POLYCYTHEMIA VERA

Alamat Korespondensi:Mohd Nur Haziq Bin Noor Hamizam Shah, 102011431Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana,Jalan Arjuna Utara No.6 Jakarta Barat 11510.mohdnurhaziq@icloud.com

Latar BelakangPolycythemia vera (PV) adalah gangguan sel stem disifatkan sebagai panhiperplastik, malignan, dan gangguan neoplastik sumsum tulang. Ciri yang paling menonjol untuk penyakit ini adalah peningkatan massa sel darah merah absolut kerana pengeluaran sel darah merah yang tidak terkawal. Ini diiringi oleh peningkatan pengeluaran sel darah putih (mieloid ) dan platelet ( megakaryocytic ) adalah disebabkan oleh klon yang tidak normal dari sel-sel stem hematopoietik dengan peningkatan kepekaan terhadap faktor-faktor pertumbuhan yang berbeza untuk pematangan .

PatofisiologiSel-sel stem normal terdapat di dalam sumsum tulang pesakit dengan polycythemia vera (PV ). Turut hadir adalah sel-sel stem klon yang tidak normal yang mengganggu atau menyekat pertumbuhan dan pematangan sel stem yang normal. Bukti menunjukkan bahawa etiologi panmyelosis adalah proliferasi neoplastik yang tidak dikawal. Asal transformasi sel stem masih tidak diketahui.

Gambar 1. Sum-Sum Tulang Pada Pembesaran 100x Menunjukkan Hiperselularitas dan Pertambahan Bilangan Megakaryocytes

Leluhur sel-sel darah dalam pesakit-pesakit ini memaparkan respon yang tidak normal kepada faktor-faktor pertumbuhan , menunjukkan adanya kecacatan pada jaras sinyal biasa terhadap faktor-faktor pertumbuhan yang berbeza . Pemerhatian in vitro dalam koloni erythroid berkembang apabila tiada erythropoietin endogen ( Epo ) ditambah ke dalam kultur dan kehadiran truncated Epo reseptor dalam erythrocytosis familial menunjukkan bahawa kecacatan itu adalah dalam jaras penghantaran sinyal. Kepekaan leluhur polycythemia vera (PV) kepada berbilang sitokin mencadangkan bahawa kecacatan itu mungkin terletak pada laluan biasa dari pelbagai reseptor. Peningkatan ekspresi BCLX mencadangkan penurunan dalam apoptosis sel.1

Beberapa sebab mengarah bahawa mutasi pada gen Janus kinase -2 ( JAK2 ) adalah calon gen yang paling mungkin terlibat dalam patogenesis polycythemia vera (PV) , karena JAK2 terlibat secara langsung dalam jaras sinyal intraselular berikutan pendedahan cytokines dalam sel-sel leluhur polycythemia vera (PV) memaparkan hipersensitivitas. Satu yang unik, mutasi klon dalam JAK2 didapati dalam kebanyakan pesakit dengan polycythemia vera (PV) dan penyakit myeloproliferative lain ( MPDs ) termasuk thrombocythemia esensial dan myelofibrosis idiopatik .

Thromboses dan pendarahan adalah kerap pada orang dengan polycythemia vera (PV ) dan MPD , dan mengakibatkan gangguan daripada mekanisme hemostatik kerana (1) peningkatan terhadap bilangan sel-sel darah merah dan (2) peningkatan bilangan trombosit . Terdapat penemuan yang menunjukkan peranan tambahan faktor tisu dan leukosit polymorphonuclear ( PMLs ) dalam pembekuan , permukaan trombosit sebagai penyumbang kepada phospholipid yang bergantung kepada tindak balas pembekuan , dan entiti mikropartikel . Faktor tisu juga disintesis oleh leukosit darah , dimana meningkat dalam orang dengan MPD , yang boleh menyumbang kepada trombosis.2

EpidemiologiFrekuensiPolycythemia vera (PV ) adalah agak jarang berlaku , yang berlaku dalam 0,6-1,6 orang bagi setiap juta penduduk di Amerika.

Manifestasi KlinisGejala polycythemia vera (PV) sering berbahaya, dan sering berkaitan dengan Hyperviscosity darah sekunder kepada peningkatan yang ketara dalam unsur-unsur sel darah, yang mengurangkan peredaran mikro.3,4

Gejala yang berkaitan dengan hyperviscosity , aliran darah melambat, dan thrombosis , yang membawa kepada penurunan penghantaran oksigen dan gejala-gejala yang termasuk sakit kepala, pening, vertigo , tinnitus , gangguan penglihatan , angina pektoris , atau claudicatio. Komplikasi pendarahan (1%) termasuk epistaksis , pendarahan gusi, ecchymoses , dan perdarahan lambung. Komplikasi trombotik (1%) termasuk trombosis vena atau thromboembolism dan peningkatan prevalens strok dan thrombosis arteri. Sakit pada regio abdominal akibat penyakit tukak peptik hadir kerana polycythemia vera (PV) dikaitkan dengan meningkat konsentrasi histamin dan keasaman gastrik atau sindrom Budd - Chiari ( thrombosis vena porta hepar ) atau trombosis vena mesenterik .5,6 Splenomegaly, apabila hadir , boleh menyebabkan rasa kenyang yang awal kerana (1) pengisian gastrik yang terjejas oleh limpa yang membesar atau, jarang , (2) tanda-tanda infarksi yg berkenaan dgn limpa . Berat badan boleh menurun akibat daripada rasa kenyang yang awal atau dari aktivitas myeloproliferative klon tidak normal yang meningkat. Pruritus hasil daripada tahap histamin yang meningkat dibebaskan daripada peningkatan jumlah basophils dan sel-sel mast dan boleh diburukkan lagi dengan mandian air panas. Ini berlaku dalam sehingga 40% daripada pesakit dengan polycythemia vera (PV ).

Pemeriksaan FisikGejala fisik dalam mereka yang mempunyai polycythemia vera adalah disebabkan oleh manifestasi proses myeloproliferative dan lebihan daripada unsur-unsur sel darah.3 Tanda-tanda berikut adalah disebabkan oleh manifestasi MPDs dengan hematopoiesis extramedullari : Splenomegali - Hadir dalam 75% daripada pesakit pada masa diagnosis. Hepatomegali - Hadir dalam kira-kira 30% daripada pesakit dengan polycythemia vera (PV).

Plethora atau ruddy complexion adalah ciri-ciri polycythemia vera (PV) dan merupakan hasil daripada peningkatan yang ketara dalam jumlah massa sel darah merah. Ini menjelma di muka, tapak tangan, bantalan kuku , mukosa , dan konjunktiva.

Hipertensi adalah perkara biasa pada pesakit dengan polycythemia vera (PV ). Jisim sel darah merah harus dibedakan keadaan ini dengan sindrom Gaisbock , iaitu hipertensi dan pseudopolycythemia (iaitu , tahap hemoglobin yang tinggi disebabkan oleh jumlah plasma rendah).

Polycythemia dicirikan oleh peningkatan bilangan sel dalam semua bagian sel dalam siri mieloid (iaitu , sel-sel darah merah , sel-sel darah putih [terutama granulosit], dan trombosit). Oleh itu, jika tahap sel darah merah meningkat, beberapa syarat harus disingkirkan , termasuk (1) keadaan yang meningkatkan sel-sel darah merah sekunder kepada keadaan hipoksia sistemik atau keadaan tiruan yang merangsang rembesan Epo di dalam buah pinggang (2) granulocytosis daripada infeksi atau mobilisasi oleh faktor sekunder, seperti dalam reaksi leukemoid ; dan (3) thrombocytosis dari pendarahan dan kekurangan zat besi.3,4

Polycythemia Vera Study Group ( PVSG ) adalah yang pertama untuk menetapkan kriteria yang ketat untuk diagnosis polycythemia vera (PV) dalam tahun 1970-an . Dengan kaedah polymerase chain reaction (PCR) untuk mengesan mutasi JAK2 V617F , ini menjadi penanda diagnostik molekul pertama bagi polycythemia vera (PV) serupa dengan BCR/ABL untuk CML . Walau bagaimanapun, kerana kekurangan pusat mempunyai alat untuk melakukan ukuran massa sel darah merah, membuktikan yang massa sel darah merah meningkat terus menjadi lebih sukar.

Kriteria diagnostik yang ditetapkan oleh PVSG adalah seperti berikut :1,2 Kategori A1. Jumlah massa sel darah merah - Bagi lelaki , lebih besar daripada atau sama dengan 36 mL/kg; pada wanita , lebih besar daripada atau sama dengan 32 mL/kg2. Konsentrasi oksigen arteri adalah lebih besar daripada atau sama dengan 92%3. Splenomegaly

Kategori B1. Thrombocytosis dengan trombosit lebih daripada 400,000 / L2. Leukocytosis dengan sel darah putih lebih daripada 12,000 / L3. Peningkatan phosphatase alkali leukocyte (ALP) yang lebih besar daripada 100 U / L4. Kepekatan vitamin serum B-12 lebih besar daripada 900 pg/mL atau kapasiti mengikat yang lebih besar daripada 2200 pg/mL

Diagnosis itu ditubuhkan dengan A1 ditambah A2 ditambah A3 atau A1 ditambah A2 ditambah mana-mana 2 kriteria dari kategori B.

Di antara kriteria PVSG di atas, ukuran massa sel darah merah (jika dinaikkan di samping kriteria lain) adalah pengesahan daripada polycythemia vera (PV) dan khususnya menyingkirkan kemungkinan pseudoerythrocytosis (menurunnya jumlah plasma). Massa sel darah merah menjadi sukar untuk didapatkan kerana Kromium -51 ( 51 Cr) isotop yang diperlukan untuk melaksanakan ujian itu tidak lagi tersedia, dan institusi yang bersedia untuk melaksanakan ujian tersebut sedikit akibat daripada permintaan kecil dan kekurangan keuntungan dalam melaksanakan ujian. Mengukur jumlah massa sebenar sel darah merah dengan 51 Cr- yang dilabel oleh sel-sel darah merah dan , secara ideal, teknik iodin -131 (131 I) duo cara isipadu plasma untuk membedakan erythrocytosis benar dari pseudoerythrocytosis ( menurun jumlah plasma).

Isu diagnostik utama yang berkaitan dengan polycythemia vera (PV) adalah membedakan ia daripada lain-lain bentuk erythrocytosis , yang adalah lebih lazim daripada PV. Beberapa ujian telah dicadangkan dan digunakan untuk membantu mendiagnosis polycythemia vera (PV ), seperti berikut : Serum Epo assay : tahap Epo pada pasien dengan polycythemia vera (PV) adalah sering di bawah had normal berbanding dengan pesakit dengan erythrocytosis sekunder dan pseudoerythrocytosis , tetapi tidak spesifik untuk membezakan keadaan ini. Cytogenetics : Karyotyping polycythemia vera (PV ) sel-sel sum-sum tulang dapat mengesan kurang daripada 30 % daripada pesakit dengan PV. Kajian Citogenetik menunjukkan kehadiran kariotip tidak normal dalam sel-sel leluhur hematopoietik dalam kira-kira 34% daripada pesakit dengan polycythemia vera (PV) , bergantung kepada peringkat penyakit ini bila kajian dilakukan. Ujian ini tidak berguna kecuali jika hasil adalah tidak normal. Uji klonal assay : Pembentukan koloni erythroid endogen dalam vitro (koloni- unit pembentuk, erythroid ; unit pecah-pembentuk, erythroid ) adalah ciri yang telah dipercayai unik untuk polycythemia vera (PV), tetapi ujian ini tidak boleh didapati secara meluas dan tidak seragam . Selain itu, keputusan telah dilaporkan didapati tidak sensitif kerana (1) Keputusan yang serupa boleh berlaku dengan MPDs lain; (2) keputusan boleh sama , tetapi pada tahap yang lebih rendah, pada individu yang sihat ; dan (3) hasil yang positif boleh hadir pada pesakit dengan polycythemia vera (PV ). Morfologi dan histologi sum-sum tulang: Hypercellularity keseluruhan dengan perkembangan semua bagian sel yang sama dengan proliferasi megakaryocytic dan kehadiran myelofibrosis boleh membantu mendiagnosis polycythemia vera (PV) dan MPD , tetapi pesakit dengan PV mungkin mempunyai penemuan sum-sum tulang normal. Sekali lagi, keputusan ini adalah tidak spesifik dan mungkin boleh diperhatikan dalam MPDs Ph -negatif yang lain. Uji klonal assay menggunakan penanda G6PD : uji Clonality assays menggunakan 2 marker untuk gen G6PD yang diekspresikan pada kromosom X perempuan secara muktamad boleh menunjukkan sel-sel hematopoietic berasal dari klon dengan penanda G6PD tunggal yang berkaitan dengan polycythemia vera (PV ). Uji ini tidak tersedia secara klinikal dan adalah terhad kepada pesakit perempuan. Computed tomografi (CT) scan atau ultrasonografi : Imbasan CT dan ultrasonografi boleh mengesan splenomegaly non-palpable , tetapi keputusan untuk diagnosis polycythemia vera (PV ) tidak dapat diselaraskan.1-4

EtiologiPunca-punca polycythemia vera (PV) tidak diketahui, tetapi beberapa pendekatan kini sedang dikaji untuk menentukan lesi molekul. Mutasi JAK2 V617F boleh mengakibatkan pengaktifan reseptor cytokine yang membawa kepada pancytosis sama dengan fenotip PV. Ini adalah sama dengan sifat-sifat biologi daripada keabnormalan BCR/ABL dalam bahawa kedua-duanya meniru sinyal cytokine.

Studi Citogenetik menunjukkan kehadiran kariotip tidak normal dalam sel-sel leluhur hematopoietik dalam kira-kira 34% daripada pesakit dengan polycythemia vera (PV) , bergantung kepada peringkat penyakit ini bila uji dilakukan. Kira-kira 20% daripada pesakit mempunyai keabnormalan Citogenetik pada waktu diagnosis, meningkat kepada lebih daripada 80% bagi mereka yang lebih daripada 10 tahun penjagaan susulan.

Keabnormalan berikut telah diperhatikan pada pesakit dengan polycythemia vera (PV). Ini adalah sama dengan karyotypes tidak normal diperhatikan pada pesakit dengan sindrom myelodysplastic dan MPDs lain. Delesi 20Q (8.4%) Delesi 13q (3%) Trisomi 8 ( 7%) Trisomi 9 ( 7%) Trisomi S1 (4%) Delesi 5q atau monosomy 5 ( 3%) Delesi 7Q atau monosomy 7 ( 1%)

Diagnosis Banding Leukemia Myelogenous Kronis Polisitemia, Sekunder

1. Leukemia Myelogenous Kronis (CML)Leukemia myelogenous kronis ( CML ) adalah gangguan mieloproliferatif ditandai dengan peningkatan proliferasi garis sel granulocytic tanpa kehilangan kemampuan mereka untuk berdeferensiasi. Hal ini menyumbang 20% dari semua leukemia mempengaruhi orang dewasa.

Tanda dan gejalaManifestasi klinis CML yang berbahaya , berubah semasa penyakit sedang berlangsung melalui 3 tahap yaitu ( kronis , akselerasi , dan blast ) .

Tanda dan gejala pada fase kronis adalah sebagai berikut :

Kelelahan , penurunan berat badan , kehilangan energi , penurunan toleransi latihan Demam ringan dan berkeringat berlebihan dari hipermetabolisme Peningkatan jumlah sel darah putih ( WBC ) atau splenomegali pada penilaian rutin Cepat kenyang dan penurunan asupan makanan dari penekanan pada perut dengan pembesaran limpa Nyeri kuadran kiri atas perut dari infark limpa Hepatomegali1-4

Berikut ini adalah tanda-tanda dan gejala penyakit progresif :

Pendarahan , petechiae , ekimosis dan selama fase akut Nyeri tulang dan demam dalam fase blast Anemia meningkat, trombositopenia , basophilia , dan limpa yang cepat membesar dalam krisis blast

DiagnosaDiagnosis CML didasarkan pada berikut :

Temuan histopatologi dalam darah perifer Philadelphia ( Ph ) kromosom dalam sel sumsum tulang

Hasil pemeriksaan untuk CML adalah sebagai berikut :

CBC dengan diferensial Apusan darah tepi Analisis sumsum tulang

Hitung darah dan temuan smear perifer Jumlah WBC 20,000-60,000 sel / uL , dengan sedikit peningkatan basofil dan eosinofil Anemia ringan sampai sedang , biasanya normokromik dan normositik Jumlah trombosit yang rendah , normal, atau meningkat Leukosit alkali fosfatase noda yang sangat rendah untuk absen di sebagian besar sel Leukoerythroblastosis , dengan sirkulasi sel dewasa dari sumsum tulang Sel myeloid awal ( misalnya , myeloblast , mielosit , metamyelocytes , sel darah merah berinti )

Temuan sumsum tulang Ph kromosom ( translokasi timbal balik dari bahan kromosom antara kromosom 9 dan 22 ) Mutasi BCR / ABL Hypercellularity , dengan perluasan lini sel myeloid ( misalnya , neutrofil , eosinofil , basofil ) dan sel-sel progenitor yang Megakaryocytes yang menonjol dan dapat meningkatkan Fibrosis ringan pada noda reticulin1-4

2. Polisitemia Sekunder

Latar belakang Kata polisitemia menunjukkan peningkatan sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit. Sebagian besar waktu, itu digunakan untuk menyatakan erythrocythemia, atau peningkatan sel darah merah murni, seperti dalam polisitemia sekunder.

Istilah polisitemia untuk gangguan mieloproliferatif disebut polisitemia vera, di mana semua 3 baris sel darah perifer dapat ditingkatkan.

Erythrocytosis atau erythrocythemia adalah istilah yang lebih spesifik yang digunakan untuk menunjukkan peningkatan sel darah merah.

Patofisiologi Peningkatan nilai hemoglobin dan hematokrit mencerminkan rasio massa sel darah merah untuk volume plasma. Setiap perubahan baik dalam hemoglobin atau hematokrit dapat mengubah hasil tes.

Polisitemia relatif, atau erythrocythemia, hasil dari penurunan volume plasma (G sindrom ck isb ). True polisitemia atau hasil erythrocythemia adalah hasil daripada peningkatan massa sel darah merah. Oleh karena itu, tingkat hemoglobin dan hematocrit tidak dapat secara akurat membantu membuat perbedaan ini. Pengukuran langsung dari massa sel darah merah diperlukan untuk membedakan kondisi ini. 1-4

Pada polycythemia primer, hasil gangguan dari mutasi diekspresikan pada sel induk atau sel-sel leluhur hematopoietik, yang mendorong akumulasi sel darah merah. Gangguan polycythemic sekunder dapat diperoleh atau bawaan, namun, mereka didorong oleh faktor-faktor yang independen terhadap fungsi sel-sel induk hematopoietik beredar.

Riwayat Perjalanan PenyakitPeningkatan massa sel darah merah meningkatkan viskositas darah dan menurunkan perfusi jaringan , berpotensi predisposisi pasien untuk trombosis . Gejala karena massa sel darah merah yang tinggi biasanya bermanifestasi sebagai plethora atau kulit kemerahan . Jika polisitemia merupakan sekunder dari hipoksia , seperti pada shunt vena - ke - arteri atau paru-paru yang terancam dan oksigenasi , pasien juga dapat muncul sianotik .Gejala mungkin akibat dari gangguan sirkulasi ke sistem saraf pusat ,dan pasien datang dengan sakit kepala , lesu , dan kebingungan atau presentasi yang lebih serius , seperti stroke dan penurunan tahap kesadaran. Penyakit jantung bawaan pada saat lahir atau pada anak usia dini . Dalam beberapa kasus , riwayat keluarga penyakit jantung bawaan mungkin hadir .Pasien dengan turunan hemoglobinopathies dengan peningkatan afinitas oksigen biasanya memiliki riwayat penyakit keluarga yang sama di beberapa anggota keluarga , meskipun sejumlah besar pasien dengan polisitemia bawaan tidak memiliki riwayat keluarga gangguan serupa. Pruritus kronis tanpa adanya ruam lebih menunjukkan gangguan mieloproliferatif primer daripada polisitemia sekunder .

Manifestasi KlinisPlethora bermanifestasi sebagai kemerahan pada kulit dan membran mukosa . Temuan ini lebih mudah untuk dideteksi pada telapak tangan atau kaki , di mana gejala pada kulit adalah ringan pada individu berkulit gelap . Beberapa pasien mungkin mengalami akrosianosis disebabkan oleh aliran darah yang lambat melalui pembuluh darah kecil .Kehadiran splenomegali mendukung diagnosis polisitemia vera bukan polisitemia sekunder .Murmur jantung dan clubbing jari mungkin menyarankan penyakit jantung bawaan .

EtiologiPolisitemia sekunder didefinisikan sebagai peningkatan mutlak dalam massa sel darah merah yang disebabkan oleh peningkatan stimulasi produksi sel darah merah . Sebaliknya , polisitemia vera ditandai dengan peningkatan aktivitas proliferasi sumsum tulang. Sekitar dua pertiga pasien dengan polisitemia vera mengalami peningkatan jumlsh sel darah putih (granulocyte ,bukan sel limfosit) dan jumlah trombosit . Tidak ada penyebab lain polisitemia / erythrocytosis berhubungan dengan granulosit tinggi atau jumlah trombosit .

Peningkatan hasil stimulasi erythroid dari berikut ini:

Polisitemia yang didapat karena respon fisiologis untuk umum atau lokal hipoksia jaringan Konsentrasi suplai oksigen kepada jaringan yang tidak memadai atau hipoksia dapat disebabkan oleh hal-hal berikut : Penurunan konsentrasi oksigen, seperti yang terjadi pada orang yang hidup di dataran tinggi, dapat mengakibatkan erythrocytosis kompensasi sebagai respon fisiologis terhadap hipoksia jaringan . Penyakit paru obstruktif kronik umumnya disebabkan oleh sejumlah besar ventilasi dengan unit pertukaran gas yang rendah ( high ventilation-to-perfusion ratios ) . Hipoventilasi alveolar akibat dari pernapasan periodik dan desaturasi oksigen (sleep apnea) atau obesitas morbid (sindrom Pickwickian ) . Penyakit kardiovaskular terkait dengan shunt kanan-ke - kiri (malformasi arteriovenosa) dapat mengakibatkan pencampuran darah vena dalam sistem arteri dan memberikan kadar oksigen rendah ke jaringan . Kelainan hemoglobin terkait dengan afinitas oksigen yang tinggi dan cacat bawaan dapat menyebabkan teroksidasi atau methemoglobin . Kondisi ini biasanya familial . Paparan karbon monoksida dengan merokok atau bekerja di terowongan mobil menyebabkan penyakit ini didapat. Carboxyhemoglobin memiliki afinitas yang kuat untuk oksigen

Gangguan perfusi ginjal, yang dapat menyebabkan stimulasi dari produksi erythropoietin [ EPO ], biasanya karena hipoksia lokal pada ginjal dengan tidak adanya hipoksia sistemik . Kondisi meliputi : Arteriosklerosis arteri ginjal atau penolakan graft dari transplantasi ginjal dapat menyebabkan gangguan perfusi ginjal Aneurisma yang mempengaruhi aorta dan pembuluh ginjal dapat menyebabkan infark ginjal dan hipoksia . Glomerulonefritis fokal telah dikaitkan dengan polisitemia sekunder , meskipun mekanisme stimulasi sekresi EPO dalam kondisi ini masih belum diketahui . Polisitemia terjadi setelah transplantasi ginjal bukanlah peristiwa langka. Mekanisme yang terlibat belum jelas ditunjukkan.

Studi LaboratoriumPengiraan jumlah sel darah merah dan nilai hematokrit secara otomatis (termasuk konsentrasi hemoglobin) mungkin salah berkaitan dengan massa total sel darah merah pada pasien dengan polisitemia vera (PV). Pengukuran langsung dari massa sel darah merah harus menunjukkan peningkatan dengan normal atau penurunan sedikit volume plasma. Ini adalah tes kedokteran nuklir yang menggunakan sel-sel darah merah yang dilabel dengan radiochromium untuk mengukur sel darah merah aktual dan volume plasma . Namun, pasien dengan konsentrasi hemoglobin minimal 20 g / dL atau nilai hematokrit minimal 60 % pada laki-laki dan 56 % pada wanita selalu memiliki massa sel darah merah yang tinggi.

Sel-sel darah merah pada pasien dengan polisitemia vera (PV) biasanya normositik normokromik, kecuali pasien telah mengalami perdarahan dari ulkus peptikum yang mendasari atau phlebotomy (di mana sel-sel mungkin hipokromik mikrositik dan , mencerminkan simpanan besi yang rendah) .5

Gambar 2. Film Darah pada 10.000 kali Pembesaran Menunjukkan Trombosit Raksasa dan Eosinofil. Eritrosit Menunjukkan Tanda-Tanda Hipokromia Akibat Phlebotomies yang Berulang

Peningkatan jumlah sel darah putih ( > 12.000 / uL ) terjadi pada sekitar 60 % pasien . Hal ini terutama terdiri dari neutrofil dengan pergeseran kiri dan beberapa sel imatur. Basophilia ringan terjadi pada 60 % pasien . Nilai ALP leukosit meningkat ( > 100 U / L ) pada 70% pasien . Teknik ini hanya semikuantitatif dan rentan terhadap interobserver dan kesalahan laboratorium kecuali dapat dilakukan oleh aliran cytometry , yang tidak tersedia secara rutin .

Jumlah trombosit meningkat ke 400,000-800,000 / uL pada sekitar 50 % pasien . Pelepasan kalium ke dalam serum disebabkan oleh peningkatan jumlah trombosit selama koagulasi in vitro dapat menyebabkan pseudohyperkalemia dalam serum, sedangkan tingkat plasma kalium murni in vivo sebenarnya dalam kisaran referensi , seperti yang ditunjukkan dengan mengukur kadar plasma dan oleh kurangnya perubahan pada elektrokardiograf ( EKG ). Kelainan morfologi trombosit meliputi macrothrombocytes dan trombosit defisien granula. Fungsi trombosit yang abnormal (yang diukur dengan tes agregasi trombosit dengan epinefrin ,adenosin difosfat [ ADP ] , atau kolagen) dapat ditunjukkan, tetapi waktu perdarahan bisa normal . Plasma yang kaya trombosit dapat spontan beragregasi tanpa penambahan salah satu zat di atas. Hal ini menunjukkan kecenderungan untuk trombosis.

Hasil tes koagulasi rutin adalah normal, dengan tingkat turnover tinggi untuk fibrinogen . Hasil tes ini akan dilaporkan sebagai abnormal pada pasien dengan peningkatan hematokrit karena adanya perubahan rasio plasma ke antikoagulan dalam tabung tes, dan hasilnya tidak mencerminkan koagulopati yang sebenar. Dengan demikian, volume rasio antikoagulan ke darah harus diubah saat mengambil darah untuk tes koagulasi pada pasien yang polycythemic . Masa Prothrombin (PT) dan waktu tromboplastin parsial yang diaktifkan (aPTT) dapat panjang karena erythrocytosis tersebut . Jumlah plasma dikumpulkan rendah dalam kaitannya dengan antikoagulan dalam tabung.

Studi sumsum tulang tidak diperlukan untuk menegakkan diagnosis , tetapi temuan hypercellularity dan hiperplasia eritroid , granulocytic , dan garis sel megakaryocytic atau myelofibrosis mendukung diagnosis dari proses mieloproliferatif .

Penurunan simpanan zat besi atau langsung tidak ada karena massa sel darah merah meningkat, dan makrofag dapat berselindung di balik hiperplasia myeloid yang hadir .

Fibrosis meningkat dan dideteksi dini dengan noda perak untuk reticulin .

Sitogenetik dari sel-sel sumsum tulang menunjukkan kelainan klonal di 30 % dari pasien yang tidak diobati dan pada 50% pasien yang diobati dengan alkylating agen atau myelosuppressive .

Tingkat vitamin B-12 meningkat lebih dari 900 pg/mL pada sekitar 30% pasien, dan 75% pasien menunjukkan peningkatan dalam vitamin B-12 yang tidak diikat dengan kapasitas pengikatan lebih besar dari 2200 pg/mL . Hal ini karena peningkatan transcobalamin-III, protein pengikat yang ditemukan dalam sel-sel darah putih , dan itu mencerminkan total jumlah sel darah putih dalam darah perifer dan sumsum tulang.

Hiperurisemia terjadi pada 40 % pasien dan mencerminkan tingkat turnover tinggi dari sel-sel sumsum tulang melepaskan metabolit DNA .

Algoritma diagnostik baru tes berbasis genetika untuk polisitemia vera (PV) termasuk melakukan reverse transcriptase (RT)-PCR untuk mutasi yang melibatkan mutasi JAK2 dan mengukur tingkat serum Epo . Studi ini mungkin akan menggantikan uji laboratorium utama yang dibutuhkan oleh PVSG, yang mengukur volume plasma dan massa sel darah merah karena kesulitan mendapatkan 51Cr untuk melakukan studi . Dengan demikian , mengevaluasi pasien dengan " peningkatan " kadar hemoglobin dengan atau tanpa peningkatan jumlah sel darah lain akan membutuhkan awalnya pengiriman untuk skrining mutasi darah perifer untuk JAK2V617F (95 % positif dalam PV) dan pengukuran seiring tingkat Epo serum (rendah 90 % dari pasien dengan PV) . Kehadiran mutasi positif dan serum rendah Epo sugestif atau kemungkinan untuk diagnosis polisitemia vera ( PV ) dan pemeriksaan sumsum tulang akan memberikan dukungan lebih lanjut (tapi tidak penting ) dan memberikan informasi tambahan mengenai kelainan sitogenetika dan tingkat reticulin fibrosis , jika ada . Jika mutasi JAK2 negatif dengan semua bukti-bukti lain untuk polisitemia vera (PV) , pengujian molekuler harus diulang dan sumsum tulang harus berkorelasi dengan temuan . Dalam hal ini, mutasi JAK2 ekson 12 hanya ditawarkan dalam jumlah yang terbatas dari institusi akademik dan harus diuji, jika memungkinkan . Dengan tidak adanya MPD, erythrocytosis murni harus diperiksa untuk mencari penyebab sekunder atau keluarga atau bawaan erythrocytosis .6

Studi PencitraanLimpa membesar sering teraba dan tidak memerlukan studi pencitraan. Pada beberapa pasien dengan pembesaran limpa posterior atau pada mereka yang mengalami obesitas, ultrasonografi atau CT scan mungkin dapat mendeteksi pembesaran yang tidak terpalpasi selama pemeriksaan fisik .Tes Lainnya

Serum Epo harus menurun pada hampir semua pasien dengan polisitemia vera (PV) dan tidak ada perdarahan baru-baru ini. Ini membedakan polisitemia dari penyebab sekunder yang menyebabkan polisitemia di mana tingkat Epo serum umumnya dalam kisaran referensi atau meningkat. Setiap laboratorium memiliki kisaran referensi sendiri untuk tingkat Epo serum.

Gambar 3. Film Sum-Sum Tulang Pada Pembesaran 400x Menunjukkan Dominasi Eritropoiesis.

Mengukur saturasi oksigen arteri ( SaO2 ) dan karboksihemoglobin ( COHb ) adalah penting untuk menyingkirkan hipoksia sebagai penyebab sekunder untuk erythrocytosis . Pulse oximetry adalah metode yang paling nyaman untuk mengukur SaO2; Namun , pada orang yang merokok , COHb harus ditentukan secara langsung dan dikurangi untuk memberikan nilai SaO2 akurat . Nilai di bawah 92% menunjukkan hubungan kausal dengan erythrocytosis . Jika penurunan adalah disebabkan karena peningkatan COHb , ini kurang cenderung menyebabkan erythrocytosis . Desaturasi oksigen nocturnal karena sleep apnea diamati pada 20 % pasien .

Mengukur pertumbuhan spontan leluhur erythroid dalam kultur (pembentukan unit blast , erythroid [BFU-E]) dalam ketiadaan Epo adalah tes yang sangat sensitif untuk polisitemia vera (PV) atau erythrocytosis familial, tetapi tidak secara rutin tersedia untuk penggunaan klinis .Kurva disosiasi hemoglobin-oksigen mungkin berguna dalam kondisi langka untuk mendeteksi hemoglobinopati bawaan dengan peningkatan afinitas oksigen . Hal ini dapat terjadi dalam keluarga.4-6

Perawatan MedisPhlebotomy menjadi andalan terapi untuk polisitemia vera (PV) untuk waktu yang lama . Tujuannya adalah untuk menghilangkan elemen seluler yang berlebihan , terutama sel-sel darah merah, untuk meningkatkan sirkulasi darah dengan menurunkan viskositas darah.

Pasien dengan nilai hematokrit kurang dari 70 % dapat berdarah dua kali seminggu untuk mengurangi hematokrit ke kisaran kurang dari 45 % . Pasien dengan plethora berat yang telah mengubah pemikiran atau berhubungan dengan kompromi vaskuler dapat berdarah lebih hebat, dengan penghapusan harian 500 mL darah.

Pasien usia lanjut dengan beberapa kompromi kardiovaskular atau komplikasi vaskular serebral seharusnya volume diganti dengan larutan garam setelah setiap prosedur untuk menghindari hipotensi postural . Karena proses mengeluarkan darah adalah metode yang paling efisien menurunkan kadar hemoglobin dan hematokrit ke kisaran referensi, semua pasien baru awalnya phlebotomized untuk mengurangi risiko komplikasi. Jumlah trombosit tinggi yang mungkin diperburuk oleh phlebotomy merupakan indikasi untuk menggunakan agen myelosuppressive untuk menghindari trombosis atau perdarahan. Setelah nilai hemoglobin dan hematokrit pasien direduksi menjadi dalam kisaran referensi (yaitu, 300.000 / uL ) dan disesuaikan sebagai jumlah jatuh dan jumlah trombosit turun. Dosis dapat diberikan sebagai dosis tunggal atau dibagi menjadi 2-3 dosis pada rentang dosis yang lebih tinggi . Droxia , tersedia dalam tab yang lebih kecil dari 200 , 300 , dan 400 mg , adalah untuk pasien dengan penyakit sel sabit . 1-4

Ruxolitinib ( Jakafi )JAK1/JAK2 kinase inhibitor diindikasikan untuk pengobatan pasien dengan myelofibrosis menengah atau berisiko tinggi , termasuk myelofibrosis primer, pasca - polisitemia vera myelofibrosis dan pasca - penting thrombocythemia myelofibrosis . Kinase Janus terkait ( Jaks ) JAK1 dan JAK2 memediasi sinyal dari sejumlah sitokin dan faktor pertumbuhan yang penting untuk hematopoiesis dan fungsi kekebalan tubuh .

Imidazol QuinazolinesQuinazolines imidazol telah terbukti memiliki efek anti - menggabungkan kuat pada trombosit dan menyebabkan trombositopenia .

Anagrelide hidroklorida ( Agrylin )Kegiatan utama adalah untuk menurunkan kadar platelet tetapi menunjukkan sedikit penurunan rata-rata hemoglobin dan hematokrit sementara jumlah WBC dipertahankan. Efektif dalam polisitemia vera dengan jumlah trombosit meningkat. Sesuaikan dosis ke dosis terendah yang efektif untuk mengurangi dan mempertahankan jumlah trombosit, hitung WBC, dan tingkat hemoglobin dalam kisaran referensi .

InterferonRekombinan interferon alfa adalah pengubah respon biologis dengan aktivitas myelosuppressive .

Recombinant alfa - 2a ( Roferon ) atau alfa - 2b ( Intron ) interferonProduk protein yang diproduksi oleh teknologi DNA rekombinan. Dapat menurunkan jumlah dan menyusutkan limpa yang membesar .

Prinsip-prinsip umum dalam pengelolaan polisitemia vera (PV) adalah sebagai berikut: Menormalkan massa sel darah merah dengan phlebotomy secepat mungkin secara klinis (250-500 mL setiap hari) . Pasien yang sudah lanjut usia atau mempunyai penyakit jantung harus diphlebotomy dengan hati-hati. Menekan aktivitas mieloproliferatif dengan kemoterapi (HU) pada semua pasien yang lebih tua dari 50 tahun. Secara umum, 32P harus disediakan untuk pasien yang lebih tua dari 80 tahun atau pasien dengan kondisi komorbid di mana harapan hidup kurang dari 5-10 tahun dan kenyamanan pemberian 32P melebihi resiko besar terkena leukemia akut 5-15 tahun setelah pemberian 32P. Pasien dengan kecenderungan trombosis atau mereka yang berpotensi trombositosis mengikuti phlebotomy harus ditangani dengan penekanan sumsum . Pertimbangkan anagrelide pada pasien yang lebih muda (usia 50-70 tahun) . Mempertahankan nilai-nilai darah pada tingkat kisaran referensi dengan pemeriksaan dan perawatan rutin . Hindari overtreatment dan toksisitas dengan menggunakan hati-hati dan bijaksana kemoterapi dan radiasi. Phlebotomy tambahan lebih disukai daripada kelebihan penekanan sumsum . Menunda operasi elektif sampai kontrol jangka panjang dari penyakit ini didirikan . Wanita usia subur hanya boleh diobati dengan phlebotomies. Pada laki-laki muda, terapi myelosuppressive dapat menyebabkan aspermia; dengan demikian mengevaluasi pengobatan dengan hati-hati sebelum menggunakan kemoterapi atau radioterapi apapun. PVSG tidak lagi merekomendasikan penggunaan agen alkylating karena terkait peningkatan kejadian leukemia dan jenis kanker tertentu . Perlakukan hiperurisemia dengan allopurinol (100-300 mg/d) sampai remisi telah dicapai . Untuk serangan gout akut, colchicine atau agen anti - inflamasi lain dapat diberikan. 1-4

Penggunaan obat antiplatelet aspirin juga digunakan pada 300 mg 3 kali sehari ditambah dipyridamole pada 75 mg 3 kali sehari . Ini menunjukkan peningkatan kejadian perdarahan . Dosis rendah aspirin telah diusulkan untuk menjadi lebih efektif tanpa meningkatkan komplikasi perdarahan, meskipun hal ini belum dibuktikan dalam uji coba secara acak prospektif .

Sebuah sindrom spesifik untuk polisitemia vera (PV) dan lainnya MPDs disebut erythromelalgia , dan hal ini terkait dengan peningkatan risiko trombosis. Gejala membakar nyeri pada kaki, tangan , dan angka , kadang-kadang dikaitkan dengan pucat, eritema , atau sianosis dari bagian distal dari ekstremitas . Kadang-kadang, hal itu dapat berkembang menjadi gangren. Dalam beberapa kasus , ini diobati dengan aspirin ( 50-300 mg / d ) dan dipyridamole ( 75 mg secara oral 3 kali sehari ) .

KomplikasiKomplikasi perdarahan (1 %) pada pasien dengan polisitemia vera (PV) meliputi epistaksis, gusi berdarah, ekimosis, dan perdarahan GI .Komplikasi trombotik ( 1 % ) termasuk trombosis vena atau tromboemboli dan peningkatan prevalensi stroke dan trombosis arteri lainnya .Pada pasien muda dan selama kehamilan , interferon alfa mungkin berguna saat HU tidak cocok . Anagrelide mungkin berguna saat interferon alfa tidak akan ditolerir . Pada pasien yang sangat tua kehadiran untuk control yang teratur adalah tidak praktis , 32P atau busulfan intermiten masih dapat digunakan .

PrognosisPolisitemia vera ( PV ) adalah penyakit kronis , dan sejarah alam dari 1,5-3 tahun survival dalam ketiadaan terapi telah diperpanjang untuk setidaknya 10-20 tahun karena alat terapi baru . Penyebab utama morbiditas dan mortalitas adalah sebagai berikut: Trombosis telah dilaporkan pada 15-60 % pasien, tergantung pada kontrol dari penyakit mereka . Ini adalah penyebab utama kematian di 10-40 % pasien. Vena dan trombosis arteri telah mengakibatkan emboli paru, gagal ginjal dari trombosis vena atau arteri ginjal, iskemia usus dari trombosis vena mesenterika, atau emboli arteri perifer . Komplikasi hemoragik terjadi pada 15-35 % pasien dan mengakibatkan kematian pada 6-30 % dari pasien tersebut . Perdarahan biasanya konsekuensi dari vaskuler akibat perubahan iskemik dari trombosis atau hiperviskositas . Ulkus peptikum dilaporkan terkait dengan polisitemia vera (PV) pada 3-5 kali lipat lebih tinggi daripada populasi umum . Ini telah dikaitkan dengan peningkatan kadar histamin serum . Mielofibrosis dan pansitopenia terjadi pada 3-10 % pasien , biasanya di akhir penyakit, yang dianggap sebagai fase spent polisitemia vera (PV). Pada pasien ini, infeksi dan komplikasi perdarahan mungkin ancaman kesehatan yang paling serius, dan transfusi sel darah merah mungkin diperlukan untuk menjaga jumlah sel darah merah yang memadai dan untuk meningkatkan kelelahan dan gejala anemia lainnya yang berhubungan . Leukemia akut atau sindrom myelodysplastic berkembang di 1,5% dari pasien yang diobati dengan phlebotomy saja . Risiko transformasi meningkat menjadi 13,5% dalam waktu 5 tahun dengan pengobatan menggunakan klorambusil dan 10,2% dalam waktu 6-10 tahun pada pasien yang diobati dengan 32P. Pada 15 tahun, risiko transformasi untuk HU adalah 5,9%, yang meskipun tidak signifikan secara statistik , adalah sesuatu yang mengkhawatirkan . 1-4

Daftar Pustaka1. Faucin A.S, Braunwald Eugene, Hauser S.L, Longo D.L, Loscalzo Joseph J.J. Harrisons principles of internal medicine 17th edition. McGraw Hill Companies, 2008; 1815-18212. Longmore M., Wilkinson I., Davidson H., Foulkes A.,Mafi A.R. Oxford Handbook of Clinical Medicine. Oxford University Press:2010.3. McPhee S.J., Papadakis M.A. 2010 Current medical diagnosis and treatment 24th edition. McGraw Hill Companies; 2010; 857-860.4. Welsby P.D. Pemeriksaan organ-organ spesifik. Pemeriksaan Fisik dan Anamnesis Klinis. Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta:2010.5. Bickley L.S. Anamnesis. Bates Guide to Physical Examination and History Taking. International edition. 10th edition. Lippincott Williams & Wilkins. Wolters Kluwer Health; 20096. Corwin E.J. Buku Saku Patofisiologi. Penerbit Buku Kedokteran ECG;Jakarta: 2001

1Polycythemia Vera