INBORN ERRORS OF METABOLISM

Metabolisme1

• Metabolisme adalah seluruh perubahan kimia dan energi yang terjadi dalam tubuh, baik dalam tingkat organisme maupun tingkat seluler.

• Pada dasarnya, terdapat 2 bentuk proses metabolisme :• Katabolisme penguraian senyawa organik yang menghasilkan

energi• Anabolisme pembentukan senyawa organik dari molekul-molekul

tertentu

• Semua proses metabolisme dilakukan untuk memenuhi kebutuhan tubuh dan menjaga keseimbangan tubuh.

Inborn Errors of Metabolism (IEM)2

• IEM merupakan kumpulan kelainan akibat terganggunya proses metabolisme yang menimbulkan akumulasi atau defisiensi suatu produk tertentu. Hal ini terjadi karena adanya kelainan genetik pada tubuh penderita.

• IEM biasanya diturunkan salam bentuk autosomal resesif atau X-linked resesif.

Klasifikasi lengkap IEM3

• Organic acidemias (contoh : methylmalonic, multiple carboxylase deficiency)

• Fatty acid oxidation defects (contoh : short, medium, and long- chain acyl-CoA dehydrogenase deficiencies)

• Primary lactic acidoses (contoh : pyruvate dehydrogenase, pyruvate carboxylase dan cytochrome oxidase deficiencies)

• Aminoacidopathies (contoh : phenylketonuria, hereditary tyrosinemia, nonketotic hyperglycinemia, maple syrup urine disease [MSUD] dan homocystinuria)

• Urea cycle defects (contoh : citrullinemia, ornithine transcarbamylase deficiency, dan arginosuccinic aciduria)

• Disorders of carbohydrate metabolism (contoh : galactosemia, hereditary fructose intolerance, fructose 1,6-diphosphatase deficiency dan the glycogen storage diseases)

• Lysosomal storage disorders (contoh : mucopolysaccharidosis, Tay-Sachs, Niemann-Pick disease, Gaucher’s disease)

• Peroxisomal disorders (contoh : Zellweger syndrome dan neonatal adrenoleukodystrophy)

Patofisiologi gejala pada PKU4,5,6

• Pada PKU terjadi defisiensi enzim fenilalanin hidroksilase. Selain itu, dapat pula terjadi defisiensi dari kofaktornya yaitu tetrahidrobiopterin.

• Defisiensi kedua senyawa tadi akan menyebabkan penumpukan fenilalanin, sedangkan adar tirosin sedikit, sehingga fenilalanin akan diubah menjadi fenilketon hingga akhirnya dibuang lewat keringat dan urin. Salah satu bentuk fenilketon adalah fenilasetat. Senyawa ini lah yang menyebabkan mousy odor dari keringat dan urin.

• Pada penderita PKU terjadi krisis tirosis, sedangkan secara fungsional tirosin sendiri berperan sebagai prekursor pembentukan epinefrin dan melanin. Apabila kadar tirosin rendah maka pembentukan melanin akan terhambat dan sulit sehingga terjadi hipopigmentasi pada tubuh pasien yang muncul sebagai kulit terang, warna rambut terang (rambut jagung), dan warna mata biru.

• Kadar fenilalanin yang tinggi dapat mengganggu transport asam amino yang memiliki transporter sama dengan fenilalanin (contoh : tirosin, triptofan) ke dalam otak sehingga terjadi perubahan yang resultan pada tingkat neurotransmiter. Pada pemeriksaan MRI terhadap penderita PKU, ditemukan adanya abnormalitas pada area white matter yang disimpulkan terjadi karena adanya proses dismielinasi sehingga dapat mengakibatkan retardasi mental. Transport fenilalanin pada blood brain barrier merupakan faktor utama penyebab hal ini.

Patofisiologi hipoglikemia pada GSD 17

• Hipoglikemia merupakan masalah klinis yang utama. Pada masa kehamilan, adanya transfer glukosa ibu ke fetus melalui plasenta mencegah terjadinya hipoglikemia, namun glikogen terakumulasi di hati sehingga terjadi hepatomegali.

• Adanya keadaan GSD 1 pada bayi setelah lahir menyebabkan bayi tidak dapat mengubah glikogen menjadi glukosa sehingga terjadi penurunan gula darah setelah kelahiran dan penurunan ini pun akan terus berlanjut secara kontinyu jika tidak ada penangan.

Patogenesis pada GSD 17

• Hiperurisemia• Terjadi karena peningkatan produksi asam urat dan penurunan

clearance renal. Peningkatan produksi terjadi karena peningkatan degradasi nukleotida adenine menjadi asam urat, yang berhubungan dengan penurunan konsentrasi fosfat intrahepatik dan deplesi ATP. Penurunan clearance disebabkan inhibisi kompetitif ekskresi asam urat oleh laktat

• Hipertrigliseridemia• Peningkatan konsentrasi trigliserida dan kolesterol menunjukkan

peningkatan jumlah partikel VLDL dan LDL sedangkan HDL mengalami penurunan. Partikel VLDL juga bertambah besar karena akumulasi trigliserida. Hiperlipidemia disebabkan oleh peningkatan sintesis berlebih baik dari kelebihan asetil koA melalui malonil koA dan penurunan clearance lipid serum. Kenaikan G6P hati bisa berperan dalam aktivasi transkripsi gen-gen lipogenesis. Penurunan clearance plasma merupakan hasil dari gangguan uptake dan gangguan lipolisis dari lipoprotein yang bersirkulasi. Penurunan produksi keton selama puasa juga merupakan konsekuensi dari peningkatan malonil koA yang menghambat beta oksidasi.

• Hiperlaktatemia• Hal ini merupakan akibat dari berlebihnya G6P yang tidak dapat

dihidrolisis menjadi glukosa yang kemudian akan dimetabolisme dengan jalur glikolisis menghasilkan piruvat dan laktat. Substrat seperti galaktosa, fruktosa dan gliserol perlu G6Pase untuk diubah menjadi glukosa. Oleh karena itu, apabila penderita mengonsumsi sukrosa dan laktosa maka akan menyebabkan hiperlaktatemia, dengan hanya kenaikan kecil pada glukosa darah

IEM dengan hiperamonemia8

• Ornithine carbamyl transferase (OTC) deficiency• Carbamyl phosphate synthetase deficiency• Citrullinemia• Arginosuccinic Aciduria• Argininemia• Transient tyrosinemia of prematurity

REFERENSI1. Slide kuliah “Fisiologi Metabolisme Energi” oleh dr. Antonia

Tanzil

2. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/002438.htm

3. http://www.ucsfbenioffchildrens.org/pdf/manuals/53_Metabolism.pdf

4. http://en.wikipedia.org/wiki/Phenylketonuria

5. http://emedicine.medscape.com/article/947781-overview#aw2aab6b2b2aa

6. http://inmr.tums.ac.ir/Filing/MenuItemFiles/Metabolic-MR.pdf

7. http://en.wikipedia.org/wiki/Glycogen_storage_disease_type_I

8. http://www.ohsu.edu/xd/health/services/doernbecher/research-education/education/med-education/upload/Inborn-Errors-or-Metabolism.ppt+&cd=4&hl=id&ct=clnk