HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi...
Transcript of HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN …. COVER.pdf · Latar Belakang: Kanker Kolorektal ... Lokasi...
TESIS
HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN
HISTOPATOLOGI PADA PENDERITA KANKER
KOLOREKTAL METASTASIS
DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH
DENPASAR BALI
MUHAMMAD ROBBY CAHYADI
PROGRAM PASCA SARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2016
i
TESIS
HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN
HISTOPATOLOGI PADA PENDERITA KANKER
KOLOREKTAL METASTASIS
DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH
DENPASAR BALI
MUHAMMAD ROBBY CAHYADI
NIM 1014028201
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCA SARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2016
i
HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN
HISTOPATOLOGI PADA PENDERITA KANKER
KOLOREKTAL METASTASIS
DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH
DENPASAR BALI
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister
pada Program Master, Program Studi Ilmu Biomedik,
Program Pascasarjana Universitas Udayana
MUHAMMAD ROBBY CAHYADI
NIM 1014028201
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCA SARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2016
i
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI
PADA TANGGAL 31 Maret 2016
Pembimbing I, Pembimbing II,
dr. I Made Mulyawan, SpB-KBD Dr. dr. I Ketut Sudartana, SpB-KBD
NIP 1971111112000121003 NIP 196005151988021001
Mengetahui,
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direkur
Program Pascasarjana Program Pascasarjana
Universitas Udayana, Universitas Udayana,
Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K)
NIP 195805211985031002 NIP 195902151985102001
i
Tesis ini Telah Diuji pada
Tanggal.......
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor
Universitas Udayana, No :................., Tanggal..............
Penguji :
1. dr. I Made Mulyawan, SpB-KBD
2. Dr. dr. I Ketut Sudartana, SpB-KBD
3. dr. I.B Darmaputra, SpB-KBD
4. Dr. dr. A.A. Gde Oka, Sp.U
5. Dr. dr. I Ketut Putu Yasa, SpBTKV
i
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan
Allah SWT karena hanya atas karunia- Nya, tesis ini dapat diselesaikan.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih
yang sebesar-besarnya kepada dr. I Made Mulyawan, SpB-KBD sebagai
pembimbing I yang dengan penuh perhatian telah memberikan dorongan,
semangat, bimbingan dan saran selama penulis mengikuti pendidikan di program
studi Ilmu Bedah-Pascasarjana, khususnya dalam menyelesaikan tesis ini. Terima
kasih sebesar-besarnya pula penulis sampaikan kepada Dr. dr. I Ketut Sudartana,
SpB-KBD sebagai pembimbing II yang dengan penuh perhatian dan kesabaran
telah memberikan bimbingan dan saran kepada penulis.
Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor universitas Udayana Prof.
Dr. dr Ketut Suastika, Sp.PD. KEMD atas kesempatan dan fasilitas yang
diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan
Program Studi Ilmu Bedah dan Program Studi Ilmu Biomedik di Universitas
Udayana. Ucapan terima kasih ini juga ditujukan kepada Direktur Program
Pascasarjana yang dijabat oleh Prof. Dr. dr. A.A Raka Sudewi, Sp.S (K) atas
kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program
Studi Ilmu Bedah dan Program Studi Ilmu Biomedik pada Program Pascasarjana
Universitas Udayana. Tidak lupa pula penulis ucapkan terima kasih kepada Prof.
Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT (K), M.Kes, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Udayan atas ijin yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan
Program Pascasarjana. Pada kesempatan ini, penulis juga menyampaikan rasa
terima kasih kepada dr. I Ketut Wiargitha, Sp.B(K)Trauma, FINACS, ketua
Program Studi Ilmu Bedah dan Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna, M.Sc, Sp.GK,
ketua Program Studi Ilmu Biomedik. Ucapan terima kasih penulis sampaikan pula
kepada penguji tesis, yaitu dr. I.B Darmaputra, SpB-KBD, Dr. dr. A.A Gde Oka,
Sp.U dan Dr. dr. I Ketut Putu Yasa, SpBTKV, yang telah memberikan masukan,
saran, sanggahan dan koreksi sehingga tesis ini dapat terwujud seperti ini. Ucapan
terima kasih juga penulis sampaikan kepada Direktur Rumah Sakit Umum Pusat
Sanglah Denpasar, dr. Anak Ayu Saraswati, M.Kes, yang telah memberikan
i
kesempatan untuk melakukan pendidikan dan penelitian di Rumah Sakit Umum
Pusat Sanglah Denpasar.
Pada kesempatan ini penulis menyampaikan ucapan terima kasih yang tulus
disertai penghargaan kepada seluruh guru-guru yang telah membimbing penulis,
mulai dari sekolah dasar sampai perguruan tinggi. Juga penulis ucapkan terima
kasih kepada Almarhum Ayah tercinta Ir. H. Abdul Chamid, M.M dan ibu
tersayang Hj. Sudarwati yang telah mengasuh dan membesarkan penulis sehingga
menjadi orang yang berguna. Ucapan terima kasih juga disampaikan kepada ayah
mertua Drs. H. Agus Suharsono, M.M dan ibu mertua Hj Rohmulyati, S.Sos yang
telah memberikan dorongan dan semangat dalam menyelesaikan tesis ini. Tidak
lupa penulis ucapkan terima kasih kepada adik-adikku dr. Aulia Rizky Noviyanti,
dr. Muhammad Dhanny Irawan dan Satya fitriansyah, S.Ked. Terakhir dan paling
utama, penulis sampaikan terima kasih kepada isteri tercinta dr. Dewi Hariyati
yang dengan penuh pengorbanan dan kasih sayang memberikan semangat dan
dukungan tanpa henti kepada penulis untuk menyelesaikan tesis ini.
Semoga Allah SWT selalu melimpahkan rahmat dan karunia-Nya kepada
semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini, serta
kepada penulis sekeluarga.
i
ABSTRAK
HUBUNGAN ALL RAS TERHADAP GAMBARAN HISTOPATOLOGI PADA PENDERITA KANKER KOLOREKTAL METASTASIS
DI RUMAH SAKIT UMUM PUSAT SANGLAH DENPASAR BALI
.
Latar Belakang : Kanker Kolorektal (KKR) adalah salah satu penyebab kematian akibat kanker. KKR merupakan masalah kesehatan utama di Indonesia karena semakin banyaknya penderita usia produktif yang menderita KKR. Telah diketahui secara luas bahwa terjadinya KKR adalah akibat progresifitas suatu adenoma menjadi karsinoma. Mutasi pada gen KRAS merupakan awal terjadinya karsinogenesis KKR dimana terjadi perubahan adenoma menjadi karsinoma.
Metode : Penelitian ini merupakan suatu penelitian observasional analitik dengan rancangan yang digunakan adalah cross sectional. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui hubungan All RAS (KRAS dan NRAS) dengan jenis Histopatologi pada penderita KKR metastasis.
Hasil : Dari penelitian yang dilakukan sejak januari 2015 hingga januari 2016 di RSUP Sanglah Denpasar, Bali didapatkan 25 sampel dengan deskripsi gambaran usia min-max 32-70 tahun. rerata 48,84 9,6 tahun. Karakteristik jenis kelamin laki-laki:perempuan 60%:40%. Lokasi tumor paling sering di Rektum (68%). Gambaran histopatologi paling banyak Adenocarcinoma (92%) dengan derajat diferensiasi well:Moderate:poor diff 52%:40%:12%. Pada gambaran KRAS wild Type: Mutation codon 12: Mutation Codon 13 (48%:40%:12%). NRAS 100% Wild Type. Nilai analisa hubungan mutasi KRAS dengan Histopatologi (0,125), derajat diferensiasi (0,073), Lokasi Tumor (0,078), Jenis Kelamin (0,870), Usia (0,2412).
Kesimpulan : Tidak didapatkan hubungan yang signifikan antara gambaran
histopatologi, derajat diferensiasi, lokasi tumor, jenis kelamin dan usia dengan
mutasi KRAS.
Kata Kunci : Kanker Kolorektal (KKR), KRAS, NRAS, Histopatologi, Derajat diferensiasi, Lokasi Tumor, Jenis Kelamin, Usia.
i
ABSTRACT
CORRELATION BETWEEN All RAS AND HISTOPATHOLOGICAL FEATURE In METASTATIC COLORECTAL CANCER PATIENTS In SANGLAH GENERAL HOSPITAL DENPASAR BALI.
Background : Colorectal Cancer (CRC) is one the most of mortality caused by cancer. CRC is main health problem in Indonesia because younger age was suffer. Worldwide known that CRC is progresifity of adenoma into Carcinoma. Mutational gen of KRAS is the begining of carcinogenesis where adenoma transform into carcinoma.
Method : This research is an analitic observational with cross sectional design. The aim of this research is to discover correlation between All RAS (KRAS and NRAS) with histopathological feature in metastaic CRC.
Result: We did research from januari 2015 until januari 2016 in Sanglah General Hospital Denpasar, Bali we get 25 samples with descript age min-max 32-70 with mean-SD 48,84±9,6 years. From sex characteristic male:female 60%:40%. The most common location in rectum (68%). Histopathological feature at most is adenocarcinoma (92%) with degree of differentiation well:moderate:poor differentiation 52%:40%:12%. In the description of mutational KRAS, Wild Type: Mutation Codon 12: Mutation codon 13 (48%:40%:12%). All NRAS found wild type. Analitical correlation value between mutational KRAS and histopathological feature (0,125); Degree differentiation (0,073); Tumor location (0,078); Sex (0,870); Age (0,2412).
Conclusion : There is no significant correlation between histopathological feature, degree differentiation, tumor location, sex and age with mutational of KRAS.
Keyword: Colorectal Cancer (CRC), KRAS, NRAS, Histopathology, Degree differentiation, Tumor locatin, Sex, Age.
i
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM .................................................................................................. i
PRASYARAT GELAR ........................................................................................... ii
LEMBAR PENGESAHAN ................................................................................... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ...................................................................... iv
UCAPAN TERIMA KASIH .................................................................................... v
ABSTRAK ............................................................................................................ vii
ABSTRACT ......................................................................................................... viii
DAFTAR ISI .......................................................................................................... ix
DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ xii
DAFTAR TABEL ................................................................................................ xiii
DAFTAR SINGKATAN ..................................................................................... xiv
DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ xvi
BAB I PENDAHULUAN ................................................................................. 1
1.1 Latar Belakang ............................................................................. 1
1.2 Rumusan Masalah ........................................................................ 3
1.3 Tujuan Penelitian ......................................................................... 4
1.3.1 Tujuan Umum .................................................................... 4
1.3.2 Tujuan Khusus .................................................................... 4
1.4 Manfaat Penelitian ....................................................................... 4
1.4.1 Manfaat Ilmiah ................................................................... 4
1.4.2 Manfaat Klinis ............................................................................ 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ........................................................................ 6
2.1 Epidemiologi Karsinoma kolorektal ............................................ 6
2.2 Patobiomolekuler Karsinoma Kolorektal .................................... 7
i
2.3 Prognosis Kanker Kolorektal. ...................................................... 9
2.4 Pemeriksaan Kanker Kolorektal ................................................ 12
2.5 Stadium Kanker Kolorektal ....................................................... 14
2.6 Penatalaksanaan Kanker Kolorektal .......................................... 17
2.7 RAS dan Jalur sinyalnya ............................................................ 20
2.8 Ekspresi RAS pada KKR ........................................................... 22
2.9 Ekspresi EGFR dan Jalue sinyalnya .......................................... 27
2.10 EGFR dan RAS Onkogen ......................................................... 31
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESA
PENELITIAN...................................................................................... 35
3.1 Kerangka Berpikir ..................................................................... 35
3.2 Kerangka Konsep ....................................................................... 36
3.3 Hipotesis .................................................................................... 36
BAB IV METODOLOGI PENELITIAN .......................................................... 38
4.1 Desain Penelitian ....................................................................... 38
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian .................................................... 38
4.3 Penentuan sumber data .............................................................. 38
4.3.1 Populasi ............................................................................ 37
4.3.2 Sampel Penelitian ............................................................. 39
4.3.3 Kriteria Inklusi ................................................................. 39
4.3.4 Kriteria Eksklusi ............................................................... 39
4.3.5 Besar Sampel .................................................................... 39
4.3.6 Variabel Penelitian ........................................................... 40
4.3.7 Definisi Operasional Variabel .......................................... 40
4.4 Prosedur Penelitan ................................................................... 42
4.5 Alur Penelitian ......................................................................... 43
4.6 Analisis Data ........................................................................... 44
i
BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN ........................................................... 45
5.1 Analisis Statistik Deskriptif .......................................................... 45
5.2 Analisis Bivariabel ........................................................................ 46
5.3 Pembahasan ................................................................................... 50
BAB VI SIMPULAN DAN SARAN ................................................................ 55
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................ 57
i
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Sebuah model genetik dari pembentukan tumor kolorektal ............. 7
Gambar 2.2 Aktivasi K-RAS ........................................................................... 19
Gambar 2.3 K-RAS diaktifkan oleh guanosin diphosphat (GDP) menjadi
guanosin triphosphate (GTP) ........................................................... 20
Gambar 2.4 Sebuah kaskade transduksi sinyal yang diprakarsai oleh
bentuk aktif KRAS .......................................................................... 21
Gambar 2.5 Aktivasi RAS Cascade ................................................................. 22
Gambar 2.6 Sinyal EGFR dan interaksi KRAS/BRAF ........................................ 29
Gambar 2.7 Kaskade EGFR dan transduksi sinyal RAS termodulasi ................ 30
Gambar 3.1 Kerangka konsep penelitian ........................................................... 35
i
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Rekomendasi screening untuk kanker kolorektal sporadic .................. 13
Tabel 2.2 Kategori Tumor Primer (T), Kelenjar limfa Regional (N), Metastasis
Jauh (M) dan Residual Tumor (R) ....................................................... 14
Tabel 2.3 Perbandingan klasifikasi AJCC/ UICC Cancer staging Dukes dan MAC
(modified Astler-Coller) dan angka kelangsungan hidup 5 tahun (%) . 15
Tabel 2.4 Klasifikasi histopatologi karsinoma kolorektal menurut World Health
Organization .......................................................................................... 16
Tabel 2.5 Grading Karsinoma Kolorektal dan kekuatan prognosis ....................... 16
Tabel 5.1 Gambaran Karakteristik Subjek Penelitian ........................................... 44
Tabel 5.2 Gambaran Hasil Penilaian Variabel Penelitian ...................................... 45
Tabel 5.3 Hasil Analisis Hubungan Mutasi KRAS dengan Gambaran
Histopatologi ......................................................................................... 46
Tabel 5.4 Hasil Analisa Hubungan Mutasi KRAS dengan Derajat Diferensiasi ... 47
Tabel 5.5 Hasil Analisa Hubungan Mutasi KRAS dengan Lokasi Tumor ............ 47
Tabel 5.6 Hasil Analisa Hubungan Mutasi KRAS dengan Jenis Kelamin ............ 48
Tabel 5.7 Hasil Analisa Hubungan Mutasi KRAS dengan Usia ............................ 49
i
DAFTAR SINGKATAN
ACC Aberrant Crypt Foci
AJCC American Joint Committee on Cancer Staging and
End Result Reporting
APC Adenomatous Polyposis Coli
APC Adenomatous Polyposis is Coll Gene
CEA Carcino Embrionic Antigen
CIN Chromosomal Instability
DCC Deleted in Colon Cancer Gene
EGFR Epidermal growth faktor receptor
FAP Familial Adenomatous Polyposis
HNPCC Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer
HRAS Harvey Rat Sarcoma Viral oncogene
KKR Kanker Kolorektal
KRAS Kirsten Rat Sarcoma
LOH Loss of Heterozygocity
MAC Modified Astler-Coller
MAPK Ras/mitogen-activated protein kinase
MEK Mitogen- activated protein kinase kinase
MRI Magnetic Resonance Imaging
MSI Microsatellite Instability
NRAS Neuroblastoma RAS Viral Oncogene
PET Positron Emisi Tomografi
PI3K/Akt Phosphatidylinositol 3-kinase
RAS Rat Sarcoma Virus
RTK Reseptor tyrosine kinase
TGF Transforming growth faktor
i
TNM (primary) Tumor, (regional lymph) Nodes, (remote)
metastasis
UICC The Union Internationale Contre le Cancer
i
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1. Surat ijin penelitian ........................................................................... 61
Lampiran 2. Surat keterangan kelaikan etik penelitian ......................................... 62
Lampiran 3. Data Pasien Sampel .......................................................................... 63
Lampiran 4. Analisis data Stata 12 ....................................................................... 64
Lampiran 5. Informed Consent ............................................................................. 67