KORELASI ANTARA MEAN PLATELET VOLUME (MPV) DENGAN SEVERITAS STROKE ISKEMIK

A.A.Ayu Suryapraba*, Ismail Setyopranoto**

* Residen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Gajah Mada Yogyakarta** Staf Bagian Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada Yogyakarta

Latar Belakang

Stroke Iskemik

Stroke merupakan salah satu masalah kesehatan utama dan menjadi penyebab gangguan

fungsional dimana 20% penderitanya memerlukan perawatan khusus setelah 3 bulan dan

sebanyak 15-30% mengalami kecacatan permanen. Berbagai penelitian melaporkan bahwa

persentase stroke iskemik lebih tinggi dibandingkan stroke hemoragik, yaitu 73-86%, sedangkan

stroke hemoragik hanya 8-18 % (Goldstein, 2006).

Iskemik otak dapat bersifat fokal atau global. Pada iskemik global, aliran darah otak secara

keseluruhan menurun akibat tekanan perfusi, misalnya pada henti jantung, perdarahan sistemik

masif, dan atrial fibrilasi. Sedangkan iskemik fokal terjadi akibat menurunnya tekanan perfusi

otak karena sumbatan atau pecahnya salah satu pembuluh darah otak yang berakibat lumen

pembuluh darah yang terkena akan tertutup sebagian atau seluruhnya. Tertutupnya lumen

pembuluh darah dapat disebabkan oleh:

- Oklusi (50%)

Oklusi dapat disebabkan oleh:

Perubahan atheromatous/trombosis dinding arteri, dapat terjadi pada pembuluh darah

besar (misal : a. Carotis ), pembuluh darah cabang (misal a. Cerebri media) dan arteri

perforans (lacunar infark)

Penyakit non atheromatous, misalnya pada penyakit kolagen (rheumatoid atritis,

SLE), vaskulitis (poliarteritis nodosa, arteritis temporalis), granulomatous vasculitis,

trauma, fibromuscular displasia, dan syphilitic vasculitis.

1

- Emboli yang disebabkan oleh lepasnya plak atherom arteri intrakranial maupun

ekstrakranial,emboli yang berasal dari jantung, emboli lemak, emboli udara dan emboli

tumor.

- Penyakit darah : koagulopati, hemoglobinopati

- Trombosis vena serebral

- Penurunan perfusi serebral akibat hipotensi, aritmia jantung dan perdarahan

gastrointestinal (Lindsay, 2010).

Sebagai akibat dari penutupan aliran darah ke otak tertentu, maka terjadi serangkaian

proses patologik pada daerah iskemi. Perubahan ini dimulai di tingkat seluler, berupa

perubahan fungsi dan struktural sel yang diikuti kerusakan pada fungsi utama serta integritas

fisik dari susunan sel selanjutnya akan berakhir pada kematian neuron. Selain itu juga terjadi

pengeluaran zat-zat neurotransmiter (glutamat) serta metabolisme sel-sel iskemik dan

kerusakan sawar darah otak (KNI, 2009).

Pengurangan aliran darah yang disebabkan sumbatan atau sebab lain akan menyebabkan

iskemia di suatu daerah otak. Terdapatnya kolateral di daerah sekitarnya serta mekanisme

kompensasi memungkinkan terjadinya beberapa keadaan berupa :

1. Transient Ischemic Attack (TIA), yang berupa hemiparesis sepintas ataupun amnesia

sepintas selama <24 jam, yang terjadi pada sumbatan kecil.

2. Reversible Ischemic Neurological Deficit (RIND), memiliki gejala mirip TIA dengan

durasi lebih lama, yaitu lebih dari 24 jam sampai 21 hari. RIND akan membaik dalam

waktu 24-48 jam, sedangkan bila gejala membaik dalam beberapa hari maksimal 3 – 4

hari disebut sebagai PRIND ( Prolonged Reversible Ischemic Neurologic deficit )

3. Stroke in Evolution ( Progression stroke ), pada keadaan ini gejala dan tanda neurologis

fokal terus memburuk dalam 48 jam, kelainan atau defisit neurologis timbul secara

bertahap.

4. Complete Stroke, kelainan neurologis yang terjadi bersifat menetap, tidak berkembang

lagi.

Terjadinya ateroskerosis diawali dari terbentuknya fatty streak yang kemudian berkembang

progresif sampai terjadi lesi sebagai akibat dari gangguan aliran darah dan atau tebentuknya

trombus yang menyebabkan iskemik pada organ target. Kerusakan endotel menyebabkan

2

perubahan permeabilitas endotel, perubahan sel endotel atau perubahan hubungan antara sel

endotel dan jaringan ikat dibawahnya. Sel endotel dapat terlepas sehingga terjadi hubungan

langsung antara komponen darah dan dinding arteri. Kerusakan endotel akan menyebabkan

pelepasan growth factor yang akan merangsang masuknya monosit ke lapisan intima pembuluh

darah. Demikian pula halnya lipid akan masuk kedalam pembuluh darah melalui transport aktif

dan pasif. Monosit pada dinding pembuluh darah akan berubah menjadi makrofag akan

memfagosit kholesterol LDL, sehingga akan terbentuk foam sel.

Monosit berubah menjadi makrofag oleh macrophage colony stimulating factor (M-CSF)

yang ekspresinya disebabkan oksidasi LDL dan faktor nuclear kappaB (NFkB). Kemampuan M-

CSF merangsang pengambilan dan degradasi modified lipoprotein oleh scavenger receptor akan

menyebabkan pembentukan sel busa yang akan menjadi fatty streak (prekusor plak

aterosclerosis) dan selanjutnya akan menjadi plak fibrosa. Platelet derived Growth Factor

(PDGF) yang dihasilkan sel vascular dan lekosit yang menginfiltrasi akan mempengaruhi

migrasi dan proliferasi sel otot polos dari tunika media ke intima. Sel otot polos dengan matrik

ekstraseluler akan membentuk kapsula fibrosa yang memisahkan inti lipid dengan aliran darah.

Transforming growth factor (TGF)-beta akan menghambat proliferasi sel otot polos dan

merangsang produksi matrik ekstraseluler. Pembentukan kapsula fibrosa plak aterosklerosis

tergantung keseimbangan kedua hal tersebut. Proses tersebut berlanjut dengan terjadinya sel-sel

otot polos arteri dari tunika adventisia ke tunika intima akibat adanya pelepasan platelet derived

growth factor (PDGF) oleh makrofag, sel endotel, dan trombosit. Selain itu, sel-sel otot polos

tersebut yang kontraktif akan berproliferasi dan berubah menjadi fibrosis. Makrofag,sel endotel,

sel otot polos maupun limfosit T (terdapat pada stadium awal plak aterosklerosis) akan

mengeluarkan sitokin yang memperkuat interaksi antara sel-sel tersebut. Adanya penimbunan

kolesterol intra dan eksta seluler disertai adanya fibrosis maka akan terbentuk plak fibrolipid.

Pada inti dari plak tersebut, sel-sel lemak dan lainnya akan menjadi nekrosis dan terjadi

kalsifikasi. Plak ini akan menginvasi dan menyebar kedalam tunika media dinding pembuluh

darah, sehingga pembuluh darah akan menebal dan terjadi penyempitan lumen. Degenerasi dan

perdarahan pada pembuluh darah yang mengalami akan menyebabkan kerusakan endotel

pembuluh darah sehingga terjadi perangsangan adhesi, aktifasi dan agregasi trombosit,

yangmengawali koagulasi darah dan trombosis. Trombosit akan terangsang dan menempel

pada endotel yang rusak, sehingga terbentuk plak aterotrombotik.

3

Platelet merupakan sel tanpa nucleus dan tidak memiliki atau hanya sedikit memliki

kemampuan sintesis protein de novo. Potensi hemostatiknya dibentuk pada saat atau sesaat

sebelum trombopoiesis pleh sel prekursornya, yakni megakariosit. Pada beberapa kondisi

patologis, aksis megakariosit- platelet-hemostatik terganggu, menyebabkan terbentuknya platelet

yang hiperfungsi, yang berperan terhadap terjadinya penyakit vaskular atau kejadian thrombosis

seperti stroke iskemik dan miokard infark. Pemeriksaan laboratories menunjukkan bahwa

peningkatan reaktivitas platelet terjadi pada stroke iskemik akut, terutama pada infark kortikal

dibandingkan dengan lakunar infark. Beberapa penelitian menunjukkan aktivitas platelet

mengalami peningkatan sebelum terjadi stroke (Smith et al, 1999).

Platelet atau trombosit memegang peranan penting pada patofisiologi stroke iskemik

dengan pembentukan thrombus intravascular. Volume platelet adalah penanda dari fungsi dan

aktivasi platelet yang diukur sebagai Mean Platelet Volume (MPV). Peningkatan MPV

dinyatakan berhubungan dengan keluaran yang buruk pada stroke iskemik (Mayda-Domac et al,

2010; Greisenegger et al, 2004). Sumber lain menyebutkan MPV tidak berhubungan dengan

severitas keluaran fungsional pasien stroke iskemik (Ntaios et al, 2010).

Pengurangan aliran darah yang disebabkan sumbatan atau sebab lain akan menyebabkan

iskemia di suatu daerah otak. Terdapatnya kolateral di daerah sekitarnya serta mekanisme

kompensasi memungkinkan terjadinya beberapa keadaan berupa :

1. Transient Ischemic Attack (TIA), yang berupa hemiparesis sepintas ataupun amnesia

sepintas selama <24 jam, yang terjadi pada sumbatan kecil.

2. Reversible Ischemic Neurological Deficit (RIND), memiliki gejala mirip TIA dengan

durasi lebih lama, yaitu lebih dari 24 jam sampai 21 hari. RIND akan membaik dalam

waktu 24-48 jam, sedangkan bila gejala membaik dalam beberapa hari maksimal 3 – 4

hari disebut sebagai PRIND ( Prolonged Reversible Ischemic Neurologic deficit )

3. Stroke in Evolution ( Progression stroke ), pada keadaan ini gejala dan tanda

neurologis fokal terus memburuk dalam 48 jam, kelainan atau defisit neurologis

timbul secara bertahap.

4. Complete Stroke, kelainan neurologis yang terjadi bersifat menetap, tidak berkembang

lagi.

4

Menurut Crisi, et al, stroke iskemik fase akut merupakan periode sejak onset hingga hari ke-

7, dimana pada fase ini proses pembentukan efek massa akibat akibat edema yang disebabkan

kenaikan kadar air intra dan ekatraselular mencapai maksimum (Faisal, 1991).

Tujuan

Mengetahui hubungan antara mean platelet volume (MPV) dengan severitas keluaran

fungsional stroke iskemik.

Metode

Variabel Penelitian

Penelitian menggunakan rancangan cross sectional, di mana variabel dependen yaitu

derajat severitas pada pasien stroke iskemik dihubungkan dengan variabel independen yaitu

Mean Platelet Volume (MPV). Variabel-variabel diukur pada satu waktu.

Nilai MPV dan jumlah platelet (platelet count/PC) diperoleh dari data laboratorium

darah rutin pasien stroke iskemik, dengan satuan MPV femtoliter (fl). Nilai normal untuk MPV

adalah 7,4- 10,4 fl. Sedangkan severitas stroke iskemik ditentukan dengan Skala Stroke Gadjah

Mada (SSGM).

Skala Stroke Gadjah Mada (SSGM) merupakan salah satu inventori yang digunakan

untuk menilai derajat severitas pasien stroke dan dapat digunakan untuk memonitor evaluasi dari

terapi yang diberikan. Dalam SSGM dinilai beberapa aspek, antara lain tingkat kesadaran

(Normal =3, Somnolen =2, Stupor =1, Koma= 0), Orientasi Waktu, Tempat dan Orang (3

Benar =3, 2 Benar =2, 1 Benar =1, Semua salah = 0), fungsi bicara (normal =3; disartria ringan

=2;disartria berat =1; afasia= 0), gerakan bola mata (Normal =3; Posisi medial,deviasi ke satu

sisi masih bisa =2;posisi mata lateral,kembali ke medial masih bisa=1; deviasi konjugata =0),

gerakan otot muka (Normal =2; Paresis =1; Paralisis =0), lapangan pandang (normal = 2;

hemianopsia parsial=1; hemianopsia lengkap =0), kekuatan lengan pasif (pemeriksa

mengangkat kedua tangan penderita pada posisi 45⁰(bila penderita tidur dalam posisi supine)

atau pemeriksa mengangkat kedua tangna penderita pada posisi 90⁰ (bila penderita

duduk).Penderita diminta menahan selama 10 detik dapat menahan selama 10 detik =3;dapat

5

menahan kurang dari 10 detik =2; tidak dapat menahan,tapiada upaya mencegah lengan tidak

jatuh=1;tidak dapat menahan lengan sama sekali=0), kekuatan lengan aktif (penderita diminta

untuk mengangkat kedua lengan pada posisi 45⁰(bila penderita duduk): dapat menahan sempurna

=3;dapat mengangkat tapi tak sempurna =2; Dapat mengangkat dengan fleksi siku=1; tidak dapat

mengangkat sama sekali =0), Ekstensi pergelangan tangan (pemeriksa memeriksa kekuatan

ekstensi pergelangan tangan penderita;dapat ekstensi penuh,kekuatan tidak berkurang =2;tidak

dapat ekstensi penuh =1;tidak dapat ekstensi sama sekali=0), kekuatan jari tangan (penderita

diminta untuk melakukan kegiatan seperti mencubit ibu jari dan telunjuk sekuat-kuatnya pada

kedua tangan dan pemeriksa mencoba melepaskannya dengan 1 jari: kekuatan seimbang

=2;kekuatan berkurang pada sisi jari yang lumpuh=1;tidak mampu melakukan kegiatan tersebut

=0), kekuatan tungkai pasif( pemeriksa mengangkat tungkai penderita pada posisi tidur supine

samapai 30⁰ dan penderita diminta untuk menahannya selama 5 detik; Penderita dapat

melakukannya dengan sempurna =3;tungkai jatuh belum sampai 5 detik =2; Penderita tidak

dapat menahannya, tapi ada usaha untuk melawan gravitasi =1;tungkai langsung jatuh setelah

diangkat oleh penderita=0), kekuatan tungkai aktif (penderitadiminta untuk melakukan fleksi

pada pangkal paha dan lutut: dapat melakukannya dengan sempurna =3; tidak dapat

melakukannya dengan sempurna =1; tidak dapat melakukannya sama sekali =0), dorsofleksi kaki

(penderitadiminta untuk melakukan dorsofleksi kaki: Kekuatan normal untuk dorsofleksi =2;

kekuatan berkurang untuk dorsofleksi =1;tidak ada kekuatan sama sekali =0), berjalan (gait)

(dapat berjalan sekurang-kurangnya 5 m tanpa alat bantu=4;berjalan dengan alat bantu

=3;berjalan dengan bantuan orang lain=2; tidak dapat berjalan tapi dapat berdiri dengan

bantuan=1; tidak dapat berjalan maupun berdiri=0). Nilai maksimal SSGM adalah 37 dan nilai

terendah adalah 0. Semakin tinggi nilai SSGM severitas stroke iskemik semakin ringan.

Subjek Penelitian

Subjek penelitian adalah semua penderita stroke iskemik yang mendapat serangan stroke

pertama kali, dan dirawat di unit stroke dan bangsal perawatan Bagian Neurologi RS Dr.

Sardjito Yogyakarta. Diagnosis stroke iskemik ditegakkan dengan pemeriksaan fisik yang

dikonfirmasi dengan pemeriksaan CT Scan kepala.

6

Kriteria inklusi yang digunakan adalah penderita stroke iskemik akut, serangan stroke

pertama kali, dan memiliki data pemeriksaan laboratorium darah rutin. Sedangkan yang

termasuk kriteria eksklusi antara lain penderita stroke iskemik berulang, dan memiliki defisit

neurologis oleh karena sebab selain stroke saat ini.

.

ANALISIS DATA

Analisis dan perhitungan data dilakukan dengan program SPSS versi 11.5.. Untuk

menilai normalitas distribusi data digunakan uji normalitas Kolmogorov-Smirnov. Oleh karena

data yang ada tidak terdistribusi normal, untuk menguji korelasi dan keeratan hubungan antara

mean platelet volume (MPV) dan severitas stroke iskemik menurut SSGM digunakan uji

korelasi Spearman.

HASIL

Dari data yang diperoleh didapatkan karakteristik pasien pada penelitian ini yaitu 45

orang laki-laki (68,2%) dan 21 orang perempuan (31,8%). Rata-rata umur pasien adalah 56,86

tahun. Rata-rata nilai MPV adalah 8,83 fl, sedangkan rata-rata nilai skor SSGM adalah 30,53.

Dilakukan uji normalitas Kolmogorov- Smirnov untuk kedua variabel, dan diperoleh signifikansi

untuk MPV sebesar 0,011 (p< 0,05) dan untuk SSGM sebesar 0,000 (p<0,05) sehingga

disimpulkan data tidak terdistribusi normal. Untuk menilai korelasi antara variabel MPV dan

SSGM pada data yang tidak terdistribusi normal digunakan uji korelasi Spearman.

Dari uji korelasi Spearman, didapatkan koefisien korelasi 0,059 (p=0,636), yang berarti

tidak terdapat hubungan yang bermakna antara MPV dan SSGM.

Tabel 1. Korelasi antara MPV dan SSGM MPV SSGMSpearman's rho MPV Correlation

Coefficient1.000 .059

Sig. (2-tailed) . .636N 66 66

SSGM Correlation Coefficient

.059 1.000

Sig. (2-tailed) .636 .N 66 66

7

PEMBAHASAN

Data mengenai korelasi antara MPV dengan severitas atau keluaran fungsional pasien

stroke masih menjadi kontroversi. Platelet dipercaya memiliki peran krusial dalam pathogenesis

aterosklerosis, yang berkontribusi pada pembentukan thrombus atau aposisi setelah rupture plak.

Peningkatan MPV dinyatakan merupakan faktor independen bagi severitas stroke (Bath et al,

2004; Greissenberg, 2004).

Peningkatan MPV dipertimbangkan sebagai marker dari reaktivitas platelet. Platelet yang

ukurannya lebih besar secara in vitro beragregasi lebih cepat denga agonis seperti ADP, kolagen,

dan adrenali8n dibandingkan dengan platelet yang ukurannya lebih kecil, melepaskan lebih

banyak tromboxane A2, serotonin dan ATP, mengandung lebih banyak granula padat, dan

mengekspresikan lebih banyak p-selectin dan reseptor GP IIb/IIa (Ntaios et al, 2010).

Pada fase akut stroke iskemik, MPV berbeda secara signifikan pada subtipe stroke

iskemik yang berbeda , dan meningkat pada infark di kortikal terutama dengan etiologi

tromboembolik dan normal pada infark lakunar. Infark kortikal biasanya berhunungan dengan

kejadian atherotrombotik pada jantung, aorta, arteri carotid atau arteri intracranial yang besar,

dan semua kondisi yang memungkinkan keterlibatan aktivasi platelet. Sebaliknya, kebanyakan

stroke lakunar terjadi pada bagian dalam dari white matter dan merupakan konsekuensi dari

lipohyalinosis vasa-vasa kecil dan jarang melibatkan platelet. Hal ini dikonfirmasi dengan

peningkatan kadar b- tromboglobulin dan TXA2 pada otak dan urine. (Butterworth & Bath,

1998).

Beloosesky, et al (1991) menunjukkan bahwa independensi dalam aktivitas hidup sehari-

hari adalah 72 % pada penderita dengan deep infarct dan hanya 15 % pada penderita dengan

cortical infarct. Kelemahan yang terjadi pada infark kortikal cenderung lebih banyak melibatkan

bahu dan panggul dibandingkan wajah dan tangan (Adams & Victor, 2006). Pada infark kortikal,

ditemukan hubungan langsung antara ukuran infark dengan kemampuan rehabilitasi dan hal ini

tidak ditemukan pada infark dalam. Kemungkinan hal tersebut disebabkan karena terbatasnya

rentang ukuran yang mungkin terjadi pada infark dalam (Beloosesky,1995). Hal ini dapat

menjelaskan mengapa infark di area kortikal lebih banyak berpengaruh pada aktivitas fisik

penderita dibandingkan dengan infark di bagian dalam dan sebagai konsekuensinya berpengaruh

pula pada severitas dan outcome fungsional penderita stroke iskemik.

8

Pada penelitian ini diperoleh hasil tidak terdapat korelasi yang bermakna antara MPV

dengan SSGM. Hasil ini sesuai dengan penelitian yang dilakukan Ntaois, et al (2010), yang

menyatakan bahwa MPV tidak berhubungan dengan severitas stroke atau keluaran fungsional.

Penelitian ini juga menunjukkan MPV tidak berbeda antara beberapa subtype stroke yang

berbeda. Penilaian MPV pada fase awal merupakan indikator rata-rata ukuran platelet selama

periode singkat sebelum kejadian infark, mengingat masa hidup platelet kurang lebih 8-10 hari.

Hasil ini berlawanan dengan beberapa penelitian lain, salah satunya The Perindopril Protection

against Recurrent Stroke Study (PROGRESS) yang mengidentifikasi MPV sebagai prediktor

independen bagi rekurensi stroke, dengan risiko relatif meningkat 11% setiap peningkatan 1

femtoliter dari MPV (Ntaois et al, 2010).

Keterbatasan pada penelitian ini adalah distribusi data yang tidak normal, di mana

severitas pasien stroke relatif baik dengan rata-rata skor SSGM 30, 53. Selain itu MPV hanya

diukur pada saat pasien masuk pertama kali ke rumah sakit, dan tidak dilakukan serial

pemeriksaan MPVselama proses evolusi stroke iskemik berlangsung. Karena itu, kemungkinan

perubahan MPV sealama fase subakut yang dapat meningkatkan kebermaknaannya sebagai

faktor prognostic dari keluaran fungsional stroke tidak dapat dimonitor.

KESIMPULAN

Kesimpulan dari penelitian ini adalah tidak terdapat korelasi yang bermakna secara

statistik antara Mean Platelet Volume (MPV) dengan derajat severitas stroke iskemik menurut

SSGM. Peran MPV sebagai faktor yang memengaruhi derajat severitas stroke iskemik menurut

berbagai referensi bersifat inkonsisten.

SARAN

Saran untuk penelitian berikutnya adalah perlunya penelitian dengan jumlah sampel yang

lebih besar, dengan berbagai variasi keluaran fungsional dari pasien stroke iskemik dengan serial

pemeriksaan MPV selama fase akut stroke iskemik dengan memperhitungkan berbagai faktor

prognosis severitas stroke iskemik lainnya.

9

DAFTAR PUSTAKA

Adams HP Jr, Bendixen BH, Kapelle LJ, Biler J, Love BB, Gordon DL Marsh EE.

Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in

a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of ORG 10172 in Acute Stroke

Treatment. Stroke 1993, 24:35-41. doi: 10.1161/01.STR.24.1.35

Bath, P. Algert, C. Chapman, N. Neal, B. 2004. Asssociation of Mean Platelet Volume With

Risk of Stroke Among Individuals With History of Cerebrovascular Disease. Stroke 2004,

35:622-626

Beloosesky Y, Streifler JY, Burstin A, Grinblat J. The Importance of Brain Infarct Size

and Location in Predicting Outcome after Stroke .Age Ageing .1995. 24 (6): 515-518. doi:

10.1093/ageing/24.6.515

Butterworth, RJ. Bath, PMW. 1998. The relationship between mean platelet volume,

Mayda Domac, Fusuc. Misirli, Handan. Yilmaz, Mustafa. 2010. Prognostic Role of Mean

Platelet Volume and Platelet Count in Ischemic and Hemorrhagic Stroke. Journal of Stroke

and Cerebrovascular Diseases, Vol. 19, No. 1 (January-February), 2010: pp 66-72

Faisal A. Hasil Pemeriksaan CT Scan pada penderita Stroke. Berkala Ilmu Kedokteran. 1991

Des. Jil XXIII No.4

Goldstein LB, Adams R, Alberts MJ, Appel JA, Brass LM, Bushnell CD, Culebras A, DeGraba

TJ, Gorelick PB, Guyton JR, Hart RG, Howard G, Hayes MK, Nixon JV, Sacco RL.

Primary Prevention of Ischemic Stroke in Stroke : The Journal of American Heart

Association. 2004 May 4;37:1583-1633 doi: 10.1161/01.STR.0000223048.70103.F1

10

Greisenegger, S. Endler, G. Hsieh, K. Tenschert, S. Mannhalter C. Lalouschek, W. 2004. Is

Elevated Mean Platelet Volume Associated With a Worse Outcome in Patients With Acute

Ischemic Cerebrovascular Events? Stroke 2004, 35:1688-1691:

Kolegium Neurologi Indonesia. Buku Modul Induk Neurovaskular. Perdossi 2009.

Lindsay KW, Bone I, Fuller G. Neurology and Neurosurgery Illustrated 5th edition. Edinburgh:

Churchill Livingstone. 2010.Section IV, Cerebrovascular Disease-causes, p.243

Ntaios, G. Gurer O. Faouzi, M. Aubert, C. Michel, P. 2010. Mean Paltelet Volume in Early

Phase of Acute Ischemic Stroke is Not Associated with Severity or Functional Outcome.

Cerebrovasc Dis 2019;29;484-489

Mayda Domac, Fusuc. Misirli, Handan. Yilmaz, Mustafa. 2010. Prognostic Role of Mean

Platelet Volume and Platelet Count in Ischemic and Hemorrhagic Stroke. Journal of Stroke

and Cerebrovascular Diseases, Vol. 19, No. 1 (January-February), 2010: pp 66-72

Smith, NM. Pathansali, R. Bath, P. 1999. Platelet and Stroke. Vasc Med 1999 4: 165

stroke subtype and clinical outcome. Platelets (1998) 9, 359±364

11