Ipilimumab ditambah dacarbazine untuk Sebelumnya Melanoma metastatik diobati

A BS TR AC T

Latar belakang

Monoterapi Ipilimumab (pada dosis 3 mg per kilogram berat badan), dibandingkan dengan glikoprotein 100, meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan dalam fase 3 studi yang melibatkan pasien dengan sebelumnya diobati melanoma metastatik. Kami melakukan fase 3 studi dari ipilimumab (10 mg per kilogram) ditambah dacarbazine pada pasien dengan sebelumnya diobati melanoma metastatik.

Metode

Kami secara acak 502 pasien dengan melanoma metastatik sebelumnya tidak diobati, dalam rasio 1:1, untuk ipilimumab (10 mg per kilogram) ditambah dacarbazine (850 mg per meter persegi luas permukaan tubuh) atau dacarbazine (850 mg per meter persegi) ditambah plasebo, diberikan pada minggu 1, 4, 7, dan 10, diikuti oleh dacarbazine saja setiap 3 minggu melalui minggu 22. Pasien dengan penyakit stabil atau respon objektif dan tidak ada efek toksik doselimiting menerima ipilimumab atau plasebo setiap 12 minggu sesudahnya sebagai terapi pemeliharaan. Titik akhir primer adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan.

Hasil

Kelangsungan hidup secara keseluruhan secara signifikan lebih lama pada kelompok yang menerima ipilimumab ditambah dacarbazine dibandingkan kelompok yang menerima plasebo ditambah dacarbazine (11,2 bulan vs 9.1 bulan, dengan tingkat kelangsungan hidup lebih tinggi pada kelompok ipilimumab-dacarbazine pada 1 tahun (47,3% vs 36,3%), 2 tahun (28,5% vs 17,9%), dan 3 tahun (20,8% vs 12,2%) (hazard Rasio kematian, 0,72, P <0,001). Grade 3 atau 4 kejadian buruk terjadi pada 56,3% dari pasien yang diobati dengan ipilimumab ditambah dacarbazine, dibandingkan dengan 27,5% yang diobati dengan dacarbazine dan plasebo (P <0,001). Tidak ada kematian yang terkait dengan narkoba atau gastrointestinal perforasi terjadi pada kelompok ipilimumab-dacarbazine.

Kesimpulan

Ipilimumab (dengan dosis 10 mg per kilogram) dalam kombinasi dengan dacarbazine, sebagai dibandingkan dengan dacarbazine ditambah plasebo, meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien dengan sebelumnya tidak diobati melanoma metastatik. Jenis-jenis efek samping yang konsisten dengan yang terlihat pada penelitian sebelumnya dari ipilimumab, namun, tingkat nilai fungsi hati tinggi lebih tinggi dan tingkat kejadian gastrointestinal lebih rendah dari yang diharapkan berdasarkan penelitian sebelumnya. (Didanai oleh Bristol-Myers Squibb; ClinicalTrials.gov nomor, NCT00324155.)

Tingkat kelangsungan hidup untuk pasien dengan melanoma metastatik rendah, dengan tingkat kelangsungan hidup 2 tahun diharapkan 10 sampai 20% 0,1-3 Meskipun dacarbazine belum pernah terbukti meningkatkan kelangsungan hidup di acak, studi terkontrol, telah obat yang paling sering dibandingkan dengan agen baru atau terapi kombinasi dalam uji acak yang melibatkan pasien

dengan melanoma.4, 5 dosis tinggi interleukin-2 dikaitkan dengan tahan lama, tanggapan lengkap, dengan kelangsungan hidup menguntungkan, dalam subkelompok kecil pasien dengan metastasis melanoma.6, 7 Ipilimumab, seorang manusia sepenuhnya, antibodi monoklonal IgG1, blok sitotoksik T-limfosit terkait antigen 4 (CTLA-4), regulator negatif dari sel T, dan dengan demikian menambah

Aktivasi T-sel dan proliferation.8-12 Dua terpisah fase 2 studi mendukung alasan untuk penelitian ini. Pertama fase 2 studi, melibatkan 217 pasien dengan yang sebelumnya dirawat melanoma metastatik, menunjukkan tergantung dosis tingkat respon, dengan tingkat tertinggi dari respon

terlihat pada kelompok yang menerima ipilimumab dengan dosis dari 10 mg per kilogram berat badan (11,1% di kelompok yang menerima 10 mg per kilogram vs 4,2% dan 0% pada kelompok yang menerima 3 mg per kilogram dan 0,3 mg per kilogram, masing-masing; P = 0,002) .13 alam kedua, kecil, acak, fase 2 studi, melibatkan 72 pasien, pengobatan dengan kombinasi dacarbazine (250 mg per meter persegi luas permukaan tubuh per hari selama 5 hari setiap 3 minggu) dan ipilimumab (3 mg per kilogram setiap 4 minggu untuk 4 dosis) dikaitkan dengan tujuan tahan lama tanggapan, tanpa efek samping baru, alasan untuk kombinasi tersebut telah ditelaah previously.14-16 Kami melakukan fase 3 studi untuk menentukan apakah ipilimumab (dengan dosis 10 mg per kilogram) ditambah dacarbazine, dibandingkan dengan dacarbazine dan plasebo, meningkatkan kelangsungan hidup keseluruhan pada pasien dengan sebelumnya tidak diobati metastasis melanoma.

Me thods

Pasien

Pasien yang memenuhi syarat setidaknya 18 tahun dan memiliki tahap sebelumnya tidak diobati III (dioperasi) atau melanoma stadium IV dengan lesi terukur, sebuah Koperasi Timur Onkologi Group (ECOG) status kinerja 0 atau 1 (dengan 0 menunjukkan bahwa pasien sepenuhnya aktif dan mampu membawa pada semua predisease kegiatan tanpa batasan, dan 1 menunjukkan bahwa pasien dibatasi secara fisik aktivitas berat tapi rawat jalan dan mampu melaksanakan pekerjaan yang bersifat ringan atau menetap, seperti sebagai pekerjaan rumah yang ringan atau pekerjaan kantor), 17 dan kehidupan Harapan dari 16 minggu atau lebih. Baseline serum tingkat dehidrogenase laktat tidak mempengaruhi kelayakan. Pasien tidak memenuhi syarat jika mereka telah menerima pengobatan sebelumnya untuk penyakit metastasis. Pasien yang menerima terapi sebelumnya adjuvant yang tidak dikecualikan. Pengobatan bersamaan dengan agen imunosupresif atau penggunaan jangka panjang sistemik glukokortikoid (kecuali untuk pengelolaan efek samping selama studi) adalah tidak diperbolehkan. Pasien juga tidak memenuhi syarat jika merekammemiliki bukti metastasis otak (saat dikonfirmasi mengenai imaging), okular primer atau melanoma mukosa,

atau penyakit autoimun.

Pengawasan Studi

Protokol ini disetujui oleh dewan review kelembagaan sesuai atau etika independen komite. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip etika yang berasal dari

Deklarasi Helsinki dan dengan Good Clinical Practice seperti yang didefinisikan oleh Konferensi Internasional tentang Harmonisasi. Semua pasien yang berpartisipasi

memberikan persetujuan tertulis.

Sidang ini dirancang bersama oleh para seniornya

penulis akademik dan sponsor, Bristol-Myers

Squibb. Data dikumpulkan oleh sponsor dan

dianalisis bekerjasama dengan akademis senior

penulis, yang menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan analisis. Sebuah draft awal

naskah disiapkan bersama oleh sebuah komite penulisan yang mencakup lima penulis akademis,

sponsor, dan penulis medis profesional yang dipekerjakan oleh sponsor. Semua penulis berkontribusi draft berikutnya dan membuat keputusan

untuk mengirimkan naskah untuk publikasi. Semua

penulis menandatangani perjanjian pengungkapan kerahasiaan dengan sponsor. Protokol, termasuk

rencana analisis statistik, tersedia dengan penuh

teks artikel ini di NEJM.org.

Studi Desain dan Pengobatan

Dalam multinasional, acak, double-blind,

fase 3 studi, pasien (menurut tahap metastasis, lokasi penelitian bertingkat, dan kinerja ECOG

status) secara acak, dalam rasio 1:1, untuk

menerima baik ipilimumab (dengan dosis 10 mg per

kilogram) ditambah dacarbazine (850 mg per persegi

meteran) atau dacarbazine (850 mg per meter persegi)

ditambah plasebo pada minggu 1, 4, 7, dan 10, diikuti oleh

dacarbazine saja setiap 3 minggu melalui minggu 22

(Fase induksi). Pengobatan dihentikan jika efek beracun yang terkait dengan obat atau progresif

Penyakit tercatat selama minggu 12 sampai 24. Pada minggu

24, pasien dengan penyakit stabil atau respon objektif selama fase induksi yang tidak

memiliki efek samping dosis yang membatasi memenuhi syarat untuk

memasuki fase perawatan yang mereka terima

plasebo atau ipilimumab setiap 12 minggu sampai perkembangan penyakit, perkembangan efek toksik, atau akhir penelitian.

Dalam desain awal penelitian, 500 pasien

yang menjalani pengacakan, dan kelangsungan hidup progressionfree adalah menjadi titik akhir primer.

Muncul data dari percobaan ipilimumab lain menyarankan bahwa definisi konvensional penyakit

perkembangan dan respon tidak lengkap mencerminkan

kelangsungan hidup secara keseluruhan antara pasien yang tampaknya

memiliki manfaat jangka panjang, 18,19 dan dalam amandemen disetujui oleh Food and Drug Administration pada tanggal 9 Oktober 2008, titik akhir primer

diubah dari kelangsungan hidup bebas perkembangan untuk

kelangsungan hidup secara keseluruhan sebelum tugas pengobatan

terungkap. Tidak ada perubahan dalam ukuran studi

diperlukan, karena itu sudah sepenuhnya didukung

untuk menilai kelangsungan hidup secara keseluruhan. Tidak ada analisis sementara itu

dilakukan. Titik akhir sekunder termasuk kelangsungan hidup bebas perkembangan, tingkat respons secara keseluruhan terbaik

(Didefinisikan sebagai proporsi dari semua pasien secara acak yang memiliki respon lengkap atau sebagian), tingkat pengendalian penyakit (didefinisikan sebagai

respon lengkap, respon parsial, atau stabil

penyakit), waktu untuk respon, durasi

respon, dan keamanan. Tanggapan didefinisikan

menurut World kriteria Organisasi Kesehatan dimodifikasi sebagai jumlah dari produk pengukuran bidimensional lesi sasaran; a

respons lengkap didefinisikan oleh hilangnya

dari semua lesi diketahui, respon parsial dengan penurunan minimal 50% dari baseline dalam penjumlahan

produk dari diameter lesi indeks,

penyakit stabil oleh kegagalan untuk memenuhi kriteria untuk

baik respon parsial atau penyakit progresif, dan

penyakit yang progresif dengan peningkatan 25% dalam lesi yang sudah ada atau pengembangan lesi baru.

Penilaian tumor dilakukan oleh pemerintah daerah

penyidik dan oleh kajian independen sentral

komite.

Penilaian

Radiologis dan penilaian tumor fotografi

dilakukan pada semua pasien pada awal dan pada

minggu ke 12, dan pada pasien yang penyakit

tidak berkembang, pada minggu ke 16, 20, dan 24 dan

setiap 6 minggu sampai minggu ke 48. Untuk pasien di

siapa penyakit tidak berkembang dan siapa

tetap dalam studi di luar minggu 48, penilaian tumor dilakukan setiap 12 minggu. Pasien dengan penyakit progresif yang masuk

fase tindak lanjut yang direkomendasikan untuk menerima dua

penilaian tumor tambahan sebagai bagian dari standar perawatan. Semua titik akhir kemanjuran (kecuali survival) didasarkan pada penilaian yang dilakukan oleh

review komite independen, yang anggotanya tidak menyadari tugas pengobatan.

Efek samping yang dinilai dengan menggunakan

National Cancer Institute Umum Terminologi

Kriteria untuk Adverse, versi 3.0 (http://ctep

.info.nih.gov / protocolDevelopment / electronic_

applications/docs/ctcaev3.pdf). Efek samping

dilaporkan dari tanggal dosis pertama hingga dan

termasuk 70 hari setelah dosis terakhir. Penelitian

termasuk dua analisis keselamatan tambahan. Salah satunya adalah

analisis efek samping kekebalan terkait (dijelaskan previously12), yang didefinisikan sebagai efek samping yang, menurut putusan

dari penyidik, terkait dengan peradangan.

Daftar potensi peradangan terkait

Efek samping secara prospektif didefinisikan, dalam

protokol, sebelum database terkunci. Itu

analisis keselamatan tambahan lainnya adalah analisis eksplorasi dilakukan untuk menentukan apakah

efek samping tertentu yang mungkin immunemediated dan terkait dengan pengobatan ipilimumab. Reaksi yang merugikan Immune-mediated, diidentifikasi melalui review retrospektif dari data, yang

diputuskan oleh dokter yang dipekerjakan oleh sponsor, dalam rangka untuk menyingkirkan penyebab PERADANGAN

dari peristiwa, seperti infeksi atau perkembangan tumor. Reaksi samping yang dimediasi imun termasuk peristiwa tertentu kepentingan klinis, seperti

enterocolitis, hepatitis, dermatitis, neuropati,

atau endocrinopathies, termasuk hypophysitis.

Analisis Statistik

Semua analisis efikasi dilakukan sebagaimana ditetapkan sebelumnya dalam protokol kecuali untuk tingkat kelangsungan hidup 3 tahun, yang dianalisis post hoc. Target

sejumlah acara untuk analisis primer adalah 416

kematian, yang kami memperkirakan akan memberikan studi

sekitar 90% kekuatan untuk mendeteksi peningkatan 37%

kelangsungan hidup secara keseluruhan rata-rata sampai 11 bulan dengan ipilimumab ditambah dacarbazine, sesuai dengan

rasio bahaya untuk kematian 0.727, dengan asumsi total

sampel 500 pasien (250 acak

untuk setiap kelompok) dan hidup rata-rata 8 bulan

untuk pasien yang menerima plasebo ditambah dacarbazine. Untuk analisis kelangsungan hidup secara keseluruhan, logT sebuah rank test dilakukan, pada alpha dua sisi

level 0,05, dikelompokkan berdasarkan metastasis

tahap (M0, M1a, M1b, atau M1C) dan status kinerja ECOG (0 atau 1), seperti yang diklasifikasikan pada saat

pengacakan. Analisis akhir hidup progressionfree dilakukan pada database yang

terkunci setelah 416 kejadian telah didokumentasikan, sebagai

awalnya direncanakan. Rasio bahaya untuk keseluruhan

kelangsungan hidup dan kelangsungan hidup bebas perkembangan dengan ipilimumab ditambah dacarbazine dibandingkan dengan dacarbazine ditambah plasebo, dan terkait twosided interval kepercayaan 95%, diperkirakan

dengan penggunaan model yang Cox proportional hazard bertingkat. Fungsi survival diperkirakan dengan

penggunaan metode Kaplan-Meier. Sebuah prosedur pengujian hirarkis dilaksanakan untuk

perbandingan kelompok perlakuan dalam urutan

dari titik akhir berikut: kelangsungan hidup secara keseluruhan, progression-free survival, tingkat pengendalian penyakit,

dan tingkat respons secara keseluruhan terbaik. Rincian tambahan

dari metode yang disediakan dalam Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org.

R esult s

Pasien dan Pengobatan

Antara 8 Agustus 2006, dan 22 Januari 2008, sebuah

Sebanyak 250 pasien secara acak ditugaskan untuk

menerima ipilimumab ditambah dacarbazine (ipilimumab-

Kelompok dacarbazine) dan 252 secara acak ditugaskan untuk menerima plasebo ditambah dacarbazine (kelompok dacarbazine). Karakteristik dasar

dari pasien seimbang antara dua

kelompok (Tabel 1). Sebanyak 92 pasien dalam kelompok ipilimumab-dacarbazine (36,8%) dan 165 pasien pada kelompok dacarbazine (65,5%) yang diterima

keempat dosis ipilimumab atau plasebo. Sekurang-kurangnya

satu dosis pemeliharaan diberikan di 43 pasien dalam kelompok ipilimumab-dacarbazine (17,2%)

dan 53 pada kelompok dacarbazine (21,0%). Itu

tindak lanjut waktu antara awal penelitian (dengan

kunjungan pertama pasien pertama terdaftar) dan akhir

penelitian (kunjungan terakhir pasien terdaftar terakhir) adalah 54 bulan, dan waktu tindak lanjut antara waktu pasien terakhir mengalami pengacakan (kunjungan pertama pasien terakhir) dan

akhir penelitian adalah 36,6 bulan.

Alasan yang paling sering untuk penghentian

dari obat studi di seluruh penelitian adalah

perkembangan penyakit (dalam 46,2% dari pasien dalam

kelompok ipilimumab-dacarbazine dan 77,3% di

Kelompok dacarbazine). Penghentian karena

efek samping terkait obat dilaporkan di 89 dari

247 pasien di ipilimumab-dacarbazine

kelompok yang menerima setidaknya satu dosis penelitian

obat (36,0%) dan 10 dari 251 pasien dalam

Kelompok dacarbazine yang menerima setidaknya satu dosis

dari obat studi (4.0%): 85 dari 247 pasien

(34,4%) dan 10 dari 251 pasien (4,0%) di

dua kelompok, masing-masing, menghentikan penelitian

obat karena efek samping obat-terkait setelah

menerima pengobatan dalam fase induksi; 4 dari

43 pasien dalam ipilimumab-dacarbazine

kelompok yang menerima setidaknya satu dosis pemeliharaan

(9,3%) dan tidak ada 53 pasien dalam kelompok dacarbazine yang menerima setidaknya satu dosis pemeliharaan menghentikan terapi setelah menerima pengobatan dalam tahap pemeliharaan.

Terapi setelah perkembangan penyakit seimbang

antara kedua kelompok, 54,7% dari pasien dalam

kelompok ipilimumab-dacarbazine dan 59,0% di

kelompok dacarbazine menerima terapi berikutnya. Pada kelompok ipilimumab-dacarbazine, 37,7% dari

pasien menerima kemoterapi, dan 2% imunoterapi, pada kelompok dacarbazine, 34,7%

menerima kemoterapi, dan 2% imunoterapi.

Satu pasien pada kelompok dacarbazine menerima

BRAF inhibitor, vemurafenib, pada saat perkembangan penyakit, tetapi tumor tidak rutin

dinilai untuk kehadiran BRAF V600E

mutasi.

Kemanjuran

Khasiat analisis dilakukan pada niat-to-treat populasi. Sebuah analisis survival adalah

dilakukan setelah 414 kematian terjadi, 37 bulan

setelah pasien terakhir yang terdaftar. Median

kelangsungan hidup secara keseluruhan di ipilimumab-dacarbazine

kelompok adalah 11,2 bulan (95% confidence interval

[CI], 9,4-13,6), dibandingkan dengan 9,1 bulan

(95% CI, 7,8-10,5) pada kelompok dacarbazine, dengan

tingkat kelangsungan hidup diperkirakan dalam dua kelompok, masing-masing, dari 47,3% dan 36,3% pada 1 tahun, 28,5% dan

17,9% pada 2 tahun, dan 20,8% dan 12,2% pada 3 tahun

(Rasio bahaya untuk kematian dengan ipilimumab-dacarbazine, 0.72, P <0.001) (Gambar 1A). Ipilimumab adalah

terkait dengan kelangsungan hidup secara keseluruhan meningkat di seluruh

subkelompok pasien, termasuk yang didefinisikan menurut umur, jenis kelamin, status kinerja ECOG, dasar

serum tingkat laktat dehidrogenase, dan substage

penyakit metastasis (Gambar 2).

Ada penurunan 24% dalam risiko perkembangan dalam kelompok ipilimumab-dacarbazine sebagai

dibandingkan dengan kelompok dacarbazine (rasio hazard untuk kemajuan, 0,76, P = 0,006). Median

nilai untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan serupa dalam dua kelompok karena penilaian pertama

perkembangan terjadi pada minggu ke 12 setelah benar

median. Setelah penilaian tumor pertama,

Kurva Kaplan-Meier dipisahkan (Gambar 1B).

Tingkat pengendalian penyakit (yaitu, lengkap atau

respon parsial atau penyakit stabil) tidak berbeda

signifikan antara kedua kelompok: 33,2% pada

kelompok ipilimumab-dacarbazine dan 30,2% di

Kelompok dacarbazine (P = 0,41). Tingkat respons secara keseluruhan terbaik (yaitu, respon lengkap atau sebagian)

adalah 15,2% pada kelompok ipilimumab-dacarbazine

dan 10,3% pada kelompok dacarbazine (P = 0,09)

(Tabel 2). Durasi rata-rata respon antara

semua pasien secara acak dengan lengkap

atau respon parsial adalah 19,3 bulan (95% CI,

12,1-26,1) pada kelompok ipilimumab-dacarbazine

dan 8,1 bulan (95% CI, 5,19-19,8) pada kelompok dacarbazine (P = 0,03) (Gambar 1C). Beberapa pasien

dalam penelitian ini yang menerima ipilimumab telah

peningkatan dari respon parsial untuk menyelesaikan

respon setelah 6 bulan (data tidak ditampilkan). Tanggapan dengan adanya lesi baru juga

diamati, meskipun ini tidak ditangkap sebagai bagian

dari respon terbaik secara keseluruhan.

Keselamatan

Analisis keselamatan termasuk semua pasien yang mengalami pengacakan dan menerima setidaknya satu

dosis obat studi yang ditugaskan (498 pasien).

Efek samping yang dilaporkan dalam populasi keselamatan tercantum dalam Tabel 3. Efek samping (semua

nilai) yang ada insiden yang lebih tinggi di

kelompok ipilimumab-dacarbazine daripada di

Kelompok dacarbazine termasuk ketinggian alanin

tingkat aminotransferase (di 33,2% pasien vs

5,6%), ketinggian kadar aminotransferase aspartat (29,1% vs 5,6%), diare (36,4% vs 24,7%),

pruritus (29,6% vs 8,8%), dan ruam (24,7% vs

6,8%). Grade 3 atau 4 kejadian buruk terjadi di

56,3% dari pasien yang menerima ipilimumab ditambah dacarbazine dan 27,5% dari pasien yang menerima plasebo ditambah dacarbazine (P <0,001).

Tidak ada lubang saluran pencernaan dilaporkan.

Tidak ada kasus hypophysitis dicatat dalam kelompok ipilimumab-dacarbazine kecuali satu kasus

pada pasien yang menerima terapi pemeliharaan yang

dilaporkan pada hari 364 (yang berada di luar

protokol ditentukan window pelaporan <70 hari

setelah dosis terakhir - periode yang mewakili 5 kali

setengah kehidupan ipilimumab - dan karena itu

tidak dikategorikan sebagai "on-studi" event). Tidak ada kematian drugrelated dilaporkan dalam ipilimumab-

Kelompok dacarbazine, salah pencernaan yang fatal

perdarahan dilaporkan dalam dacarbazine yang

kelompok. Mual dan muntah (lihat tabel di

Tambahan Lampiran) serta myelosupresi (data tidak ditampilkan), yang umum

efek samping dacarbazine, tidak meningkat pada

kelompok ipilimumab-dacarbazine dibandingkan

dengan kelompok dacarbazine.

Yang paling umum studi yang terkait dengan narkoba yang merugikan

peristiwa adalah mereka diklasifikasikan sebagai kekebalan terkait

efek samping, yang terlihat pada 77,7% dari

pasien yang diobati dengan ipilimumab ditambah dacarbazine

dan 38,2% dari pasien yang diobati dengan dacarbazine

dan plasebo (Tabel 3). Yang paling umum efek samping immunerelated pada kelompok ipilimumab-dacarbazine adalah nilai fungsi hati yang tinggi, dengan

grade 3 atau 4 peningkatan nilai fungsi hati

dicatat dalam 17,4-20,7% dari pasien.

Sebuah karakterisasi alternatif inflamasi

acara dilakukan di mana PERADANGAN

penyebab peristiwa tersebut (misalnya, perkembangan tumor atau INT fection) diperintah keluar (dimediasi imun yang merugikan

reaksi). Berat (grade 3 atau lebih tinggi) reaksi yang merugikan immunemediated terlihat pada 38,1% dari

pasien dalam kelompok ipilimumab-dacarbazine

dan 4,4% dari pasien dalam kelompok dacarbazine.

Yang paling umum kelas 3 atau 4 kekebalan-dimediasi

reaksi yang merugikan adalah sistem imun hepatitis,

yang terlihat pada 78 pasien di ipilimumab-

Kelompok dacarbazine (31,6%) dan pada 6 pasien di

Kelompok dacarbazine (2,4%). Grade 3 atau 4 enterocolitis immunemediated terlihat pada 12 pasien di

kelompok ipilimumab-dacarbazine (4,9%) dan tidak ada

pasien dalam kelompok dacarbazine. Hati efek samping kekebalan-dimediasi umumnya

reversibel dengan pengobatan sesuai dengan didirikan

pedoman yang ditetapkan dalam protokol penelitian. itu

proporsi pasien yang menerima glukokortikoid atau agen imunosupresan lain setelah

munculnya bermutu tinggi kekebalan-dimediasi

hepatitis adalah 80,8% (63 dari 78 pasien, termasuk

5 pasien yang menerima mycophenolate mofetil)

pada kelompok ipilimumab-dacarbazine dan 33,3%

(2 dari 6 pasien) dalam kelompok dacarbazine. Peningkatan highgrade nilai fungsi hati yang

dinormalisasi pada 67,9% dari pasien dalam kelompok ipilimumab-dacarbazine, dengan waktu rata-rata untuk

normalisasi 9,9 minggu (kisaran, 1,0-56,1;

kisaran interkuartil, 7,0-15,0). Tidak ada pasien meninggal sebagai akibat dari komplikasi immune-mediated hepatitis atau enterocolitis selama

penelitian.

Di antara 43 pasien yang menerima ipilimumab dan 53 pasien yang menerima plasebo

selama fase pemeliharaan, yang paling umum

kejadian buruk (semua nilai, terjadi pada> 5% dari

pasien dalam kelompok ipilimumab) adalah ruam

(25,6% vs 5,7%), pruritus (16,3% vs 3,8%), diare (14,0% vs 5,7%), mual (7,0% vs 5,7%),

dan kelelahan (9,3% vs 3,8%). Low-grade meningkat

dalam fungsi hati nilai-nilai yang dicatat pada 2 pasien

menerima ipilimumab selama pemeliharaan

fase. Tidak ada peningkatan bermutu tinggi dalam fungsi hati

nilai-nilai yang dicatat di antara pasien yang menerima

ipilimumab selama fase pemeliharaan. Highgrade efek samping selama pemeliharaan

fase yang jarang terjadi, antara kelas 3 atau 4

kejadian buruk dicatat adalah kolitis dan diare (dalam

1 pasien) dan ruam atau pruritus (pada 3 pasien). Tidak

grade 3 atau 4 kejadian buruk terjadi pada pasien

menerima plasebo selama fase pemeliharaan.

Diskusi

Pada fase ini 3 studi, ipilimumab (dengan dosis

10 mg per kilogram), dalam kombinasi dengan dacarbazine (pada dosis 850 mg per meter persegi), sebagai

dibandingkan dengan dacarbazine ditambah plasebo, dikaitkan dengan peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan antara pasien dengan melanoma metastatik yang sebelumnya diobati. Lebih dari 50% dari

pasien memiliki penyakit M1C (menunjukkan

kehadiran metastasis visceral, laktat

tingkat dehidrogenase, atau keduanya), dan lebih dari

35% memiliki ketinggian baseline di tingkat laktat dehidrogenase - yang keduanya berhubungan

dengan miskin survival.20, 21 respon objektif Durable diamati (durasi rata-rata terbaik secara keseluruhan

respon, 19,3 bulan pada kelompok ipilimumab-dacarbazine, vs 8,1 bulan di dacarbazine yang

kelompok). Kelangsungan hidup berkepanjangan tercatat di antara beberapa

pasien yang diikuti selama 4 tahun. Di

kelompok ipilimumab-dacarbazine, diperkirakan

28,5% dari pasien yang hidup di 2 tahun, dan

diperkirakan 20,8% pada 3 tahun, dibandingkan dengan

Diperkirakan 17,9% dan 12,2%, masing-masing, dalam

Kelompok dacarbazine.

Tingkat beberapa efek samping bermutu tinggi

dalam penelitian ini berbeda dari yang dalam tahap sebelumnya 2 studi monoterapi ipilimumab

(Dengan dosis 10 mg per kilogram) .13,22-24 The

adanya lubang saluran pencernaan dan

rendahnya tingkat grade 3 atau 4 lainnya gastrointestinal peristiwa berbeda dengan hasil tahap 2

penelitian yang melibatkan 325 pasien (tingkat diare,

4% dalam penelitian ini vs 11% pada studi sebelumnya;

tingkat kolitis, 2% vs 5%). Tidak ada kasus hypophysitis diamati selama ini

studi, sedangkan 2% dari pasien dalam sebelumnya

studi memiliki endocrinopathy bermutu tinggi. tingkat

grade 3 atau 4 ruam mirip (1% dalam studi saat ini dan 2% pada studi sebelumnya). Namun, tingkat bermutu tinggi efek samping hati

dalam penelitian ini lebih tinggi dibandingkan pada

penelitian sebelumnya (ditinggikan tingkat SGPT, 21% vs 8%, peningkatan aspartat aminotransferase tingkat, 17% vs 7%). Pergeseran jelas

di tingkat efek samping terkait dengan ipilimumab mungkin karena kombinasinya dengan dacarbazine, yang diketahui menyebabkan hepatotoksik

efek bila digunakan sebagai monotherapy.25-27

peran glukokortikoid sistemik (yang diberikan untuk mengelola kegiatan hati) di appar ini efek bila digunakan sebagai monotherapy.25-27

peran glukokortikoid sistemik (yang diberikan untuk mengelola kegiatan hati) di appar ini

pengurangan ent di gastrointestinal dan endokrin

peristiwa tidak terdefinisi.

Singkatnya, percobaan ini menunjukkan bahwa ada

peningkatan yang signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan antara

pasien dengan melanoma metastatik sebelumnya tidak diobati yang menerima ipilimumab ditambah dacarbazine

dibandingkan dengan dacarbazine ditambah plasebo. Efek samping lain dari yang biasanya terlihat dengan

dacarbazine atau terapi ipilimumab tidak diidentifikasi. Peningkatan nilai fungsi hati adalah

efek samping penting yang diamati lebih sering dari yang diharapkan dengan terapi kombinasi. Efek samping ipilimumab terkait lainnya

(enterocolitis dan endocrinopathy) yang diamati,

meskipun pada tingkat yang lebih rendah dari yang diharapkan.

Efek samping utama ipilimumab dikelola

melalui kepatuhan terhadap pengobatan sesuai dengan pedoman wellestablished, termasuk administrasi glukokortikoid sistemik atau agen imunosupresan lainnya.