Kelainan Ginjal karena Contaminated Intravenous Drug Abuse

GLOMERULONEFRITIS SEBAGAI SUATU

FENOMENA IMUNOLOGIS PADA ENDOKARDITIS INFEKTIF

PENDAHULUAN

Endokarditis Infektif adalah suatu penyakit infeksi yang menyerang lapisan endokardial, dengan gambaran klinik yang luas, dengan kerusakan yang ditimbulkannya sistemik dan multiorgan. Organ yang sering terkena selain jantung adalah sistem saraf pusat dan ginjal. Komplikasi yang terjadi disebabkan oleh beberapa mekanisme : efek langsung pada jantung, emboli septik, dan fenomena imunologi.(1)

ETIOLOGIPenyebab tersering endokarditis infektif pada pecandu obat intravena adalah : Stafilococcus aureus 50-60% , S. epidermidis < 5%, Streptococcus viridans 5-10% dan Enterococcus 5-10%.(2) Pada pasien dengan katup jantung prostetik, organisma penyebab terutama adalah S. epidermidis (44%) dan S. aureus (39%)(3). Pada infeksi yang berasal dari gigi, organisma penyebab terutama adalah Streptococcus sanguis (4). Pada penderita GGK yang mendapat HD kronik dengan akses pembuluh darah (fistula arteriovena primer) yang terinfeksi, organisma penyebabnya terutama Staphilococcus aureus (55%) (5)Kelainan pada ginjal berupa glomerulonefritis adalah salah satu komplikasi, insidensnya sekitar 22,4 % (6). Kelainan ini berhubungan dengan fenomena imunologis, dimana kompleks imun sebagai penyokong abnormalitas glomerulus. Kelainan glomerulus berupa proteinuria, hematuria dan insufisiensi sampai gagal ginjal, dan dapat sebagai Rapidly Progressive Glomerulonephritis (RPGN) atau Crescentic Glomerulonefrtis maupun Membranoproliperative Glomerulonephritis (7)(8)

IMUNOPATOGENESIS

Reaksi glomerular akibat endokarditis infektif adalah reaksi hipersensitif ( reaksi imun yang patologik, karena respons imun yang berlebihan sehingga meninmbulkan kerusakan jarinan tubuh ), umumnya tipe III, yaitu adanya reaksi kompleks imun. Ini terjadi bila kompleks Ag-Ab ditemukan dalam jaringan atau sirkulasi/dinding pembuluh darah dan mengaktifkan komplemen. Komplemen kemudian melepas MCF (macrophage chemotactic Factor) yang melepaskan enzim yang dapat merusak jaringan sekitarnya.(8)

Penyakit kompleks imun : sebab, antigen dan tempat kompleks mengendap sesuai tabel 1.

Sebab Antigen Tempat komplemen mengendap

Infeksi persisten Antigen mikroba Organ yang diinfeksi dan ginjal

Otoimunitas Antigen sendiri Ginjal, sendi, pembuluh darah

Ekstrinsik Antigen lingkungan Paru

__________________________________________________________________

Kompleks imun akan mengaktifkan sejumlah mekanisme pertahanan:

a. Mengaktifkan komplemen :

komplemen membentuk C3a dan C5a (anafilatoksin) yang merangsang sel mastosit melepas amin vasoaktif dan neutrofil melepas granul

kompleks imun yang diendapkan di jaringan merangsang komplemen mengerahkan polimorf melepas enzim proteolitik menimbulkan lisis sel dan protein polikationik

b. menimbulkan agregasi trombosit :

membentuk mikrotrombi melalui reseptor Fc yang menimbulkan iskemi lokal yang merusak jaringan

melepas amin vasoaktif

vasoaktif (bentukan sel mastosit dan trombosit) menimbulkan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas vaskuler akibat retraksi sel endotel.

Neutrofil akan ditarik dan memulai menyingkirkan kompleks, tapi bila terkepung di jaringan, neutrofil akan sulit memakan kompleks dan memulai melepas granulnya.

Kompleks imun yang besar dapat dengan mudah dimusnahkan makrofag atau sel fagosit mononuklear dalam hati, limpa atau paru tanpa bantuan komplemen. Kompleks kecil dan larut sulit untuk dimusnahkan, karenanya dapat lebih lama berada dalam sirkulasi, antara lain karena gangguan fungsi fagosit. Hal ini biasanya tidak berbahaya, kecuali setelah kompleks imun itu mengendap di jaringan karena beberapa sebab : permeabilitas vaskular yang meninggi karena histamin yang dilepas dan ukuran kompleks imun yang kecil.

Kompleks imun lebih mudah untuk diendapkan di tempat-tempat dengan tekanan darah tinggi, disertai turbulensi (pusaran arus), misalnya dalam kapiler glomerulus, bifurkasio pembuluh darah pleksus koroideus dan korpus ciliaris mata.

Glomerulonefritis pada endokarditis infektif punya kemiripan dengan glomerulonefritis pada demam rheuma dimana berbagai antigen pada membran kuman penginfeksi bereaksi silang dengan antigen dari otot jantung, tulang rawan dan membran glomerulus. Antibodi terhadap antigen kuman diduga mengikat juga antigen jaringan normal dan mengakibatkan reaksi inflamasi. Karena adanya gangguan pada keutuhan membran basalis glomerulus, akan mempengaruhi permeabilitas glomerulus, sehingga memudahkan lolosnya protein dan eritrosit ke dalam urine.Imunologi Infeksi

Pertahanan tubuh terhadap bakteri patogen terdiri atas pertahanan nonspesifik dan spesifik. Epitel permukaan yang mempunyai fungsi proeksi akan membatasi masuknya bakteri kedalam tubuh. Bila bakteri berhasil masuk ke dalam jaringan tubuh, patogenesitasnya akan ditentukan oleh kemampuan tubuh untuk menghancurkan dinding selnya. Karena sifat patologik dinding selnya maka mikroorganisme dibagi atas gram negatif, gram positif, mycobacterium dan spirochaeta. Pada bakteri gram positif, seperti S. aureus menghasilkan enterotoksin dan golongan Streptokokus menghasilkan eksotoksin (8) yang dapat menyebabkan reaksi selular yang berat.

Implikasi antigen pada penyakit ginjal yang immune-mediated pada manusia :

A. Target antigen untuk deposisi in situ (pada binatang percobaan)- Ag ginjal asli - Ag yang ditanamkan

Ag sel epitel glomerular Struk.ginjal pejamu yg terpengaruh langsung Ig-

Ag permukaan sel endotelial heterologus

Ag permukaan sel mesangial Agregasi Ig heterolog pd mesang.glomerulus

Matrix mesangial Ig autologus

Komponen memb. Basal Glomerulus Lektin yang ditanam (Concanavalin A)

Ag permukaan sel tubuilus Ferritin berkation

Komponen memb. Basal Tubulus DNA, Histon dan Nukleosome

B. Antigen dalam kompleks imun sirkulasi pada manusia

Ag eksogen Ag Endogen

Obat DNA

Serum asing Ribonukleoprotein

Inokulasi Ig autologus

Ag makanan Ag tumor

Ag mikroba: bakteri Ag tiroid

Mikoplasma Ag eritrosit

jamur Mikroglobulin B2

parasit

virus

C. Antigen yang terkait penyakit ginjal pada manusia

Antigen Penyakit Ginjal

- Kolagen tipe IV (rantai A3) Penyakit anti-GBM, sindr.Goodpasture

- Obat Nefropati Mambranosa

- Ag Mikroba :Streptokokus GN proliperatif fokal atau difus

Sifilis Nefropati membranosa

Leptospira Nefritis interstitialis

Schistosoma GN membranoproliperatif

Hepatitis B/C GN membranoproliperatif, nefropati membranosa,

Krioglobulinemia, poliarteritis

- DNA Lupus

- Imunoglobulin Krioglobulinemia

- Granul Primer Netrofil GN nekrosis kresentik idiopatik, granulomatosis-

(proteinase3, mieloperoksidase) Wagener, Poliarteritis mikroskopis

- Obat Nefritis Interstitialis alergik

Montsery et al (9) mengatakan bahwa sekali glomerulonefritis akibat infeksi sistemik terpicu, kaskade inflamasi glomerular dan dalam sirkulasi terjadi dengan progresif, sekalipun trigger-nya sudah diputus. Selama pasien endokarditis infektif tidak mendapat terapi yang adekuat, kompleks imun dalam sirkulasi akan tetap ada (10)(11), yang berhubungan dengan aktifasi C3 oleh hadirnya kompleks Ag-Ab bakterial spesifik dan beberapa autoantibodi, termasuk faktor rheumatoid, yang dilaporkan tetap ada pada pasien endokarditis infektif (12) .

Enterotoksin juga diakui mempunyai aktifitas sebagai superantigen yang sampai sekarang diidentifikasi sebagai agen penyebab RPGN atau sindroma Nefrotik setelah infeksi bakterial khususnya karena infeksi MRSA (Methicillin Resistant S. aureus) (13)(14). Penyakit glomerular yang terjadi diinduksi oleh aktifasi sel T oleh enterotoksin dan pelepasan ikutan limfokin-limfokin, seperti Interleukin (IL) 2 dan 6, Interferon-( (IFN-( ) dan Tumor Necrosis Factor - ( (TNF-().(15) . Meskipun dengan alasan yang tak jelas, superantigen juga merangsang aktivasi poliklonal dari IgA dan IgG tapi tidak untuk IgM. (16).Alwi (17) menyatakan bahwa keadaan bakteremia merangsang sistem imun selular dan humoral pejamu , sehingga terbentuk kompleks imun dalam sirkulasi yang mungkin berperan dalam manifestasi endokarditis infektif selain glomerulonefritis, seperti di kulit berupa ptekie, Oslers node, arthitis dan faktor rheumatoid positif.

DIAGNOSIS

Diagnosis Endokarditis ditegakkan berdasarkan Kriteria Dukes (3,18,19), yang secara klinik bisa 2 kriteria mayor atau 1 kriteria mayor dan 3 minor atau 5 kriteria minor.

KRITERIA DUKES (1994)Kriteria Mayor

Kultur darah positif untuk endokarditis infektif (EI)

mikroorganisma khas untuk EI dari dua kultur darah berbeda : S.viridans, S.bovis & grup HACEK , atau S.aureus & enterococci didapat di masyarakat , tanpa fokus primer, atau

Kultur darah positif yang menetap, yaitu bila didapatkan kembali (berulang) miroorganisma yang konsisten dengan EI dari : kultur darah diambil terpisah selang 12 jam, atau seluruh ketiganya atau >4 dengan jarak waktu paling sedikit 1 jam

Bukti keterlibatan endokardium :

ekhokardiografi positif untuk EI : massa intrakardiak yang berosilasi pada katup atau struktur penunjang atau di jalur jet aliran regurgitasi atau pada materi yang ditanam di jantung (tanpa ada alternatif anatomi lain), atau adanya abses, atau adanya tonjolan baru pada katup buatan, atau

adanya bising regurgitasi baru

Kriteria Minor

Faktor predisposisi : kondisi jantung yang mendasarinya atau pengguna obat intravena

Demam : > 38 oC (100,4oF)

Fenomena Vaskuler : emboli arteri besar, infark paru septik, mikotik aneurisma, perdarahan intrakranial, perdarahan konjungtiva, lesi Janeway

Fenomena Imunlogi : glomerulonefritis, nodus Osler, Roth spot, faktor rheumatoid

Bukti Mikrobiologi : kultur darah positif, yang tak memenuhi kriteria mayor di atas

Ekhokardiografi : konsisten dengan EI tapi tak memenuhi kriteria mayor yang dicatat.

Endokarditis Infektif yang Pasti, bila terpenuhi :

Kriteria patologi : ditemukan mikroorganisma dengan kultur atau histologi pada vegetasi, atau dari vegetasi yang teremboli atau dalam abses intrakardiak, atau adanya lesi patologik dengan ditemukannya vegetasi atau abses intrakardiakyang secara histolgis dibuktikan endokarditis aktif

Kriteria Klinik menggunakan definisi spesifik yaitu memenuhi 2 kriteria mayor atau 1 kriteria mayor dan 3 minor atau 5 kriteria minor.Kemungkinan EI : memenuhi salah satu kriteria klinis tapi tidak memenuhi kriteria ditolak.Ditolak EI : terdapat bukti kuat gejala disebabkan oleh penyakit lain, prbaikan manifestasi klinik dengan pengobatan antibiotika < 4 hari, atau tidak ditemukan bukti EI pada operasi atau otopsi sesudah pengobatan antibiotika < 4 hari

Hasil laboratorium : pada darah dapat terjadi anemia normokromik dengan tes Coombs negatif , faktor rematoid dan imun kompleks pada sirkulasi yang positif , laju endap darah yang tinggi, protein C-reaktif juga tinggi, urinalisis : sedimen nefritik, dengan hematuria yang dapat makroskopis, yang merupakan manifestasi imun kompleks glomerulonefritis, kultur darah yang negatif atau positif terhadap bakteria, tuberkulosis, atau jamur.

USG abdomen memperlihatkan ukuran ginjal yang normal bilateral. Biopsi ginjal menunjukkan typical glomerulonephritis, dapat berupa glomerulonefritis membranoproliperative maupun rapidly progressive.

TERAPI

Secara medikamentosa, pengobatan antibiotika yang tepat untuk endokarditis infektif merupakan kunci sukses. Sebelum keluar hasil kultur darah, boleh diberikan antibiotika empiris yang tepat, dimana pemilihannya harus didasarkan data prevalensi kuman dan pola resistensi pada RS masing-masing dan subpopulasi yang diobati. Protokol AHA 1999 memberikan Ampisilin 2 g IV tiap 4 jam dan Gentamisin 1,5 mg/kgBB IV tiap 8 jam selama 4-6 minggu sambil menunggu hasil kultur.(19,20)Strategi terapi untuk Rapid Progresif Glomerulonefritis yang berhubungan dengan endokarditis infektif (6):

Pengobatan yang lengkap terhadap sepsis dengan menggunakan antibiotik yang sensitif terhadap bakteri yang menginfeksi. Bila mikroorganismanya MRSA atau alergi Penisilin, dapat diberikan Vankomisin .(19,20) Permulaan dilakukan plasmapheresis, khususnya pada pasien dengan hipokomplementemia yang berat dengan titer Ig G dan Ig A yang tinggi

Dilakukan operasi terhadap vegetasi jika tidak hilang dengan terapi obat.

Pembedahan dilakukan apabila ditemukan : gagal jantung yang tak dapat teratasi, bakteremia yang menetap, jamur, obstruksi katup, vegetasi yang besar > 4 mm, relaps, emboli berulang dan kebocoran ataupun obstruksi katup yang memang perlu diganti.Le Moing dkk (21) menggunakan kortikosteroid untuk glomerulonefritis yang berhubungan dengan endokarditis infektif yang tidak perbaikan dengan terapi antimikroba dan penyakit sudah berlangsung cukup lama. Tapi terapi kortikosteroid secara umum tidak direkomendasikan untuk endokarditis infektif.

1. KESIMPULAN

1. Karena kelainan sistemik yang diakibatkannya, endokarditis infektif (EI) menimbulkan fenomena imunologi (termasuk glomerulonefritis), dan fenomena vaskular.

2. Sekali glomerulonefritis terjadi akibat infeksi sistemik, kaskade inflamasi glomerular dan di dalam sirkulasi terjadi dengan progresif

3. Dengan diagnosis dan terapi EI yang tepat, kelainan glomerular karena imunologis dapat dibatasi bahkan diatasi lebih baik.4. Glomerulonefritis Rapid progresif pada EI sering terjadi pada infeksi oleh kuman MRSA, karena adanya enterotoksin karena berperan sebagai superantigen yang menyebabkan reaksi inflamasi yang berat.

DAFTAR PUSTAKA2. Anguita M, Torres F, Castillo JC, Siles JR, Ramirez A, Valles F. Clinical Manifestations of infective endocarditis. Rev.Esp Cardio, 1998, 51 Suppl 2: 16-21

3. Obert R, Slovis CM. Endocarditis in intravenous drug abusers. Emergency Med Clin North Am. 1990; 8: 665-81.

4. Vazques AP, Farinas MC, Palomo DG, Bernal JM, Revuelta M, Macias JG. Eavluation of Dukes criteria in 93 episodes of prosthetic valve endocarditis, could sensitivity be improved ?. Arch Intern Med. Apr.2000 . 160 : 1185-91.

5. Delahaye F, Rial MO, de Gerigney G, Ecochard R, Delaye J. A critical appraisal of the quality of the management of infectif endocarditis. Journal Am College Cardiol. March 1999. 33(3): 788-93.

6. Robinson DL, Fowler VG, Sexton DJ, Corey RG, Conlon PJ. Bacterial endocarditis in Hemodialysis patients. Am J of Kidney Dis. Oct1997. 30(4): 521-4.

7. Daimon S, Mizuno Y, Fujii S, Mukai K, Hanakawa H, Otsuki N, et al. Infective endocarditis-induced crecentic glomerulonephritis dramatically improved by plasmapheresis. Am J Kidney Dis. 1998 Aug, 32:2, 309-13.

8. Gao GW, Lin SH, Lin YF, Diang LK, Lu KC, Yu FC et al. Infective endocarditis complicated with rapidly progressive glomerulonephritis : a case report. Chung Hua I Hsueh Tsa Chih (taipei), 1996 Jun, 57:6, 438-42.

9. Baratawijaya KG. Reaksi hipersensitifitas & Imunologi infeksi. Pada : Imunologi Dasar Edisi 4. Balai Penerbit FKUI. Jakarta. 2000. : 106-29 , 139-60.

10. Montseny JJ, Meyrier A, Kleinknecht D, Callard P. The current spectrumof infectious glomerulonephritis. Medicine 74:63-73,1995.

11. Bayer AS, Theofilopoulos AN, Eisenberg R. Circulating immune complexes in infective endocarditis.

12. Kauffmann RH, Thompson J, Valentijin RM, Daha MR, van Es LA. The clinical implications and the pathogenetic significance immune complexes n infective endocarditis. Am J Med 71: 17-25.1981

13. Reyes PA,Gobairamaluf J, Curd JG, Vaughan JH: Association of rheumatoid factor with complement activation in rheumatoid arthritis and other diseases. Clin Exp Immunol 53 : 391-396, 1983

14. Marrack P, Kappler J : The staphylococcal enterotoxins and their relatives. Science 246: 705-711,1990

15. Dellabona P, Peccoud J, Kappler J, Marrack P, Benoist C, Mathis D, Superantigens interact with MHC class II molecules outside of the antigen groove. Cell62: 1115-1121, 1990

16. Herman A, Kappler J, Marrack P, Pullen AM : Superantigens: Mechanism of T-cell stimulation and role in immune responses. Annu Rev Immunol 9: 745-772,1991

17. Koyama A, Kobayashi M, Yamaguchi N, Yamagata K, Takano K, Nakajima M, Irie F, Goto M, Igarashi M, Iithuka T, Aoki Y, Sakurai H, Sakurayama N, Fukao K : Glomerulonenephritis associated with MRSA infection : A possible role of bacterial superantigen. Kidney Int 47:207-216,1995.

18. Alwi I. Endokarditis Infektif pada pengguna Obat intravena. PIT 2000

19. Roder BL, Wandall DA, Moller NF, Espersen F, Skinhoj P, Rosdahl VT. Clinical features of S. aureus endocarditis, a 10-year experience in Denmark. Arch Intern Med. March 1999.159 : 462-9.

20. Bayer AS, Bolger AF, Taubert KA, Wilson W, Steckenberg J, Karchmer AW et al. Diagnosis and management of infective endocarditis and its complications. Circulation; Dec 1998. 98(15): 2936-48.

21. Asikin N, Setiadji VS, Sukmana N (Ed). Komplikasi yang terjadi pada berbagai sistem. Dalam : Konsensus FKUI tentang opiat, masalah medis dan penatalaksanaannya. Panitia pengembangan Ilmu kedokteran Berkelanjutan (PPIKB/CME) FKUI. 2000

22. Le moing V, Lacassin F, Delahousse M, Duval X, Longuet P, Leport C et al. Use of corticosteroids in glomerulonephritis related to infective endocarditis; three cases and review. Clin Infect Dis, 1999 May, 28:5, 1057-61.

Sari PustakaGLOMERULONEFRITIS

SUATU FENOMENA IMUNOLOGIS PADA ENDOKARDITIS INFEKTIF

Dr. H. KUSMARDI SUMARJO

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS IBAGIAN PENYAKIT DALAMFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA

2001

DAFTAR ISI

PENDAHULUAN 1

ETIOLOGI 1

IMUNOPATOGENESIS 1

IMUNOLOGI INFEKSI 3

DIAGNOSIS 5

TERAPI 6

KESIMPULAN 7

DAFTAR PUSTAKA 8

111