I. PENDAHULUANHemorrhagic Disease of The Newborn (HDN) merupakan penyakit perdarahan yang terjadi pada hari-hari pertama kehidupan akibat kekurangan vitamin K yang ditandai dengan menurunnya faktor II, VII, IX, X(1)Istilah ini pertama kali diperkenalkan oleh Townsend pada tahun 1984 yang diartikan sebagai perdarahan dari berbagai tempat bayi sehat tanpa trauma, asfiksia, ataupun infeksi pada hari pertama sampai hari kelima kehidupan. Kaitan antara defisiensi vitamin K dengan adanya perdarahan spontan diperhatikan oleh Dam pada tahun 1929, sedangkan hubungan antara defisiensi vitamin K dengan HDN dikemukakan pertama kali oleh Brinkhous ddk. Pada tahun 1937 (1)

II. DEFINISI Hemorrhagic disease of the newborn atau dikenali sebagai Vitamin K Deficiency Bleeding merupakan perdarahan akibat kekurangan vitamin K yang menukarkan faktor koagulasi II, VII, IX, X yang tidak aktif kepada faktor koagulasi II, VII, IX, X yang aktif dan protein vitamik K- dependent (Gia-protein) (2)The American Academy of Pediatrics (AAP) pada tahun 1961 memberi batasan HDN sebagai suatu penyakit yang terjadi pada hari-hari pertama kehidupan disebabkan kekurangan vitamin K dan ditandai oleh kekurangan protrombin, prokonvertin dan mungkin juga faktor-faktor lain. Batasan awal ini berubah menjadi Vitamin K dependent bleeding (VKDB) / perdarahan akibat defisiensi vitamik K (PDVK), karena pada batasan awal masih tercakup bayi-bayi yang mengalami perdarahan akibat faktor lain. Karena istilah HDN masih dipergunakan dalam berbagai kepustakaan dan juga lebih dikenal, maka dalam tulisan ini dipakai istilah tersebut(1)Vitamin K termasuk golongan vitamin yang larut dalam lemak, merupakan salah satu unsur yang berperan dalammodifikasi dan aktivasi beberapa protein yang berperan dalam proses pembekuan darahsepertifaktor-faktor pembekuan II, VII, IX, X, antikoagulan protein C dan S, dan beberapa protein lain. Bila faktor pembekuan darah yang tergantung pada vitamin K ini berkurang maka bayi mudah mengalami perdarahan. (3)

III. EPIDEMIOLOGIDi Amerika Serikat, hemorrhagic disease of the newborn sangat jarang terjadi sudah menjadi rutin pemberian vitamin K secara intramuskular setelah kelahiran sebagai profilaksis. Frekuensi penyakit perdarahan akibat defisiensi vitamin K di Amerika Serikat sebanyak 0.251% . (2) Di Asia, termasuk Indonesia, penyakit perdarahan akibat defisiensi vitamin K telah menurun dari 4.4-7.2 kasus per 100.00 kelahiran menjadi 1.4-6.4 kasus per 100.000 kelahiran. (2)Diperkirakan kejadian perdarahan pada neonatus yang berkaitan dengan fungsi vitamin K adalah 1 di antara 200-400 kelahiran.(1)Di Thailand angka kesakitan bayi karena perdarahan akibat defisiensi vitamin K berkisar 1:1.200 sampai 1:1.400 kelahiran hidup. Angka tersebut dapat menurun menjadi 1:10.000 kelahiran hidup dengan pemberian profilaxis vitamin K pada bayi baru lahir. Data HDN secara nasional di Indonesia belum tersedia.(1)Menurut Lanzkowy (1995), Stoll (2000) dan penelitian lain, bayi-bayi yang mendapat air susu ibu (ASI) lebih cenderung untuk mengalami HDN dibandingkan dengan bayi yang mendapatkan susu formula. Hal ini disebabkan karena kadar vitamin K di susu ASI lebih rendah dari susu formula.(1)

IV. HEMOSTASIS PADA NEONATUS(1)Mekanisme hemostasis pada neonatus tidak sama dengan pada dewasa atau pada anak yang lebih besar. Perbedaan tersebut diantaranya Adalah: Beberapa protein dibutuhkan untuk pembentukan fibrin dan fibrinolisis jumlahnya sedikit dibandingkan dengan anak yang lebih besar Pada fase plasma dari pembekuan dan fibrinolisis neonatus kadar beberapa faktor pembekuan termasuk yang bergantung pada vitamin K (II,VII,IX,X), faktor XII,XI san fibrinogen ; juga high molecular weight kininogen (HMWK), protein C, protein S dan anti trombin III (AT III) rendah. Secara umum, tingkat aktivitas koagulan dan inhibitor ini proposional terhadap kadar protein Plasma neonatus resisten terhadap aktivator plasminogen eksogen (streptokinase) Dalam 24 jam pertama neonatus mengalami reduksi mekanisme hemostasis neonatus dan anak yang lebih besar, namun perbedaan ini belum begitu dipahami.

V. BENTUK-BENTUK VITAMIN K Vitamin K1 (phylloquinone atau phytomenadione atau disebut juga phytonadione). Banyak terdapat pada sayuran hijau. (1,2,3) Vitamin K2 (menaquinone). Secara normal dibentuk olehbakteri dalam saluran pencernaanseperti Bacteroides fragilis dan beberapa strain Escherichia. (4,6,7,8) Vitamin K3 (menadione). Vitamin K buatan yang sekarang sudah jarang diberikan pada bayi baru lahir. (9,10,11)

VI. MANFAATVITAMIN KVitamin K termasuk golongan vitamin yang larut dalam lemak, merupakan salah satu unsur yang berperan dalammodifikasi dan aktivasi beberapa protein yang berperan dalam proses pembekuan darahsepertifaktor-faktor pembekuan II, VII, IX, X, antikoagulan protein C dan S, dan beberapa protein lain. Bila faktor pembekuan darah yang tergantung pada vitamin K ini berkurang maka bayi mudah mengalami perdarahan. (3)Vitamin K diperlukan untuk sintesis prokoagulan faktor II, VII, IX dan X (kompleks protrombin) serta protein C dan S yang berperan sebagai antikoagulan (menghambat proses pembekuan). Selain itu Vitamin K diperlukan untuk konversi faktor pembekuan tidak aktif menjadi aktif. (7)Telah dibuktikan bahwa vitamin K tidak diperlukan langsung untuk pembentukan faktor pembekuan II (protombin), VII, IX, dan X, tetapi berperan secara langsung dalam proses konversi prekursor protein pembekuan menjadi protein pembekuan aktif. Peran vitamin K dalam proses biokimiawi tersebut dalam reaksi karboksilase atom C pada gama-metilen senyawa asam glutamat tertentu yang terdapat pada bahan prekursor protein pembekuan. Teori karboksilase ini tidak hanya berlaku bagi faktor II, tetapi juga untuk faktor pembekuan lain yang tergantung vitamin K, seperti faktor VII, IX dan X. (7)

VII. PATOFISIOLOGI Semua neonatus dalam 48-72 jam secara fisiologis mengalami penurunan kadar faktor koagulasi bergantung vitamin K (faktor II,VII,IX,X) sekitar 50% kadar faktor berangsur akan kembali normal dalam usia 7-10 hari. Keadaan transien ini mungkin diakibatkan kurangnya vitamin K ibu dan tidak adanya floral usus yang bertanggung jawab terhadap sintesis vitamin K sehingga cadangan vitamin K pada bayi baru lahir rendah.Brinkhous ddk membuktikan bahawa HDN ditandai oleh hipoprotombinemia. Pemberian vitamin K dapat mengoreksi menurunnya aktivitas protrombin pada neonatus yang mengalami keadaan ini, hal menunjukkan peran vitamin K dalam sintesis protombin (faktor II)Molekul-molekul faktor II,VII,IX dan X disintesis dalam sel hati dan disimpan dalam bentuk prekusor tidak aktif. Molekul yang dikenal sebagai descaboxy proteins ini di sebut PIVKA (protein induced by vitamin K absence). Vitamin K dibutuhkan untuk konversi prekusor tidak aktif menjadi faktor pembekuan yang aktif. Proses pembekuan ini terjadi pada tahap postribosomal, dimana radikal karboksil dengan vitamin K sebagai katalis akan menempel pada residu asam glutamate dari prekusor molekul untuk membentuk carboxylglutamic acids yang mampu mengikat Ca2+. Faktor pembekuan (faktor II,VII,IX,X) yang memiliki kemampuan mengikat Ca2+ memegang peranan dalam mekanisme hemostasis fase plasma.(1)Diantara neonatus (lebih sering pada bayi premature dibanding bayi cukup bulan) ada yang mengalami defisiensi ini lebih berat dan lebih lama sehingga mekanisme hemostasis fase plasma terganggu dan timbul perdarahan spontan. Secara sederhana proses pembekuan dapat digambarkan dalam skema (gambar)

Gambar I: Mekanisme hemostasis sekunder (dikutip dari Buku Ajar Hematologi Onkologi Anak IDAI 2010

VIII. KLASIFIKASI Ada 3 Kelompok : (1,2,5,6,8)a. HDN dinib. HDN klasikc. HDN lambat Tabel II: Perdarahan akibat defisiensi vitamin K (1,2,5,6,8)HDN diniHDN klasikHDN lambat

Umur< 24 jam setelah kelahiran1-7hari setelah kelahiran Minggu ke 2 6 bulan setelah kelahiran

Penyebab & Faktor resikoObat yang diminum selama kehamilan (antikonvulsan, antikoagulan, antibiotik)- Intake Vitamin K kurang-Kadar vitamin K rendah pada ASI- Tidak dapat profilaksis vitamin K-Intake Vitamin K inadekuat (malabsorpsi)-hepatitis- hepar bayi yang belum matang- diare

Lokasi perdarahanSefalhematom, umbilikus, intrakranial, intraabdominal, GIT, intratorakalGIT, umbilikus, hidung, tempat suntikan, bekas sirkumsisi, intrakranialIntrakranial (30-60%), kulit, hidung, GIT, tempat suntikan, umbilikus, saluran kemih , intratorakal

Insidens Sangat jarang1,5%-1/10.0004-10/10.000

Pencegahan-penghentian / penggantian obat penyebab-Vitamin K profilaksis (oral)- asupan vit K yang adekuatVit K profilaksis (im)- asupan vit K yang adekuat (susu formula

Bayi baru lahir memiliki cadangan vitamin K yang sangat terbatas dan bergantung pada susu ibu. Rendahnya vitamin K dalam darah dan hati serta kurangnya zat tersebut pada ASI bisa menyebabkan bayi kekurangan vitamin K.(5,6)Vitamin K berperan dalam proses pembekuan darah, bayi yang kekurangan vitamin K ini mudah mengalami gangguan perdarahan yang disebut APCD (Acquired Protombin Complex Deficiency) dan berisiko mengalami perdarahan otak. Di negara-negara Asia Tenggara, APCD banyak terjadi terutama pada bayi laki-laki daripada bayi perempuan. Penyakit ini bisa menyebabkan kerusakan otak yang membuat ia tak tumbuh normal dan tergantung seumur hidup pada orang tuanya. .(1,5,6)Risiko perdarahan bertambah terutama pada minggu-minggu pertama kehidupannya, yaitu usia 1-2 minggu hingga enam bulan. Karena pada masa ini, zat penting untuk membekukan darah yaitu protombin berkurang. Padahal untuk membentuk protombin, diperlukan asupan vitamin K. Hasilnya, protombin tak cepat terbentuk, dan perdarahan pun mudah terjadi. .(5,6)

IX. MANIFESTASI KLINISPerdarahan akibat kekurangan vitamin Kpada bayi baru lahir dapat terjadi spontan atau akibat trauma/benturan/ gesekan,terutama trauma ketika bayi lahir.Perdarahan dapat terjadipada beberapa bagian tubuh bayi seperti pada : otak, kulit, mata, tali pusat,hidung,telinga, dan saluran pencernaan. (6,7,10)Perdarahan masif pada saluran pencernaan bermanifestasi sebagai muntah darah atau berak darah. Perdarahan di bawah kulit bermanifestasi sebagai bercak berwarna keunguan atau merah kecoklatanyang disebut purpura, dan bercak perdarahan dengan ukuran yanglebih kecil yang disebut ekimosis dan peteki. Perdarahan yang sulit berhenti juga dapat timbul akibattusukan jarum suntik. (6,7,8)Perdarahan dalam otak dengan manifestasi, muntah, ubun-ubun membonjol, pucat hingga kejang. Perdarahan otaksering bermasalah serius karena dapat menyebabkan kematian atau kecacatan. Tingkat kematian akibat perdarahan otak pada bayi sebesar 10-50% dari seluruh kasus, sedangkan tingkat kecacatannya sebesar 30-50% dari seluruh kasus. (8,10)Kejadiannya sering ditemukan pada prematuritas, bayi cukup bulan yang hanya mendapat ASI, bayi yang mendapat nutrisi parenteral, sering diare, sering mendapat antibiotik, dan pada bayi yang dilahirkan dari seorang ibu dalam pengobatan luminal, hidantoin, salisilat, atau kumarin. (2)Perdarahan yang timbul dapat bervariasi dari yang ringan berupa ekimosis sampai yang bersifat fatal berupa perdarahan intrakranial atau perdarahan internal. Gejala tersebut akan bermanifestasi dalam bentuk perdarahan umbilikus, ekimosis, epstaksis, perdarahan gastrointestinal, adrenal, dan intrakranial dengan berbagai akibatnya. Tidak jarang gejala yang tampak yang mendapat ASI tanpa pemberian vitamin K, bayi dengan diare berulang, hepatitis, atau atresia biliaris. (7,10)

X. DIAGNOSISSebagaimana diagnosis pada umumnya, pendekatan diagnosis HDN juga melalui tahapan anamnesis, pemeriksaan fisik dan laboratorium. Anemnesis difokuskan terhadap awitan perdarahan, lokasi perdarahan, pemberian ASI atau susu formula, riwayat minum obat-obatan antikoagulan atau antikonvulsan dan anamnesis untuk menyingkirkan kemungkinan lain dengan pemeriksaan atas keadaan umum dan lokasi fisik perdarahan pada tempat-tempat tertentu seperti saluran cerna berupa hematemesis atau melena , dari hidung, kulit kepala, tali pusat atau bekas sirkumsisi.(1)Penting untuk ketahui adalah jika ditemukan neonatus dengan keadaan umum baik tetapi ada perdarahan segar dari mulut atauu feses berdarah maka harus dibedakan apakah itu darah ibu yang tertelan saat persalinan atau memang perdarahan saluran cerna. Cara membedakannya dilakukakan dengan melakukan ujian apusan darah tepi, warna merah muda menunjukkan darah bayi sedangkan warna kuning kecoklatan menunjukkan darah ibu. (1)Diagnosis laboratorium dari HDN menunjukkan adanya waktu pembekuan yang memanjang, penurunan aktivitas faktor II,VII.IX dan X tanpa trombositopenia atau kelainan faktor pembekuan lain. Protombine time (PT) dan partial tromboplastine time (PTT) memanjang bervariasi, Trombine time (TT) normal. Masa perdarahan dan jumlah leukosit normal. Kebanyakan kasus disertai anemia normokrom normositik. (1)

XI. DIAGNOSIS BANDINGHDN merupakan salah satu dari penyakit gangguan hemostasis yang didapat, sehingga harus dibedakan dengan penyakit gangguan hemostasis lainnya dan juga dengan yang bersifat kongenital. Gangguan fungsi hati dapat menyebabkan timbulnya perdarahan akibat Kongenital. Gangguan fungsi hati dapat menyebabkan timbulnya perdarahan akibat ketidakmampuan hati dalam mensintesis faktor-faktor pembekuan, sedangkan Disseminated Intrvaskular Coagulation (DIC) merupakan gangguan perdarahan yang didapat akibat koagulopati.

KomponenHDNPenyakit HatiDIC

Morfologi eritrositNormalSel targetSel target, sel burr. Fragmentasi

PTTMemanjangMemanjangMemanjang

PTMemanjangMemanjangMemanjang

Fibrin Spilt product (FSP)NormalNormal / naik sedikitNaik

TrombositNormalNormalMenurun

Faktor yang menurunII,VII,IX,XI,II,V,VII,IX,XI,II,V,VII,XIII

Tabel II : Labroratorium HDN, Prnyakit Hati dan DIC (dikutip dari Buku Ajar Hemoatologi-Onkologi Anak IDAI 2010)XII. PENATALAKSANAANBayi-bayi yang dicurigai mengalami HDN berdasarkan konfirmasi laboratorium, harus segera mendapatkan pengobatan vitamin K1 1-2 mg intramuskular. Bila terjadi perdarahan berulang dan terus menerus disertai PT dan APTT memanjang, maka vitamin K1 diberikan lagi dan dapat duilangi sebanyak tiga kali dengan interval 6 jam. Bila setelah tiga kali pemberian vitamin K perdarahan masih berulang dan terus menerus dan PT / APTT tetap memanjang maka diberikan plasma atau plasma beku segar (FFP) dan bila terjadi anemia dengan tanda-tanda anoksia akut diberikan transfusi sel darah merah. Bila terjadi perdarahan hebat disertai renjatan dapat diberikan FFP, bila belum tersedia dapat diberikan cairan kristaloid atau koloid untuk mengatasi renjatan yang terjadi(1)Selain pemberian vitamin K, diberi juga protombin complex concentrate (cofac) yang berisi faktor II, VII, IX dan X( faktor vitamin K dependent) yang aktif pada perdarahan akibat penggunaan vitamin K antagonis yang menyebakan defisiensi vitamin K dan defisiensi vitamin K akibat penyakit hati. Cofac sangat efektif untuk mencegah perdarahan spontan pada HDN terutama pada onset lambat.(2,11,12)

XIII. PENCEGAHAN Pencegahan dapat dilakukan dengan pemberian vitamin K Profilaksis Vitamin K1 pada bayi baru lahir 1 mg intramuskular (dosis tunggal) atau per oral 3 kali atau 2 mg pada waktu bayi baru lahir, umur 3-7 hari dan umur 1-2 tahun (1)Ibu hamil yang mendapat pengobatan antikonvulsan mendapat profilaksis vitamin K1 5 mg/hari selama trimester ketiga atau 10 mg im pada 24 jam sebelum melahirkan. Selanjutnya bayinya diberi vitamin K1 1 mg im dan diulang 24 jam kemudian (1,7,10)AAP tahun 2003 merekomendasikan pemberian vitamin K pada semua bayi baru lahir 0,5-1,0 mg sebagai dosis intramuskular tunggal (7,10)Selain itu dianjurkan pula pemberian vitamin k dengan dosis 0,5 mg setiap minggu secara teratur kepada bayi baru lahir yang mendapat makanan parenteral, menderita diare berulang dan menahun, atresia biliaris, hepatitis neonatal, abetalipoproteinemia, atau menderita fibrokistik pankreas. (1,7,10)

XIV. KESIMPULAN1. Hemorrhagic disease of the newborn atau dikenali sebagai Vitamin K Deficiency Bleeding merupakan perdarahan akibat kekurangan vitamin K yang menukarkan faktor koagulasi II, VII, IX, X yang tidak aktif kepada faktor koagulasi II, VII, IX, X yang aktif dan protein vitamik K- dependent (Gia-protein) (2)2. Vitamin K termasuk golongan vitamin yang larut dalam lemak, merupakan salah satu unsur yang berperan dalammodifikasi dan aktivasi beberapa protein yang berperan dalam proses pembekuan darahsepertifaktor-faktor pembekuan II, VII, IX, X, antikoagulan protein C dan S, dan beberapa protein lain. Bila faktor pembekuan darah yang tergantung pada vitamin K ini berkurang maka bayi mudah mengalami perdarahan. (3)3. HDN dibagi menjadi tiga kelompok yaitu HDN dini, HDN klasik dan HDN lambat.(2)4. Perdarahan akibat kekurangan vitamin Kpada bayi baru lahir dapat terjadi spontan atau akibat trauma/benturan/ gesekan,terutama trauma ketika bayi lahir.Perdarahan dapat terjadipada beberapa bagian tubuh bayi. (6,7,10)5. Sebagaimana diagnosis pada umumnya, pendekatan diagnosis HDN juga melalui tahapan anamnesis, pemeriksaan fisik dan laboratorium (1)6. Bayi-bayi yang dicurigai mengalami HDN berdasarkan konfirmasi laboratorium, harus segera mendapatkan pengobatan vitamin K. Transfusi sel darah merah bila terjadi kekurangan darah (1) Selain pemberian vitamin K, diberi juga protombin complex concentrate (cofac) yang berisi faktor II, VII, IX dan X( faktor vitamin K dependent) yang aktif pada perdarahan akibat penggunaan vitamin K antagonis yang menyebakan defisiensi vitamin K dan defisiensi vitamin K akibat penyakit hati. Cofac sangat efektif untuk mencegah perdarahan spontan pada HDN terutama pada onset lambat.(11,12)7. Pencegahan dapat dilakukan dengan pemberian vitamin K setelah kelahiran. (1,2,4) Ibu hamil yang mendapat pengobatan antikonvulsan harus mendapat profilaksis vitamin K.(1)

1