I. PENDAHULUANA. Judul PraktikumObat Kardiovaskular.B. Hari dan Tanggal PercobaanKamis, 20 April 2015.C. Tujuan Percobaan1. UmumSetelah menyelesaikan percobaan ini mahasiswa dapat menjelaskan pengaruh obat atropine sulfat pada jantung katak.2. KhususSetelah menyelesaikan percobaan ini mahasiswadapat menjelaskan perubahan-perubahan yang terjadi pada jantung katak setelah dilakukan pemberian obat..D. .Manfaat1. Mahasiswa dapat mengetahui cara kerja obat atropine sulfat dengan melihat langsung melalui praktikum pada kali ini.2. Mahasiswa mampu mengetahui berbagai macam obat untuk jantung dan vaskuler apabila mengalami gangguan.3. Mahasiswa mampu mengetahui cara kerja berbagai macam obat untuk jantung dan vaskuler apabila mengalami gangguan.4. Mahasiswa mampu mengetahui efek samping obat yang diberikan.5. Mahasiswa mampu mengetahui kontraindikasi dan indikasi dari masing-masing obat jantung dan vaskuler.

II. TINJAUAN PUSTAKA

A. Obat Antihipertensi1. DiuretikDiuretik secara sederhana mengurangi volume plasma dan mengurangi resistensi pembuluh darah, salah satunya melalui pergeseran Na dari intraseluler ke ekstraseluler lokus. Kelas utama adalah (Bakris, 2014):a. Diuretik thiazide b. Loop diuretikc. Diuretik K-sparingDiuretik thiazide tipe yang paling sering digunakan. Selain efek antihipertensi, obat ini menyebabkan sejumlah kecil vasodilatasi selama volume intravaskular normal. Semua thiazide sama efektifnya dalam dosis setara. Namun, diuretik thiazide memiliki waktu paruh yang panjang dan relatif lebih efektif pada dosis yang sama. Diuretik thiazide dapat meningkatkan kolesterol serum (kebanyakan low-density lipoprotein) dan juga meningkatkan kadar trigliserida, meskipun efek ini mungkin tidak bertahan > 1 tahun. Kenaikan ini jelas dalam 4 minggu pengobatan dan dapat diperbaiki dengan diet rendah lemak. Mekanisme kerja diuretik thiazide yang menghambat Na reabsorpsi di tubulus ginjal distal sehingga terjadi peningkatan ekskresi Na+ dan air, juga K+ dan H+ ion. Obat ini diekskresikan melalui urin (McInnes, 2010).Diuretik loop yang digunakan untuk mengobati hipertensi hanya pada pasien yang telah kehilangan > 50% fungsi ginjal; diuretik ini diberikan dua kali sehari. Mekanisme kerja loop diuretik yaitu menghambat reabsorpsi natrium dan klorida ion di proksimal dan distal tubulus ginjal dan lengkung Henle dengan mengganggu sistem cotransport pengikat klorida, menyebabkan peningkatan air, kalsium, magnesium, natrium, dan klorida pada urin. Obat ini dimetabolisme di hepar dan akan diubah menjadi glucuronid. Obat ini sebagian besar akan diekskresikan melalui urin (McInnes, 2010).Meskipun diuretik K-sparing tidak menyebabkan hipokalemia, hiperurisemia, atau hiperglikemia, mereka tidak seefektif diuretik thiazide dalam mengendalikan hipertensi dan dengan demikian tidak digunakan untuk pengobatan awal. K-sparing diuretik atau suplemen tidak diperlukan saat ACE-Inhibitor atau penghambat reseptor Angiotensin II digunakan karena obat ini meningkatkan serum K. Mekanisme kerja diuretik K-sparing yaitu kompetitif mengikat reseptor di situs pertukaran Na-K tergantung aldosteron dalam hasil tubulus distal peningkatan ekskresi Na+, Cl-, dan H2O dan retensi K+ dan H+. Obat ini dimetabolisme di hati dan ginjal dan akan diekskresikan melalui urin dan feses (McInnes, 2010).Semua diuretik kecuali diuretik K-sparing menyebabkan kehilangan K signifikan, sehingga serum K diukur setiap bulan sampai tingkat stabil. Pasien dengan kadar K 300 mg / hari) hydralazine telah dikaitkan dengan sindrom obat-induced lupus, yang dapat hilang ketika obat dihentikan (Bakris, 2014).a. HidralazinMekanisme kerja yaitu vasodilator langsung dengan melebarkan arteriol dengan sedikit efek pada vena sehingga menurunkan resistensi sistemik, yang kemudian menurunkan tekanan darah. Secara signifikan dimetabolisme di hati oleh asetilasi (asetilator lambat dan cepat). Metabolit phthalazine dan metabolit asam piruvat hidrazon (metabolit tidak aktif). Obat ini diekskresikan melalui urin dalam bentuk asal (McInnes, 2010).

b. MinoksidilMekanisme kerja sama dengan hidralazin yaitu sebagai vasodilator langsung. Obat ini di metabolisme di hepar melalui glucuronidation, dan diekskresikan melalui urin (McInnes, 2010).c. Natrium nitroprussideMekanisme kerja dengan melemaskan otot polos pembuluh darah untuk mengurangi afterload dan preload dengan memproduksi NO, juga melebarkan arteri koroner. Obat ini dimetabolisme dalam darah (100%); ion besi dalam molekul nitroprusside bereaksi cepat dengan senyawa sulfhidril di sel darah merah yang menghasilkan sianida rilis, yang kemudian dimetabolisme di hati dan ginjal oleh rodanese untuk tiosianat. Obat ini diekskresi terutama dalam urin, dikeluarkan sepenuhnya sebagai metabolit, terutama tiosianat (McInnes, 2010).

4. ACE-Inhibitor (Angiotensin Converting Enzyme - Inhibitor)Obat ACE-Inhibitor ini merupakan obat yang menghambat perubahan Angiotensin I menjadi Angiotensin II, sehingga tidak menyebabkan berbagai efek dari aktifnya peptida Angiotensin II. Efek yang ditimbulkan dari obat ini adalah vasodilatasi sistemik dan renal, penurunan sekresi aldosteron yang akan mengurangi retensi air dan natrium, akumulasi bradikinin, dan menurunkan resistensi perifer tanpa memberi efek takikardia. Hal ini akan menyebabkan penurunan tekanan darah dan mengurangi beban jantung (Tanzil, 2011).Secara umum ACE-Inhibitor dibedakan atas dua kelompok yaitu yang bekerja langsung contohnya captropil dan yang prodrug yaitu obat yang akan diubah terlebih dahulu didalam tubuh menjadi bentuk yang aktif, contohnya enalapril, dan kuinapril. Kaptropil merupakan ACE-Inhibitor yang pertama ditemukan dan banyak digunakan diklinik. Kaptropil merupakan obat yang diabsorbsi dengan baik pada pemberian oral dengan bioavailabilitas 70-75% dan tingkat absorbsinya akan berkurang bila dikonsumsi bersama makanan. Oleh karena itu, obat ini sebaiknya diberikan satu jam sebelum makan (Tanzil, 2011).Sebagian besar ACE-Inhibitor mengalami metabolisme di hati, kecuali lisinopril yang tidak dimetabolisme. Eliminasi umumnya melalui ginjal kecuali fosinopril yang mengalami eliminasi di ginjal dan vesica biliaris (Joycle, 2009).Penggunaan ACE-Inhibitor efektif untuk hipertensi yang ringan, sedang maupun berat. Bahkan beberapa diantaranya bisa digunakan pda saat krisis hipertensi seperti kaptropil dan enalapril. ACE-Inhibitor dapat digunakan pada pasien dengan gagal jantung kongestif. Obat ini juga dapat mengurangi resistensi terhadap insulin dan bekerja baik pada lipid darah sehingga baik digunakan untuk pasien DM, obesitas dan dislipidemia juga pasein dengan syndroma nefrotik dan penyakit jantung koroner (Tanzil, 2011).ACE-Inhibitor tidak boleh digunakan pada pasien pasien tertentu seperti (Wiliam, 2007) :a. Ibu hamil tidak boleh diberikan obat ini karena obat ini berefek teratogenik.b. Ibu menyusui. ACE-Inhibitor ini dapat dieksresikan melalui ASI sehingga dapat berakibat buruk pda fungsin ginjal bayi.c. Pasien dengan hiperkalemia. Obat ini memiliki efek samping meningkatkan kalsium dalam tubuh sehinggan tidak boleh digunakan pada pasien dengan kadar kalsium tinggi dalam tubuh.d. Stenosis ginjal bilateral. Pemberian obat ini pada pasien dengan gangguan ginjal bilateral dapat menimbulkan terjadinya gangguan pada filtrasi diglomerulus sehinggan tidak boleh digunakan pada pasien yang mengalami kerusakan pada kedua ginjal karena tidak adanya ginjal yang dapat mengkompensasi gangguan filtrasi.Efek samping dari ACE-Inhibitor diantaranya adalah pasien dengan hipotensi, batuk kering, hiperkalemia, rash, edema angioneurotik, gagal ginjal akut, proteinuria (William, 2007).5. ARB (Angiotensin Reseptor Blocker)Reseptor Angiotensin II terdiri dari 2 kelompok yaitu AT1 dan AT2. Reseptor AT1 terdapat terutama pada otot polos pembuluh darah dan diotot jantung, ginjal, otak dan kelenjar adrenal. Reseptor AT2 banyak terdapat di medula adrenal dan SSP (Joycle, 2009). Losartan merupakan obat golongan ARB yang bekerja selektif pada AT1. Pemberian obat ini akan menghambat fungsi atau efek Angiotensin II seperti menghambat vasokontriksi, sekresi aldosteron dsb. Losartan diabsorpsi baik melalui saluran cerna dengan biavailabilitas sekitar 33%. Absorpsinya tidak dipengaruhi oleh adanya makanan dilambung. Waktu paruh eliminasi kurang lebih 1-2 jam, namun obat ini cukup diberikan satu atau dua kali sehari karena 15% obat ini akan dimetabolit dalam tubuh dengan potensi 10-40 kali dan masa paruhnya menjadi lebih panjang. Losartan tidak dapat menembus sawar otak dan sebagian besar dieksresikan melalui feses (Tanzil, 2011).Efek samping yang dapat ditimbulkan oleh ARB ini adalah hipotensi yang dapat terjadi pada pasien dengan gangguan renin yang tinggi seperti hipovolemia, gagal jantung, sirosis hati, hipertensi renovaskular. Obat golongan ini pun tidak boleh diberikan pada wanita hamil trimester keduan dan ketiga karena bersifat fetotoksik dan tidak boleh juga diberikan pada ibu menyusui karena dapat dieksresikan melalui ASI serta pada pasien stenosis ginjal bilateral (Joycle, 2009).

6. Antagonis kalsiumAntagonis kalsium menghambat influks kalsium pada sel otot polos pembuluh darah dan miokardium. Dipembuluh darah terutama dapat menimbulkan efek relaksasi arteriol tapi kurang berpengaruh pada vena. Bioavabilitas oral relatif lemah karena obat ini banyak dimetabolisme secara dihati. Amploidin merupakan obat yang memiliki bioavabilitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan obat antagonis lain yang lain. Obat golongan ini dapat mencapai kadar puncak dalam tubuh dalam waktu cepat sehingga obat ini akan bertahan sebentar sehingga dapat menimbulkan tekanan darah naik dengan cepat pula (Tanzil, 2011).Waktu paruh obat ini relatif pendek sehingga obat ini kebanyakan diberikan 2-3 kali sehari. Semua obat antagonis kalsium dimetabolisme di hati dan eksresikan dalam jumlah yang sedikit melalui ginjal. Efek samping dari obat golongan ini diantaranya adalah sick sinus syndrom, hipotensi terutama pada orang tua, edeme perifer, konstipasi, retensi urine, dan hiperplasia gusi (William, 2007).

E. Obat Gagal Jantung1. DefinisiGagal jantung adalah keadaan patofisiologis ketika jantung sebagai pompa tidak mampu memenuhi kebutuhan darah untuk metabolism jaringan. Ciri penting dari definisi ini adalah (1) gagal didefinisikan relatif terhadap kebutuhan metabolic tubuh, dan (2) penekanan arti gagal ditujukan pada fungsi pompa jantung secara keseluruhan (Price, 2006).2. Klasifikasi Gagal JantungKlasifikasi fungsional gagal jantung menurut NYHA (New York Heart Association):a. Kelas I : tidak ada batasan aktivitas fisikb. Kelas II : sedikit batasan pada aktivitas (rasa lelah, dispnu)c. Kelas III : batasan aktivitas bermana (nyaman saat istirahat namun sedikit aktivitas menyebabkan gejala).d. Kelas IV : gejala saat istirahat.

3. Patofisiologi dan Tempat Kerja Obat (Garis Besar)

Gambar 1. Patofisiologi dan tempar kerja obat (Maron & Rocco, 2011).4. Pengobatan gagal jantungTujuan primer pengobatan adalah mencegah terjadinya gagal jantung dengan cara mengobati kondisi-kondisi yang menuju terjadinya gagal jantung, terutama hipertensi dan/atau penyakit arteri coroner. Jika disfungsi miokard sudah terjadi, tujuan pertama adalah mengobati/menghilangkan penyebab dasarnya, jika mungkin (misalnya iskemia, penyakit tiroid, alkohol, obat. Jika penyebab dasarnya tidak dapat dikoreksi, pengobatan ditujukan untuk (Arini dan Nafrialdi, 2012).

a. Mencegah memburuknya fungsi jantung.Merupakan tujuan utama pengobatan gagal jantung kronik. Untuk tujuan ini diberikan penghambat ACE dan beta-blocker, disamping mengurangi beban kerja jantungb. Mengurangi gejala-gejala gagal jantung.Merupakan tujuan utama pengobatan gagal jantung akut. Untuk tujuan ini diperlukan pengurangan overload cairan dengan diuretik, penurunan resistensi perifer dengan vasodilator, dan peningkatan kontraktilitas miokard dengan obat inotropik.5. Obat Gagal Jantunga. ACE-I (Angiotensinogen Converting Enzym Inhibitor).Penghambat ACE menghambat konversi Angiotensin I (Ang I) menjadi Angiotensin II (Ang II). Tetapi Ang II juga dibentuk oleh enzim-enzim non-ACE, misalnya kimase yang banyak terdapat di jantung. Kebanyakan efek biologik Ang II diperantarai oleh reseptor Angiotensin tipe 1 (AT1). Stimulasi reseptor AT1 menyebabkan vasokonstriksi, stimulasi dan pelepasan aldosteron, peningkatan aktivitas simpatis dan hipertrofi miokard. Aldosteron menyebabkan sekresi renin dari sel jukstaglomerular di ginjal. Reseptor AT2 memperantarai stimulasi apoptosis dan antiproliferasi. Penghambat ACE dengan mengurangi pembentukan Ang II akan menghambat aktivitas Ang II di reseptor AT1 maupun AT2. Pengurangan hipertrofi miokard dan penurunan preload jantung akan meghambat progresi remodeling jantung. Di samping itu, penurunan aktivasi neurohormonal endogen (Ang II, aldosteron, norepinefrin) akan mengurangi efek langsungnya dalam menstimulasi remodeling jantung (Tjay, 2013).Efek samping batuk kering yang terjadi pada pemberian penghambat ACE (dengan insidens sampai >30%) diduga terjadi pada jalur KKP (kalikrein-bradikinin-prostaglandin) dengan melibatkan bradikinin, substansi P, prostaglandin dan leukotriene. Di samping itu, efek samping angioedema (dengan insidens 0,01-1%) juga diduga akibat akumulasi bradikinin. Efek samping yang penting lainnya adalah hipotensi, gangguan fungsi ginjal dan hiperkalemia. Pada pasien normotensi, biasanya tidak terjadi hipotensi atau gangguan fungsi ginjal yang bermakna. Penghambat ACE dikontraindikasikan pada wanita hamil (dikarenakan bersifat teratogen, terutama pada 6 bulan terakhir) wanita menyusui, pasien dengan stenosis arteri ginjal bilateral atau angioedema pada terapi dengan penghambat ACE sebelumnya (Arini dan Nafrialdi, 2012).Kombinasinya dengan diuretik sebaiknya dihindari, karena dapat mengakibatkan hipotensi mendadak. Diuretika hemat kalium tidak boleh dikombinasikan dengan obat-obat ini, juga harus berhati-hati bila dikombinasikan dengan NSAIDs. Karena bersifat mengurangi ekskresi kalium dan dengan demikian membawa risiko akan hiperkalimia hebat (Tjay, 2013).Penghambat ACE harus selalu dimulai dengan dosis rendah dan ditritrasi sampai dosis target. Dosis awal dan dosis pemeliharaan dari penghambat ACE yang telah disetujui untuk pengobatan gagal jantung adalah sebagai berikut:NoObatDosis AwalDosis Pemeliharaan

1Kaptopril6,25 mg tid25-50 mg tid

2Enalapril2,5 mg od10-20 mg bid

3Lisinopril2,5 mg od5-20 mg od

4Ramipril1,25 mg od/bid2,5-5 mg bid

5Trandolapril1 mg od4 mg od

6Kuinapril2,5 mg od5-10 mg bid

7Fosinopril5-10 mg od20-40 mg od

8Perindopril2 mg od4 mg od

od = sehari sekali; bid = 2 x sehari; tid = 3 x sehariTabel 1. Jenis obat ACE-I (Arini dan Nafrialdi, 2012).

b. Angiotensin Reseptor Blocker (ARB)Antagonis angiotensis II (Ang II) menghambat aktivitas Ang II hanya di reseptor AT1 dan tidak di reseptor AT2, maka disebut juga AT1-bloker. Tidak adanya hambatan kininase II menyebabkan bradikinin dipecah menjadi kinin inaktif, sehingga vasodilator O dan PGI2 tidak terbentuk. Karena itu AT1-bloker tidak meninmbulkan efek samping batuk kering (Arini dan Nafrialdi, 2012).Berbeda dengan efek samping batuk, efek samping angioedema dapat terjadi pada pemberian AT1-bloker, meskipun lebih jarang. Dalam hal ini diduga mekanismenya juga sama, yakni akumulasi bradikinin. Karena terjadi reaksi silang antara penghambat ACE dan AT1-bloker, maka pasien dengan riwayat angioedema pada penggunaan penghambat ACE, sebaiknya tidak diberi AT1-bloker meskipun bukan merupakan kontraindikasi. Demikian juga pasien dengan riwayat angioedema herediter atau idiopatik sebaiknya tidak diberi AT1-bloker (Arini dan Nafrialdi, 2012).ARB merupakan kontraindikasi pada kehamilan. Pasien dengan stenosis arteri ginjal bilateral mungkin mengalami gagal ginjal jika ARB diberikan. Alasannya adalah bahwa peningkatan sirkulasi dan Angiotensin II intrarenal dalam kondisi ini akan menyempitkan arteriol eferen lebih dari arteriol aferen dalam ginjal, yang membantu untuk menjaga tekanan kapiler glomerulus dan filtrasi (Klabunde, 2007).

NoObatDosis AwalDosis Maksimal

1Kandsartan4-8 mg od32 mg od

2Losartan25-50 mg od50-100 mg od

3Valsartan20-40 mg bid160 mg bid

Tabel 2. Jenis obat ARB (Arini dan Nafrialdi, 2012).

c. DiuretikKebanyakan diuretik bekerja dengan mengurangi reabsropsi natrium, sehingga pengeluarannya kewat kenih dan demikian juga air diperbanyak. Obat obat ini bekerja khusus terhadap tubuli, tetapi juga di tempat lain, yakni di (Tjay, 2013):1) Tubuli proksimal.Diuretika osmotis (mannitol, sorbitol) bekerja disini dengan merintangi reabsropsi air dan juga natrium.2) Lengkung Henle.Diuretika lengkungan, seperti furosemide, bumetanide, dan etakrinat, bekerja terutama di sini dengan merintangi transport ion Cl- dan demikian reabsorpsi Na+. pengeluaran K+ dan juga air juga diperbanyak.3) Tubuli distal.Di bagian pertama segemen ini, Na+ direabsorpsi secara aktif pula tanpa air hingga filtrate menjadi lebih cair dan lebih hipotonis. Senyawa thiazide dan klortalidon bekerja di tempat ini dengan memperbanyak ekskresi Na+ dan Cl- sebesar 5-10%. Di bagian kedua segmen ini, ion Na+ ditukarkan dengan segmen ini, ion Na+ ditukarkan dengan ion K+ atau NH4+, proses ini dikendalikan oleh hormon anak-ginjal aldosteron. Anti aldosteron (spironolakton) dan zat-zat penghemat kalium (amilorida, triamterene) bertitik kerja di sini dengan mengakibatkan ekskresi Na+ dan retensi K+4) Saluran pengumpul.Hormon ADH dari hipofise bertitik kerja disini dengan jalan mempengaruhi permeabilitas bagi air dari sel-sel saluran ini.Diuretik merupakan obat utama untuk mengatasi gagal jantung akut yang selalu disertai dengan kelebihan cairan yang bermanifestasi sebagai kongesti paru atau edema perifer. Penggunaan diuretik dengan cepat menghilangkan sesak napas dan meningkatkan kemampuan melakukan aktivitas fisik. Pada pasien-pasien ini diuretik mengurangi retensi air dan garam sehingga mengurangi volume cairan ekstrasel, alir balik vena dan tekanan pengisian ventrikel (preload). Oleh karena diuretik tidak mengurangi mortalitas pada gagal jantung (kecuali spironolakton), maka diuretik harus selalu diberikan dalam kombinasi dengan penghambat ACE (Tjay, 2013).Diuretik tiazid pada pengobatan gagal jantung tidak pernah diberikan sendiri (karena efek diuresisnya lemah), tetapi dalam kombinasi dengan diuretik kuat (akan menunjukkan efek sinegistik : natriuresisnya melebihi jumlah dari efek masing-masing komponennya). Kombinasi ini diberikan pada pasien yang refrakter terhadap diuretik kuat. Diuretik hemat kalium adalah diuretik lemah, karena itu tidak efektif untuk mengurangi volume. Obat-obat ini digunakan untuk mengurangi pengeluaran K atau Mg oleh ginjal dan/atau memperkuat respons diuresis terhadap obat lain. Pada pengobatan gagal jantung, obat-obat ini hanya digunakan jika hypokalemia menetap setelah awal terapi dengan penghambat ACE dan diuretik (Tjay, 2013).

NoObatDosis AwalDosis Maksimal SehariLama KerjaEfek Samping Utama

1Diuretik Kuat

Furosemid20-40 mg od/bid 600 mg6-8 jamHipokalemia, hipomagnesia, hyponatremia

Bumetanid0,5-1 mg od/bid10 mg4-6 jamHiperurikemia, intoleransi glukosa

Torasemid10-20 mg od200 mg12-16 jamGangguan asam basa

2Tiazid

HCT25 mg od/bid200 mg6-12 jamHypokalemia, hipomagnesia, hyponatremia

Klortalidon12,5-25 mg od100 mg24-72 jam

Indapamid2,5 mg od5 mg36 jamGangguan asam basa

3Diuretik hemat K

Amilorid2,5 mg od20 mg24 jam Hyperkalemia, rash

Triamteren25 mg bid100 mg7-9 jamHyperkalemia

Tabel 3. Jenis obat Diuretik (Arini dan Nafrialdi, 2012).

d. Beta-bloker.Beta bloker bekerja terutama dengan menghambat efek merugian dari aktivasi simpatis pada pasien gagal jantung, dan efek ini jauh lebih menguntungkan dibandingkan dengan efek inotropik negatifnya. Stimulasi adrenergik pada jantung memang pada awalnya meningkatkan kerja jantung, akan tetapi aktivasi simpatis yang berkepanjangan pada jantung yang telah mengalami disfungsi akan merusak jantung, dan hal ini dapat dicegah dengan beta-bloker. Mekanisme penurunan tekanan darah oleh -blocker adalah dengan tiga cara, yaitu : penurunan frekuensi denyut jantung dan kontraktilitas miokard sehingga menurunkan curah jantung, hambatan sekresi renin di sel jukstaglomeruler ginjal dengan akibat penurunan produksi Angiotensin II, dan efek sentral yang mempengaruhi saraf simpatis (Arini dan Nafrialdi, 2012).Pada pasien gagal jantung yang baru sajaterjadi, belum ada pengalaman. Saat ini, tidak boleh diberikan beta-bloker sampai kondisinya stabil setelah berhari-hari sampai berminggu-minggu. Demikian juga, penggunaan beta-bloker pada pasien disfungsi ventrikel kiri yang asimtomatik (NYHA I) belum diteliti. Sekarang ini beta-bloker direkomendasikan untuk penggunaan rutin pada pasien gagal jantung ringan dan sedang (NYHA kelas II-III) yang stabil dengan fraksi ejeksi