El ácido úrico como factor de riesgo cardiovascular en la hipertensión arterial

Desde hace más de 50 años diversos estudiosepidemiológicos han evaluado la relación entrela hiperuricemia y el riesgo de enfermedad car-diovascular. La asociación entre la hiperurice-mia y la aparición de eventos cardiovascularesse ha demostrado en varios estudios1-7, pero toda-vía no se ha podido precisar si la hiperurice-mia es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular. Se considera unfactor de riesgo cardiovascular aquel factor am-

biental, personal, genético o de cualquier otrotipo, cuya presencia indica un riesgo incre-mentado de padecer algún evento cardiovascu-lar. La asociación del factor de riesgo con el in-cremento del riesgo debe ser estadísticamentesignificativa e independiente de otros factores.A pesar de los estudios realizados, todavía sediscute si la hiperuricemia es un factor de ries-go independiente, al lado de la hipercolestero-lemia, el tabaquismo o la hipertensión, o si suasociación con el aumento del riesgo cardio-vascular depende de otros factores1, 2. Alrededor de un tercio de los pacientes hiper-tensos presentan hiperuricemia. En hipertensosy diabéticos3-5 la asociación entre hiperurice-mia y aparición de eventos cardiovascularesparece más nítida que en la población general.El análisis de la base de datos del National Healthand Nutrition Survey (NHANES III) puso de mani-fiesto que pacientes hipertensos con uricemiasentre 5,0 y 6,9 mg/dl presentaban un riesgo re-lativo (RR) de eventos coronarios y cerebro-

Hipertensión 2002;19(6):279-84 279

Hipertensión e hiperuricemiaR. Torres Jiménez y J. García Puig

Servicios de *Bioquímica Clínica y **Medicina Interna. Hospital de La Paz. Madrid.

La asociación entre hipertensión e hiperuricemia esconocida. Los sujetos hipertensos con hiperuricemiapresentan mayor riesgo de eventos cardiovasculares.La fisiopatología de la hiperuricemia en el sujeto hi-pertenso puede ser múltiple. Por una parte, la menorexcreción de uratos puede estar asociada al trata-miento diurético, a la lesión renal hipertensiva (ne-froesclerosis) o a la insulinorresistencia que con fre-cuencia acompaña a la hipertensión arterial. Por otrolado, la disfunción endotelial, presente en la hiper-tensión arterial, puede ocasionar una hipoxia tisularcon aumento de los sustratos para la enzima xantinaoxidasa (XO), cuyo producto final es el ácido úrico.Las consecuencias de esta hiperuricemia pueden serlesiones renales y/o articulares gotosas. Además, laaparición de hiperuricemia denota bien un deteriorode la función renal o bien una sobreactividad de XO. Esta última es una fuente de radicales libres queson causa a su vez de disfunción endotelial y de re-sistencia a la insulina. La presencia de hiperuricemiaen un sujeto hipertenso debe alertarnos para extre-mar las precauciones en el control global de su ries-go cardiovascular.

Palabras clave: hipertensión, ácido úrico, xantinaoxidasa, endotelio, insulina, riesgo cardiovascular.

Torres Jiménez R, García Puig J. Hipertensión e hiperuricemia.Hipertensión 2002;19(6):279-84.

Hypertension and hyperuricemiaThere is a proven association between hypertensionand hyperuricemia. Hypertensive patients with hype-ruricemia present a higher risk of cardiovascularevents. The source of hyperuricemia in hypertensivepatients could be multiple. On one side, a diminis-hed urinary uric acid excretion could be attributed todiuretic treatment, hypertensive renal damage (neph-rosclerosis) or insulin-resistance associated to arterialhypertension. On the other hand, endotelial dysfunc-tion associated to hypertension may be the cause oftissue hypoxia with an increase of the substrates forthe xanthine oxidase (XO) enzyme. The end productof xanthine oxidase is uric acid. The consequences ofincreased serum urate levels could be kidney and/orarticular damage. Hyperuricemia may be related to adecreased renal function or to XO overactivity, asso-ciated to free-radicals production being these radi-cals mediators of endotelial dysfunction and insulin-resistance. Thus, the observation of hyperuricemia ina hypertensive patient may be a signal for a carefulglobal control of the cardiovascular risk

Key words: hypertension, uric acid, xanthine oxidase,endothelium, insulin, cardiovascular risk.

Correspondencia:J. García Puig.Servicio de Medicina Interna.Hospital General, pta. 10.aHospital de La Paz.Paseo de la Castellana, 261.28046 Madrid.

vasculares significativamente incrementado (RR: 1,32 y 1,15, respectivamente)6. Uricemiaspor encima de 7,0 mg/dl se asociaban con in-crementos de riesgo aún mayores (2,2 y 1,5).Según confirman diversos estudios este aumen-to del riesgo es independiente de otros factoresy se asocia a la hiperuricemia. En el estudioSHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Pro-gram)7, realizado en 7.978 sujetos hipertensos,los niveles basales de ácido úrico en suero fue-ron un predictor, independiente de otros facto-res de riesgo, de los eventos cardiovascularesen todos los subgrupos de pacientes analiza-dos. En un análisis multivariable, un aumentode la uricemia en 1 mg/dl produjo en estos su-jetos hipertensos el mismo efecto que un incre-mento de 10 mmHg de presión sistólica o de20 mg/dl de colesterol sérico (incremento del10 % sobre los eventos cardiovasculares). Unade las posibles causas de asociación entre hi-pertensión e hiperuricemia es el uso de diuréti-cos en el tratamiento de la hipertensión. Franseet al8 analizaron el efecto de los diuréticos so-bre la uricemia en los participantes en el estu-dio SHEP y encontraron que tras un año de tra-tamiento un 50 % de los pacientes tratados condiurético había incrementado sus cifras de uri-cemia al menos 1 mg/dl. Pero además estos pa-cientes con aumento de la uricemia de 1 mg/dlo más tras el tratamiento tenían el mismo riesgode infarto de miocardio que los tratados conplacebo. El riesgo cardiovascular de los pacien-tes tratados con diuréticos en los que no se in-crementó la uricemia fue menor que el riesgode los que recibieron placebo. En el estudioPIUMA, Verdechia et al9 analizaron la uricemiabasal de un grupo de 1.720 sujetos hipertensosque fueron seguidos durante 12 años, al cabode los cuales se registraron 184 eventos cardio-vasculares. Estos autores encontraron que losniveles de ácido úrico basales se asociaban de manera independiente con la aparición deeventos cardiovasculares.Además de su asociación con los eventos car-diovasculares, los niveles de ácido úrico tam-bién se han asociado con la resistencia a la ac-ción de la insulina en sujetos hipertensos y conotros componentes del síndrome de resistenciaa la insulina10.

¿Cuál es el origen de la hiperuricemiaasociada a la hipertensión?

En el hombre el ácido úrico es el producto finaldel metabolismo de las purinas. Esto es así por-que el ser humano carece de la enzima uricasa,que en la mayoría de los animales transforma elácido úrico en alantoína. El acido úrico se sin-tetiza fundamentalmente en el hígado mediante

la acción de la enzima xantina oxidasa y es li-berado a la circulación donde menos del 4 %circula unido a proteínas. Al ser un ácido débil(pKa 5,75), a pH 7,4 y a 37° C alrededor del 98%del ácido úrico está ionizado y se encuentra enforma de urato monosódico. La concentraciónsérica de uratos no es constante a lo largo de lavida. La uricemia media de los niños es de 3 a4 mg/dl. La pubertad se asocia a un incrementode la uricemia (de 1 a 2 mg/dl) en los hombresque no se produce en las mujeres. Por ello enel adulto la uricemia media es superior en loshombres que en las mujeres. Este hecho está re-lacionado con un mayor aclaramiento renal deurato en las mujeres, que algunos autores hanatribuido al efecto de los estrógenos sobre elmanejo tubular de urato11 y que nosotros he-mos demostrado que no se debe a fluctuacio-nes del 17β-estradiol (el estrógeno más relevan-te)12. Tras la menopausia estas diferenciasdesaparecen y la incidencia de gota aumentaen las mujeres13. A concentraciones normalesde sodio, el suero está supersaturado de uratomonosódico a concentraciones superiores a 6,5mg/dl de ácido úrico14. Atendiendo a la solubi-lidad del urato y a las variaciones entre mujeresy hombres, la hiperuricemia se define comouna concentración sérica de urato ≥ 7,0 mg/dlen varones y ≥ a 6,5 mg/dl en las mujeres. Losniveles séricos superiores a 7,0 mg/dl se hanasociado con un aumento del riesgo de pade-cer gota o nefrolitiasis15.Aproximadamente dos tercios del ácido úricosintetizado cada día se eliminan por vía renal(~400-700 mg/24 h = 238-416 mmol/24 h). Elresto es excretado con distintas secreciones a laluz intestinal donde las bacterias intestinalesdegradan el ácido úrico a alantoína y CO2 (uri-colisis intestinal). Desde un punto de vista fisio-patológico, el aumento de la concentración sé-rica de uratos puede deberse a un incrementode la producción de ácido úrico y/o a una dis-minución de la excreción renal de ácido úrico.No se ha descrito hiperuricemia por disminu-ción de la eliminación intestinal de ácido úrico.

Aumento de la producción de ácido úrico

Una producción incrementada de ácido úricocondiciona aumento del contenido corporal deuratos, hiperuricemia, y en muchos pacientesuna elevada excreción renal de ácido úrico.Ciertos defectos enzimáticos congénitos comola sobreactividad de fosforribosilpirofosfato sin-tetasa (PRPP) y deficiencia de hipoxantina fos-foribosil transferasa (HPRT) inducen un aumen-to de la producción de ácido úrico. Las enferme-dades hematológicas, procesos neoformativos,psoriasis y la sobreingestión de purinas se ca-

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racterizan por un aumento del catabolismo delos ácidos nucleicos. En ciertas glucogenosis,metabolismo del alcohol, ejercicio físico inten-so, miopatías metabólicas e hipoxia tisular (in-suficiencia cardíaca o respiratoria y shock) seproduce un incremento del catabolismo de laadenosina trifosfato (ATP). Parte de la adenosi-na monofosfato (AMP) resultante puede entraren la vía degradativa de los nucleótidos puríni-cos, dando lugar a un aumento de la síntesis deácido úrico.

Disminución de la excreción renal de ácido úrico

La mayor parte del urato circulante es filtrado li-bremente por el glomérulo renal. La eliminaciónrenal del ácido úrico es un proceso complejo enel que intervienen mecanismos de reabsorción ysecreción tubular16, 17. En las porciones proxima-les del túbulo renal el urato filtrado se reabsorbecasi en su totalidad (98 %-100 % del urato filtra-do). Posteriormente, el urato es secretado a la luztubular y antes de ser eliminado experimentauna última reabsorción tubular (reabsorciónpostsecretora). La excreción final de ácido úricoestá esencialmente determinada por la secrecióntubular de uratos y en condiciones normales vie-ne a ser de un 10% de la carga filtrada (uricemiapor filtrado glomerular). El mecanismo de la secreción tubular de uratos se realiza medianteun transporte activo, y este mecanismo es com-partido por otros ácidos orgánicos. La reabsor-ción tubular de uratos está ligada a un mecanis-mo intercambiador de sodio/hidrógeno. Lainsulina aumenta la reabsorción de sodio y pue-de incrementar la reabsorción tubular de uratos(fig. 1)18.La determinación de la concentración sérica yde la excreción de uratos en orina de 24 horasen condiciones normales y tras una dieta pobreen purinas permite clasificar el origen de la hi-

peruricemia19. Con estas determinaciones sepueden calcular el aclaramiento de úrico y crea-tinina. Si el aclaramiento de creatinina es nor-mal, la hiperuricemia se atribuye a infraexcre-ción renal de uratos cuando la eliminación deurato está descendida en relación con los nive-les de úrico en sangre. La hiperuricemia por ex-ceso de producción de ácido úrico se acompa-ña de una elevada excreción de urato en orina.En la hipertensión arterial los mecanismos res-ponsables del aumento de los niveles circulan-tes de ácido úrico son una disminución de sueliminación o un aumento de su producción.

Disminución de la excreción renal

Algunos autores han sugerido que la hiperuri-cemia en los sujetos hipertensos es consecuen-cia del daño vascular renal ocasionado por lahipertensión, y se acompaña en muchos casosde nefroesclerosis. Los niveles de ácido úricoen sujetos hipertensos se han correlacionado demanera directa con la resistencia vascular renal yde forma inversa con el flujo vascular renal20.La vasoconstricción renal es el hallazgo másfrecuente en la fase inicial del daño renal ensujetos hipertensos21. Esta vasoconstricción faci-litaría una mayor reabsorción tubular de uratosdando lugar a hiperuricemia. La hiperuricemiapuede estar presente en sujetos hipertensos sinenfermedad renal clínica y constituye un indi-cador de daño renal incipiente y su hallazgoconstituiría un marcador indirecto de afecta-ción renal hipertensiva22. Otro mecanismo que se ha postulado para ex-plicar la hiperuricemia asociada a hipertensiónes una infraexcreción de uratos vinculada conun aumento de la reabsorción tubular de sodiomediado por la insulina5. El urato filtrado se reabsorbe gracias a un transportador de membra-na de aniones. La insulina reduce la excreciónrenal de sodio, con lo que aumenta el pH intra-

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Hipertensión

Resistencia insulínicae hiperinsulinemia

Hiperuricemia

Reabsorcióntubular de urato

Reabsorciónde aniones

Luz tubular Célulatubular

Na Na+ +

H H+ +

A A- -

OH OH

Fig. 1. Mecanismo fisio-patológico de la hiperuri-cemia en la hipertensiónarterial esencial. La resis-tencia a la insulina selecti-va indica la limitación dela insulina para el trans-porte de glucosa, estandopreservadas otras accionesde la insulina como la re-tención renal de sodio. Lahiperinsulinemia aumentael pH intracelular y esti-mula el intercambiadorsodio-hidrogenión, lo quefavorece la reabsorcióntubular de aniones comoel urato.

celular. Este aumento del pH estimula la capa-cidad del transportador Na+-H+, facilitando lareabsorción de aniones orgánicos como el bi-carbonato, cloro o urato. En un estudio trans-versal Cappuccio et al23 encontraron una co-rrelación inversa, estadísticamente significativae independiente, entre la uricemia y la reabsor-ción tubular de sodio. Por otra parte, en la hi-pertensión esencial se ha descrito una resisten-cia selectiva a la acción de la insulina conhiperinsulinemia24. Esta hiperinsulinemia ocasio-naría un aumento de la reabsorción de sodio25

que se acompañaría de aumento de la reabsor-ción de uratos e hiperuricemia. Por último hay que tener en cuenta que el trata-miento con diuréticos se asocia de forma signi-ficativa con un incremento de los niveles deácido úrico en sangre.

Aumento de la producción de uratos

Diversos estudios experimentales y clínicos26

han encontrado en sujetos hipertensos una dis-función endotelial, que se pone de manifiestopor una anómala respuesta a la vasodilatacióninducida por acetilcolina27. El endotelio vascu-lar constituye el revestimiento interno de capi-lares y vasos sanguíneos y representa un órganoendocrino y metabólico muy activo. En generalse puede decir que el fenotipo del endotelionormal es vasodilatador, antiagregante de leu-cocitos circulantes, antitrombótico y antiproli-ferativo28. La lesión del endotelio destruye estedelicado balance y contribuye al inicio del de-sarrollo de la placa aterosclerótica y a su pro-gresión. Aparece, por tanto, antes de que se establezca el diagnóstico clínico de arterios-clerosis y desempeña un papel crucial en la pa-togénesis de los eventos isquémicos en pacien-tes con enfermedad cardiovascular (infarto demiocardio, accidente cerebrovascular, enferme-dad arterial periférica o fracaso renal)29. La dia-betes mellitus, la obesidad, la hipertensión y ladislipidemia son condiciones que se asocian adisfunción endotelial. Otros factores de riesgocardiovascular como tabaquismo, hiperhomo-cisteinemia o déficit de estrógenos en mujerestambién se han asociado a disfunción endote-lial30-32.En humanos el ácido úrico se sintetiza por ac-ción de la XO a partir de la xantina. La XO oxantina óxido-reductasa es una molibdoenzimacapaz de catalizar la oxidación de hipoxantinay xantina, entre otros sustratos. La xantina óxi-do-reductasa puede existir en dos formas inter-cambiables, xantina oxidasa y xantina deshi-drogenasa. Esta última reduce NAD+, mientrasque la xantina oxidasa utiliza oxígeno molecu-lar dando lugar a O2

– y H2O2. La actividad xan-tina deshidrogenasa presente en el endotelio

vascular es convertida en xantina oxidasa encondiciones de isquemia e hipoxia a través dela activación de una proteasa. La disfunción en-dotelial presente en la hipertensión condiciona-ría un menor aporte de oxígeno a los tejidos, loque determina una mayor degradación de ATPya que la escasez de oxígeno reduce la síntesisde ATP en la mitocondria33. La mayor degrada-ción de ATP ocasionaría un aumento de los ni-veles de AMP que es metabolizado a inosinamonofosfato (IMP), hipoxantina y xantina. Elaumento de los sustratos de la XO ocasionaríaun aumento de los niveles plasmáticos de ácidoúrico y un aumento de radicales libres. Lacy etal34 han encontrado un elevación de peróxidode hidrógeno en plasma de sujetos hipertensosy de sujetos normotensos genéticamente pre-dispuestos a padecer hipertensión.

Consecuencias de la hiperuricemiaasociada a la hipertensión

Dos pueden considerarse las consecuencias de-letéreas de la hiperuricemia que acompaña a lahipertensión esencial. En primer lugar, la hipe-ruricemia mantenida puede dar lugar a unaafectación renal y/o articular inherentes a la es-casa solubilidad del urato. La hipertensión hasido reconocida como un factor de riesgo parael desarrollo de enfermedad gotosa en variosestudios epidemiológicos35-37.Además de la hiperuricemia, la sobreactividadde XO tiene otras repercusiones al generar es-pecies reactivas O2

– y H2O2 implicadas en ladisfunción endotelial (fig. 2). En el endoteliovascular el sistema xantina oxidasa es una delas principales fuentes de anión superóxido tan-to por su acción directa como a través de la ac-tivación de los neutrófilos circulantes38. El óxi-do nitríco (ON) sintetizado por la célula endo-telial a partir de L-arginina y mediante la ac-ción de la ON sintetasa endotelial es un poten-te agente vasodilatador. El ON liberado estimu-la la enzima guanilato ciclasa soluble de lacélula muscular lisa. Esta enzima genera GMPcíclico (GMPc) a partir de GTP y el GMPc oca-siona un secuestro de Ca2+ y la relajación de lacélula muscular lisa vascular. El ON reaccionacon O2

– formando peroxinitritos. Esto impide launión del ON a la guanilato ciclasa de la célu-la de músculo liso, con lo cual se reduce elefecto vasodilatador de uno de los mediadoresmás importantes39. En células de músculo lisoen cultivo se ha demostrado que la acción de laXO endotelial es capaz de alterar la respuestaproductora de GMPc vía producción de ON40.Además, Bertelsen et al41 han publicado recien-temente que la exposición a la acción de la XOdisminuye la endocitosis de la insulina media-

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da por receptor en células endoteliales, por loque la sobreactividad de XO puede también con-tribuir a la aparición de resistencia a la insulina.Basándose en este efecto deletéreo de la XO sehan tratado con alopurinol un inhibidor de laactividad XO, pacientes con hipercolesterole-mia, diabetes tipo 2 e hipertensos. El alopurinolmejora la disfunción endotelial en pacientescon hipercolesterolemia y en la diabetes tipo 242,aunque esto no parece suceder en pacientes hi-pertensos43.

ConclusiónLa asociación entre hipertensión e hiperuricemiaes clara. Además, los sujetos hipertensos con hi-peruricemia presentan mayor riesgo de apariciónde eventos cardiovasculares. La fisiopatología dela hiperuricemia en el sujeto hipertenso puedeser múltiple. Por una parte, la menor excreciónde uratos puede estar asociada al tratamientodiurético, a la lesión renal hipertensiva (nefroes-clerosis) o a la insulinorresistencia que con fre-cuencia acompaña a la hipertensión arterial. Porotro lado, la disfunción endotelial presente en lahipertensión puede ocasionar una hipoxia tisularcon aumento de los sustratos y aumento de la ac-tividad de la enzima XO, cuyo producto final es

el ácido úrico. Las consecuencias de esta hiperu-ricemia pueden ser lesiones renales y/o articula-res gotosas. Además, la aparición de hiperurice-mia denota bien un deterioro de la función renalo bien una sobreactividad de XO. Esta última esuna fuente de radicales libres que son causa a suvez de disfunción endotelial y de resistencia a lainsulina. Todo esto nos lleva a decir que la pre-sencia de hiperuricemia en un sujeto hipertensodebe alertarnos para extremar las precaucionesen el control global de su riesgo cardiovascular.

Bibliografía

1. Fang J, Alderman MH. Serum uric acid and cardiovascularmortality. The NHANES I epidemiologic follow-up study,1971-1992. JAMA 2000;283:2404-10.

2. Culleton BE, Larson MG, Kannel WB, Levy D. Serum uricacid and risk for cardiovascular disease and death: The Fra-mingham Hearth Study. Ann Intern Med 1999;131:7-13.

3. Lehto S, Niskanen L, Ronnemaa T, Laakso M. Serum uricacid is a strong predictor of stroke in patients with non-in-sulin-dependent diabetes mellitus. Stroke 1998;29:635-9.

4. Verdecchia P, Schillaci G, Reboldi GP, Santeusanio F, Por-cellati C, Brunetti P, et al. The relation between serum uricacid and risk of cardiovascular disease in essential hyper-tension. The Piuma Study. Hypertension 2000;36:1072-8.

5. García Puig J, Ruilope LM. Uric acid as a cardiovascularrisk factor in arterial hypertension. J Hypertens 1999;17:869-72.

6. Ward HJ. Uric acid as an independent risk factor in the treat-ment of hypertension. Lancet 1998;352:670-1.

Hipertensión 2002;19(6):279-84 283

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Célula endoletial Resistencia a la insulina

HiperuricemiaIsquemia

Relajación

XO

ONS

XO

O2

O2

ATP

AMP

IMP Adenosina

Inosina

Hipoxantina Xantina Ácido úrico

L-Arginina O

ONOO

Célula muscular lisa

Hipertensión arterial

O

Receptor

Insulina

O2H 2

O2H 2

-

-

Fig. 2. Consecuencias de lahiperuricemia asociada a lahipertensión. En el endote-lio vascular la isquemiapromueve un aumento delos sustratos para la enzimaxantina oxidasa (hipoxanti-na y xantina) dando lugar aácido úrico. El sistema xan-tina oxidasa es una de lasprincipales fuentes deanión superóxido. La XOdisminuye la endocitosis dela insulina mediada por re-ceptor en células endotelia-les, por lo que la sobreacti-vidad de XO puede tam-bién contribuir a la apari-ción de resistencia a la in-sulina. El óxido nítrico(ON) es sintetizado por lacélula endotelial a partir deL-arginina y mediante laacción de la ON sintetasaendotelial. El ON liberadoestimula la enzima guanila-to ciclasa soluble y facilitala relajación de la célulamuscular lisa vascular. ElON reacciona con O2

– for-mando peroxinitritos, locual impide su acción en lacélula de músculo liso y di-ficulta la relajación, lo quepuede favorecer un aumen-to de la presión arterial.

7. Alderman MH, Cohen H, Madhavan S, Kivlighn S. Serumuric acid and cardiovascular events in successfully treatedhypertensive patients. Hypertension 1999;34:144-50.

8. Franse LV, Pahor M, Di Bari M, Shorr RI, Wau JY, SomesGW, et al. Serum uric acid, diuretic treatment and risk ofcardiovascular events in the systolic hypertension in the el-derly program (SHEP). J Hypertens 2000;18:1149-54.

9. Kerkalainen P, Sarlund H, Laakso M. Long-term associationof cardiovascular risk factors with impaired insulin secre-tion and insulin resistance. Metabolism 2000;49:1247-54.

10. Nichols A, Suaith ML, Scott JT. Effect of oestrogen therapy onplasma and urinary levels of uric acid. BMJ 1973;1: 449-51.

11. Puig JG, Mateos FA, Ramos TH, Capitán CF, Michan AA,Mantilla JM. Sex differences in uric acid metabolim inadults: evidence for a lack of influence of estradiol-17 beta(e2) on the renal handling of urate. Adv Exp Med Biol1986;195:317-23.

12. Puig JG, Michan AD, Jiménez ML, Pérez de Ayala C, MateosFA, Capitán CF, et al. Female gout. Clinical spectrum anduric acid metabolim. Arch Intern Med 1991;151:726-32.

13. Allen DJ, Milosovich G, Mattock AM. Inhibition of monoso-dium urate crystal growth. Arthritis Rheum 1965;8: 1123-33.

14. Campion EW, Glynn RJ, DeLabry LO. Asymptomatic hype-ruricemia. Risck and consequences in the normative agingstudy. Am J Med 1987;82:421-6.

15. Levinson DJ, Sorensen LB. Renal handling of uric acid innormal and gouty subjects: evidence for a 4-componentssystem. Ann Rheum Dis 1980;39:173-9.

16. García-Puig, Mateos Antón F, Muñoz Sanz A, Gaspar G, Ler-mes A, Ramos T, et al. Renal hansling of uric acid in normalsubjects by means of the pyrazinamide and probenecid test.Nephron 1983;35:183-6.

17. Quiñones-Galvan A, Ferrannini E. Renal effect of insulin inman. J nephrol 1997;10:188-91.

18. García-Puig J, Mateos Antón F, López Jiménez M, ContheGutiérrez P. Renal handling of uric acid in gout: impairedtubular transport of urate not dependent on serum urate le-vels. Metabolism 1986;35:1147-53.

19. Messerli FH, Frohlich ED, Dreslinski GR, Suárez DH, Aris-timuno GG. Serum uric acid in essential hypertension: ankindicator of renal vascular involvement. Ann Intern Med1980;93:817-21.

20. Ruilope LM, Lahera V, Rodicio JL, Romero JC. Are renalhemodynamics a key factor in the development and main-tenance of arterial hypertension in humans? Hypertension1994;23:3-9.

21. Campo C, García Puig J, Segura J, Alcazar JM, García-Ro-bles R, Ruilope LM. Relación entre la gravedad de la hiper-tensión arterial esencial y la prevalencia de hiperuricemia.Med Clin (Barc) 2001;117:85-9.

22. Cappuccio FP, Strazzullo P, Farinaro E, Trevisan M. Uricacid metabolism and tubular sodium handling. Results fora population based study. JAMA 1993;270:354-9.

23. Sánchez M, Coca A. Insulinorresistencia, metabolimo ce-lular del calcio e hipertensión arterial esencial. Papel delmúsculo esquelético. Med Clin (Barc) 1996;107:102-6.

24. Reaven GM. The kidney: an unwillimg accomplice in syn-drome X. Am J Kidney Dis 1997;30:928-31.

25. Ruschitzka F, Corti R, Noll G, Lüscher F. A rationale for treat-ment of endothelial dysfunction in hypertension. J Hypertens1999;17(Suppl 1):S25-S35.

26. Panza JA, Quyyumi AA, Brush JE Jr, Epstein SE. Abnormalendothelium-dependent vascular relaxation in patientswith essential hypertension. N Engl J Med 1990;323:22-7.

27. Baumgartener-Parzer SM, aldhausl WK. The endotheliumas a metabolic and endocrine organ: its relation with insu-lin resistance. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001;109Suppl 2:S166-179.

28. Meidell RS. Southwestern Internal Medicine Conference:Endothelial Dysfunction and vascular disease. Am J MedSci 1994;307:378-89.

29. Busse R, Fleming I. The endothelial organ. Current Opi-nion in Cardiology 1993;8:719-27.

30. Santoso T. Improvement of endothelial dysfunction as a su-rrogate endpoint in the treatment of hypertension. CurrentHypertension Reports 2000;2: 227-9.

31. Rubanyi GM. The role of endothelium in cardiovascularhomeostasis and disease. J Cardiovasc Pharmacol 1993;22:S1-S14.

32. Fox IH. ATP degradation in specific diseases. J Lab ClinMed 1985;106:101-10.

33. Lacy F, O'Connor DT, Schmid-schoenbein GW. Elevationin plasma hydrogen peroxide in hypertensive and normo-tensive subjects at genetic risk for hypertension. J Hyper-tens 1998;16:291-303.

34. Campion EW, Glynn RJ, DeLabry LO. Asymptomatic hype-ruricemia: risk and consequences in the Normative AgingStudy. Am J Med 1987;82:421-6.

35. Roubenoff R, Klag MJ, Mead LA, Liang KY, Seidler AJ,Hochberg MC. Incidence and risk factors for gout in whitemen. JAMA 1991; 266:3004-7.

36. Hochberg MC, Thomas J, Thomas DJ, Mead L, Levine DM,Klag MJ. Racial differences in the incidence of gout. Therole of hypertension. Arthritis and Rheum 1995;38:628-32.

37. Celermajer DS, Sorensen KE, Bull C, et al. Endothelium-de-pendent dilatation in the systemic arteries of asymptomaticsubjects relates to coronary risk factors and their interac-tion. J Am Coll Cardiol 1994;24:1468-74.

38. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Role ofendothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothe-lium-dependent vascular relaxation of patients with essen-tial hypertension. Circulation 1993;87:1468-74.

39. Houston M, Estevez A, Chumley P, Aslar M, Marklund S,Parks DA, et al. Binding of xanthine oxidase to vascular en-dothelium. J Biol Chem 1999; 274:4985-94.

40. Bertelsen M, Änggard EE, Carrier MJ. Oxidative stress im-pairs insulin internalization in endothelial cells in vitro.Diabetologia 2001;44:605-13.

41. Butler R, Morris AD, Belch JJF, Hill A, Struthers AD. Allopuri-nol normalizes endothelial dysfunction in type 2 diabeticswith mild hypertension. Hypertension 2000;35:746-51.

42. Cardillo C, Kilcoyne CM, Cannon RO, Quyyumi AA, Pan-za JA. Xanthine Oxidase inhibition with oxypurinol impro-ves endothelial vasodilator function in hypercholesterole-mic but not in hypertensive patients. Hypertension 1997;30:57-63.

284 Hipertensión 2002;19(6):279-84

TORRES JIMÉNEZ R, ET AL. HIPERTENSIÓN E HIPERURICEMIA