorgestrelreleasing intrauterine system for endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2010; 203:547.

20. Ganie MA, Khurana ML, Nisar S, Shah PA, Shah ZA, Kulshrestha B, et al. Improved efficacy of low-dose spironolactone and metformin combination than either drug alone in the management of women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a six-month, open-label randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:3599-607.

21. Lexis CP, van der Horst IC, Lipsic E, van der Harst P, van der Horst-Schrivers AN, Wolffenbuttel BH, et al. Metformin in non-diabetic patients presenting with ST elevation myocardial infarction: rationale and design of the glycometabolic intervention as adjunct to primary percutaneous intervention in ST elevation myocardialinfarction (GIPS)-III trial. Cardiovasc Drugs Ther 2012;26:417-26.

22. Xie Y, Wang YL, Yu L, Hu Q, Ji L, Zhang Y, et al. Metformin promotes progesterone receptor expression via inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) in endometrial cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol 2011;126:113-20.

23. Zhang Z, Dong L, Sui L, Yang Y, Liu X, Yu Y, et al. Metformin reverses progestin resistance in endometrial cancer cells by downregulating GloI expression. Int J Gynecol Cancer 2011;21:213-21.

24. Hanna RK, Zhou C, Malloy KM, Sun L, Zhong Y, Gehrig PA, et al. Metformin potentiates the effects of paclitaxel in endometrial cancer cells through inhibition of cell proliferation and modulation of the mTOR pathway. Gynecol Oncol 2012;125:458-69.