DM Penyakit Multipathologi kadar Gula Darah Abnormal Pendekatan :

DM: Penyakit Multipathologi kadar Gula Darah AbnormalPendekatan :a. Ggn sekresi insulin oleh sel- pankreas Resistensi insulin di otot jar lemakb. Homeostasis glukosa oleh sel- maupun sel -pankreas.C. Keterlibatan ginjal (glukoneogenetik khusus; kapasitas reasorbsi glukosad. Hormon Inkretine. Peranan Peroxisome Proliferator-activated reseptors (PPARs)f. Sumber glukosa dalam sirkulasi (Glukoneogenesis/ HGP) atau glikogenesisg. Dari awal timbulnya komplikasih. Bukti epidemiologi GD postprandial meningkatkan komplikasi vaskular

Patofiologi DM Type 2Disertai pendekatan non farmakologis yaitu OR dan modifikasi gaya hidup meminimalkan pengaruh DMPendekatan Obat sesuai patofisiologi Diarah pd 4 lokasi defek

Menunda penyerapan glukosa intestinal (Acarbose, Miglitol)Menekan HGP berlebihan (Methformin, TZD)Meningkatkan ketersediaan insulin (SU dan meglitinide)Meningkatkan sensitifitas insulin (Glitazon, methformin) (Mudaliar, 2003)

Obat yg banyak disebut, berdasar pada fisiologi Glukagon GLP1-analog dan DP4-inhibitor

Konsep klasikDiagnosis berdasarkan estimasi gula darahPatogenesis oleh berbagai kombinasi defek endokrin

Predominan resistensi insl dengan kekurangan insl relatifPredominan defek sekresi ins dengan resistensi insl

FFA resistensi insl dan atherosklerosisPaparan akut FFA kerusakan sel- pankreas

Insulin secretagogueSulfonilurea (SU)Farmakologi :Generasi 1 (SU-1) sering terjadi interaksi obatGenerasi2 (SU-2) berikatan dengan Albumin Generasi 3 (SU-3) melaui mekanisme ion-binding

Efek : respon dan efesiensi sel- pankreas (syarat: sel- masih aktif)

Efek samping SU :- Hipoglikemia- BB Insulin SecretagogugesSulfonylureas; Meglitinides; Phenyalanine Derivates

Increase basal and/or postprandial insulin levels

Actions depend on fungtional -cells

Decrease HbA1C 1%-2%

Dosing :Sulfonyureas : 1-2 times dailyMeglitinides, phenylalanine derivates: 3-4 times dailyAdverse events; weight gain, hypoglicemia, allergy is rareMekanisme kerja SU thd pankreasSel - lebih sensitif terhadap glukosa untuk mensekresikan insulinMenghambat sekresi GlukagonMeningkatkan kapasitas ikatan reseptor InsulinMemperbaiki defek post reseptorUntuk mengurangi ekstraksi insulin oleh hati danUntuk mengurangi toksisitas glukosa, SU mengikat membran plasma sel- dalam kanal K+ yang bergantung dgn ATP (ATP-dependent K+ channels), yang dikenal sebagai SU-reseptor (SUR) (Heine 1996, Geisen et al 1996)

Semua SU dimetabolisme di hati hati hati pada gangguan hati

Metabolitnya masih aktif (klropropamid, glibenklamid, glimepirid) yang diekskresikan lewat ginjal hati hati pada gangguan ginjal

Penggunaan jangka panjang SU akan

Amilyn like peptide kegagalan sel- dan sel- pankreas (Massi-Benedetti 2008).

MeglitinidesTermasuk sekretagogue insulin

Turunan asam benzoat

Repaglinide, nateglinide

cepat sampai puncak, cepat diekskresikan ideal bila dikombinasikan dgn insulin basal

Ekresi lewt urin 1.4 mg/dl for women, or 1.5 mg/dl for men)Medications in this Class : metformin (Glucophage), metformin hydrochloride Extended release (Glucophage XR)

Thiazolidinediones :Indonesia Avandia (rosiglitazon) dan Actos (pioglitazon)Mekanisme aksi: Meningkatkan efek insulin tanpa mempengaruhi sekresi insulin

Stimulasi PPAR GLUT4 HGP ; glukosa otot Selain memperbaiki gula darah dan sensitivitas insulinJuga memperbaiki :hipertensi, dislipidemia, progresitas aterosklerosisPPAR menstimulasi deferensiasi preadiposit menjadi adiposit mature sensitivitas jaringan thd insulin (Ferre 2004)Disis 15 30 mg/hari.13Efek samping :

Kerusakan sel hati, perlu cek SGPT/OT 6 bulan pertmaKombinasi dgn obat lain : hipoglikemiaEdema (retensi Natrium)

menaikkan BB

Tidak digunakan pada kasus risiko gagal jantungThiazolidinediones : Effect on Body Fat Data suggest that TZDs:

Increase subcutaneous peripheral fat mass

Reduce intra-hepatic and visceral fat

May increase overall fat oxidationThiazolidinediones in Diabetes TherapyPossible secondary benefit include:May preserve pancreatic - cell functionMay help reduce progression of disease

Protective cardiovascular effectImprove dyslipidemia ( HDL, TG , LDL density)Renal microalbumin excretionVascular smooth muscle cell proliferation and migration in arterial wallEnhance thrombolytic mechanismsDecrease PAI- 1

The impact of TZDs on clinical cardiovascular end points is still uncertain and is under investigationThiazolidinediones in Diabetes TherapyMechanism of action reverse underlying aetiologyTZDs improve insulin sensititivity

Glucose control achieved without hypoglicemiaTZD monotherapy or metformin combination (no increase in insulin)

Possible secondary benefits include:Preservation of pancreatic beta cell function- May help reduce progression of disease

Protective cardiovascular effectImprove dyslipidemia ( HDL, TG, LDL density)Renal microalbumin excretionVascular smooth muscle cell proliferation and migration in arterial wallEnhance thrombolytic mechanismsDecrease PAI- 1

Homeostasis glukosa dipertahankan dengan melibatkan kedua sel- dan sel- pankreas

Dari konsep ini: produk dari sel- : glukagon dikembangkan untuk melawan efek hipoglikemia karena kelebihan insulin dari overstimulation sulfonilurea. Fisiologi glukagon digunakan juga sebagai dasar untuk mengembangkan inkretin mimetik dan DPP-4 inhibitor. Homeostasis ini juga melibatkan ginjaldikembangan obat baru : SGLT-2 inhibitor.

DPP-4 Inhibitor(Dipeptidy Peptidase-4)

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)merupakan hormon inkretin yg bekerja :(1) mengatur kadar glukosa darah melalui kombinasi aksi terhadap stimulasi sekresi insulin yg tgt kadar glukosa. (2) penghambatan sekresi glukagon, (3) pengosongan makanan dari lambung, (4) meningkatkan jumlah sel- pankreas melalui stimulasi proliferasi sel-, mempertahankan fungsi sel- dan neogenesis, (5) mengurangi asupan makanan, (6) meningkatkan sensitivitas insulin, (7) meningkatkan pembuangan glukosa dan (8) penghambatan apoptosis sel-. (Drucker 2003, 2006).

21

SGLT2 inhibitor(Sod. Glucose Co-Transporter 2 Inhibitor)SGLT adalah dikenal sbg senyawa yg mempunyai efek dalam tubulus proksimal untuk menyerap kembali glukosa ke dalam ginjal.90% dari glukosa diserap kembali dalam segmen S1 dari tubulus proksimal , dan 10% diserap di segmen S2 / 3 bag. distal dp tubulus proksimal.Dapagliflozin menghambat reabsorbsi glukosa glukosuria.Efek potensial ini sekarang sedang dievaluasi untukpengobatan DM tipe 2, DM tipe 1 dan obesitas.Membuka alternatif terapi untuk pengobatan diabetes tanpa melibatkan sekresi insulin, berat badan dan dengan demikian mencegah hipoglikemia dan peningkatan BB.Glukoneogenesis bertanggung jawab atas -55% dari glukosa dilepaskan selama tidak dalam periode makan.Hanya organ hati dan ginjal yang memiliki enzim gluconeogenik (glukosa-6-fosfatase, fruktosa 1,6-diphosphatase, dan carboxykinase phosphoenolpyruvate) Hanya di TubulusKegiatan ini hanya berada dalam tubulus proksimal sedangkan sel pada medula ginjal tidak mampu melakukan glukoneogenesis, yang sebagaian besar bertanggung jawab untuk penggunaan glukosa di ginjal.Walaupun demikian SGLT2 inhibitor secara patofisologi bukan merupakan target utama defek pada T2DM (resistensi insulin dan gangguan sekresi insulin). (Chao 2010). Efek samping (Ferrannini 2010) : ISK Hipoglikemia (-)

AGI(Alpha-glucosidase Inhibitor)Bukti epidemiologi telah menunjukkan bahwa tingkat glukosa postprandial memiliki pengaruh risiko kardiovaskuler yang lebih tinggi dibanding glukosa puasa.Mekanisme kerja AGI:merusak enzim -glukosidase ( menghidrolisis oligosakarida, trisakarida dan disakarida, menghambat juga maltase, isomaltase, glukoamilase dan sukrase) di lapisan brush border usus halus, (b) menghambat enzim -amilase di pankreas (menghidrolisis karbohidrat kompleks menjadi oligosachharide) .

Hasil akhir: penurunan glukosa post prandial.GDP tidak dipengaruhi sama sekali, tapi glukosa postprandial menurun sebesar 30%.Adanya pencernaan dan penyerapan KH yang tertunda di usus halus dapat meningkatkan jumlah karbohidrat yang terfermentasi dalam kolon, kadang-kadang menyebabkan gejala gastrointestinal seperti perut kembung dan diare.Enzim bakteri dari kolon mempunyai kemampuan memecah acarbose menjadi 13 metabolitAGI kurang baik dalam mengontrol glikemia, tapi mengurangi kadar insulin pada saat puasa dan setelah pembebanan (van Laar 2005).Penggunaan acarbose mengurangi risiko infark miokard pada pasien dengan DMT2 (Hanefeld 2004, Hanefeld 2007)

target mengobati pasien DM dan bisa mencapainya dengan komplikasi yang minimal? Adanya komorbiditas penting lainnya yang dapat menyertai T2DM seperti hipertensi, lipid dan kelainan tromboemboli yg saat ini sedang dicari dan dikembangkan modalitas pengobatan lainnya.

Saat ini dapat digunakan pedoman EASD / ADA oleh Nathan (2008). Beberapa komplikasi OHA adalah:

peningkatan berat badan yang tidak diinginkan (SU, glinide, glitazon, insulin), Gejala gastrointestinal (biguanide, AGI),3. hipoglikemia (SU, glinid, insulin), gangguan fungsi ginjal (biguanide, SU), gangguan fungsi hati (glinid, glitazon, biguanide, AGI), gangguan fungsi kardiopulmoner (biguanide, glitazon).

HIPOGLIKEMIA

Suatu kondisi hipoglikemia akan mengurangi kualitas hidup, bila terjadi pada malam hari dan berkepanjangan, jaringan otak mengalami kerusakan. Hipoglikemia yang terjadi akan menurunkan respon selanjutkan terhadap hipoglikemia. Hal ini dikenal sebagai ketidaksadaran hipoglikemia.

Secara klinis hipoglikemia dikatakan sebagai (a) hipoglikemia berat, bila episode gejalanya memerlukankan pemberian eksternal dan glukosa < 3 mmol / L, (b) hipoglikemia simtomatik atau asimtomatik, hipoglikemia tetapi glukosa