indeks terapi

LAPORAN PRAKTIKUM FARMAKOLOGI

DOSIS RESPON OBAT DAN INDEKS TERAPITanggal Praktikum : 9 Maret 2009

Kelompok : 1 (Selasa Siang)

Disusun Oleh :

Nisa Nurliana 140510060001

Carolina Deviana 140510060003

Ika Kartikawati 140510060005

Irani Salvatiara 140510060007

LABORATORIUM FARMAKOLOGI

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS PADJADJARAN

2009

DOSIS RESPON OBAT DAN INDEKS TERAPI

I. TUJUAN PERCOBAAN

Setelah menyelesaikan percobaan ini diharapkan mahasiswa :

1. Memperoleh gambaran bagaimana merancang eksperimen untuk

memperoleh DE50 dan DL50.

2. Memahami konsep indeks terapi dan implikasi- implikasinya.

II. PRINSIP

- Intensitas efek obat pada makhluk hidup lazimnya meningkat jika dosis obat

yang diberikan juga ditingkatkan.

- Semakin besar indeks terapi obat semakin besar luas terapeutiknya.

III. TEORI

3.1 Indeks Terapi

Hampir semua obat pada dosis yang cukup besar menimbulkan efek toksis

(dosis toksis, TD) dan pada akhirnya dapat mengakibatkan kematian (dosis letal,

LD). Dosis terapeutis adalah takaran dimana obat menghasilkan efek yang

diinginkan.

Untuk menilai keamanan dan efek suatu obat, di dalam laboratorium

farmakologi dilakukan penelitian menggunakan binatang percobaan. Yang

ditentukan adalah khusus ED50 dan LD50, yaitu dosis yang masing-masing

memberikan efek atau yang mematikan 50% dari jumlah binatang.

Indeks terapi merupakan perbandingan antara kedua dosis itu, yang

merupakan suatu ukuran keamanan obat. Semakin besar indeks terapi, semakin

aman penggunaan obat tersebut. Tetapi hendaknya diperhatikan bahwa indeks

terapi ini tidak begitu saja dapat dikorelasikan terhadap manusia, seperti semua

hasil percobaan dengan binatang, karena adanya perbedaan metabolisme.

Luas terapi adalah jarak antara LD50 dan ED50, juga dinamakan jarak

keamanan ( cafety margin ). Seperti indeks terapi, luas terapi berguna pula sebagai

indikasi untuk keamanan obat, terutama untuk obat yang digunakan secara kronis.

Obat dengan luas terapi kecil, yaitu dengan selisih kecil antara dosis terapi dan

dosis toksisnya, mudah sekali menimbulkan keracunan bila dosis normalnya

dilampaui, misalnya antikoagulansia kumarin, fenitoin, teofilin, litiumkarbonat dan

tolbutamid.

Indeks terapi dapat dihitung dengan cara:

Indeks terapi = DL50

DE50

Gambar : Kurva-kurva yang menggambarkan kerja terapeutik dan dosis letal dari suatu obat.

3.2 Pengujian Pada Hewan Coba

Suatu senyawa yang baru ditemukan ( hasil isolasi maupun sintesis ) terlebih

dulu diuji dengan serangkaian uji farmakologik pada organ terpisah maupun pada

hewan ( uji praklinik ). Bila ditemukan suatu aktivitas farmakologik yang mungkin

bermanfaat, maka senyawa yang lolos penyaringan ini akan diteliti lebih lanjut.

Sebelum calon obat baru ini dapat dicobakan pada manusia, dibutuhkan

waktu beberapa tahun untuk meneliti sifat farmakodinamik, farmakokinetik dan

efek toksisnya pada hewan coba. Dalam studi farmakokinetik ini tercakup juga

pengembangan teknik analisis untuk mengukur kadar senyawa tersebut dan

metabolitnya dalam cairan biologik. Semuanya ini diperlukan untuk memperkirakan

dosis efektif dan memperkecil resiko penelitian pada manusia.

Studi toksikologi pada hewan umumnya dilakukan dalam 3 tahap, masing-

masing pada 2-3 spesies hewan coba.

Penelitian toksisitas akut bertujuan mencari besarnya dosis tunggal yang

membunuh 50% dari sekelompok hewan coba ( LD50 ). Pada tahap ini sekaligus

diamati gejala toksis dan perubahan patologik organ pada hewan yang

bersangkutan.

Penelitian toksisitas jangka panjang, bertujuan meneliti efek toksis pada

hewan coba setelah pemberian obat ini secara teratur dalam jangka panjang dan

dengan cara pemberian seperti pada pasien nantinya. Lama pemberian bergantung

pada lama pemakaian nantinya pada penderita.

Lama Pemberian Obat Pada Penelitian Toksisitas

Lama pemakaian pada manusia Lama pemberian pada hewan

Dosis tunggal atau beberapa dosis Minimal 2 minggu

Sampai dengan 4 minggu 13-26 minggu

Lebih dari 4 minggu Minimal 26 minggu ( termasuk studi

karsinogenisitas )

Penelitian toksisitas khusus meliputi penelitian terhadap sistem reproduksi

termasuk teratogenisitas, uji karsinogenisitas dan mutagenisitas, serta uji

ketergantungan.

Walaupun uji farmakologik-toksikologik pada hewan ini memberikan data

yang berharga, ramalan tepat mengenai efeknya pada manusia belum dapat dibuat

karena spesies yang berbeda tentu berbeda pula jalur dan kecepatan

metabolismenya, kecepatan ekskresi, sensitivitas reseptor, anatomi atau

fisiologinya. Satu-satunya jalan untuk memastikan efek obat pada manusia, baik

efek terapi maupun efek non terapi, ialah memberikannya pada manusia pada uji

klinik.

3.3. Obat-obat Yang Mempengaruhi Sistem Saraf Pusat (SSP)

Obat-obat yang bekerja pada SSP mempunyai peranan yang semakin

penting dalam dunia medis. Obat-obat ini mempengaruhi aktivitas SSP secara

spesifik, atau secara umum, dan dapat menimbulkan efek fisiologis dan psikologik

yang spesifik. Obat SSP secara selektif dapat menghilangkan atau mengurangi rasa

nyeri atau demam, menghilangkan gangguan gerakan anggota tubuh yang

berhubungan dengan penyakit neurologis, atau mengontrol keadaan mood seperti

depresi, gelisah. Disamping itu obat ini dapat mrnyebabkan tidur atau terjaga,

mengurangi nafsu makan, atau mencegah muntah. Selain untuk tujuan pengobatan

obat itu juga bisa untuk kesenangan, semangat dll. Obat yang paling banyak

digunakan adalah golongan stimulan dan penenang. Akan tetapi penggunaan

berlebih dan terus-menerus dapat menyebabkan ketergantungan fisik maupun psikis

dan kemungkinan efek toksik yang mrembahayakan kehidupan.

Kerja Obat SSP

Obat yang bekerja pada SSP dapat bersifat nonspesifik, spesifik berarti

bahwa obat tersebut bekerja spesifik pada sel target. Non spesifik berarti bahwa

obat tersebut bekerja pada beberapa sel dengan mekanisme yang berbeda. Obat-obat

yang mekanisme kerjanya bersifat non-spesifik dikelompokkan berdasarkan

efeknya yang bersifat depresi atau stimulan, sedangkan obat yang bekerja secara

spesifik dikelompokkan lebih jelas berdasarkan kegunaan terapeutiknya.

Obat-obat yang secara umum ( non spesifik ) pada SSP terdiri atas :

1. Depresan SSP umum

Obat ini mendepresi semua bagian SSP yang menyebabkan penurunan jumlah

neurotransmitter yang dibebaskan oleh impuls saraf, dan menyebabkan depresi

umum terhadap respon pascasinaptik.

2. Stimulan SSP umum

Obat ini dapat menyebabkan eksitasi kuat pada SSP dan stimulan lemah seperti

golongan metilxantin. Stimulasi dapat terjadi oleh salah satu dari dua

mekanisme umum, yaitu blokade inhibisi atau eksitasi langsung pada neuron.

3. Obat yang secara selektif mempengaruhi fungsi SSP

Golongan obat ini dapat menimbulkan depresi atau aksitasi. Dalam beberapa

contoh suatu obat dapat menimbullkan kedua efek secara simultan pada sistem

yang berbeda.

Obat Golongan Barbiturat

Barbiturat selama beberapa saat telah digunakan secara ekstensif sebagai

hipnotik dan sedatif. Namun sekarang kecuali untuk beberapa penggunaan yang

spesifik, barbiturat telah banyak digantikan oleh benzodiazepin yang lebih aman.

1. KIMIA

Secara kimia, barbiturat merupakan derivat asam barbiturat. Asam

barbiturat (2,4,6-trioksoheksahidropirimidin ) merupakan hasil reaksi

kondensasi antara urea dengan asam malonat.

Asam barbiturat sendiri tidak menyebabkan depresi SSP, efek hipnotik

dan sedatif serta efek lainnya ditimbulkan bila pada posisi 5 ada gugusan alkil

atau aril.

2. FARMAKODINAMIK

Efek utama barbiturat ialah depresi SSP. Semua tingkat depresi dapat

dicapai, mulai dari sedasi, hipnosis, berbagai tingkat anestesia, koma sampai

dengan kematian. Efek antiansietas berbiturat berhubungan dengan tingkat

sedasi yang dihasilkan.

Barbiturat tidak dapat mengurangi nyeri tanpa disertai hilangnya

kesadaran. Pemberian dosis barbiturat yang hampir menyebabkan tidur, dapat

meningkatkan 20% ambang nyeri, sedangkan ambang rasa lainnya ( raba,

vibrasi dan sebagainya ) tidak dipengaruhi. Pada beberapa individu dan dalam

keadaan tertentu, misalnya adanya rasa nyeri, barbiturat tidak menyebabkan

sedasi melainkan malah menimbulkan eksitasi ( kegelisahan dan derilium ). Hal

ini mungkin disebabkan adanya depresi pusat penghambatan.

3. TOLERANSI

Toleransi terhadap barbiturat dapat terjadi secara farmakodinamik

maupun farmakokinetik. Toleransi farmakodinamik lebih berperan dalam

penurunan efek dan berlangsung lebih lama dari pada toleransi farmakokinetik.

Toleransi terhadap efek sedasi dan hipnosis terjadi lebih segera dan lebih kuat

daripada efek antikonvulsinya. Penderita yang toleran terhadap barbiturat juga

toleran terhadap senyawa yang mendepresi SSP, seperti alkohol. Bahkan dapat

juga terjadi toleransi silang terhadap senyawa dengan efek farmakologi yang

berbeda seperti opioid dan fensiklidin.

4. MEKANISME KERJA PADA SSP

Barbiturat bekerja pada seluruh SSP, walaupun pada setiap tempat, tidak

sama kuatnya. Barbiturat memperlihatkan beberapa efek yang berbeda pada

eksitasi dan inhibisi transmisi sinaptik.

5. FARMAKOKINETIK

Barbiturat secara oral diabsorpsi cepat dan sempurna. Hubungan antara

lama kerja dan waktu peruh eliminasi cukup rumit. Antara lain karena

enansiomer barbiturat yang optik aktif memiliki potensi dan kecepatan

biotransformasi yang berbeda pula. Di samping itu penetapan kadar barbiturat

dalam darah yang baku tidak dapat membedakan diantara enansiomernya.

Eliminasi obat lebih cepat berlangsung pada yang berusia dewasa muda

daripada yang tua dan anak-anak. Waktu paruh meningkat selama kehamilan

dan pada penyakit hati kronik, terutama sirosis. Penggunaan berulang, terutama

fenobarbital, mempersingkat waktu paruh akibat induksi enzim mikrosomal.

Jadi semua barbiturat akan diakumulasi selama pemberian ulang kecuali bila

dilakukan pengaturan dosis yang cermat. Selain itu menetapkannya obat dalam

plasma sepanjang hari mempermudah terjadinya toleransi dan penyalahgunaan.

Fenobarbital (Phenobrabitalum)

Sinonim : Luminal

Rumus Empirik : C12H12N2O3

Berat Molekul : 232,24

Fenobarbital mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 101,0%

C12H12N2O3 dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan

Pemerian : Hablur atau serbuk hablur; putih tidak berbau, rasa agak

pahit.

Kelarutan : Sangat sukar larut dalam air, larut dalam etanol (95%)P,

dalam eter P, dalam larutan alkali hidroksida dan dalam

larutan alkali karbonat.

Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik

Khasiat dan : Hipnotikum, sedativum

Penggunaan

Dosis maksimum : Sekali 300 mg, sehari 600 mg

Fenobarbital merupakan obat hipnotik-sedatif golongan barbiturat.

Secara kimia, barbiturat merupakan derivat asam barbiturat. Asam barbiturat

(2,4,6-trioksoheksahidropirimidin) merupakan hasil reaksi kondensasi antara

urea dengan asam malonat.

Asam barbiturat sendiri tidak menyebabkan depresi SSP, efek hipnotik

dan sedatif serta efek lainnya ditimbulkan bila pada posisi 5 ada gugusan alkil

atau aril.

Gugus karbonil pada posisi 2 bersifat asam lemah, karena dapat

bertautomerisasi; bentuk laktam (keto) berada dalam keseimbangan dengan

bentuk laktim (enol). Bentuk laktim bereaksi dengan alkali membentuk garam

yang larut dalam air.

Penggantian unsur O pada atom C di posisi 2 dengan unsur S, yang

umumnya disebut sebagai tiobarbiturat, menaikkan kelarutan lemak senyawa

tersebut. Secara umum, perubahan struktur yang menaikkan kelarutan dalam

lemak, akan menurunkan mula kerja dan lama kerja obat, meningkatkan

metabolisme pengrusakan dan ikatan terhadap protein, serta sering kali

meningkatkan efek hipnotik

IV. ALAT DAN BAHAN

Alat :

1. Alat suntik 1 ml

2. Botol vial kecil

3. Kasa

4. Timbangan hewan

5. Wadah plastik besar

Bahan :

Fenobarbital.

Hewan percobaan :

2 Mencit jantan, bobot badan 16,8g dan 25g

V. PROSEDUR

1. Mencit dibagi 5 kelompok dan masing-masing terdiri dari 2 ekor.

2. Setiap mencit pada setiap kelompok diberi tanda supaya mudah dikenali.

3. Obat diberikan secara intraperitonial kepada setiap mencit dan setiap kelompok

diberikan dosis yang meningkat. Dosis yang diberikan adalah sebagai berikut:

Kelompok Dosis (mg/kg BB)

I

II

III

IV

V

VI

50

75

100

125

150

NaCl fisiologik

4. Jumlah mencit yang kehilangan righting reflex pada setiap kelompok diamati

dan dicatat, kemudian dinyatakan angka ini dalam persentase serta dicatat pula

jumlah mencit yang mati pada setiap kelompok.

5. Grafik dosis-respon digambarkan, dengan cara:

Pada kertas grafik log pada ordinat persentase hewan yang memberikan

efek (hilang righting reflex atau kematian) pada dosis yang digunakan.

Grafik dosis-respon digambarkan menurut pemikiran paling

representative untuk fenomena yang diamati dengan memperhatikan sebesar

titik-titik pengamatan.

DE50 dan DL50 ditentukan dengan menurunkan dari grafik yang

diperoleh.

Pembuatan larutan injeksi :

1. Berat tablet fenobarbital 50 mg

2. Dosis fenobarbital 30mg/kg bb

3. Berat mencit rata-rata 20 gram

4. Dosis penyuntikan 125 mg/kg bb = 2,5mg/20g bb

5. Sekali penyuntikan IP maksimal 0,5ml maka dlam setiap ml

harus ada 5 mg/ml

6. Dibuat 20 ml maka fenobarbital yang disuntik : 5 mg/ml x 20 ml

= 100 gram

7. Tablet yang dihiung 30/150 = 100/x

X = 500 mg

VI. PERHITUNGAN

Kadar Dosis 50 mg/kg bb.

1. Berat Mencit 1 = 16 gram

Volume Injeksi :

2. Berat Mencit 2 = 25,2 gram

Volume Injeksi :



Volume Injeksi :


Volume Injeksi :



Volume Injeksi :


Volume Injeksi :



Volume Injeksi :


Volume Injeksi :



Volume Injeksi :


Volume Injeksi :

NaCl Fisiologis


Volume Injeksi :


Volume Injeksi :

Perhitungan Indeks Terapi

Indeks terapi = LD50

ED50

Harga indeks terapi tidak dapat dihitung karena % efektivitas yang

menentukan nilai LE50 tidak ada (nol) dan % kematian yang menentukan nilai

LD50 tidak ada (nol), artinya tidak terdapat kematian pada mencit setelah diberikan

suntikan fenobarbital dan didiamkan selama 24 jam.

VII. PEMBAHASAN DAN GRAFIK

Grafik : terlampir

Tujuan dari adanya dosis adalah untuk mencapai efek terapeutik yang cepat

dan tepat. Dosis yang terlalu tinggi atau terlalu sering diberikan dapat menimbulkan

efek toksik, sedangkan dosis terlalu rendah tidak dapat menghasilkan efek yang

diinginkan (efek terapeutik ). Untuk itulah maka dalam pemberian obat diperlukan

perhitungan dosis yang tepat. Dosis obat yang harus diberikan pada pasien untuk

menghasilkan efek yang diharapkan tergantung dari banyak factor, antara lain :

usia, bobot badan, kelamin, besarnya permukaan badan, beratnya penyakit dan

keadaan pasien. Pada percobaan ini digunakan fenobarbital untuk mengetahui dosis

efektif dan dosis lethal dengan dosis 50 mg/kg BB. Untuk membuat larutan

fenobarbital yang akan diinjeksikan pada mencit, dilakukan perhitungan sebagai

berikut :

Berat mencit rata- rata = 20 gram

Dosis = mg/kg BB

= X mg 20/1000 mg

X = 50 x 20/1000

= 1 mg

Artinya bahwa dalam satu kali suntikan 1ml mengandung fenobarbital

sebanyak 1 mg.

Dari kurva yang terlampir dapat dilihat bahwa tidak terdapat indeks terapi

karena % efektivitas yang menentukan nilai LE50 tidak ada (nol) dan % kematian

yang menentukan nilai LD50 tidak ada (nol), artinya tidak terdapat kematian pada

mencit setelah diberikan suntikan fenobarbital dan didiamkan selama 24 jam. Hal

ini mungkin disebabkan karena kesalahan dalam penyuntikan, penakaran dosis,

ketidakseragaman bobot mencit, keadaan mencit, atau keadaan obat yang mungkin

telah kadaluwarsa sehingga sudah tidak mempunyai efek terapeutik.

VIII.KESIMPULAN

Dari hasil pengamatan dapat diketahui bahwa obat fenobarbital dengan dosis

50 mg/kg BB tidak memberikan Efektif Dosis (ED50 ), Lethal Dosis (LD50),

Indeks Terapi.

DAFTAR PUSTAKA

Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2002. Farmakologi

Dan Terapi. Edisi 4. Jakarta : Gaya Baru.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1979. Farmakope Indonesia III. Jakarta :

Depkes RI.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1994. Farmakope Indonesia IV. Jakarta :

Depkes RI.

Tan & Raharja. 1978. Obat-obat Penting Khasiat dan Penggunaannya. Edisi Ketiga.

Jakarta: Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan Departemen

Kesehatan Republik Indonesia.

indeks terapi

Documents

Transcript of indeks terapi