Sistem EndokrinHormon merupakan molekul mediator yang dikeluarkan oleh salah satu bagian tubuh (sel pensinyal) tetapi mengatur aktivitas sel pada bagian tubuh lainnya (sel target). Hormon tersebut dihasilkan oleh kelenjar endokrin. Oleh karena itu, hormon akan memasuki cairan interstitial untuk selanjutnya berdifusi ke dalam pembuluh darah. Sebagian besar hormon endokrin adalah hormon yang bersirkulasi melalui aliran darah untuk mencapai sel target yang jauh. Beberapa lainnya bekerja secara lokal dan disebut sebagai:1,2 1. sekresi parakrin ketika bekerja mempengaruhi sel yang berdekatan (tetangga), contoh ketika gastrin dihasilkan oleh sel G dan mencapai sel target di fundus. 2. sekresi jukstakrin ketika molekul sinyal berada di permukaan sel penyekresi atau matriks ekstraseluler dan baru mempengaruhi sel lainnya ketika berkontak. Fungsi dari pensinyalan dengan cara ini penting untuk pensinyalan perkembangan jaringan. 3. sekresi autokrin ketika molekul sinyal bekerja pada sel pensinyal itu sendiri, contoh IGF (Insulin Growth Factor) yang bekerja pada sel penghasilnya itu sendiri. Kelenjar endokrin di dalam tubuh manusia terdiri dari kelenjar pituitary (hipofisis), tiroid, paratiroid, adrenal dan pineal. Selain kelenjar endokrin, terdapat pula sel pada organ atau jaringan yang menghasilkan hormon yaitu hipotalamus, timus, pankreas, ovarium, testes, ginjal, lambung, hati, usus halus, jantung, kelenjar adiposa, dan jantung. Bersama-sama, kelenjar endokrin dan sel penyekresi hormon ini membentuk sebuah sistem endokrin.

1|skenario 1

A. ANATOMI SISTEM ENDOKRIN

HIPOTALAMUS Hipotalamus terletak pada lantai dan dinding ventrikel ketiga dari otak. Struktur inilah yang mengaturkeseluruhanfungsi primitive dariotak yang meliputi pengaturan cairan tubuh sampai fungsi seksual. Kebanyakan fungsi dari hipotalamus dalam regulasi berbagai system tubuh melalui hormone dilaksanakan melalui perantara kelenjar pituitary yang sangat terkait dengannya.

Hipotalamus dan kelenjar pituitary merupakan tempat interaksi utama antara system saraf dan endokrin. Hipotalamus mengatur aktivitas dan fungsi sekresi kelenjar pituitary. Hormone, informasi sensori yang masuk CNS, dan emosi, sebaliknya juga mempengaruhi aktivitas hipotalamus.2|skenario 1

Kelenjar pituitary memilikiketebalansekitar 1 cm, denganberat 0.51.0 g, dan berdiam pada sella turcica tulang sphenoid.Berlokasi pada hipotalamus inferior dan

dihubungkan oleh tangkai infundibulum. Kelenjar pituitary dibagi menjadi dua bagian fungsional : pituitary posterior atauneurohypophysisdan pituitary anterior adenohypophysis.

PITUITARI POSTERIOR Disebut juga neurohipofisis karena struktur ini berhubungan langsung dengan otak (neuro berarti system saraf). Dibentuk sejak pembentukan embrio dari pertumbuhan bagian inferior otak pada area hipotalamus. Pertumbuhan inferior ini membentuk struktur infundibulum, dan bagian akhir infundibulum membesar membentuk struktur pituitary posterior. Sekresi pituitary posterior disebut juga neurohormon karena merupakan perluasan dari system saraf.3|skenario 1

PITUITARI ANTERIOR Dibentuk dari suatu kantong yang terbentuk kearah luar dari cavum orisembrio yang disebut divertikulum pituitary atau kantong Rathkes, yang tumbuh di depan pituitary posterior. Karena dekat dengan pituitary posterior, divertikulum pituitary ini kehilangan koneksinya dengan cavum oris dan menjadi pituitary posterior. Struktur ini dibagi menjadi tiga area dengan batas yang tak jelas : pars tuberalis, pars distalis, dan pars intermedia. Hormone yang disekresikan dari pituitary anterior sangat berlawanan dengan pituitary posterior, dimana hormonnya bukan neurohormon sebab struktur histologist pituitary anterior dibentuk dari jaringan epitel cavum oris

embrional dan bukan dari system saraf seperti neurohipofisis.

4|skenario 1

TIROID DAN PARATIROID Kelenjar tiroid merupakan kelenjar endokrin terbesar dimana struktur ini memiliki berat 20 sampai 25g dan menerima laju aliran darah tertinggi per gram jaringannya. Kelenjar tiroid terbungkus di antara bagian anterior dan lateral trakea, dan berada tepat di bawah laring. Kelenjar ini terdiri dari dua lobus besar, satu berada pada masing-masing sisi trakea dan dihubungkan oleh struktur depannya yang menyempit, disebut isthmus. Kelenjar ini memiliki vaskulasrisasi tinggi sehingga terlihat lebih merah dibandingkan jaringan yang mengelilinginya.

Kelenjar paratiroid terletak pada bagian belakang pada masing- masing lobus kelenjar tiroid. Kelenjar ini ada empat buah, dengan selnya terorganisasi secara tebal berbentuk massa. Masing-masing memiliki panjang 3 hingga 8 mm dan lebar 2 hingga 5 mm.

5|skenario 1

PANKREAS Kelenjar pancreas, terletak di belakang peritoneum antarakurvatura mayor lambung dan duodenum. Panjang struktur ini berkisar antara 15 cm,tebal 2,5 cm dengan berat kira-kira 85100 gram. Kaput pancreas terletak dekat duodenum sedangkan korpus dan caudanya memanjang di depan limpa. Pancreas yang memanjang dan seperti spons terletak peritoneal, inferior, dan dorsal dari lambung.

6|skenario 1

KORTEKS ADRENAL Kelenjar adrenal, yang disebut juga glandula suprarenal, merupakan struktur pada polus superior ginjal. Seperti ginjal, mereka juga terletak retroperitoneal, dan dikelilingi jaringan lemak yang bertumpuk-tumpuk.Kelenjar adrenal disertai dengan kapsul jaringan ikat dan memiliki suplai darah yang berkembang dengan

baik.Kelenjar adrenal memiliki dua bagian yakni bagian medulla dan bagian korteks, yang diperoleh dari dua jaringan embrionik yang terpisah. Medulla adrenal terbentuk dari sel neural yang juga memberikan neuron postganglionic ke divisi simpatis dari system saraf autonom. Tidak seperti kebanyakan kelenjar dalam tubuh, yang

berkembang dari invaginasi jaringan epithelial, korteks adrenal dibentuk dari lapisan mesoderm.

7|skenario 1

B. HISTOLOGI

KELENJAR PITUITARY (HIPOFISIS) Terletak di bawah otak dalam rongga resesus sphenoid, tepatnya di sella turcica. Berbentuk seperti kacang polong dengan panjang 1-1,5 cm dan berat 0,5 g pada orang dewasa. Kelenjar ini dikenal sebagai master gland meskipun belakangan diketahui bahwa kelenjar ini bekerja di bawah pengaruh hipotalamus. Hipotalamus pula yang menghubungkan antara sistem saraf dan endokrin. Keduanya terhubung melalui struktur seperti tangkai yaitu infundibulum dan membentuk sistem portal hipotalamo-hipofisis. Suplai darah berasal dari arteri karotid interna yang kemudian bercabang menjadi arteri hipofisis superior (memperdarahi eminens mediana dan tangkai infundibular) neurohipofisis). dan arteri hipofisis inferior (memperdarahi terutama

8|skenario 1

Gambaran Histologis Kelenjar Hipofisis Kelenjar pituitary terdiri dari 2 bagian yaitu: A.1.Kelenjar Hipofisis Anterior (Adenohipofisis, 75% dari berat total kelenjar) Berasal dari ektoderm atap mulut primitif dan tumbuh secara kranial membentuk kantung Rathke. Selanjutnya, kantung ini berkonstriksi sehingga terpisah dari faring.

Gambaran Histologis Hipofisis Anterior

9|skenario 1

Pituitari Anterior dengan Perbesaran Lebih

10 | s k e n a r i o 1

11 | s k e n a r i o 1

A.2. Kelenjar Hipofisis Posterior (Neurohipofisis) Neurohipofisis berasal dari tunas yang tumbuh dari dasar diensefalon. Oleh karena itu, mengandung 100.000 akson tidak bermielin (dari neuron sekretorik) yang terletak nukleus supraoptikus dan nukleus paraventrikularis hipotalamus. Neurohipofisis terdiri dari pars nervosa ( tidak mengandung sel sekretorik) dan tangkai infundibular. Selain akson, terdapat pula sel glia bercabang yang disebut pituisit dengan jumlah sel yang terbanyak.

Aspek Histologis Neurohipofisis

Adapun hormon yang dihasilkan adalah: a.ADH (antidiuretic hormone/ vasopressin) oleh nukleus supraoptikus: menurunkan produksi urin dengan cara meningkatkan permeabilitas duktus koligens terhadap air. b.oksitosin oleh nukleus paraventrikularis: meningkatkan kontraksi uterus ketika melahirkan dan menstimulasi pengeluaran air susu. Setelah dihasilkan di hipotalamus, kedua hormon ini akan ditransportasikan ke pars nervosa dan terakumulasi di badan Herring (badan neurosekretorik) yang bersifat granul12 | s k e n a r i o 1

eosinofilik. Di permukaan granul tersebut terdapat protein pembawa yang disebut neurophysin I dan II. Nantinya, impuls saraf akan merangsang pengeluaran peptida dari badan Herring sehingga beredar di dalam aliran darah. KELENJAR TIROID Berbentuk kupu-kupu dan terletak di servikal tepatnya di anterior laring. Kelenjar ini berasal dari endoderm usus depan berdekatan dengan bakal lidah. Lobus lateral kanan dan kiri dihubungkan oleh isthmus yang terletak di anterior trakea. Terkadang, lobus piramidalis yang berukuran kecil dapat menonjol ke atas dari isthmus. Berat normal tiroid adalah 30 g dan kaya vaskularisasi dengan suplai darah 80-120 ml per menit. Hormon yang dihasilkan adalah tirosin (T4) dan triiodotironin (T3) yang berperan penting dalam pertumbuhan, diferensiasi sel, kontrol laju metabolisme basal, dan konsumsi oksigen. Selain itu, hormon ini berperan pula dalam metabolisme lipid, karbohidrat, dan protein.

Gambaran Histologis Kelenjar Tiroid

13 | s k e n a r i o 1

Secara mikroskopik, parenkim tiroid disusun oleh struktur epithelial berbentuk lingkaran yang disebut folikel tiroid. Setiap folikel berisi koloid yang terdiri dari glikoprotein tiroglobulin, prekursor untuk hormon yang aktif. Kelenjar tiroid merupakan satu-satunya kelenjar dengan simpanan terbanyak. Pada manusia, simpanan tersebut cukup untuk digunakan lebih dari tiga bulan tanpa adanya sintesis yang baru. Bentuk sel folikular yang gepeng dan lumen penuh berisi koloid menandakan bahwa kelenjar inaktif. Sebaliknya, jika sel folikular berbentuk kuboid dan lumen kosong maka kelenjar aktif. Selain itu, sel folikular memiliki inti yang bulat dengan daerah basal yang kaya dengan retikulum endoplasma kasar dan apikal (yang menghadap ke lumen), terdapat kompleks Golgi dan granul sekretorik berisi koloid. Selain sel folikular, terdapat sel parafolikular yang berasal dari krista neuralis yang berukuran lebih besar dan terpulas lebih pucat. Disamping itu, sel ini lebih sedikit mengandung retikulum endoplasmik kasar dan granul hormon polipeptida. Sel tipe ini menghasilkan kalsitonin yang menghambat resorpsi tulang oleh osteoklas. KELENJAR PARATIROIDEmpat buah kelenjar dengan berat total 0,4 g terletak di belakang kelenjar tiroid. Kelenjar ini berasal dari endoderm tepatnya kantung faringeal ke-3 (kelenjar superior) dan ke-4 (kelenjar inferior).

Kelenjar Paratiroid

14 | s k e n a r i o 1

Dua jenis sel yang menyusun kelenjar paratiroid adalah: a.sel principal (chief cells): jumlahnya banyak, berbentuk poligonal kecil dengan inti bulat, sitoplasma sedikit, dan pucat. Sel ini menghasilkan PTH (parathyroid hormone) yang mengatur kadar kalsium, magnesium, dan fosfat. b.sel oksifil: terkadang dijumpai dalam jumlah sedikit, berukuran lebih besar dengan sitoplasma asidofilik dan bentuk mitokondria abnormal. menunjukkan kadar PTH yang rendah. KELENJAR ADRENAL (SUPRARENAL) Beberapa sel oksifil

Kelenjar Adrenal

Terletak di kutub atas ginjal berbentuk bulan sabit pipih dengan panjang 4-6 cm dan lebar 1-2 cm. Berat keduanya adalah 8 g. Tiap kelenjar ditutup oleh kapsula jaringan ikat yang padat dan bagian stroma kaya akan serat retikularis yang mendukung sel sekretorik.15 | s k e n a r i o 1

16 | s k e n a r i o 1

BADAN PINEAL Disebut pula epifisis serebri dan berasal dari neuroektoderm di bagian atap diensefalon. Kelenjar ini berbentuk biji pinus, berat 150 g, dan terletak di dekat ventrikel 3. Ciri khas dari kelenjar ini adalah adanya corpora arenacea yang terbentuk dari matriks kalfisikasi (dari garam kalsium dan magnesium).

Corpora aracnea Terdiri dari dua jenis sel yaitu: a.pinealosit: basofilik, berukuran besar, inti ireguler, banyak mitokondria. Sel ini menghasilkan melatonin (derivat triptofan) yang berfungsi menciptakan irama sikardian, antioksidan, dan mengatur onset pubertas serta kematangan seksual. b.astroglia: memiliki prosesus sitoplasmik yang panjang, ditemukan pada area perivaskular, dan di antara pinealosit.

17 | s k e n a r i o 1

Gambaran Histologis Kelenjar Pineal

PULAU LANGERHANS Berbentuk telur yang berasal dari endoderm yang berada dekat dengan duktus biliaris dan terdiri dari ratusan pulau. Tiap pulau disusun oleh sel poligonal atau bulat, lebih kecil, dan pucat dibandingkan sel asinar di sekelilingnya. Pulau Langerhans dilihat secara imunohistokimia terdiri dari: a. sel alfa: menghasilkan glukagon dan biasanya berada di pinggir pulau. Fungsi

glukagon adalah memecah glikogen di hati. b.sel beta menghasilkan insulin dan terletak di bagian tengah pulau. Fungsi insulin adalah mempercepat transpor glukosa ke dalam sel, meningkatkan glikogenesis, meningkatkan lipogenesis, dan sintesis protein. c.sel delta menghasilkan somatostatin dan letaknya tersebar. Fungi hormon ini adalah menghambat sekresi insulin dan glukagon serta absorpsi nutrien.18 | s k e n a r i o 1

d.sel F:

menghasilkan polipeptida pankreas yang berfungsi menghambat sekresi

somatostatin, kontraksi kandung empedu, dan sekresi dari enzim pankreas.

Kelenjar Pankreas Secara Histologi. 1.asinus, 2.pulau Langerhans, 3.duktus intralobaris, 4.septa jaringan ikat interlobularis

19 | s k e n a r i o 1

Aksis Hormonal Hipotalamus Pitutari

Secara umum pengaturan hormonal terjadi melalui suatu jalur vertical dari hipotalamus ke hipofisis lalu ke kelenjar hormon dan akhirnya menuju sel target. Sebelumnya kita ketahui juga adanya mekanisme umpan balik dari hormon terhadap kelenjar endokrin yang memberi efek negative. Ini juga akan berpengaruh dalam pengaturan hormonal melaui aksis ini. ada beberapa aksis yang penting yang akan dibahas disini.

AKSIS HIPOTALAMUS Terdapat 3 mekanisme utama dalam pengontrolan produksi hormon: 1. Aksi substrat selain hormon pada kelenjar endokrin (dikontrol langsung oleh jalur metabolik yang tempat hormo tersebut bekerja)

ex. kadar glukosa dalam darah mengatur peningkatan dan penurunan sekresi insulin dari pankreas.20 | s k e n a r i o 1

2. Kontrol neural terhadap kelenjar pengeluaran neurotransmitter pada sinaps neuron-sel yang dapat berperan sebagai stimulator atau inhibitor. 3. Kontrol kelenjar oleh hormon atau neurotransmitter yang dihasilkan kelenjar lainnya

kontrol hipotalamus terhadap kerja kelenjar endokrin lainnya, melalui hormon pituitari (aksis hipotalamus). Kontrol feedback merupakan bagian penting dari sistem endokrin. Masing-masing aksis hipotalamus (HPT, HPA, HPG) dipengaruhi oleh negatif feedback, suatu proses yang digunakan untuk mengontrol produksi hormon dalam fluktuasi yang sempit. Contoh dari feedback negatif pada aksis hipotalamus pituitari target adalah (1) Hormon tiroid pada aksis TRH TSH, (2) Kortisol pada aksis TRH ACTH, (3) Gonadal steroid pada aksis GnRH-LH/FSH, dan (4) IGF-I pada aksis GHRH GH.

21 | s k e n a r i o 1

Aktivasi aksis HPA diinisiasi oleh pelepasan CRH dari hipotalamus. Pelepasan ini terjadi karena berbagai stimulus, termasuk semua jenis stres fisik dan psikologis, siklus harian nrmal, dan sebagai respon terhadap pengeluaran berbagai neurotransmitter. CRH kemudian akan menstimulasi pituitari anterior untuk memproduksi ACTH. ACTH selanjutnya mengaktifasi produksi hormon adrena, terutama kortisol. Aktifitas aksis HPA diatur oleh mekanisme feedback negatif. Peningkatan level kortisol akan menekan pelepasan CRH oleh hipotalamus dan pelepasan ACTH oleh pituitari. Sebagai tambahan, ACTH juga dapat menekan produksi CRH dari hipotalamus.

A.

Aksis Untuk Growth Hormon

Komunikasi ini terjadi berawal dari adanya suatu rangsangan yang dapat berupa stress atau kadar glukosa darah yang menurun. Akan merangsang hipotalamus untuk menghasilkan GHRH dan menghambat dari GHIH yang nantinya akan merangsang22 | s k e n a r i o 1

hipofisis anterior untuk menyekresikan GH. Seperti yang kita ketahui ada kecenderungan hormon akan dieksresikan banyak maka selain dapat mempengaruhi dari sel target hormon juga bisa menghambat dari hipotalamus itu sendiri sehingga mengakibatkan penurunan dari hormon yang merangsang pelepasan dan

meningkatkan pengeluaran hormon penghambat.

B. Aksis Hipotalamus-Hipofisis-Tiroid

Seperti gambar di atas dapat dijelaskan bahwa: 1. Hormon pelepas tiroid (TRH) dilepaskan dari neuron dari hipotalamus ke darah. Melewati system portal hipotalamohipofisal menuju hipofisis anterior 2. TRH menyebabkan sel sel hipofisis anterior mensekresikan TSH (thyroid stimulating hormone) 3. TSH melalui sirkulasi darah menuju kelenjar tiroid , yang akan mengakibatkan peningkatan sintesis dan sekresi hormon tiroid (T3 dan T4) 4. T3dan T4 memiliki efek penghambatan pada sekresi TRH dari hipotalamus dan TSH dari hipofisis anterior C. Aksis Hipotalamus-Hipofisis-Korteks Adrenal23 | s k e n a r i o 1

Aksis hipotalamus- ipofisis-korteks adrenal ini berawal dari: 1. CRH (cortocotropin-releasing hormone) dilepaskan dari neuron hipotalamus sebagai respon terhadap stress atau hipoglikemi dan melewati system portal hipotalamohipofisial menuju ke hipofisis anterior 2. Pada hipofisis anterior CRH berikatan dan menstimulasi sel-sel yang mensekresikan ACTH(adrenocorticotropic hormone) 3. ACTH berikatan dengan reseptor pada membran sel pada korteks adrenal dan stimulasi dari sekresi glukokortikoid, umumnya kortisol 4. Kortisol menghambat sekresi CRH pada hipotalamus dan ACTH pada Hipofisis anterior

D. Aksis Hipotalamus-hipofisis-gonad

Pada wanita dan laki-laki, aksis HPG adalah sistem yang mengatur pengeluaran sex hormon. Sistem ini diaktivasi oleh GnRH yang dikeluarkan secara reguler dalam waktu singkat dari hipotalamus. GnRH kemudian menstimulasi pelepasan FSH dan LH dari pituitari anterior

24 | s k e n a r i o 1

1. Pria

LH menstimulasi beberapa jenis sel dalam testis (Leydig cells) untuk menghasilkan testosteron. FSH dan testosteron adalah regulator kunci pada sel testikular lainnya (Sel Sertoli) yang berfungsi mendukung dan menutrisi sperma selama

pematangannya. Aksis HPG pada laki-laki diregulasi

melalui berbagai faktor. Contohnya, testosteron adalah bagian dari mekanisme feedback negatif yag menurunkan pelepasan GnRH oleh hipotalamus dan pelepasan LH oleh pituitari anterior. Sebagai tambahan, sel Sertoli mensekresi subtrat (inhibin) yang menghalangi pengeluaran FSH dari pituitary. Sel Leydig dan sel Sertoli juga mengeluarkan substansi (activin) yang menstimulasi sekresi FSH dan memiliki fungsi terbalik dengan inhibin.

2. Wanita

Selama siklus menstruasi, LH dan FSH menstimulasi mengandung estradiol. folikel ovum ovarium untuk ovulasi yang

memproduksi terjadi, LH dan

Setelah

menstimulasi estradiol oleh

produksi corpus

progesteron luteum.

Keduanya

berperan dalam mekanisme negatif feedback selama sebagian besar siklus menstruasi, untuk menekan pelepasan GnRH dari hipotalamus dan LH dari pituitari. Namun, tepat sebelum ovulasi mekanisme feedback positif diaktivasi25 | s k e n a r i o 1

oleh estradiol yang mengakibatkan peningkatan level LH yang mengawali terjadinya ovulasi, formasi corpus luteum, dan pelepasan progesteron. Progesteron menjadi feedback negatif untuk pelepasan LH dan FSH, menyebabkan level LH turun lagi. Sekresi FSH diregulasi oleh inhibin yang dikeluarkan oleh sel dalam folikel ovarium.

26 | s k e n a r i o 1

Integrasi Fungsi Hormon

Metabolisme protein

y

Metabolisme Karbohidrat

27 | s k e n a r i o 1

Metabolisme Lemak

Metabolisme Kalsium

28 | s k e n a r i o 1

29 | s k e n a r i o 1

Pembentukan dan Sekresi Hormon

1. Sintesis dan Sekresi Hormon Peptida Hormon peptida disintesis di Rough Endoplasmic Reticulum (RER) dalam bentuk molekul prokursor besar yang disebut Preprohormon.Banyak Preprohormon ini disintesis menjadi peptida labih kecil yang disebut Prohormon di RER. Dari RER, Prohormon ini diangkut ke Badan Golgi untuk dikemas dengan protein-protein lain dalam vesikel-vesikel sekretorius. Vesikel-vesikel ini kemudian disimpan di dalam sel. Untuk beberapa hormon, misalnya insulin, perubahan dari Prohormon ke dalam bentuk aktif dapat terjadi di dalam vesikel sekretorius. Saat terdapat stimulus, vesikel-vesikel sekretorius bergerak mendekati membran plasma dan kemudian menyatukan membran vesikel dengan membran plasma sel. Saat membuka, hormon peptida dan kandungan lain yang terdapat di dalam vesikel dikeluarkan ke ruang ekstaseluler dengan eksositosis. Untuk hormon peptida, hormon yang disimpan dapat dilepaskan dengan cepat atau segera ke dalam sirkulasi.

Gambar: Sintesis dan Sekresi Hormon Peptida 11

30 | s k e n a r i o 1

2. Sintesis dan Sekresi Hormon Steroid

Korteks adrenal mensekresi sekelompok hormon yang disebut kortikosteroid.Hormon ini seluruhnya disintesis dari kolesterol steroid. Jenis-jenis hormon adrenokortikal secara fungsional dapat dibagi menjadi 3, yaitu : 1. Mineralokortikoid -> mempengaruhi elektrolit/mineral cairan ekstrasel (Na+ dan K+), antara lain : y y y y y Aldosteron (sangat kuat, mencakup 90% dari seluruh aktivitas mineralokortikoid) Desoksikortikosteron (1/15 kekuatan aldosteron tetapi sangat sedikit disekresi) Kortikosteron (aktivitasnya lemah) 9-fluorokortisol (sintetik, sedikit lebih kuat dari aldosteron) Kortisol (aktivitas mineralokortikoidnya sangat lemah tetapi disekresi dalam jumlah banyak) y Kortison (sintetik, aktivitas mineralokortikoidnya lemah)

2. Glukokortikoid -> meningkatkan konsentrasi glukosa darah dan metabolisme protein dan lemak y y Kortisol (sangat kuat, mencakup kira-kira 95% dari seluruh aktivitas glukokortikoid) Kortikosteron (kira-kira 4% seluruh aktivitas glukokortikoid, namun jauh lebih lemah daripada kortisol) y y y y Kortison (sintetik, hampir sekuat kortisol) Prednison (sintetik, 4X lebih kuat dari kortisol) Metilprednison (sintetik, 5X lebih kuat dari kortisol) Deksametason (sintetik, 30X lebih kuat dari kortisol)

31 | s k e n a r i o 1

3.

Hormon

androgen

->

efeknya

mirip

dengan

hormon

testosteron

1. Sumber Kolesterol, ada 2 : 1. Berasal dari ester kolesterol yang terkandung dalam molekul low-density lipoprotein (LDL) di sirkulasi. Apoprotein B100 yang ada di permukaan partikel LDL akan berikatan dengan reseptor yang ada di membran plasma sel korteks adrenal -> endositosis -> vesikel endositik bergabung dengan lisosom -> lisis molekul LDL -> dilepaskan ester kolesterol yang akan dihidrolisis menjadi kolesterol bebas dan asam lemak dengan bantuan enzim cholesterol ester hydrolase (CEH). Kolesterol yang tidak segera digunakan oleh sel akan diubah lagi menjadi ester kolesterol oleh enzim acyl-CoA : cholesterol acyltransferase (ACAT) -> disimpan dalam droplet lemak. 2. Biosintesis kolesterol dari droplet lemak yang ada di dalam sel korteks adrenal. Kolesterol yang terbentuk terutama dalam bentuk ester kolesterol yang selanjutnya akan mengalami proses yang sama seperti di atas.

32 | s k e n a r i o 1

2. Jalur Sintesis Hormon Steroid Setelah kolesterol bebas ada di dalam sel korteks -> berikatan dengan sterol carrier protein 2 -> masuk ke mitokondria -> 1 molekul kolesterol berikatan dengan cholesterol side-chain cleavage enzyme(CYP11A1) -> terbentuk pregnenolon -> menuju RE halus -> terjadi remodeling pregnenolon menjadi steroid (gambar). Masing-masing zona di korteks adrenal mensekresi hormon steroid yang berbeda

33 | s k e n a r i o 1

3. Sekresi Hormon Steroid 1. Proses sekresi masih belum jelas; kemungkinan diakibatkan oleh tingginya konsentrasi steroid di dalam sel -> terjadi gradien konsentrasi hormon steroid antara sel dan darah -> karena steroid bersifat lipofilik terjadi difusi steroid melewati membran plasma -> sirkulasi 2. Proses sintesis dan sekresi hormon steroid berlangsung secara terus menerus 3. Kecepatan sekresinya tergantung dari stimulus yang diterima oleh korteks adrenal, terutama dari ACTH

Jadi, rangkaian proses sintesis dan sekresi hormon steroid adalah : a. Pembentukan kolesterol bebas, baik dari kolesterol di sirkulasi maupun biosintesis dalam sel b. Pembentukan pregnolon c. Remodeling pregnolon menjadi hormone steroid secara enzimatik sesuai dengan zona korteks adrenal. d. Akibat terjadi gradient konsentrasi steroid antara intrasel dan ekstrasel hormone steroid ke sirkulasi. 3. Sintesis dan Sekresi Hormon Tyrosin Derivat sekresi

Gambar Overview Sintesis dan Sekresi Hormon Tiroid34 | s k e n a r i o 1

Secara normal, konsentrasi iodium di dalam tubuh itu sangat rendah, sehingga untuk memenuhi kebutuhan fisiologis tubuh diperlukan suplai dari asupan makanan. Iodium yang berasal dari luar tersebut masih dalam bentuk iodida (I-) sehingga perlu dioksidasi menjadi iodium (I2) untuk bisa berfungsi dalam proses pembentukan hormon tiroid. Kebutuhan jumlah iodium yang ditelan dalam bentuk iodida adalah + 1 mg/minggu. Setelah iodida diabsoprsi dari saluran cerna menuju sirkulasi, sebagian besar ion tersebut akan dikeluarkan oleh ginjal, tetapi + hanya seperlima dipindahkan dari sirkulasi secara selektif oleh sel-sel kelenjar tiroid untuk digunakan dalam proses pembentukan hormon tiroid.

1. Proses Trapping Ion Iodida Membran basal sel folikel (letaknya dekat dengan kapiler yang mensuplai folikel) mengandung Na+-I- symport carrier (NIS), yang akan memasukkan iodida dan anionanion lain (seperti bromida, tiosianat, dan perklorat) ke dalam sitoplasma sel folikel melalui transpor aktif sekunder. Karena sama-sama menggunakan NIS, anion-anion tersebut bersifat inhibitor terhadap pemasukan/uptake ion iodida. Mekanisme transpor ini bisa memekatkan iodida + 30 kali dari konsentrasinya dalam darah. Hal ini memungkinkan iodida melakukan fungsinya meskipun konsentrasinya sedikit dalam darah.

2. Pembentukan dan sekresi tiroglobulin oleh sel-sel tiroid Sel-sel tiroid merupakan sel kelenjar khas yang mensekresikan protein. Retikulum endoplasma dan aparatus golgi mensintesis molekul glikoprotein besar yang disebut tiroglobulin. Tiroglobulin kemudian disimpan di vesikel dan disekresikan secara eksositosis ke dalam koloid.Setiap molekul tiroglobulin mengandung 70 asam amino tirosin dan tiroglobulin merupakan substrat utama yang bergabung dengan iodida untuk membentuk hormon tiroid, yang terbentuk dalam molekul tiroglobulin.

35 | s k e n a r i o 1

3. Oksidasi Ion iodida Setelah berada di dalam sel folikel, iodida akan berdifusi secara cepat dan dengan bantuan I-/Clantiporter (pedrin) yang dirangsang oleh TSH, menuju membran apikal (koloidal). Pada membran apikal (koloidal) ini terdapat enzim peroksidase dan hidrogen peroksidase (H2O2) yang akan meningkatkan reaksi oksidasi ion membentuk iodium yang teroksidasi

4. Iodinasi Tirosin (Coupling) Iodium yang sudah teroksidasi (iodine) selanjutnya akan berikatan dengan asam amino tirosin melalui langkah-langkah : Iodine + Tirosin -> monoiodotirosin (MIT) Iodine + MIT -> diiodotirosin (DIT) MIT + DIT -> triiodotironin (T3) DIT + DIT -> tetraiodotironin (T4/tiroksin) Hasil dari coupling ini adalah molekul tiroksin yang masih tetap merupakan bagian dari molekul tiroglobulin. Setelah diiodinasi, molekul tiroglobulin akan disimpan di koloid.

36 | s k e n a r i o 1

5. Sekresi Hormon T3 dan T4 Molekul tiroglobulin yang berada di koloid akan diendositosis melalui pembentukan vesikel pinositik oleh permukaan apikal sel tiroid bergabung dengan lisosom

terbentuk vesikel-vesikel digestif yang mengandung enzim pencernaan (ex. Protease) sehingga T3 dan T4 bisa terlepas dari ikatannya dengan molekul tiroglobulin T4 berdifusi menuju pembuluh kapiler sirkulasi. Hanya 20-25% MIT dan DIT dalam molekul tiroglobulin yang akan berikatan membentuk hormon T3. Dalam 3 molekul tiroglobulin hanya terbentuk 1 hormon T3, sehingga jumlah hormon T3 yang disekresikan nantinya akan lebih sedikit dibandingkan dengan hormon T4. Akibatnya, T4 menjadi hormon metabolik tiroid yang paling banyak konsentrasinya dalam darah (+93 %). Molekul MIT dan DIT yang tidak membentuk hormon tiroid itu selama proses pencernaan molekul tiroglobulin, juga akan dilepaskan dari sel-sel tiroid tetapi tidak disekresikan ke dalam darah. Sebaliknya dengan bantuan enzim deiodinase, iodium dilepaskan dari tirosin sehingga cukup tersedia di dalam kelenjar untuk membentuk hormon tiroid tambahan. T3 dan

37 | s k e n a r i o 1

Jadi, secara umum urutan sintesis dan sekresi hormon tiroid adalah : 1. Transport iodida ke dalam sel (Trapping iodida) 2. Oksidasi iodida 3. Iodinasi Iodida (Coupling) 4. Proteolisis Tiroglobulin 5. Deiodinasi MIT dan DIT 6. Difusi T3 dan T4 ke sirkulasi (sekresi)

38 | s k e n a r i o 1

Transpor dan Reseptor1. Transpor dan Reseptor Hormon Peptida Hormon yang larut air (peptida dan katekolamin) terlarut dalam plasma dan dibawa ke tempat sintesisnya ke jaringan target, tempat hormon tersebut berdifusi keluar dari kapiler, ke dalam cairan interstitial, dan akhirnya ke jaringan target. Karena larut dalam plasma, hal ini bisa menjelaskan mengapa kebanyakan hormon peptida nonglikosilasi mempunyai waktu paruh yang pendek (3-7 menit).Semakin sulit hormon tersebut terlarut dalam air, semakin penting peranan protein transpor. Distribusi hormon yang terikat pada maupun yang babas dalam plasma ditentukan oleh jumlah hormon itu sendiri, jumlah protein pengikat, dan afinitas hormon terhadap protein. Golongan hormon protein dan polipeptida : mencakup hormon yang diskeresikan oleh kelenjar hipofisis anterior dan posterior, pankreas, kelenjat paratiroid, dan banayak hormon lainnya. Reseptor pada membran sel sebagian besar sepsifik untuk protein peptida, dan hormon katekolamin. Reseptor Hormon Hidrofilik Bahan hidrofil pembawa sinyal mampu menembus membran sel yang besifat

lipofil.Sinyalnya diteruskan ke dalam sel oleh reseptor yang berada pada membran (transduksi sinyal). Sehubungan dengan itu, dapat dibedakan tiga jenis reseptor:

1. Reseptor terkait-kanal ion. Hampir semua zat neurotransmitter seperti asetilkolin, dan norepinefrin, bergabung dengan reseptor di membran pascsinaps.Hal tersebut hampir selalu menimbulkan perubahan struktur reseptor, yang biasanya membuka atau menutup suatu kanal ion atau lebih.Sebagian reseptor terkait-kanal ion ini membuka (atau menutup) kanal untuk ion Natrium, sebagian lagi untuk ion kalium, sebagian lagi untuk ion kalsium, dan seterusnya.Perubahan pergerakan ion-ion melalui kanal menimbulkan efek yang berkelanjutan pada sel pascasinaps. 2. Reseptor hormon yang terkait-Protein G Banyak hormon mengaktivasi reseptor yang secara tidak langsung mengatur aktivitas protein target (misalnya enzim atau kanal ion) dengan cara terangkai pada kelompok protein membran sel yang disebut protein pengikat-GTP heterometrik (protein G). Terdapat lebih39 | s k e n a r i o 1

dari 1000 reseptor terkait-protein G yang telah diketahui, dan semuanya memiliki tujuh segmen transmembran yang melengkung ke dalam dan keluar membran sel. Sebagian reseptor yang memnonjol ke dalam sitoplasma sel (terutama ujung sitoplasma dari reseptor) terangkai pada protein G yang meliputi tiga bagian subunit , , dan . Ketika ligand

(hormon) terikat pada bagian ekstrasel reseptor, terjadi perubahan pada bentuk di eseptor yang mengaktifkan protein G dan menginduksi sinyal intrasel dan dapat: Membuka atau menutup kanal ion membran sel, atau Mengubah aktivitas enzim dalam sitoplasma sel.

Protein G dapat mengikat guanosin nukleotida.Pada keadaan inaktif, subunit , , dan dari prtoein G memnbetuk kompleks dengan guanosin difosifat (GDP) pada subunit . Ketika reseptor terkativasi, reseptor kanal mengalami perubahan bentuk yang mengakibatkan protein G trimetrik yang terkait-GDP berhubungan dengan bagian sitoplasma dari respetor dan terjadi pertukaran GDP dengan guanosin trifosfat (GTP). Pergantian GDP menjadi GTP mengakibatkan subunit terdisosiasi dari kompleks trimetrik dan berhubungan dengn protein

pesniyal intrasel lainnya; Protein ini selanjutnya akan mengubah aktivitas kanal ion atau akitivitas enzim intrasel seperti adenilil siklase atau fosolipase C, yang akan mengubah fungsi sel. Proses penghantaran sinyal terhenti dengan cepat ketika hormon terlepas dan subunit mengaktivasi dirinya sendiri dengan mengubah GTP yang terikat padanya menjadi GDP; lalu subunit sekali lagi berkombinasi dengan subunit dan untuk membentuk protein G

trimetrik yang inaktif pada membran. Sejumlah hormon terangkai dengan protein G inhibitor (Gi), sedangkan yang lain terangkai pada protein G stimulator (Gs). Jadi bergantung pada rangkaian reseptor hormon dengan protein Gs atau Gi, suatu hormon dapat meningkatkan atau mengurangi aktivitas enzim intrasel.Sistem kompleks dari protein G membran sel ini menyediakan sejumlah besar respon sel yang potensial terhadap hormon di berbagai jaringan tubuh.

40 | s k e n a r i o 1

3. Reseptor hormon terkait-enzim Pada banyak kasus, reseptor tersebut adalah suatu tirosin-kinase yang diaktifkan melalui pengikatan bahan pembawa sinyal dan memfosforilasi residu tirosin protein.Reseptor terutama memfoforilasi dirinya sendiri. Pada residu tirosin yang terfosforilasi ini kemudian terikat protein-protein spesifik, yang melalui proses tersebut diaktivasi sebagai enzim dan mengirim sinyal ke bagian dalam sel. Reseptor terkait enzim ini merupakan protein yang memnebus membran satu kali, berbeda dengan reseptor terkait protein G dengan tujuh segmen. Reseptor terkait enzim memiliki tempat pengikatan hormonnya di luar membran sel dan tempat katalisis atau aktivitas enzim di dalam. Bila hormone terikat pada bagian ekstrasel dari reseptor, enzim yang terletak tepat di bawah membrane sel akan diaktifkan (arau kadangkadang dinon aktifkan ). Meskipun banyak reseptor terkait-enzom memiliki aktivitas enzim intrinsic, sebagian lagi bergantung pada enzim yang terhubung erat dengan reseptor untuk menghasilkan perubahan fungsi sel. Sebuah contoh reseptor terkait-enzim adalah reseptor leptin.leptin adalah hormone yang disekresikan oleh sel lemak dan memiliki banyak efek fisiologis, namun terutama penting untuk mengatur nafsu makan dan keseimbangan energy. Reseptor leptin merupakan anggota suatu kelompok besar reseptor sitokin yang tidak mengandung aktivitas enzim namun memiliki sinyal melalui enzim terkait. Reseptor untuk insulin dan faktor pertumbuhan adalah tirosin-kinase sejenis ini.

41 | s k e n a r i o 1

2. Transpor dan Reseptor Hormon Steroid dan Derivat Tyrosin Reseptor hormon Reseptor hormon merupakan protein Reseptor hormon sangat spesifik Hormon memulai efek biologisnya saat berikatan dengan reseptor spesifiknya. Kerja hormon terhenti ketika terlepas dari reseptornya Reseptor memiliki sedikitnya dua domain fungsional Derivat tirosin akan berikatan dengan reseptor pada membran plasma ( hormon peptida) Steroid dan tiroid akan berikatan dengan reseptor intrasel Interaksi hormon-reseptor: [HR]

[H] + [R]

Dimana [H] adalah konsentrasi hormon bebas; [R] konsentrasi reseptor bebas; [HR] adalah konsentrasi kompleks hormon-reseptor.

Reseptor intraseluler Hormon dengan reseptor intrasel adalah molekul lipofilik, berdifusi lewat membran sel dan menjumpai reseptor spesifiknya dengan afinitas tinggi dalam sel target serta selanjutnya mengalami reaksi aktivasi. Gambaran umun kerja hormon ini terlihat dalam gambar dibawah ini.42 | s k e n a r i o 1

Reaksi aktivasi membuat kompleks hormon-reseptor mampu berikatan dengan kromatin. Kompleks ini terikat pada suatu regio spesifik DNA (unsur respon hormon) dan mengaktifkan atau menginaktifkan gen yang spesifik. merubah jumlah protein spesifik mempengaruhi transkripsi gen

mempengaruhi metabolisme.

Hormon steroid tidak hanya berpengaruh pada proses transkripsi, tetapi dapat berpengaruh pada setiap tahap dalam lintasan informasi pembentukan protein, baik itu transpor mRNA keluar inti maupun proses translasi mRNA. Untuk dapat mempengaruhi proses transkripsi kompleks hormon-reseptor harus berada pada regio kromatin yang transkripsi aktif (pada gambar di atas dilukiskan sebagai gelambung). Dua Gen utama yang mempunyai unsur pengatur inisiasi transkripsi pada posisi 5, yaitu PE (promoter element) dan HRE (hormone respone element).HRE merupakan unsur pendorong transkripsi.

43 | s k e n a r i o 1

Walapun reaksinya berbeda, hormon peptida juga memberikan pengaruhnya terhadap transkripsi DNA melalui HRE (HRE analog dengan CREB) Reseptor hormon tiroid terdapat di sitoplasma, mitokondria, dan nukleus.Hanya reseptor pada nukleus yang telah dimengerti dengan baik. Ikatan T3-reseptor di nukleus mengaktivasi proses transkripsi. Transpor hormon y Steroid dan hormon tiroid beredar dalam sirkulasi dengan berikatan pada protein pengikat spesifik. 80% T4 dan 55% T3 berikatan dengan thyroid-binding globulin; 15% T4 dan 25% T3 berikatan dengan thyriod-binding prealbumin; ada pula yang berikatan dengan albumin; dan sisanya (0,03% T4 dan 0,2% T3) dalam bentuk bebas dalam sirkulasi y 90% testosteron berikatan pada sex hormine-binding globulin >90% kortisol berikatan pada kortisol-binding globulin > 99% IGF (insuline-like growth factor) barikatan pada protein pengikat spesifik

Efek pengikatan hormon dengan protein pengikat Menurunkan level hormon yang aktif di plasma (karena hanya hormon yang bebas yang aktif) Menyebabkan hormon lebih lama berada dalam sirkulasi, karena degradasi dan ekskresinya melalui ginjal terhambat Melindungi tubuh dari efek hormon karena kadarnya yang berlebihan Menjamin hormon beredar ke seluruh tubuh44 | s k e n a r i o 1

Siklus MenstruasiSiklus ovarium ini merupakan siklus bulanan yang dialami oleh wanita. Siklus ovarium ini dibagi ke dalam dua fase yaitu: fase folikular dan fase luteal.

Fase Folikular

Fase Luteal

a. Fase Folikular Fase ini bekerja pada separuh pertama siklus untuk menghasilkan sebuah telur matang yang siap berovulasi di pertengahan siklus. Ketika lahir masing-masing ovum dikelilingi oleh selapis sel-sel granulosa membentuk folikel primordial. sel-sel granulosa diyakini berfungsi memberi makanan untuk ovum & untuk menyekresi suatu faktor penghambat oosit sehingga membuat ovum tetap tertahan dalam keadaan primordial, dalam fase profase meiosis Pada saat Pubertas, FSH dan LH mulai disekresikan dalam jumlah cukup oleh hipofisis anterior, menyebabkan pertumbuhan folikel dimulai. Pada tahap awal, ovum membesar menjadi 2-3 x lipat, kemudian diikuti dengan pertumbuhan lapisan sel-sel granulosa dalam beberapa folikel dan membentuk folikel primer (pre antral)

45 | s k e n a r i o 1

Perkembangan Folikel Antral & Vesikular Ketika Konsentrasi FSH dan LH meningkat (Peningkatan FSH > LH & lebih awal daripada LH) menyebabkan Mempercepat pertumbuhan 6-12 folikel primer/ bulan dan mempercepat Proliferasi sel-sel granulosa, sehingga memperbanyak lapisan. Sel-sel (dr interstisium ovarium) berkumpul di luar sel granulosa membentuk teka. Teka ada dua macam, yaitu teka interna dan teka eksterna. Teka interna terdiri dari sel-sel granulosa yang berfungsi untuk membentuk kemampuan untuk sekresi estrogen & progesteron. Teka eksterna akan berkembang menjadi kapsul jaringan ikat yang sangat vaskular. Kemudian, Massa sel granulosa menyekresi cairan folikular yang mengandung konsentrasi estrogen yang sangat tinggi. Pengumpulan cairan tersebut menyebabkan munculnya antrum di dalam massa sel granulosa. Folikel inilah yang nantinya disebut dengan folikel antral. Selain itu, Estrogen dari cairan folikuler disekresikan ke dalam folikel menyebabkan sel-sel granulosa membentuk reseptor FSH semakin banyak. FSH (dr hipofisis) dan Estrogen memacu reseptor LH sehingga terjadi peningkatan sekresi folikular yang lebih cepat. Peningkatan estrogen dari folikel menyebabkan juga terjadinya peningkatan LH. Dan nantinya Estrogen dan LH bersama-sama menyebabkan terjadinya proliferasi sel-sel teka & meningkatkan sekresi folikula, serta mempercepat Pertumbuhan folikel-folikel, sehingga menyebabkan Diameter ovum total dari awal sampai menjadi 10 x lipat dan meningkatkan masssa ovum hingga 1000 x lipat. Folikel makin membesar, tetapi ovum tetap tertanam dalam massa sel granulosa, yaitu pada sebuah kutup folikel yang disebut dengan stigma. Folikel inilah yang nantinya akan disebut sebagai folikel matang atau folikel de Graaf.

46 | s k e n a r i o 1

Kontrol Umpan-Balik FSH dan Sekresi LH Tonik Selama Fase Folikuler-

Hipotalamus

Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) + Hipofisis Anterior -

FSH + Ovarium

LH +

Perkembangan Folikel + Estrogen kadar rendah Inhibin

Hanya Satu Folikel yang Mengalami Pematangan Penuh Setiap Bulan, dan Sisanya Mengalami Atresia Setelah pertumbuhan selama satu minggu (sebelum ovulasi), salah satu dari folikel mulai tumbuh melebihi semua folikel yang lain; sisa 5-11 folikel yang tumbuh berinvolusi (atresia). Penyebab atresia adalah estrogen dari satu folikel yang tumbuh paling cepat, memberikan umpan balik negatif ke hipotalamus untuk lebih menekan kecepatan sekresi FSH oleh hipofisis anterior sehingga menghambat pertumbuhan lebih jauh folikel-folikel yang kurang berkembang, sehingga folikel yang paling besar dapat melanjutkan pertumbuhannya (karena adanya umpan balik positif intrinsic yang dimilikinya), sementara folikel-folikel yana lain berhenti tumbuh kemudian berinvolusi.

47 | s k e n a r i o 1

Ovulasi Ovulasi pada wanita yang mempunyai siklus seksual normal 28 hari terjadi pada 14 hari sesudah menstruasi dimulai. Terjadi apabila hormon Lutein (LH) meningkat yagn menyebabkan teraktivasinya hormon steroid folikuler (progesteron). Teraktivasinya progesteron menyebabkan 2 kejadian, yaitu 1. Munculnya enzim proteolitik (kolagenase) untuk melarutkan dinding kapsul folikel, sehingga dinding folikel menjadi lemah dan kemudian membengkak sehingga terjadi degenerasi stigma yang menyebabkan pecahnya folikel dan keluarnya ovum. 2. Terjadi juga hiperemia folikel (peningktan tekanan pembuluh darah) sehingga menyebabkan disekresinya prostaglandin yang menyebabkan vasodilatasi. Ini

menyebabkan transudasi plasma ke dalam folikel, sehingga menimbulkan juga pembengkakan folikel. Folikel yang membengkak kemudian pecah dan mengeluarkan ovumnya. 3. Peran Hormon pada saat Ovulasi :+ Hipotalamus

Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) + + Hipofisis Anterior

FSH + Ovarium Folikel Matang (Lonjakan LH) Estrogen kadar tinggi

LH +

Kontrol Lonjakan LH Pada Saat Ovulasi

Ovulasi

48 | s k e n a r i o 1

b. Fase Luteal Fase ini mengambil alih peran pada paruh kedua siklus untuk mempersiapkan saluran reproduksi wanita untuk kehamilan apabila terjadi pembuahan terhadap telur yang dikeluarkan. Sesudah beberapa jam pelepasan ovum, Sel-sel granula & teka interna yang tersisa beregenerasi membentuk sel lutein. Kemudian mengalami luteinisasi, yaitu diameter membesar 2x lipat/ lebih & terisi dengan inklusi lipid (tampak kuning), sehingga membentuk korpus luteum. sel-sel granulosa pada korpus luteum mensekresi estrogen dan progesteron, sedangkan Sel-sel teka pada korpus luteum akan membentuk hormon androgen (androstenedion dan testosteron) yang nantinya akan dikonversi oleh sel granulosa menjadi estrogen dan progesteron. Kurang lebih setelah 12 hari setelah ovulasi dan tidak terjadi fertilisasi, maka korpus luteum nantinya akan berinvolusi menjadi korpus albikans. Kontrol Hormonal+ Hipotalamus -

Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) + + Hipofisis Anterior Kontrol Umpan Balik Selama Fase Luteal

LH + Ovarium Korpus Luteum

Estrogen kadar sedang

Progesteron kadar tinggi

49 | s k e n a r i o 1

Siklus Seksual Wanita

50 | s k e n a r i o 1

Bagan Kontrol Hormonal Siklus Ovarium Bulanan

51 | s k e n a r i o 1

Gangguan Menstruasi Amenore Amenore merupakan gejala bukan suatu penyakit. Amenore primer adalah tidak terjadinya menarke sampai usia 17 tahun, dengan atau tanpa perkembangan seksual sekunder. Sedangkan amenore sekunder berarti tidak terjadi menstruasi selama 3 bulan atau lebih pada orang yang telah mengalami siklus menstruasi. Amenore dapat bersifat fisiologis, endokrinologik, organik, atau akibat gangguan perkembangan. Amenore bersifat fisiologis pada perempuan usia prapubertas, hamil, dan pasca menopause, diluar itu amenore menunjukkan disfungsi atau abnormalitas dari sistem reproduksi. Tabel. Penyebab Amenore Stadium Perkembangan Amenore primer Tidak ada/terhentinya perkembangan seksual Disfungsi hipotalamus sekunder Disfungsi hipofisis Kegagalan ovarium/disgenesis Perkembangan normal seksual sekunder yang Disfungsi hipotalamus Disfungsi hipofisis Perkembangan sistem mulleri yang tidak lengakap Perkembangan abnormal seksual sekunder yang Disfungsi hipotalamus Disfungsi hipofisis Kegagalan ovarium/disgenesis Produksi hormon seks yang tidak fisiologik Ketidakpekaan androgen Amenore Sekunder Pascamenarke Disfungsi hipotalamus Disfungsi hipofisis Disfungsi endometrium Disfungsi ovarium Patologi

52 | s k e n a r i o 1

Pada remaja yang belum menunjukkan tanda-tanda pubertas sampai usia 13 tahun atau tidak menstruasi sampai 5 tahun setelah pubertas harus di periksa dengan seksama. Perempuan dewasa yang mengalami amenore selama 3 bulan juga harus dicari penyebabnya. Anamnesis dan pemeriksaan fisik yang lengkap, dengan perhatian khusus pada pengaruh dari berubahnya keadaan hormonal yang merupakan suatu langkah awal yang penting untuk penilaian khusus. Anamnesis : diet dan kebiasaan latihan, adanya gangguan fisiologik, gaya hidup, stres lingkungan, riwayat kelainan genetik dalam keluarga, kelainan pertumbuhan dan perkembangan, dan tanda-tanda kelebihan androgen merupakan keterangan penting. Pemeriksaan fisik meliputi genital dan palpasi organ-organ pelvis dan penilaian ukuran-ukuran tubuh, sikap tubuh, ada atau tidak adanya rambut tubuh serta distribusinya, perkembangan dan sekresi payudara. Pemeriksaan panggul dan palpasi organ-organ internal biasanya dapat menyingkirkan anomali dari derivat duktus mulleri, seperti disgenesis gonad, sindrom insensitivitas androgen, sindrom turner, himen imperforata, aplasia vagina atau uterus, atau septum vaginalis. Penilaian Laboratorium Pada Amenore Langkah pertama menentukan apakah gangguan hormonal oleh kelainan pada hipotalamus-hipofisis atau kelainan gonad, dengan mengukur FSH serum. Jika FSH serum meningkat kemungkinan kelainannya pada ovarium, namun jika FSH serumnya normal atau rendah kemungkinan kelainanannya pada hipotalamus atau hipofisis. Penilaian juga bisa dilakukan pada fungsi tiroid atau adrenal untuk mengetahui adanya kelainan pada gonadotropin atau panhipopituitarisme. Penanganan pasien amenore Penanganan sering didasarkan pada kelainan patologik penyebab. Pasien dengan adenoma hipofisis yang menyekresi prolaktin harus ditangani dengan reseksi transsfenoidal tumor hipofisis atau supresi sekresi prolaktin dengan bromokriptin. Pasien dengan sekresi androgen berlebihan harus diberikan terapi supresif dengan kortikosteroid atau kontrasepsi oral. Pada pasien dengan defisiensi hipotalamus-hipofisis atau ovarium harus mendapat terapi pergantian dengan esterogen dan progesteron yang diberikan secara siklik. Pengobatan kombinasi estrogen dan progesteron membantu memelihara karakteristik seksual sekunder dan mencegah terjadinya atrofi vagina dan payudara osteopenia.53 | s k e n a r i o 1

Perempuan dengan gangguan gonad primer akan tetap mengalami infertil. Ovulasi dan fertilisasi dapat dicapai dengan pemberian klomifen sitrat, suatu senyawa nonsteroid yang memiliki khasiat esterogenik atau antiesterogenik tergantu dimana tempatnya bekerja. Pada perempuan dengan hipopituitary atau tumar hipofisis dapat dipulihkan dengan pemberian FSH dan hCG yang bekerja seperti LH.

Sindrom Pramenstruasi Sindrom pramenstruasi (PMS : Premenstruasi syndrom dan PMT : Premenstruasi tension) adalah Kumpulan gejala-gejala fisik dan psikologis yang tejadi selama fase luteal siklus menstruasi dan menghilang pada saat menstruasi dimulai. Gejalagejalanya dapat sangat berat sehingga dapat mengganggu kehidupan orang tersebut. Diagnosis ditegakkan setelah perempuan tersebut mengalami gejala-gejala yang sama selama kurun waktu 2-3 bulan. Berdasarkan pengalaman dokter, ada 3 temuan untuk menegakkan diagnosis; a. Kompleks gejala sesuai dengan PMS b. Gejala hanya muncul pada fase luteal siklus menstruasi ovulasi c. Gejalanya sangat berat hingga mengganggu kehidupan perempuan tersebut Karena etiologi dari PMS tersebut tidak diketahui sehingga tujuan utama pengobatan adalah sedapat mungkin mampu meredakan gejala yang paling jelas dirasakan. Intervensi sederhana seperti latihan fisik, mengubah pola makan, menghindari alkohol, kafein, dan garam dapat memperbaiki gejala pasien. Alternatif lain untuk mengurangi gejala pada pasien dapat dberikan agonis GnRH seperti mendroksiprogesteron asetat untuk menekan ovulasi, namun efek sampingnya yang dapat menyebabkan pendarahan uterus yang abnormal dapat mengurangi kegunaan obat ini. Dismenore Dismenore adalah nyeri yang disebabkan selama menstruasi akibat dari kejangnya otot uterus. Dismenore primer yang terjadi tanpa gangguan fisik dan hanya terjadi selama siklus-siklus ovulatorik disebabkan oleh adanya jumlah prostaglandin2 yang berlebihan pada darah menstruasi yang merangsang hiperaktivitas uterus. Pengobatannya dengan agen-agen anti inflamasi nonsteroid yang menyekat sintesis prostaglandin melalui penghambatan enzim siklooksigenase. Selain itu, progesteron

54 | s k e n a r i o 1

juga dapat menghambat sintesis prostaglandin endometrium sehingga kontrasepsi oral juga efektif. Dismenore sekunder timbul karena adanya masalah fisik seperti endometrosis, polip uterus, leiomioma, stenosis serviks atau penyakit radang panggul (PID).

Pengobatannya bertujuan untuk memperbaiki keadaan yang mendasari Perdarahan Uterus Disfungsional Perdarahan Uterus Disfungsional adalah perdarahan yang terjadi tanpa adanya penyebab organik. Biasanya pasien dengan perdarahan uterus disfungsional memiliki siklus anovulasi karena gagalnya pematangan folikel ovarium hingga mencapai ovulasi dan pembentukan korpus luteum. Penyebab dari anovulasi, kemungkinan disfungsi aksis hipotalamus-hipofisis-ovarium. Diagnosis ditegakkan berdasarkan riwayat tidak adanya siklus ovulatorik, perubahan suhu tubuh, kadar progesteron yang rendah. Pengobatan awal dilakukan untuk menghentikan proses dengan pemberian terapi hormonal termasuk esterogen yang diikuti progesteron, progesteron, atau kombinasi pil-pil kontrasepsi oral. Esterogen terkonjugasi dosis tinggi diberikan setiap hari hingga perdarahannya terkontrol, biasanya 2-3 hari. Kemudian dosis rendah diberikan setiap hari selama sisa siklus. Metidroprogesteron asetat harian diberikan pada hari ke-15 sampai 25 pada tiap siklus untuk merangsang fase luteal. Dosis dikurangi bila perdarahan berkurang, dan pemberian Metidroprogesteron asetat harian dapat diberikan selama 10 hari bila pada pemeriksaan biopsi danmenunjukkan adanya prolifersai endometrium. Terapi dihentikan. Evaluasi selanjutnya

dilanjutkan seama 3 sampai 6 siklus kemudian dibutuhkan bila anovulasi terus berlanjut. Perdarahan uterus Abnormal

Perdarahan uterus Abnormal termasuk perdarahan yang disebabkan karena kehamilan, penyakit sistemik, kanker atau menstruasi yang abnormal. Penatalaksanaan keadaan abnormal ini tergantun pada dosis yang spesifik.

55 | s k e n a r i o 1

Daftar PustakaDespopoulos, Agamemnon & Silbernagle, Stefan. (2003). Color Atlas of Physiology, 5th ed. Thieme: New York.

Despopoulos A, Silbernagl S. (2003). Color Atlas Of Physology. New York : Thieme.

Derrickson zBH. (2009). Principles of anatomy and physiology. 12th ed. John Wiley & Sons: Asia. Fox. (2003). Human Physiology. 8th Ed. The McGrawHill Companies : New York Tortora GJ. Greenstein, B. (2001). Endocrinology At a Glance. Blackwell Science : Tucson USA. Granner, Daryl K. Hormon Action & Signal Transduction. In: Murray, Robert K et al(eds). Guyton AC, Hall JE. (2006). Textbook Of Medical Physiology.11th ed. Elsevier Saunders.

Philadelphia :

Mescher AL.(2010). Junqueiras basic histology. 12th ed. Mc.Graw Hill: Singapore. Murray et al. 2003. Biokimia Harper. 25th ed.EGC: Jakarta. Peavy, DE. (2004). Chapter 31: Endocrine Control Mechanisms at Medical Physiology. 2nd Ed. The McGrawHill Companies : New York

56 | s k e n a r i o 1