?ertemuan I1miah Radioisotop, Radiofarmaka dan Siklotron 20 I0 ISSN : 2087-9652

02

PEMBUATAN SENYAWA BERTANDA 1311_LIPIODOL

UNTUK TERAPI KAl'i'KER HA TI

Robertus Dwi Hendarto, Purwoko, Enny Lestari, Yayan Tahyan

Pusat Radioisotop dan Radiofarmaka - Badan Tenaga Nuklir Nasional

ABSTRAK

PEMBUATAN SENYAWA BERTANDA \311-LIPIODOL UNTUK TERAPI KANKER

HATI. Senyawa bertanda 1311_Lipiodoladalah sediaan radiofarmaka yang digunakan dalamkedokteran nuklir untuk terapi kanker hati atau Hepatoma (Karsinoma Hepatoseluler = KHS).

Lipiodol adalah suatu asam lemak alam yang mengandung gugus etil ester yang teriodinasi.{odium yang terdapat dalam Lipiodol diganti dengan iodium radioaktif (1-131) melalui reaksisubtitusi. 1-131 adalah suatu radinuklida mempunyai waktu paruh 8,05 hari dan memancarkanradiasi beta dengan energi 810, 608,330 dan 250 KeV yang sesuai untuk tujuan terapi. Se1ain itu1-131 juga memancarkan radiasi gamma pada energi 364,637 dan 723 KeV yang berguna untukmendeteksi deposisi radiofarmaka ini secara in vivo. Dalam kegiatan ini telah dilakukanpembuatan senyawa bertanda 1311-Lipiodoluntuk memenuhi permintaan dari beberapa rumahsakit besar di Indonesia. Melalui reaksi penandaan dan proses sterilisasi akan diperoleh senyawa

bertanda 1311-Lipiodolberupa sediaan radiofarmaka yang siap digunakan. Dari beberapa kaliproses yang telah dilakukan telah berhasil didapatkan senyawa bertanda 1311_Lipiodolyang steril

dan bebas pirogen dengan konsentrasi radioaktif antara 16,17 mCi/ml sampai dengan 21,88mCi/ml, kemumian radiokimia antara 95,34% sampai dengan 98,81 % dan pH berkisar antara 5,5

sampai 6. Hasil preparasi 1311-Lipiodol diatas telah memenuhi syarat sebagai sediaanradiofarmasi.

Kata kunci : Senyawa bertanda, 13I1-Lipiodol,Kanker hati

ABSTRACT

PRODUCTION OF 1311_LIPIODOL LABELED COMPOUND FOR HEPATOMA

THERAPY. Lipiodol is a iodized poppysead oil which consists of iodinated ethyl ester function.lodium in the lipiodol is subtituted with a radioactive iodium (1-131) through subtitutionreaction. 1-13I is a radionuclide which has a half-life 8.5 days and it emits beta radiation withenergies of 810, 608 and 330 KeV and which are suitable for carsinoma therapy purpose. It also

emits gamma radiation with energies of364, 637 and 732 KeV which are suitable for monitoringthe deposition of the agent. In this work, the 1311-Lipiodolhas been produced in order to fulfillhospitals requirement for therapy of Hepatoma or Carsinoma Hepatoseluler (KHS). From acouple of labeling and sterilization processes radiopharmaceutical 13I1-Lipiodol that had beencarried it was found the sterile and pyrogen free 13I1-Lipiodol with concentration radioactive ofhetween 16,17 mCi/ml- 21,88 mCi/ml and the radiochemical purity of between 95,34% - 98,8%

and the pH of between 5,5 - 6. The above-prepared I31I-Lipiodol was found to fulfill the goodradiopharmaceutical requirements.

Key words: Labeled compound, 1311_Lipiodol,Hepatoma

15

Pertemuan Ilmiah Radioisotop, Radiofarmaka dan Siklotron 2010 ISSN : 2087-9652

PENDAHULUAN

Hepatoma (Karsinoma Hepatoseluler = KHS) merupakan salah satu tumor ganas pada

hati yang saat ini makin sering ditemukan dan biasanya penderita mempunyai kondisi yang

buruk. [1]

Dalam rangka meningkatkan wak'1u harapan hidup penderita yang biasanya berkisar

antara t -4 bulan setelah penyakit ini didiagnosis, telah dilakukan berbagai upaya pengobatan.

Pitihan utama pengobatan adalah Hepatektomi, tetapi kebanyakan kasus tidak dapat dioperasi

lagi karena perluasan tumor yang hebat dan adanya sirosis yang berat.[2] Salah satu metode

pengobatan altematif yang menjadi pilihan para ahli saat ini adalah Transkateter Arterial

Embolisasi (TAE). Metode ini menggunakan teknik angiografi yang memakai bahan embolan,

sitostika, yang dimasukkan melalui kateter dan ditempatkan secara selektif pada Arteri Hepatika

dan bertujuan menyumbat pembuluh darah dengan akibat terjadi devaskularisasi tumor secara

selektif. [3] Dengan menggunakan teknik TAE para ahli dapat memasukkan Lipodol yang

ditandai dengan isotop 1311sebagai bahan embolan, sehingga memberikan hasil terapi yang lebih

optimal karenajaringan tumor mendapat dosis radiasi yang besar.[4]

Lipiodol adalah suatu asam lemak alam yang mengandung gugus etil ester. lodium alam

yang terdapat dalam lipiodol diganti dengan lodium-131 radioaktif melalui reaksi subtitusi atau

pertukaran isotopik.[5] Dalam makalah ini akan dipaparkan tentang hasil pembuatan senyawa

bertanda I3II-Lipiodol dan hasil uji kualitas yang meliputi pH, kejemihan, kemumian radiokimia

dan konsentrasi radioaktif.

Tujuan kegiatan ini untuk membuat sediaan radiofarmaka yaitu senyawa bertanda 1311_

Lipiodol yang akan digunakan untuk terapi kanker hati.

BAHAN DAN PERALA TAN

Bahan yang digunakan yaitu Na1311produksi PT. Batek, KI, NaOH, HCI, dan Aseton

semuanya dari E.Merck, Lipiodol dari Ultrafluida. Peralatan yang digunakan adalah gamma

ionization chamber (OIC) model Atom Lab™IOOp1usDose Calibrator untuk p:ngukutan aktivitas

1311,peralatan destilasi seperti labu bulat leher 2, tabung spiral, getas piala 500 ml merek Pyrex

dan filter penyaring bakteri 0,22~ dari Millipore sedangkan untuk alat pemanas dan pengaduk

digunakan hot plate merek Cimarec. Untuk pengambilan bahan maupun cuplikan digunakan

syringe 1 ml, 3 ml dan 10 ml dari Temmo.

Untuk pemeriksaan kemurnian radiokimia digunakan bahan kertas Whatman I sebagai

fasa diam dan Metanol dari E.Merck sebagai fasa gerak, sedangkan peralatan yang digunakan

16

Pertemuan Ilmiah Radioisotop, Radiofarmaka dan Siklotron 2010ISSN : 2087-9652

adalah bejana kromatografi bertutup dengan pengait untuk menempatkan kertas Whatman I dan

peralatan peneaeah yang digunakan adalah gamma mini Model 600B Tee II The Nucleus dan

untuk bahan pengeneer euplikan digunakan Aqua Bidest dari IPHA, untuk mengambil euplikan

sampel digunakan pipet mikro merek Eppendorf.

Untuk pemeriksaan konsentrasi radioaktif digunakan alat ukur gamma ionization chamber (GIC)

model Atom Lab™IOOPIusDose Calibrator dan untuk pengukuran pH digunakan kertas pH

Universal dari E.Merek.

Untuk pemeriksaan kejemihan digunakan kaea pembesar dan dibantu dengan penerangan lampu

TL.

TATA KER.JA

1. Proses Penandaan

Larutan Nal31I dengan menggunakan syringe 3 ml diambil5-10 ml dengan aktivitas 100

- 200 mCi dan dimasukkan ke dalam gelas piala steril, ditambahkan 5 mg KI dan beberapa

tetes NaOH I N sehingga pH menjadi I I- I2, pengukuran pH dilakukan dengan kertas pH

Universal, lalu larutan tersebut diuapkan seeara hati-hati menggunakan hot plate Cimaree.

Setelah kering aktivitas Nal311 diukur dengan Dose Calibrator. Nal311 yang sudah kering

dilarutkan dengan 10 ml aseton sambil diaduk lalu dimasukkan ke dalam labu destilasi 50 ml

dan dibilas dua kali dengan aseton dari 10 ml sampai semua Na 1311larut dan terambil.

Setelah itu dimasukkan 3 ml larutao Lipiodol men&:,ouoakansyrringe 3 ml lalu larutan

tersebut diretluk dengan sistem pendingin air dan pengaduk magnet serta menggunakan

penangas paraflO selama 30 menit pada suhu 60-70 DC. Setelah 30 menit, pemanasan

dihentikan dan sistem pendingin dilepas lalu pelarut aseton yang masih tersisa diuapkan pada

suhu 60-70 °c diatas penangas sampai habis. Larutan l311-Lipodol pada bagian yang bening

diambil dengan menggunakan syringe dan jarum panjang lalu disaring dengan penyaring

bakteri 0,22 ~, penyaringan dilakukan di dalam glove box steril, lalu dimasukkan ke dalam

vial steril 10 ml dan diukur aktivitasnya dengan Dose Callibrator. Ditambahkan.3-5 ml

Lipiodol non aktif lalu dikoeok hingga homogen. Dengan menggunakan syringe 1 mt diambil

0,3 - 0,5 ml untuk pemeriksaan kualitas. Pemeriksaan kualitas meliputi konsentrasi

radioaktif, aktivitas total, kemumian radiokimia, kejemihan dan pH.[6]

2. Pemeriksaan Kemurnian Radiokimia

Dengan menggunakan syringe 1 ml dieuplik larutan l31I-Lipiodollalu ditotolkan pada

jarak 2 em dari tepi bawah sebagai titik nol pada fasa diam kertas Whatman 1 yang telah

17

Pcrtemuan I1miah Radioisotop, Radiofarmaka dan Siklotron 2010 ISSN : 2087-9652

dipotong dengan ukuran I em x 12 em dan ditandai setiap jarak 1 em laJu kertas Whatman

dikeringkan diudara. Bejana kromatografi diisi dengan larntan Metanol 75 % dan dibiarkan

dalam keadaan tertutup selama kurang lebih 10 menit agar dalam ruang bejana diperoleh

kesetimbangan uap fasa gerak, kemudian fasa diam digantungkan pada tutup bejana

kromatografi dan dicelupkan dalam fasa gerak pada posisi di bawah titik nol untuk proses

elusi sampai jarak migrasi fasa gerak mencapai ± 10 em. Kromatogram dikeringkan pada

suhu kamar dan selanjutnya kromatogram dipotong-potong sepanjang I cm dan masing­

masing dicacah dengan pencaeah gamma mini TeC II Nucleus model 600B. Setiap hasil

caeahan kromatogram dicatat.

Perhitungan :

% 1311-Lipiodol=

Caeahan pada Rf (0,0-0, 1)

--------- x 100 %

Total eacahan keseluruhan

3. Pemeriksaan pH

Cuplikan 1311-Lipiodolditeteskan pada kertas pH universal dan wama yang dihasilkan

dibandingkan terhadap wama standar.

4. Pemeriksaan Konsentrasi Radioaktif

Sebanyak 50 J.lLcuplikan 13JI_Lipiodoldimasukkan kedalam vial dan aktifitasnya diukur

dengan gamma ionization chamber (GIC), aktifitas dan waktu pengukuran dicatat. HasH

pengukuran dikali 5 akan didapatkan konsentrasi radioaktif dengan satuan mCi/ml.

5. Pemeriksaan visual

Pemeriksaan meliputi kejernihan dan wama dilakukan dengan bantuan kaca pembesar

dan sediaan dilihat di bawah lampu TL dengan latar belakang wama putih.

HASIL DAN PEMBAHASAN

Pada reaksi penandaan lipiodol dengan Nal3ll, harns dilakukan pada kondisi pelarut yang

sarna agar reaksi dapat terjadi. Lipiodol bersifat seperti minyak, sedangkan Na 131I berupa larutan

air, oleh karena itu larutan Na1311harus diuapkan airnya, kemudian dilarutkan dengan pelarut

organik yang dapat melarutkan baik lipiodol maupun Na1311seperi aseton. Penguapan larutan

Nal31I harus dilakukan pada pH basa antaraIO-II, karena pada pH asam akan teIjadi gas e yang

ukan menguap pada saat pemanasan. Pada saat penguapan ditambahkan KI yang berfungsi

'ichagai pembawa "carrier" lodium-131 sehingga memudahkan pada saat pelarutan dengan

18

Pertemuan Ilmiah Radioisotop, Radiofarmaka dan Siklotron 2010 ISSN : 2087-9652

CIG.r.IGucoUI

aseton. Reaksi penandaan berlangsung pada saat refluk pada suhu antara 60°C-70°C selama

kurang lebih 30 menit dan pada saat itulah terjadi tumbukan antara lodium yang terdapat pada

lipodol dengan 1311 radioaktif sehinga terjadi reaksi pertukaran isotop dan dihasiIkan 131]_

Lipiodol. Struktur kimia Lipiodol dapat dilihat seperti pada gambar 1 dibawah ini :

L tp indo!

Gambar I. Struktur Lipiodol

Grafik di bawah ini menunjukkan hasil pemeriksaan kemurnian radiokimia yang dilakukan

terhadap larutan Na13l] dan larutan 1311-Lipiodol.

Kemurnian Radiokimia 1311

159709 1\

89M9 I \119709 I99709

79709 I \

59709 \39709 c J197091 .

~2'9-1 I') -$ -~ ~ ~--~ .c._. .. ..,

~ 0 2 4 6 8 W U.. __.......• _ ._._ •. on_._ _._~ara.!<_~ig~~~ .. ~u .. ._. . .__ __ i

Gambar 2. : Pola kromatogram 1311.

Dari gambar 2 diketahui bahwa uji kemurnian radiokimia Nal3l] menggunakan Kromatografi

Lapis Tipis dengan fase diam kertas Whatman I dan fase gerak Metanol 75 % diperoleh

kromatogram satu puncak dengan retention factor (RF) = 0,9 - 1 sehingga dapat disimpulkan

bahwa bahan baku radioaktif 1311 murni dalam bentuk radiokimia Na1311.

19

Pertemuan Ilmiah Radioisotop, Radiofarmaka dan Siklotron 2010

Kemurnian Radiokimia 131-1Lipiodol

ISSN : 2087-9652

Ct\I

.z:.cout\IU,

,,IIi

!II!l.__..

1200000

1000000j j\800000 .!

600000 .!I400000 i ~

20000~ L~ ~~_~~ __$'1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Jarak Migrasi

Gambar 3. : Pola kromatogram 13lI_Lipiodol

Uji kemumian radiokimia I31I-Lipiodol hasil penandaan telah dilakukan menggunakan

Kromatografi Lapis Tipis dengan fasa diam kertas Whatman I dan fase gerak Metanol 75 %.

Dari gambar 3 diketahui radiokromatogram I31I-Lipiodol terdapat satu poocak dengan RF sekitar

0,0-0,1. Pada gambar tersebut juga tidak terlihat puncak pengotor Iodium-I31 bebas pada RF

0,9-1. Hal ini menunjukkan bahwa penandaan Lipiodol dengan radioisotop Iodium-I31 melalui

proses pertukaran isotop Iodium non radioaktif diganti dengan Iodium-BI radioaktif telah

berhasil dilakukan dengan tingkat kemumian tinggi.

Tabel 1. Data hasil pengujian larutan I3II-Lipiodol yang telah dibuat :

No. No. BatchKonst.IAktivitas KemurnianpHVisual

Radioaktif

TotalRadiokimia

mCilml

%I.

Lip-I-00I-L16-9816,1756,60 mCi/3,5 ml95,346Jemih

2.

Lip-I-004-H02-9917,7553,33 mCi/4,1 ml98,815,5Jemih

3.

. Lip-I-005-K23-9921,0532,34 mCi/l,5 ml96,196Jemih

4.

Lip-I-00I-E12-0014,4531,21 mCi/2,2 ml97,795,5Jemih

5.

Lip-I-002-G 17-0021,1242,96 mCi/2,1 ml97,066Jemih

6.

Lip-I-00I-A30-0121,8835,82 mCi/l,5 ml96,296Jemih

7.

Lip-I-00I-EI6-0217,0971,69 mCi/4,1 ml95,956Jemih

Pada tabel 1 dapat dilihat data-data hasil penandaan I31I-Lipiodol meliputi konsentrasi

rndioaktif, aktivitas total, kemurnian radiokimia, pH dan pengamatan visual. Data tersebut adalah

proses pembuatan 13II-Lipiodol mulai tahun 1998 sampai taboo 2002. Dan data tersebut

20

Pertemuan Ilmiah Radioisotop, Radiofarmaka dan Siklotron 2010 ISSN : 2087-9652

diketabui bahwa konsentrasi radioaktif 13lI_Lipiodol antara 14-21 mCi/ml, volume total antara

1,5 ml sampai 4,1 ml, pH 5,5 sampai 6, dan secara visual larutan tampak jemih dengan

kemumian radiokimia antara 95,51 sampai 98,81 %.

131-1 Lipiodol·

% kemurnianradiokimia

IiiI!L. .._

100

99

98

97

96

9S

94

93

1 2 3 4

Nomor Batch

5 6 7

Gambar 4.: Grafik Kemumian Radiokimia 13II-Lipiodol yang telah dibuat.

Dari gambar 4 diketahui bahwa proses pembuatan 13II-Lipiodol yang telah dibuat sejak

tahun 1998 sampai tahun 20,92 untuk memenuhi permintaan dari rumah sakit dan diperoleh

kemumian radiokimia 95,5 % sampai 98,8 %. Kemumian radiokimia tertinggi diperoleh pada

batch 2 dan 4, hat ini karena penandaan dilakukan pada pH 5,5 sedangkan batch yang lain proses

penandaan dilakukan pada pH 6.

KESIMPULAN

Pembuatan sediaan radiofarmaka 13II-Lipiodol telah berhasil dilakukan melalui

pcrtukaran isotop antara Iodium non radioaktif diganti dengan Iodium- 131 radioaktif pada

kondisi pH 5,5 samapi 6 dengan basil kemumian radiokimia 95% sampai 98,8 %, konsentrasi

md ioaktif antara 14-21 mCi/ml dengan tampak visua11arutan jemih. Kondisi proses pada pH 5,5

IIIcmberikan basil kemumian radiokimia yang lebib tinggi dibanding pH 6. Semua batch telah

tIIcmenuhi syarat untuk digunakan sebagai sediaan radiofarmaka uotuk digunakan di rumab

II/tk it.

21

Pertemuan I1miah Radioisotop, Radiofannaka dan Siklotron 2010 ISSN : 2087-9652

UCAPAN TERIMAKASIH

Kami mengucapkan terimakasih kepada Ir. Suhandar selaku Kepala Bidang Sarana

Penunjang dan Proses, Dr. Pramlin Gunawan dari Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.,

Maskur S.ST. dan seluruh rekan di Sub Proses yang telah banyak membantu dalam penyusunan

makalah

DAFfAR PUST AKA

I. PRAMLIM GUNAWAN, Peran Lipodol-113I pada TAE Hepatoma., Laporan

Pendahuluan, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta I995, hal. I

2. CHUANG VP, The Liver, Interventional Vascular Techniques, Radiology Imaging

Intervention ed by Juan M. Taveras Vol.IV 1986; ch 64: hal. 8.

3. GREINGER RA., ALLISON DJ. Interventional Vascular Techniqes. Diagnostic Radiology,

American Texbook ofImaging Vol. III 1986: hal. 2145.

4. CHUANG VP, The Liver, Interventional Vascular Techniques, Radiology Imaging

Intervention ed by Juan M. Taveras VoJ.IV 1986; ch 64 : hal. 6.

5. GUANG.J.L., WANG A., WELy.y., LIU.W.Y., Preparation of 13tl_Lipiodol as a Hepatoma

Therapetic Agent, Journal Application Radiatiaon Isotope. Vol 43, No. 12p. Hal. 1429. 1992

, Pergamon Press.

6. GUANG.J.L., WANG A., WEI.y.y., LIU.W.Y., Preparation of t3tl_Lipiodol as a Hepatoma

Therapetic Agent, Journal Application Radiatiaon Isotope. Vol 43, No. 12p. Hal. 1431­

1435. 1992, Pergamon Press.

22