HIPERURICEMIA

Hyperuricemia• Keadaan di mana terjadi peningkatan kadar asam urat

darah di atas normal

• Serum level dari asam urat >7mg/dL (Normalnya, 2.4-6mg/dL pada wanita; 3.4-7mg/dL pada pria)

• Pada konsentrasi tinggi, asam urat agregat dan bentuk kristal

• Hiperurisemia primer : kelainan dalam metabolisme purine dan / atau pengeluaran asam urat

• Hiperurisemia sekunder : peningkatan asam urat karena obat / kondisi medis seperti diabetes ketoacidosis, penyakit hemolisis kronis, psoriasis, keganasan, dll

• Penumpukan asam urat karena :

- Produksi berlebih dari purine nucleotides

- Peningkatan pemecahan inti sel ( degradasi purine)

- Penurunan dari purine salvage pathway

- Gangguan ekskresi asam urat

• Predisposisi untuk berbagai penyakit

• Orang dapat hidup dengan peningkatan asam urat tanpa mengalami gejala apapun

Source: Rubin R, Strayer DS. 2007. Rubin’s Pathology: Clinicopathologic Foundations of Medicine. 5th ed. USA: Lippincott Williams & Wilkins; p 1142

Uric Acid• Asam urat produk pemecahan

akhir purin pada manusia

• 2/3 asam urat di ekskresi ginjal, 1/3 melalui GIT

• Metabolisme Purine :– De novo pathway: sintesis

purine dari precursor nonpurine

– Salvage pathway: hipoxanthine diubah kembali menjadi purine nucleotides

• Urat memicu /menumpuk dalam jaringan topus

• Hiperurisemia berasal dari peningkatan produksi, penurunan ekskresi, kombinasi keduanya.

Source: http://www.med.unibs.it/~marchesi/nucmetab.html

Penyebab Hiperurisemia

• Exogenous (diet tinggi purine)

• Endogenous (percepatan degradasi purine):

a) pergantian proliferasi sel yang cepat (leukemia, anemia Hemolitik)

b) kematian sel (terapi sitotoksik )

Aktivitas Enzym:Sebagian kecil persentase yang mungkin karena kekurangan enzim atau mutasi genetik dari :PRPP Synthetase dan HGPRT

1. Overproduksi dari uric acid (10%):

• Kelainan enzym X-linked

• Konsentrasi Intraseluler dari 5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate (PRPP) adalah besar sehingga dapat menilai sintesis asam urat

• Peningkatan aktivitas PRPP Synthetase mengarah ke overproduksi PRPP, yang mempercepat biosynthesis purine (dan kemudian degradasi), yang menghasilkan asam urat berlebihan

PRPP Synthetase Overactivity


Source: http://seqcore.brcf.med.umich.edu/mcb500/nucsyl/nucmetab.html


Source: http://www.macaulay.ac.uk/IFRU/iaeacd/html/techdoc/html/02_2.htm

• Kelainan enzym X-linked

• HGPRT mengkatalis hypoxantin dengan PRPP untuk membentuk inosine monophosphate (IMP), di mana PRPP merupakan donor fosfat

• Kekurangan dari HGPRT mengarah ke akumulasi PRPP, yang menghasilkan akselerasi biosynthesis purine, dan selanjutnya peningkatan asam urat.

HGPRT (hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase)


Source: http://seqcore.brcf.med.umich.edu/mcb500/nucsyl/nucmetab.html

(HGPRT)

IMP


2. Underexcretion dari asam urat (90%):

• Penyebab terbanyak Hiperurisemia

Normal:• 98 - 100% dari asam urat

direabsorbsi di proksimal dari tubulus proksimal

• 50% jumlah yang disekresi kembali ke distal dari tubulus proksimal, 40 - 44% di reabsorbsi kembali, dan 6 - 12% yang diekskresikan

Penyebab HiperurisemiaUnderexcretion dari asam urat: • Penurunan fungsi ginjal = penurunan filtrasi glomerulus dan penurunan fractional uric acid

clerance oleh ginjal

• Penurunan filtrasi glomerulus, menurunkan sekresi tubular, atau peningkatan reabsorbsi tubular

– Transport urat di ginjal oleh:

• URAT1 = pertukaran urate/anion di brush-border membran di ginjal

• hOAT1 = human organic anion transporter (inhibisi oleh obat uricosuric )

• UAT = pembawa urat yang memfasilitasi efflux urat dari sel

• Pembawa urat inilah yang membuat terjadinya reabsorbsi renal dan sekresi urat

• Penurunan sekresi urat terjadi pada pasien dengan asidosis (diabetic ketoacidosis,

intoksikasi ethanol, kelaparan) karena asam organik yang menumpuk pada kondisi ini bercompetisi dengan urat untuk di sekresi oleh tubulus

• Ethanol: • Peningkatan degradasi adenine nucleotide

– Peningkatan hypoxanthine = meningkatkan produksi asam urat

• Peningkatan asam laktat– Menurunkan ekskresi asam urat – Asam lactat berkompetisi dengan urat untuk

sekresi tubular di ginjal

Konsumsi Alkohol


• Aldolase B bertanggung jawab untuk pembentukan dihydroxyacetone-P dan glyderaldehyde dari fructose-1 fosfat dalam glycolysis

• Defisiensi Aldolase B membuat penumpukan fructose-1 phosphate fructosa 6- phosphate (glycolysis anaerob ) dengan bantuan ATP pemecahan ATP menyebabkan asam urat meningkat, lactic asidosis, renal tubular acidosis hambatan pengeluaran asam urat

Aldolase-B Enzyme Deficiency



Source: http://www.macaulay.ac.uk/IFRU/iaeacd/html/techdoc/html/02_2.htm

•AMP AMP Inosine Inosine Hypoxanthine Hypoxanthine Xanthine Xanthine Uric acid Uric acid

•GMP GMP Guanosine Guanosine Guanine Guanine Xanthine Xanthine Uric acid Uric acid


Defisiensi enzim Glucose-6-phosphatase

– Glycogenosis type 1, von Gierke’s diseases– Penurunan sekresi urat di ginjal sebagai akibat

dari lactic acidosis– Peningkatan synthesis de novo dari purine karena

produksi berlebih ribose-5-phosphate (karena shunting dari glucose-6-fosfat melalui jalur fosfat pentose)

– Degradasi ATP yang cepat; overproduksi asam urat

ribose-5-phosphate + ATP ------------------------------ PRPP + AMP PRPP Synthetase

Komplikasi

Gout

Kidney Stones

Lesch-Nyhan Syndrome

Source: http://en.wikipedia.org/wiki/Gout

Komplikasi

GoutKondisi yang sangat menyakitkan dari sendi

Symptoms – Paling umum di ibu jari kaki (mempengaruhi> 90% dari orang

yang terkena) – Lokasi lain seperti pergelangan kaki, lutut, pergelangan

tangan, jari, dan biasanya siku juga terlibat– Area di tempat itu menjadi merah, bengkak, dan hangat

Penyebabkristal urate Monosodium menumpuk di sendi. Ini memicu responimun sehingga terjadi inflamasi dan nyeri

Gout

• Diagnosis ditunjang dengan penemuan kristal urate dalam cairan synovial dari sendi - kristal yang berbentuk jarum

Komplikasi

Source: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/imagepages/1222.htm

Komplikasi

Kidney Stones• Penumpukan garam urat di renal

Symptoms

– Awal perjalanan dari batu ginjal mungkin asymptomatik sampai batu menyebabkan sakit karena perjalanan mulai menuruni ureter pada waktu buang urine.

– Nyeri abdomen, nyeri punggung, darah di urine, frekuensi BAK, dan demam dapat juga terjadi.

PenyebabAsam urat ketika berada dalam konsentrasi tinggi di dalam darah, dapat membentuk garam dalam ginjal. Garam dapat membentuk batu dapat menyebabkan rasa sakit, infeksi, dan kerusakan ginjal

Kidney Stones

Related Conditions

• Penting untuk menentukan penyebab hyperuricemia, dan menentukan terapi sesuai penyebab, atau batu

ginjal akan terjadi lagi

Source: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/imagepages/17091.htm

komplikasiLesch-Nyhan Syndrome• Genetic, terkait sex-linked

Symptoms– Karakteristiknya : retardasi mental, agresi, dan konpulsive, dan

tingkah laku yang merusak diri, self mutilation, choreoathetosis, spastisitas disfungsi neurokemikal otak

Penyebab– Kekurangan enzim HGPRT peningkatan konsentrasi PRPP– Hal ini meningkatkan sintesis purine, yang mengarah ke

peningkatan produksi asam urat. Alasan kelainan kelakuan tidak diketahui

Sejak kadar urat tinggi di dalam darah, individu dengan kondisi ini juga rentan terhadap gout dan batu ginjal.

Pharmacologi Terapi untuk Hiperurisemia

• Obat adalah terapi utama dalam

pengobatan hiperuresemia• Efek adalah untuk menurunkan kadar

asam urat

Indikasi jika :• Penyebab hyperuricemia tidak dapat diperbaiki. Bahkan jika diperbaiki, tidak

menurunkan serum konsentrasi urate ke <7mg/dL

• Pasien mendapat 2-3 serangan gout atau tophi

• Probenecid (Benemid) dan Sulfinpyrazone (Anturane)

• Menghambat reabsorbsi asam urat di tubulus proksimal, sehingga meningkatkan ekskresi asam urat

• Kontraindikasi pada pasien dengan batu pada urinary tract

• Aspirin dan gol. Salicylate merupakan antagonis dari uricosurics

• Efek samping: gangguan GIT, disfungsi renal, reaksi hypersensitive

Uricosurics


Source: Source: Golan DE. 2007. “Physiology of Purine Golan DE. 2007. “Physiology of Purine Metabolism.” Metabolism.” Principles of Pharmacology: The Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug TherapyPathophysiologic Basis of Drug Therapy. 2nd Edition. . 2nd Edition. Lippincott Williams & Wilkins Lippincott Williams & Wilkins

• Menurunkan produksi asam urat

• Allopurinol dan oxypurinol (long acting metabolic), menghambat konversi xanthine ke asam urat dengan inhibisi pada xanthine oxidase

• Efek samping paling umum adalah ruam (2%) - meningkat menjadi 20% jika pasien mengkonsumsi ampicillin pada saat yang sama

Xanthine Oxidase Inhibitors


Source: Golan DE. 2007. “Physiology of Purine Golan DE. 2007. “Physiology of Purine Metabolism.” Metabolism.” Principles of Pharmacology: The Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug TherapyPathophysiologic Basis of Drug Therapy. 2nd Edition. . 2nd Edition. Lippincott Williams & WilkinsLippincott Williams & Wilkins

Non-Pharmacologi Terapi untuk Hiperurisemia

• Diet Rendah Purine

• Hindari caffeine dan alcohol

Makanan yang tinggi purin :

• Daging merah and organ dalam (liver)

• Ragi dan ekstrak ragi (misalnya bir dan minuman beralkohol) • Asparagus, bayam, kacang-kacangan, lentils, havermut,

bloemkol dan jamur

Makanan yang rendah purin : • sereal - roti, pasta, tepung, kue

• Susu dan produk susu, telur

• Lettuce, tomat, sayuran hijau

• Jaga hidrasi tetap baik, minum 2 sampai 3 liter air per hari

• Menggunakan obat untuk hiperuricemia yang dianjurkan

• Hindari penggunaan diuretic ( hydrochlorothiazide, furosemide)

• Hati-hati pada pasien dengan menggunakan niacin dan aspirin karena meningkatkan asam urat

Counseling the Patient

Kesimpulan

• Hyperuricemia terjadi ketika tingkat serum uric acid melebihi 7mg/dL• Hyperuricemia terjadi karena :

1. Overproduction dari Uric Acid (10%): defisiensi enzymatic pada PRPP Synthetase dan HGPRT

2. Underexcretion dari Uric Acid (90%): fungsi renal menurun3. Konsumsi Alcohol 4. Deficiency Enzyme Aldolase-B5. Pemecahan ATP meningkat: deficiency glucose-6-phosphatase

• Hyperuricemia meningkatkan resiko Gout, batu ginjal dan Lesch-Nyhan Syndrome

• Terapi pharmakologi dari hyperuricemia menurunkan kadar asam urat– Uricosurics: meningkatkan ekskresi asam urat– Inhibitors Xanthine Oxidase : menurunkan produksi asam urat dengan

menghanbat konversi xanthine asam urat• Terapi non pharmakologi meliputi diet rendah purine dan hindari caffeine

dan alcohol

HIPERURICEMIA

Documents

Transcript of HIPERURICEMIA