Haluros de alquilo - [DePa] Departamento de...
Transcript of Haluros de alquilo - [DePa] Departamento de...
Aldehído o cetona Aldehído o cetona
oxidación
oxidación
PX3
ó H-X
de eliminación
ó
Haluros de alquilo
Éteres
Olefinas
Ésteres
ó
Ácido carboxílico
Alcohol
Reacciones
R-X
Alcanos
Hidrogenación
Alcanos
reducción
Ibuprofeno Fármaco antiinflamatorio no esteroidal
isobutylphenylpropanoic acid
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO
Chemistry of sulfonylmethyl isocyanides. 13. A general one-step synthesis of nitriles from ketones using tosylmethyl isocyanide. Introduction of a one-carbon unit
O. H. Oldenziel, D. Van Leusen, A. M. Van Leusen, J. Org. Chem., 1977, 42, 3114-3118.
Neurotransmisores Los neurotransmisores operan en sistemas distintos formados por neuronas y comunicándose entre ellas en circuitos. Los neurotransmisores son los siguientes
DOPAMINA NOREPINEFRINA EPINEFRINA
L-tirosina aminoácido precursor obtenido de
la dieta
DOPA (dihidroxifenilalanina)
Dopamina -transmisor del SNC
Noradrenalina -transmisor del SNC
Adrenalina -transmisor del SNC y secretada por las adrenales
Tirosina hidroxilasa
Dopamina descarboxilasa
Dopamina b-hidroxilasa
N-metil feniletanolamina tranferasa
hidroxilación es el paso determinante
de la rapidez
Cinco enzimas están involucradas en la biosíntesis de la adrenalina.
1) La primera enzima es la fenilalanina hidroxilasa, la cual contiene hierro (también se conoce como
fenilalanina-4-monooxigenasa).
2) La segunda enzima, tirosina-hidroxilasa, también contiene hierro y cataliza la conversión de la tirosina a
L--(3,4-dihidroxi- fenil)-alanina (dopa).
3) Descarboxilación de dopa a dopamina (amino-ácido aromático decarboxilasa)
4) La enzima que contiene cobre, dopamina-hidroxilasa convierte la dopamina en noradrenalina.
5) La última enzima, la noradrenalina-N-metiltransferasa metila a la noradrenalina para formar la
adrenalina. La biosíntesis ocurre en la médula adrenal
L-tirosina fenilalanina L-b-(3,4-difhidroxifenil)-a-alanina (DOPA)
dopamina (R)-noradrenalina (R)-adrenalina
fenilalanina hidroxilasa tirosina-hidroxilasa
amino-ácido
aromático
decarboxilasa
dopamina-
hidroxilasa
noradrenalina-N-metiltransferasa
La primera síntesis total de la adrenalina se llevó a cabo en 1904 por F. Stolz et
al. Las materias primas, pirocatecol y cloruro de cloro-acetilo se hicieron
reaccionar en presencia de oxicloruro de fósforo para la 3,4-dihidroxi-
cloroacetofenona (transposición de Fries). Después de la reacción con metilamina,
la adrenalona es reducida con amalgama de sodio para formar la adrenalina
Pirocatecol Cloruro de
cloro-acetilo
3,4-dihidroxi-w-
cloroacetofenona
Adrenalona (±)-Adrenalina
DOPAMINA NEUROTRANSMISOR
COMO FÁRMACO, ACTÚA COMO SIMPATICOMIMÉTICO (EMULANDO
LA ACCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO) PROMOVIENDO EL
INCREMENTO DE LA FRECUENCIA CARDÍACA Y PRESIÓN ARTERIAL; A SU VEZ, PUEDE PRODUCIR EFECTOS DELETÉREOS
COMO TAQUICARDIA
NOREPINEFRINA NORADRENALINA
SIMILAR A LA EPINEFRINA
EPINEFRINA (ADRENALINA)
VASOCONSTRICTOR, ACTIVA EL RITMO CARDIACO
L-Dopa
La L-DOPA es el precursor de los neurotransmisores dopamina, norepinefrina
(noradrenalina ) y epinefrina (adrenalina ) conocidos colectivamente como catecolaminas.
La L- DOPA se utiliza para aumentar las concentraciones de dopamina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Con el ligando R,R-DIPAMP el ee = 96 % del enantiómero S Knowels, W.S. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1998
Isómero principal
Caracterizado por Rayos X
(XRD)
J. Halpern, Science 1982, 217, 401
Predicción de la Enantioselectividad en la hidrogenación catalizada con Rh: Acc. Chem. Res. 2004, 37, 633
Enantiómero R Enantiómero S
(Isómero -S)
Paso determinante de
la rapidez
Paso de transferencia de hidrógeno
Estereo-determinandte
disolvente
Oxprenolol es el nombre de un medicamento beta-bloqueador no selectivo, es decir, bloquea la acción de la epinefrina tanto en receptores adrenérgicos β1 y receptores adrenérgicos β2
(S)-(–)-Oxprenolol
(R)-(+)-Oxprenolol
Oxprenolol
Fluoxetina (también conocida como Prozac, su primer nombre comercial)
Es un antidepresivo de la clase Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina (ISRS).
(R,S)-N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propan-1-amina
Transition Metal Salt-Catalyzed Direct Three-Component Mannich Reactions of Aldehydes, Ketones, and Carbamates: Efficient Synthesis of N-Protected β-Aryl-β-Amino Ketone Compounds
L.-W. Xu, C.-G. Xia, L. Li, J. Org. Chem., 2004, 69, 8482-8484.
Ag-Catalyzed Asymmetric Mannich Reactions of Enol Ethers with Aryl, Alkyl, Alkenyl, and Alkynyl Imines
N. S. Josephsohn, M. L. Snapper, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 3734-3735.
Sertralina
La Sertralina (nombres comerciales Zoloft, Altruline,
Ariale, Sertex o Besitrán) es un antidepresivo perteneciente al
grupo de los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS). Fue introducido al mercado por Pfizer en
1991. La sertralina es prescrita principalmente para
la depresión en pacientes adultos ambulatorios como también
para el trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
y fobia social en ambos adultos como niños. En el 2011, fue el
segundo antidepresivo más prescrito en el mercado minorista
de Estados Unidos, con 37 millones de recetas.
Condensación de Claisen
Acetato de etilo Acetoacetato de
etilo
75 %
ácido
p.f. 53 oC
p.e. 174 oC
Insoluble en agua Soluble en Me2C=O, EtOH, Et2O, Ph-H, CHCl3, CS2
p.f. – 17.6 oC
p.e. 180 oC
Insoluble en agua Soluble en EtOH, Et2O, Ph-H
Propanilo
es un herbicida de contacto de amplio uso.
En 2001, se estimó un uso de 8 millones
de libras en los Estados Unidos
Según su movilidad dentro de la planta
•Sistémicos: Se aplican sobre la planta, se absorbe y al ser traslocado a otras
zonas de la planta a través del floema puede afectar a zonas de ella sobre las que
el producto no cayó al tratarla. (Ej.: Glifosato).
•De contacto: no se traslocan por el floema por lo que solo afecta a las zonas de las
plantas sobre el que caen. (Ej.: Paraquat).
Un herbicida es un producto fitosanitario utilizado para eliminar plantas indeseadas.
Algunos actúan interfiriendo con el crecimiento de las malas hierbas y se basan
frecuentemente en las hormonas de las plantas
La furosemida es un diurético de asa utilizado
en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
congestiva, hipertensión y edemas.
En el riñón, el asa de Henle es un tubo con forma de horquilla (similar a la letra "U") ubicado en las nefronas
Los diuréticos del asa son un grupo de medicamentos que actúan sobre la porción de la nefrona llamada Asa de Henle. En medicina, los diuréticos del asa son usados para tratar la hipertensión, el edema causado por insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia renal
Furosemida Azosemida Bumetanida Piretanida
Torasemida Ácido etacrinico Etozolina
Naftifina
(nombre de marca Naftin) es un
medicamento antifúngico alilamina
para el tratamiento tópico de la tinea
pedis, tinea cruris y tinea corporis
(infecciones por hongos)
¿Análisis retrosintético?
A mixture of 288 g. (2.25 moles) of the hydrocarbon, 90 g. (3 moles) of paraformaldehyde, 250 g. of glacial acetic acid, 280 cc. of concentrated hydrochloric acid, and 135 cc. of syrupy phosphoric acid is heated, with efficient stirring, at 98-100° for four and one-half hours.
Glucophage Metformina
es un fármaco antidiabético de aplicación oral del tipo biguanida. Se utiliza comúnmente en el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus tipo 2, antes conocida como diabetes no insulinodependiente
Tolbutamida es un bloqueador del canal de potasio de primera generación, es una sulfonilurea que actúa como droga hipoglucemiante oral. Originalmente se vendió bajo el nombre de Orinasa. Este medicamento puede ser utilizado en el tratamiento de la diabetes tipo 2, si la dieta sola no es efectiva.
¿Análisis retrosintético?
Ethylamine, 2-(diphenylmethoxy)-N,N-dimethyl- (7CI,8CI) 2-(Benzhydryloxy)-N,N-dimethylethylamine 2-(Diphenylmethoxy)-N,N-dimethylethylamine Benzhydramine DPH
Benadryl
El hidrocloruro de difenhidramina (Benadryl) o Dimedrol Es un antihistamínico, sedante e hipnótico, un medicamento anticolinérgico con efectos antimuscarínicos, descubierto como alternativa sintética de la escopolamina.
La difenhidramina fue descubierta en 1943 por George Rieveschl, ex profesor de la Universidad de Cincinnati. En 1946, se convirtió en el primer antihistamínico de receta aprobado por los EE.UU. FDA.
Mecanismo de acción En la década de 1960, la difenhidramina se encontró que inhibe la recaptación de la serotonina, un neurotransmisor. Este descubrimiento llevó a la búsqueda de los antidepresivos viables con estructuras similares y con menos efectos secundarios, que culminó en la invención de la fluoxetina (Prozac), un inhibidor de la recaptación de serotonina (ISRS). Una búsqueda similar había llevado previamente a la síntesis de la primera ISRS, zimelidina, de bromfeniramina, también un antihistamínico.
Chem. Sci., 2013,4, 2822-2827 DOI: 10.1039/C3SC50859E
Carácterísticas del diseño
Impacto
Síntesis: se lleva a cabo a una temperatura mayor al p.f. de 2 (168 oC)
Se acelera la síntesis y se permite el flujo de la sal de amonio fundida (2), con lo que no es necesario el disolvente
Su utilizan 3 y 4 como líquidos netos: ausencia de cualquier disolvente o aditivos
Se sintetiza en forma directa la sal (2) y se minimizan los residuos y la purificación
Purificación y recristalización en línea
Se minimiza el tiempo de producción y la intervención del usuario
impurezas Clorhidrato de difenhidramina
Síntesis
Purificación (si es
necesaria)
Recristalización
Ketoconazol es administrado por vía tópica y se receta para el tratamiento de las
infecciones micóticas de la piel y las membranas mucosas, como el pie de atleta, tiña,
candidiasis (infección por hongos o candidiasis) , tiña inguinal y la tiña versicolor. El
ketoconazol tópico también se utiliza como tratamiento para la caspa (dermatitis
seborreica del cuero cabelludo ) y para la dermatitis seborreica en otras áreas del cuerpo ,
tal vez actuar en estas condiciones mediante la supresión de los niveles del hongo
Malassezia furfur en la piel
Los efectos secundarios de ketoconazol a veces son aprovechados en el tratamiento de
condiciones que no son micóticas . Mientras que el ketoconazol bloquea la síntesis del
esterol vegetal ergosterol en los hongos, en los seres humanos inhibe la actividad de
varias enzimas necesarias para la conversión de colesterol a las hormonas esteroides
tales como testosterona y cortisol
DESCONEXIONES DE ALCANOS
ALQUENOS
ALCOHOLES ALDEHÍDOS
HALOGENUROS DE ALQUILO
SALES DE FOSFONIO
METILUROS DE TRIALQUIL (O TRIARIL)FOSFONIO
REACTIVO DE GRIGNARD
HALOGENUROS DE ALQUILO
+
Wittig Reacción de eliminación
TS1 es mayor en los dos casos y es el paso determinante de la rapidez
Formación del alqueno-E
Formación del alqueno-Z
Enlaces antiperiplanar
El incremento en la tensión
estérica viene después del
estado de transición, debido a los metilos del isómero-Z
Coordenada de reacción intrínseca (IRC )
Los gradientes del perfil de IRC para este paso de la reacción de Wittig revelan que gran parte de la acción se
produce después de que se pasa el estado de transición TS1, en el IRC = 3 para el alqueno-E y IRC = 4 para
el alqueno-Z, esto comprende la rotación alrededor del enlace C-C para formar el enlace P-O. Aquí es donde
el choque estérico de los metilos para el isómero Z realmente entra en acción, pero no tiene ningún impacto
sobre la energía del estado de transición, ya que demasiado tarde
Formación alqueno-E Formación alqueno-Z
• Reacción de metátesis • Predominan los productos cis (>90%) • Conforme R sea más grande se incrementa el
producto cis
Mecanismo aceptado: Cicloadición p2a + p2s
Antarafacial Suprafacial
rápido
lento
- 78 °C irreversible
0 °C a temperatura ambiente
cis-oxafosfaetano TS de más baja energía
La orientación es tal que R y CH3 se encuentran lo más apartados
entre sí, como es posible
Hay otros estados de transición [2 +2] alternativos
Interacción estérica entre R y Ph
Interacción estérica entre R y CH3
Interacción estérica entre H y CH3
Puede dar lugar a producto trans
Ruthenium-Catalyzed Tandem Cross-Metathesis/Wittig Olefination: Generation of Conjugated Dienoic Esters from Terminal Olefins
R. P. Murelli, M. L. Snapper, Org. Lett., 2007, 9, 1749-1752.
A Three-Step Route to a Tricyclic Steroid Precursor
D. F. Taber, R. B. Sheth, J. Org. Chem., 2008, 73, 8030-8032.
Asymmetric Tandem Michael Addition-Wittig Reaction to Cyclohexenone Annulation
Y.-k. Liu, C. Ma, K. Jian, T.-Y. Liu, Y.-C. Chen, Org. Lett., 2009, 11, 2848-2851.
R1 R2 Proporción de
alquenos ( E : Z )
Metilo Metilo 5 : 95
Metilo Etilo 10 : 90
Etilo Etilo 40 : 60
Isopropilo Etilo 90 : 10
Isopropilo Isopropilo 95 : 5
Nagaoka, H.; Kishi, Y. Tetrahedron 1981, 37, 3873–3888.
Fosfonatos ramificados
1. "Olefin Synthesis with Organic Phosphonate Carbanions," J. Boutagy and R. Thomas, Chem. Rev. 1974, 74, 87.
2. "Synthetic Applications of Phosphoryl Stabilized Anions," W. S. Wadsworth, Jr. Org. React.1977, 25, 73.
3. "Wadsworth-Emmons Reaction Revisited," W. J. Stec, Acc. Chem. Res. 1983, 16, 411. 4. "Vinylphosphonates in Organic Synthesis," Minami, T.; Motoyoshiya, J. Synthesis 1992,
333. 5. Minami, T.; Okauchi, T.; Kouno, R. α-Phosphonovinyl Carbanions in Organic
Synthesis. Synthesis 2001, 349-57. 6. "Stereocontrol in Organic Synthesis Using the Diphenylphosphoryl Group," Clayden, J.;
Warren, S.Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 241-70.
William S. Wadsworth
William D. Emmons (1924 - 2001). Químico estadounidense
Leopold Horner (1911 – 2005). Químico alemán
1) Si en el fosfonato están presentes grupos electroatractores fuertes, estabilizan al anión (CO2Me, COMe, COH, CN, SO2R, SOR, vinilo, fenilo).
Alqueno E
2) Se obtienen olefinas trans si los sustituyentes en el fósforo son grupos alcoxi simples y si se usan contraiones litio o sodio
Al igual que en la reacción de Wittig, se obtiene el alqueno-E:
Asymmetric Tandem Michael Addition-Wittig Reaction to Cyclohexenone Annulation
Yan-kai Liu, Chao Ma, Kun Jiang, Tian-Yu Liu, and Ying-Chun Chen, Organic Lett., 2009, 11, 2848
Adición asimétrica de Michael
Reacción de Wittig
• Reacción de Wittig (Iluros de fósforo) • Reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (Fosfonatos) • Olefinación de Peterson (Silanos) • Olefinación Julia-Lythgoe (Sulfonas) • Acoplamiento de McMurry (Complejos de titanio) • Olefinación de Petasis-Tebbe (Complejos de carbeno)
REACCIONES DE OLEFINACIÓN
http://www.uni-heidelberg.de/institute/fak12/OC/bunz/lectures/mecha/Olefination_Reactions.pdf
Requerimentos: • Ílido labil (i.e. R2 = alquilo • Condiciones libres de sales
Requerimentos: • Ílido estable (i.e. R2 = COR • Condiciones no libres de sales
(Schlosser)
Eliminacion sin
Eliminacion sin
Olefina-trans
Olefina-cis
Betaina
Cis-disustituída Oxafosfaetano
Trans-disustituída Oxafosfaetano
Betaina
Estereoquímica: Iluro lábil Iluro semiestable Iluro estable
1. El producto cis es el favorecido debido al impedimento estérico durante el ataque del iluro al carbonilo
Preparación
in situ in situ
Se aísla
2. Los disolventes no polares y las condiciones libres de sales induce la formación de la olefina-Z debido a la desestabi-lización de las betaínas
Base empleada
n-BuLi NaNH2 t-BuOK
EtONa NaOH (ACUOSO)
NaOH
3. Al incrementar la estabilidad del iluro, la proporción de la olefina-E se incrementa
Selectividad Cis (≥ 90%)
Trans (≥ 90%)
Trans (≥ 90%)
Modificación de Still-Gennari a HWE (Horner-Wadsworth-Emmons)
Producto Z Medio con una alta disociación
18-corona-6
Olefinación de Peterson
R1 = alquilo, arilo, éster, ciano, amida, … R2, R3 = alquilo, arilo Una alta versatilidad
Hasta el momento esta es la única metodología para introducir un alqueno-Z
Si R1 es E=A, evolución rápida
Si R1 es E=A, evolución rápida
b-hidroxisilanos
ácido
b-hidroxisilanos: son aislables si R1 = ED
Preparación reactivos de Peterson
Por intercambio halógeno-metal
Por desprotonación silanos sustituídos
Peterson Allenation Using (Z)-(1-Lithio-1-alkenyl)trimethylsilanes
A. Tsubouchi, T. Kira, T. Takeda, Synlett, 2006, 2577-2580.
Methylenation of Perfluoroalkyl Ketones using a Peterson Olefination Approach
T. A. Hamlin, C. B. Kelly, R. M. Cywar, N. E. Leadbeater, J. Org. Chem., 2014, 79, 1145-1155.
Olefinación de Julia-Lythgoe
X = Cl, Br, OC(O)R R1 = H, alquilo, arilo R2 = H, alquilo, arilo, alquenilo
2ª. Generación de olefinaciones de Julia
Benzotiazol BT-Sulfona
1-fenil-1H-tetrazol Benzotiazol PT-Sulfona
Modificación a la olefinación de Julia-Lythgoe
Reacción en un paso
R1 = H, alquilo, arilo R2 = H, alquilo, arilo, alquenilo
PYR 2-piridinil
PT 1-fenil-1H-tetrazol
BT 2-benzotiazoil
Con PT Olefinación de Julia-Kocienski
Selectividad en la olefinación de Julia
Disolvente
BT-sulfona Rendimiento
(%)
PT-sulfona Rendimiento
(%)
Estado de transición cerrado Estado de transición abierto
Transposición Transposición
de Smiles de Smiles
Modificación a la olefinación de Julia
Ejemplos
La olefinación Julia - Kociensky es un procedimiento alterno, que conduce a la olefina en un
solo paso .
Na2CO3
H2O
rt, 2.5 h
+
DMF Reflux, 60 min, 87 % (2 steps)
Pd(OAc)2, Et3N
PhMe
Reflux, 6 h, 87 %
AlCl3
CH2Cl2, PhNMe2
0 to 50 °C, 30 min, 68 %
Síntesis del glicirol
Transposición de Smiles
Reacción de Heck
Este fue el mecanismo propuesto originalmente para la eliminación Na/Hg, hasta que Keck demostró que la reacción no procedía bajo el mismo Se creía que con SmI2 era un mecanismo de eliminación E1BC
Usando CH3O=D se observó la incorporación de deuterio > 90% Después de la eliminación inicial, no hay equilibrio, lo que explica por que razón se obtienen resultados diferentes con Na/Hg y SmI2
Sulfoxides in Julia-Lythgoe Olefination: Efficient and Stereoselective Preparation of Di-, Tri-,
and Tetrasubstituted Olefins
Org. Lett., 2005, 7, 2373-2376.
Acoplamiento de McMurry
R1 , R2 = H, alquilo, arilo No hay control en la reacción, estereoquímica aleatoria
Ejemplos
Matthijs K. J. ter Wiel, Richard A. van Delden, Auke Meetsma, and Ben L. Feringa. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125 (49): 15076–15086. doi:10.1021/ja036782o
A New Approach to the Preparation of 1,3,4-Triarylpyrroles
D. X. Zeng, Y. Chen, Synlett, 2006, 490-492.