Hydrogels dalam pemberian obat: kemajuan dan tantangan

1. introTelah ada kemajuan yang cukup besar dalam beberapa tahun terakhir dalam mengatasi keterbatasan farmakologi klinis dan hydrogels untuk aplikasi pengiriman obat tetapi tetap tantangan besar. Di sini kita membahas kemajuan-kemajuan terakhir dalam mengatasi tantangan ini, khususnya dalam hal secara efektif memberikan hydrogels di dalam tubuh tanpa implantasi, memperpanjang kinetika rilis narkoba dari hydrogels, dan memperluas sifat obat-obatan yang dapat disampaikan dengan menggunakan pendekatan berbasis hydrogel.Hydrogels adalah jaringan tiga dimensi, polietilena larut dalam air polimer. Hydrogels dapat dibuat dari hampir semua larut dalam air polimer, mencakup berbagai macam komposisi kimia dan sifat fisik massal. Selain itu, hydrogels dapat dirumuskan dalam berbagai bentuk fisik, termasuk lembaran, mikropartikles, partikel nano, Coating, dan film. Sebagai hasilnya, hydrogels biasanya digunakan dalam praktek klinis dan obat-obatan eksperimental untuk berbagai macam aplikasi, termasuk jaringan teknik dan pengobatan regeneratif [1], diagnostik [2], selular Imobilisasi [3], pemisahan biomolekul atau sel [4], dan bahan-bahan penghalang untuk mengatur biologis pelekatan [5]. Sifat fisik unik hydrogels telah memicu minat khusus dalam penggunaannya dalam aplikasi pengiriman obat. Struktur yang sangat berpori mereka dapat dengan mudah disetel dengan mengendalikan kepadatan Cross-link dalam matriks gel dan afinitas hydrogels lingkungan berair di mana mereka bengkak. Porositas mereka juga memungkinkan pemuatan obat ke dalam matriks gel dan rilis berikutnya obat pada tingkat yang bergantung pada koefisien difusi molekul kecil atau makromolekul melalui jaringan gel. Memang, manfaat dari hydrogels untuk pemberian obat mungkin sebagian besar pharmacokinetic e khusus yang formulasi depot yang diciptakan dari yang obat perlahan-lahan elute, menjaga daerah konsentrasi tinggi obat di jaringan sekitarnya selama jangka, meskipun mereka dapat juga digunakan untuk pengiriman sistemik. Hydrogels juga umumnya sangat biokompatibel, sebagaimana tercermin dalam penggunaannya sukses dalam peritoneum [6] dan situs lainnya di vivo. Biokompatibilitas dipromosikan oleh kandungan air yang tinggi hydrogels dan persamaan physiochemical hydrogels untuk matriks ekstraseluler asli, kedua komposisinya (terutama dalam hal hydrogels karbohidrat berbasis) dan mekanis. Biodegradability atau pembubaran harus dirancang ke hydrogels melalui enzimatik, hidrolitik, atau lingkungan (misalnya pH, suhu, atau medan listrik) jalur; Namun, degradasi tidak selalu diinginkan tergantung pada skala waktu dan lokasi perangkat pengiriman obat. Hydrogels juga relatif deformable dan dapat menyesuaikan diri dengan bentuk permukaan yang mereka diterapkan. Dalam konteks kedua, muco - atau bioadhesive sifat hydrogels beberapa dapat menguntungkan dalam dahulu melumpuhkan mereka di situs aplikasi atau menerapkannya pada permukaan yang tidak horisontal.Meskipun properti menguntungkan ini banyak, hydrogels juga memiliki beberapa keterbatasan. Kekuatan tarik rendah hydrogels banyak membatasi penggunaannya dalam aplikasi beban-bantalan dan dapat mengakibatkan prematur pembubaran atau aliran berjarak hydrogel dari situs lokal ditargetkan. Keterbatasan ini mungkin tidak penting dalam banyak aplikasi khas obat pengiriman (misalnya subkutan injeksi). Lebih penting, mungkin, adalah masalah berkaitan dengan sifat-sifat pengiriman obat hydrogels. Kuantitas dan keseragaman obat loading ke hydrogels mungkin terbatas, terutama dalam hal obat-obatan hidrofobik. Air yang tinggi konten dan besar pori-pori ukuran hydrogels paling sering mengakibatkan obat relatif cepat rilis, selama beberapa jam untuk beberapa hari. Kemudahan dalam aplikasi juga bisa bermasalah; Meskipun beberapa hydrogels cukup deformable harus disuntikkan, banyak yang tidak, sehingga perlu implant bedah. Setiap dari isu-isu ini secara signifikan membatasi penggunaan terapi obat berbasis hydrogel pengiriman di klinik.Dalam tinjauan ini, kita fokus pada perkembangan terakhir yang mengatasi tiga isu-isu kunci secara klinis relevan mengenai penggunaan hydrogels untuk pemberian obat: memfasilitasi aplikasi di vivo obat-eluting hydrogels, memperpanjang durasi mereka rilis obat, dan memperluas berbagai obat-obatan yang mereka secara efektif menyampaikan.2. Meningkatkan pengiriman hydrogelsHydrogels yang digunakan dalam pemberian obat biasanya dibentuk di luar tubuh dan diresapi dengan obat-obatan sebelum penempatan hydrogeledrug kompleks dalam tubuh. Berbagai macam pembentukan ikatan Hotel strategi pertautan di peta silang dapat digunakan, termasuk UV photopolymerization dan berbagai teknik cross-linking kimia. Metode tersebut cross-linking berguna hanya jika beracun reagen dapat benar-benar dihapus sebelum hydrogel implantasi, yang mungkin akan sulit untuk mencapai tanpa juga pencucian dimuat obat dari hydrogel. Kelemahan utama dari pendekatan tersebut adalah bahwa materi preformed harus ditanamkan, karena sebagian besar hydrogels memiliki dimensi didefinisikan dan elastisitas sering tinggi umumnya termasuk ekstrusi mereka melalui jarum. Masalah kedua kadang-kadang dapat dielakkan dengan membuat gel preformed menjadi mikro - atau partikel nano. Dalam beberapa aplikasi, hydrogels dapat juga dibentuk di situ (yaitu di vivo), meskipun kita kemudian harus mempertimbangkan potensi risiko eksposur UV iradiasi (dan kebutuhan untuk peralatan tambahan) atau untuk pembentukan ikatan Hotel kimia pertautan di peta silang.Sebagai alternatif, terkait silang linier polimer dapat digunakan sebagai obat pengiriman kendaraan. Secara umum, tingkat obat rilis dari matriks polimer linear berbanding terbalik dengan kekentalan minyak [7]. Namun, ini mungkin sulit atau tidak mungkin untuk membubarkan polymer(s) kepentingan yang tinggi konsentrasi cukup untuk mengontrol tingkat obat rilis pada tingkat yang diinginkan. Bahkan jika hal itu mungkin, stres hasil bahan yang dihasilkan mungkin begitu tinggi bahwa injeksi mustahil, atau viskositas mungkin begitu tinggi bahwa resistensi mengalir dalam perangkat ekstrusi sempit dan/atau panjang (jarum, laparoskop) mahal, seperti yang dijelaskan oleh Poiseuille persamaan. Selain itu, kecuali rantai larut dalam air polimer entah bagaimana polietilena, mereka membengkak dan kemudian dilarutkan dalam lingkungan di vivo berair, kadang-kadang dalam beberapa jam untuk sangat hidrofil polimer. Karena pertimbangan-pertimbangan ini, telah ada minat yang besar dalam formulasi yang menunjukkan sifat-sifat polimer linear solusi di luar tubuh (memungkinkan mudah injeksi) tetapi gel di situ dalam tubuh, memberikan obat lama rilis profil. Strategi cross-linking fisik dan kimia telah mengejar untuk mencapai gelation di situ.3. Memperluas efektivitas hydrogels untuk pemberian obatKadar air tinggi kebanyakan hydrogels biasanya mengakibatkan pelepasan yang relatif cepat dari obat-obatan dari matriks gel selama periode jam atau hari, terutama dalam hal obat-obatan hidrofil yang hydrogel pengiriman biasanya diterapkan. Profil rilis ini jauh lebih pendek daripada yang dapat dicapai dengan menggunakan mikrosfer atau perangkat makroskopik berdasarkan polimer hidrofobik lain (misalnya, PLGA). Sebagai tanggapan, berbagai strategi telah dieksplorasi untuk mengurangi pelepasan kadar obat dari hydrogels. Strategi ini dapat dikategorikan oleh dan/apakah mereka meningkatkan interaksi antara obat dan matriks hydrogel atau meningkatkan penghalang sebaran obat rilis dari hydrogel.4. Memperluas jangkauan obat-obatan yang setuju untuk hydrogel berbasis pengirimanKlasik, hydrogels telah digunakan untuk memberikan obat-obatan hidrofil, molekul kecil yang memiliki tinggi solubilities yang baik, matriks hidrofil hydrogel dan berair pelarut pembengkakan hydrogel. Dalam kasus ini, relatif sederhana untuk memuat kuantitas tinggi obat ke hydrogel bengkak dengan sederhana partisi dari larutan berair terkonsentrasi obat dan kemudian melepaskan payload hidrofil obat ke dalam lingkungan yang berair. Namun, proses ini relatif tidak efisien dalam hal besar makromolekul obat (misalnya protein, asam nukleat, dll) yang memiliki sebaran keterbatasan mereka partisi ke fase hydrogel atau obat-obatan hidrofobik yang hemat larut dalam air dan fasa hydrogel. Kedua kelas obat, namun, menjadi semakin penting klinis sebagai akibat dari peningkatan pemahaman mengenai dasar molekul penyakit dan aplikasi lebih sering desain molekul pendekatan untuk desain molekul kecil obat. Penyerapan obat makromolekul biasanya dibatasi oleh difusi payload makromolekul obat melalui jaringan hydrogel dan dengan demikian dapat diatasi setidaknya sebagian dengan teknik ukuran pori-pori hydrogels, seperti yang dijelaskan dalam bagian 3.2. Pengiriman berbasis hydrogel hidrofobik obat adalah dalam banyak hal masalah lebih sulit diberikan ketidakcocokan melekat hidrofil hydrogel jaringan dan hidrofobik obat. Dengan demikian, masalahnya pemberian obat hidrofobik dua kali lipat: bagaimana untuk memuat hidrofobik obat ke dalam matriks gel dan, sekali hadir, bagaimana secara efektif melepaskan obat ke lingkungan berair gel.Berbagai strategi yang telah digunakan untuk memperbaiki hidrofobik obat ke hydrogels. Salah satu pendekatan yang sederhana adalah untuk membentuk dispersi molekul yang solid dari obat larut, mengeksploitasi meningkatkan kelarutan banyak hidrofobik senyawa dalam keadaan tak berbentuk daripada kristal [122]. Dengan strategi ini, obat-obatan dimuat ke hydrogels dalam pelarut yang sesuai dan mengikat kuat rantai polimer di hydrogel melalui hidrogen ikatan interaksi, mencegah kristalisasi ulang obat ketika hydrogels terkena air dan meningkatkan pelepasan hidrofobik obat. Namun, obat kristalisasi ulang biasanya terjadi dari waktu ke waktu, membatasi penggunaan komersial dispersi molekul yang padat. Salah satu strategi hydrogel komposit yang diuraikan dalam bagian 3.2.3 dapat berguna untuk pengiriman hidrofobik obat. Namun, sistem tersebut dapat menjadi kompleks untuk memalsukan dan memberikan. Sebaliknya, berbagai strategi untuk memperkenalkan hidrofobik domain secara langsung ke jaringan sebaliknya hidrofil hydrogel telah diijinkan perbaikan yang signifikan di pemuatan hidrofobik obat. Strategi dasar ini UML diilustrasikan pada gambar 12 dan ditinjau di bawah ini.5. Kesimpulan dan perspektif masa depanKemajuan yang signifikan telah dibuat dalam meningkatkan sifat hydrogels yang digunakan untuk pengiriman obat dan memperluas jangkauan obat dan kinetika yang dapat dicapai dengan menggunakan kendaraan berbasis hydrogel pengiriman. Namun, beberapa tantangan tetap untuk meningkatkan penerapan klinis hydrogels untuk pemberian obat.Satu set tantangan utama yang berhubungan dengan meningkatkan kemudahan penggunaan klinikal. Merancang gelators fisik yang gel pada konsentrasi polimer yang lebih rendah dan pada suhu gelation yang lebih tepat akan mengurangi risiko gelation dini dalam jarum setelah injeksi. Demikian pula, untuk polietilena berikatan kovalen dengan hydrogels, pengembangan lebih lanjut strategi untuk melepaskan cross-linker dalam cara yang dipicu di dalam tubuh akan meminimalkan risiko jarum suntik menyumbat, meningkatkan lokalisasi rilis cross-linker untuk meminimalkan toksisitas di vivo dan mengaktifkan pencampuran prekursor gel kimiawi reaktif dalam spuit tunggal, menghilangkan kebutuhan untuk double-barreled jarum suntik. Perbaikan dalam domain ini juga dapat dicapai dengan mengembangkan sistem aplikator yang lebih baik untuk hydrogels. Penerapan strategi secara fisikokimia baru (atau kombinasi dari teknik-teknik yang ada cross-linking) untuk mengendalikan tidak hanya proses gelation, tetapi juga interaksi antara gel dan jaringan asli akan memperluas utilitas suntik hydrogels untuk pemberian obat dan tissue engineering - berdasarkan aplikasi.Juga ada tantangan terus-menerus dalam memperluas jenis kinetik rilis profil yang dapat dicapai dengan menggunakan hydrogels. Memperpanjang durasi rilis akan berguna dalam banyak aplikasi dan dapat memungkinkan hydrogels untuk menggantikan hidrofobik sistem untuk jangka panjang rilis aplikasi. Ini akan menguntungkan karena biokompatibilitas lebih baik hydrogels. Pengembangan sistem berbasis hydrogel mana laju pemberian obat dapat dengan mudah termodulasi oneoff dari waktu ke waktu juga bisa bermanfaat untuk aplikasi yang memerlukan berbagai dosis obat dari waktu ke waktu (misalnya pengiriman insulin atau analgesik). Hydrogels dengan berbagai degradasi profil dan/atau lingkungan responsif segmen dapat membantu untuk mengatasi masalah ini kinetik.Ada kebutuhan untuk terus perbaikan dalam pengiriman tidak hanya hidrofobik molekul, tetapi juga pengiriman molekul-molekul yang lebih sensitif seperti protein, antibodi atau asam nukleat yang mudah dapat dinonaktifkan atau dilipat oleh interaksi dengan hydrogel pengiriman kendaraan. Ini adalah masalah tertentu dengan hydrogels cross-linking di situ, di mana domain hidrofobik terbentuk dalam polimer termal, secara fisik gelling atau kimia Gugus fungsional yang digunakan untuk membentuk gelling berikatan kovalen dengan hydrogels secara signifikan dapat mempengaruhi aktivitas biologis biomolecule terperangkap. Pra-enkapsulasi atau kompleksasi biomolekul sebelum pembentukan situ-hydrogel dapat membantu untuk mengatasi masalah ini.Kemajuan pada salah satu atau semua tantangan ini akan memperluas potensi pemberian obat berbasis hydrogel berhasil memberikan generasi berikutnya dari obat-obatan yang dirancang pada tingkat yang diinginkan dan lokasi dalam tubuh. Selain itu, ada banyak luas dan ceruk aplikasi tidak tercakup dalam ulasan ini terdapat banyak ruang untuk kemajuan. Seperti banyak cabang pemberian obat, sangat mungkin bahwa konvergensi penggabungan dari sekali berbeda bidang ilmu e akan membimbing masa depan pengembangan obat-eluting hydrogel desain.

Pendekatan yang paling umum untuk menghasilkan hidrofobik domain dalam hidrogel adalah kopolimerisasi dengan hidrofobik Komonomer, memperkenalkan hidrofobik didistribusikan statistic situs dalam jaringan. Strategi ini memperkenalkan situs mengikat untuk obat hidrofobik dan mengembun missal dimensi gel, mengurangi ukuran pori rata-rata dan memperlambat difusi terbatas rilis. Dalam satu pendekatan, n-(met) -ester akrilat dari berbagai panjang rantai dikopolimerisasi dengan komonomer vinil, sering bersamaan dengan degradable cross-linker (misalnya azobenzenes [123]), untuk mencapai hidrofobik yang modifikasi. Misalnya, kopolimerisasi akrilik asam-2-etilheksil ester dalam hidrogel berbasis asam metakrilat meningkatkan pemuatan p-hidroksianisol dan meluas rilis dari hidrogel independen pH [124]. Fluorinecontaining polimer juga dapat diterapkan sebagai hidrofobik yang pengubah. Misalnya, gel kopolimer N, N-dimethacrylamide dan 2 - (n-etil-perfluorooctanesulfonamido) etil acrylate memperpanjang pelepasan antihistamin ocular pheniramine maleat [125]. macromonomers hidrofobik juga dapat dimasukkan ke dalam hidrogel. Sebagai contoh, kopolimer dari alil-difungsikan dekstran dan poli (laktida) diakrilat macromonomer meningkat indometasin pemuatan dan bisa mengendalikan laju pelepasan indometasin sesuai dengan tingkat poli (laktida) degradasi [126]. Bergantian, jaringan hidrogel dapat dimodifikasi untuk menghasilkan domain hidrofobik dengan lebih terlokalisasi dan terkendali distribusi. Rantai samping hidrofobik dapat dicangkokkan ke prekursor polimer yang dapat merakit diri untuk membentuk hidrofobik domain dalam jaringan hidrogel massal dan mengikat hidrofobik obat, pendekatan ini telah ditunjukkan dengan oktil-dimodifikasi carboxymethylpullulan [128]. Semi-yang saling jaringan juga dapat dibuat dengan penjebakan yang sebagian fase hidrogel hidrofobik (yaitu PEGePCL diakrilat macromer) dalam prekursor hidrogel hidrofilik (hidroksipropil guar gum), meningkatkan sifat mekanik hidrogel sementara memperpanjang pelepasan bovine serum albumin [129]. Demikian pula, jebakan poli (etil akrilat) di poli difungsikan (N-isopropylacrylamide) matriks melambat pelepasan daidzein dan secara signifikan memoderasi burst release obat biasanya diamati dari PNIPAM matriks [130].1 . Calls on the government to work together to carry out the development of hydrogels which if the researchers then look for experts in the field of materials research hydrogel material .2 . Finding out what are the ingredients for the development of hydrogels made by the researchers then mix raw materials that will yield effective hydrogel .3 . Performed experiments on a concoction that was made that the hydrogel to the community and survey what people on the development of hydrogels .4 . Working with plant medicines by making the hydrogel as a variant of their medicines . It is considered as an effective way in the distribution of these hydrogels .5 . Advertise in the mass media , both print and electronic , so people know this idea , that of hydrogels as a substitute for chemical ingredients in medicines .6 . Inviting NGOs participate in the implementation of the idea . Thus , NGOs can use their influence to oversee the implementation of ideas and assist in smoking urge people to consume these hydrogels .7 . Doing marketing and calls on the government to promote how the hydrogel to the body and what are the functions and benefits of the hydrogel .8 . Working closely with community leaders to conduct seminars about the dangers of chemical-based medicines and explain the benefits of hydrogel directly to the public .