HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi...

17
TESIS HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN HISTOPATOLOGI PADA PENDERITA KANKER KOLOREKTAL METASTASIS DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH DENPASAR BALI MUHAMMAD ROBBY CAHYADI PROGRAM PASCA SARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016

Transcript of HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi...

Page 1: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

TESIS

HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN

HISTOPATOLOGI PADA PENDERITA KANKER

KOLOREKTAL METASTASIS

DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH

DENPASAR BALI

MUHAMMAD ROBBY CAHYADI

PROGRAM PASCA SARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2016

Page 2: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

TESIS

HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN

HISTOPATOLOGI PADA PENDERITA KANKER

KOLOREKTAL METASTASIS

DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH

DENPASAR BALI

MUHAMMAD ROBBY CAHYADI

NIM 1014028201

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCA SARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2016

Page 3: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN

HISTOPATOLOGI PADA PENDERITA KANKER

KOLOREKTAL METASTASIS

DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH

DENPASAR BALI

Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister

pada Program Master, Program Studi Ilmu Biomedik,

Program Pascasarjana Universitas Udayana

MUHAMMAD ROBBY CAHYADI

NIM 1014028201

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCA SARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

2016

Page 4: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

Lembar Pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL 31 Maret 2016

Pembimbing I, Pembimbing II,

dr. I Made Mulyawan, SpB-KBD Dr. dr. I Ketut Sudartana, SpB-KBD

NIP 1971111112000121003 NIP 196005151988021001

Mengetahui,

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direkur

Program Pascasarjana Program Pascasarjana

Universitas Udayana, Universitas Udayana,

Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K)

NIP 195805211985031002 NIP 195902151985102001

Page 5: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

Tesis ini Telah Diuji pada

Tanggal.......

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor

Universitas Udayana, No :................., Tanggal..............

Penguji :

1. dr. I Made Mulyawan, SpB-KBD

2. Dr. dr. I Ketut Sudartana, SpB-KBD

3. dr. I.B Darmaputra, SpB-KBD

4. Dr. dr. A.A. Gde Oka, Sp.U

5. Dr. dr. I Ketut Putu Yasa, SpBTKV

Page 6: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan

Allah SWT karena hanya atas karunia- Nya, tesis ini dapat diselesaikan.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih

yang sebesar-besarnya kepada dr. I Made Mulyawan, SpB-KBD sebagai

pembimbing I yang dengan penuh perhatian telah memberikan dorongan,

semangat, bimbingan dan saran selama penulis mengikuti pendidikan di program

studi Ilmu Bedah-Pascasarjana, khususnya dalam menyelesaikan tesis ini. Terima

kasih sebesar-besarnya pula penulis sampaikan kepada Dr. dr. I Ketut Sudartana,

SpB-KBD sebagai pembimbing II yang dengan penuh perhatian dan kesabaran

telah memberikan bimbingan dan saran kepada penulis.

Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor universitas Udayana Prof.

Dr. dr Ketut Suastika, Sp.PD. KEMD atas kesempatan dan fasilitas yang

diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan

Program Studi Ilmu Bedah dan Program Studi Ilmu Biomedik di Universitas

Udayana. Ucapan terima kasih ini juga ditujukan kepada Direktur Program

Pascasarjana yang dijabat oleh Prof. Dr. dr. A.A Raka Sudewi, Sp.S (K) atas

kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program

Studi Ilmu Bedah dan Program Studi Ilmu Biomedik pada Program Pascasarjana

Universitas Udayana. Tidak lupa pula penulis ucapkan terima kasih kepada Prof.

Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT (K), M.Kes, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas

Udayan atas ijin yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan

Program Pascasarjana. Pada kesempatan ini, penulis juga menyampaikan rasa

terima kasih kepada dr. I Ketut Wiargitha, Sp.B(K)Trauma, FINACS, ketua

Program Studi Ilmu Bedah dan Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna, M.Sc, Sp.GK,

ketua Program Studi Ilmu Biomedik. Ucapan terima kasih penulis sampaikan pula

kepada penguji tesis, yaitu dr. I.B Darmaputra, SpB-KBD, Dr. dr. A.A Gde Oka,

Sp.U dan Dr. dr. I Ketut Putu Yasa, SpBTKV, yang telah memberikan masukan,

saran, sanggahan dan koreksi sehingga tesis ini dapat terwujud seperti ini. Ucapan

terima kasih juga penulis sampaikan kepada Direktur Rumah Sakit Umum Pusat

Sanglah Denpasar, dr. Anak Ayu Saraswati, M.Kes, yang telah memberikan

Page 7: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

kesempatan untuk melakukan pendidikan dan penelitian di Rumah Sakit Umum

Pusat Sanglah Denpasar.

Pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih yang tulus

disertai penghargaan kepada seluruh guru-guru yang telah membimbing penulis,

mulai dari sekolah dasar sampai perguruan tinggi. Juga penulis ucapkan terima

kasih kepada Almarhum Ayah tercinta Ir. H. Abdul Chamid, M.M dan ibu

tersayang Hj. Sudarwati yang telah mengasuh dan membesarkan penulis sehingga

menjadi orang yang berguna. Ucapan terima kasih juga disampaikan kepada ayah

mertua Drs. H. Agus Suharsono, M.M dan ibu mertua Hj Rohmulyati, S.Sos yang

telah memberikan dorongan dan semangat dalam menyelesaikan tesis ini. Tidak

lupa penulis ucapkan terima kasih kepada adik-adikku dr. Aulia Rizky Noviyanti,

dr. Muhammad Dhanny Irawan dan Satya fitriansyah, S.Ked. Terakhir dan paling

utama, penulis sampaikan terima kasih kepada isteri tercinta dr. Dewi Hariyati

yang dengan penuh pengorbanan dan kasih sayang memberikan semangat dan

dukungan tanpa henti kepada penulis untuk menyelesaikan tesis ini.

Semoga Allah SWT selalu melimpahkan rahmat dan karunia-Nya kepada

semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini, serta

kepada penulis sekeluarga.

Page 8: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

ABSTRAK

HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN HISTOPATOLOGI PADA PENDERITA KANKER KOLOREKTAL METASTASIS

DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH DENPASAR BALI

.

Latar Belakang : Kanker Kolorektal (KKR) adalah salah satu penyebab kematian akibat kanker. KKR merupakan masalah kesehatan utama di Indonesia karena semakin banyaknya penderita usia produktif yang menderita KKR. Telah diketahui secara luas bahwa terjadinya KKR adalah akibat progresifitas suatu adenoma menjadi karsinoma. Mutasi pada gen KRAS merupakan awal terjadinya karsinogenesis KKR dimana terjadi perubahan adenoma menjadi karsinoma.

Metode : Penelitian ini merupakan suatu penelitian observasional analitik dengan rancangan yang digunakan adalah cross sectional. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui hubungan All RAS (KRAS dan NRAS) dengan jenis Histopatologi pada penderita KKR metastasis.

Hasil : Dari penelitian yang dilakukan sejak januari 2015 hingga januari 2016 di RSUP Sanglah Denpasar, Bali didapatkan 25 sampel dengan deskripsi gambaran usia min-max 32-70 tahun. rerata 48,84 9,6 tahun. Karakteristik jenis kelamin laki-laki:perempuan 60%:40%. Lokasi tumor paling sering di Rektum (68%). Gambaran histopatologi paling banyak Adenocarcinoma (92%) dengan derajat diferensiasi well:Moderate:poor diff 52%:40%:12%. Pada gambaran KRAS wild Type: Mutation codon 12: Mutation Codon 13 (48%:40%:12%). NRAS 100% Wild Type. Nilai analisa hubungan mutasi KRAS dengan Histopatologi (0,125), derajat diferensiasi (0,073), Lokasi Tumor (0,078), Jenis Kelamin (0,870), Usia (0,2412).

Kesimpulan : Tidak didapatkan hubungan yang signifikan antara gambaran

histopatologi, derajat diferensiasi, lokasi tumor, jenis kelamin dan usia dengan

mutasi KRAS.

Kata Kunci : Kanker Kolorektal (KKR), KRAS, NRAS, Histopatologi, Derajat diferensiasi, Lokasi Tumor, Jenis Kelamin, Usia.

Page 9: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

ABSTRACT

CORRELATION BETWEEN All RAS AND HISTOPATHOLOGICAL FEATURE In METASTATIC COLORECTAL CANCER PATIENTS In SANGLAH GENERAL HOSPITAL DENPASAR BALI.

Background : Colorectal Cancer (CRC) is one the most of mortality caused by cancer. CRC is main health problem in Indonesia because younger age was suffer. Worldwide known that CRC is progresifity of adenoma into Carcinoma. Mutational gen of KRAS is the begining of carcinogenesis where adenoma transform into carcinoma.

Method : This research is an analitic observational with cross sectional design. The aim of this research is to discover correlation between All RAS (KRAS and NRAS) with histopathological feature in metastaic CRC.

Result: We did research from januari 2015 until januari 2016 in Sanglah General Hospital Denpasar, Bali we get 25 samples with descript age min-max 32-70 with mean-SD 48,84±9,6 years. From sex characteristic male:female 60%:40%. The most common location in rectum (68%). Histopathological feature at most is adenocarcinoma (92%) with degree of differentiation well:moderate:poor differentiation 52%:40%:12%. In the description of mutational KRAS, Wild Type: Mutation Codon 12: Mutation codon 13 (48%:40%:12%). All NRAS found wild type. Analitical correlation value between mutational KRAS and histopathological feature (0,125); Degree differentiation (0,073); Tumor location (0,078); Sex (0,870); Age (0,2412).

Conclusion : There is no significant correlation between histopathological feature, degree differentiation, tumor location, sex and age with mutational of KRAS.

Keyword: Colorectal Cancer (CRC), KRAS, NRAS, Histopathology, Degree differentiation, Tumor locatin, Sex, Age.

Page 10: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

DAFTAR ISI

Halaman

SAMPUL DALAM .................................................................................................. i

PRASYARAT GELAR ........................................................................................... ii

LEMBAR PENGESAHAN ................................................................................... iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI ...................................................................... iv

UCAPAN TERIMA KASIH .................................................................................... v

ABSTRAK ............................................................................................................ vii

ABSTRACT ......................................................................................................... viii

DAFTAR ISI .......................................................................................................... ix

DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ xii

DAFTAR TABEL ................................................................................................ xiii

DAFTAR SINGKATAN ..................................................................................... xiv

DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ xvi

BAB I PENDAHULUAN ................................................................................. 1

1.1 Latar Belakang ............................................................................. 1

1.2 Rumusan Masalah ........................................................................ 3

1.3 Tujuan Penelitian ......................................................................... 4

1.3.1 Tujuan Umum .................................................................... 4

1.3.2 Tujuan Khusus .................................................................... 4

1.4 Manfaat Penelitian ....................................................................... 4

1.4.1 Manfaat Ilmiah ................................................................... 4

1.4.2 Manfaat Klinis ............................................................................ 5

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ........................................................................ 6

2.1 Epidemiologi Karsinoma kolorektal ............................................ 6

2.2 Patobiomolekuler Karsinoma Kolorektal .................................... 7

Page 11: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

2.3 Prognosis Kanker Kolorektal. ...................................................... 9

2.4 Pemeriksaan Kanker Kolorektal ................................................ 12

2.5 Stadium Kanker Kolorektal ....................................................... 14

2.6 Penatalaksanaan Kanker Kolorektal .......................................... 17

2.7 RAS dan Jalur sinyalnya ............................................................ 20

2.8 Ekspresi RAS pada KKR ........................................................... 22

2.9 Ekspresi EGFR dan Jalue sinyalnya .......................................... 27

2.10 EGFR dan RAS Onkogen ......................................................... 31

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESA

PENELITIAN...................................................................................... 35

3.1 Kerangka Berpikir ..................................................................... 35

3.2 Kerangka Konsep ....................................................................... 36

3.3 Hipotesis .................................................................................... 36

BAB IV METODOLOGI PENELITIAN .......................................................... 38

4.1 Desain Penelitian ....................................................................... 38

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian .................................................... 38

4.3 Penentuan sumber data .............................................................. 38

4.3.1 Populasi ............................................................................ 37

4.3.2 Sampel Penelitian ............................................................. 39

4.3.3 Kriteria Inklusi ................................................................. 39

4.3.4 Kriteria Eksklusi ............................................................... 39

4.3.5 Besar Sampel .................................................................... 39

4.3.6 Variabel Penelitian ........................................................... 40

4.3.7 Definisi Operasional Variabel .......................................... 40

4.4 Prosedur Penelitan ................................................................... 42

4.5 Alur Penelitian ......................................................................... 43

4.6 Analisis Data ........................................................................... 44

Page 12: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN ........................................................... 45

5.1 Analisis Statistik Deskriptif .......................................................... 45

5.2 Analisis Bivariabel ........................................................................ 46

5.3 Pembahasan ................................................................................... 50

BAB VI SIMPULAN DAN SARAN ................................................................ 55

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................ 57

Page 13: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Sebuah model genetik dari pembentukan tumor kolorektal ............. 7

Gambar 2.2 Aktivasi K-RAS ........................................................................... 19

Gambar 2.3 K-RAS diaktifkan oleh guanosin diphosphat (GDP) menjadi

guanosin triphosphate (GTP) ........................................................... 20

Gambar 2.4 Sebuah kaskade transduksi sinyal yang diprakarsai oleh

bentuk aktif KRAS .......................................................................... 21

Gambar 2.5 Aktivasi RAS Cascade ................................................................. 22

Gambar 2.6 Sinyal EGFR dan interaksi KRAS/BRAF ........................................ 29

Gambar 2.7 Kaskade EGFR dan transduksi sinyal RAS termodulasi ................ 30

Gambar 3.1 Kerangka konsep penelitian ........................................................... 35

Page 14: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Rekomendasi screening untuk kanker kolorektal sporadic .................. 13

Tabel 2.2 Kategori Tumor Primer (T), Kelenjar limfa Regional (N), Metastasis

Jauh (M) dan Residual Tumor (R) ....................................................... 14

Tabel 2.3 Perbandingan klasifikasi AJCC/ UICC Cancer staging Dukes dan MAC

(modified Astler-Coller) dan angka kelangsungan hidup 5 tahun (%) . 15

Tabel 2.4 Klasifikasi histopatologi karsinoma kolorektal menurut World Health

Organization .......................................................................................... 16

Tabel 2.5 Grading Karsinoma Kolorektal dan kekuatan prognosis ....................... 16

Tabel 5.1 Gambaran Karakteristik Subjek Penelitian ........................................... 44

Tabel 5.2 Gambaran Hasil Penilaian Variabel Penelitian ...................................... 45

Tabel 5.3 Hasil Analisis Hubungan Mutasi KRAS dengan Gambaran

Histopatologi ......................................................................................... 46

Tabel 5.4 Hasil Analisa Hubungan Mutasi KRAS dengan Derajat Diferensiasi ... 47

Tabel 5.5 Hasil Analisa Hubungan Mutasi KRAS dengan Lokasi Tumor ............ 47

Tabel 5.6 Hasil Analisa Hubungan Mutasi KRAS dengan Jenis Kelamin ............ 48

Tabel 5.7 Hasil Analisa Hubungan Mutasi KRAS dengan Usia ............................ 49

Page 15: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

DAFTAR SINGKATAN

ACC Aberrant Crypt Foci

AJCC American Joint Committee on Cancer Staging and

End Result Reporting

APC Adenomatous Polyposis Coli

APC Adenomatous Polyposis is Coll Gene

CEA Carcino Embrionic Antigen

CIN Chromosomal Instability

DCC Deleted in Colon Cancer Gene

EGFR Epidermal growth faktor receptor

FAP Familial Adenomatous Polyposis

HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

HRAS Harvey Rat Sarcoma Viral oncogene

KKR Kanker Kolorektal

KRAS Kirsten Rat Sarcoma

LOH Loss of Heterozygocity

MAC Modified Astler-Coller

MAPK Ras/mitogen-activated protein kinase

MEK Mitogen- activated protein kinase kinase

MRI Magnetic Resonance Imaging

MSI Microsatellite Instability

NRAS Neuroblastoma RAS Viral Oncogene

PET Positron Emisi Tomografi

PI3K/Akt Phosphatidylinositol 3-kinase

RAS Rat Sarcoma Virus

RTK Reseptor tyrosine kinase

TGF Transforming growth faktor

Page 16: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

TNM (primary) Tumor, (regional lymph) Nodes, (remote)

metastasis

UICC The Union Internationale Contre le Cancer

Page 17: HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi tumor paling sering di Rektum ... HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer

i

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1. Surat ijin penelitian ........................................................................... 61

Lampiran 2. Surat keterangan kelaikan etik penelitian ......................................... 62

Lampiran 3. Data Pasien Sampel .......................................................................... 63

Lampiran 4. Analisis data Stata 12 ....................................................................... 64

Lampiran 5. Informed Consent ............................................................................. 67