Farmakoterapi Asma BronkialAsma adalah penyakit kronik sal.nafas, ditandai serangan sesak sewaktu-waktu.Gejalanya adalah sesak dan nafas berbunyi, produksi dahak, dan batuk.Asma adalah penyakit paru obstruktif dan radang; komponen obstruktif ditandai bronkokonstriksi; radang ditandai udema, hiperplasia sel goblet, sekresi mukus, infiltrasi berbagai sel imun dan sel radang yg lepaskan sitokin.Walau sumbatan sal.nafas reversible, asma sebabkan remodelling sal.nafas dan pemburukan menetap fungsi paru.Tujuan pengobatan asma: 1) relaksasi otot polos bronkus; 2) cegah/obati radang.

Fisiologi Kontraksi Otot Polos Saluran Nafas.Tonus simpatis timbulkan bronkodilatasi; tonus parasimpatis sebabkan bronkokonstriksi. Serabut nonadrenergik dan nonkolinergik ikut persarafi paru.Reseptor adrenergik perantarai simpatis dengan paru; otot polos bronkus ekspresikan reseptor beta-2 yg diaktifkan oleh epinefrin endogen.Epinefrin eksogen adalah farmakoterapi pertama asma bronkial, sampai sekarang masih digunakan, perannya tergusur oleh agonis adrenergik yg selektif thd reseptor beta-2.

Persarafan parasimpatis paru berasal dari n. vagus, otot bronkus ekspresikan reseptor muskarinik M3 Subtype. Tonus parasimpatis lepaskan ACH, melalui reseptor muskarinik timbulkan bronkokonstriksi; obat antikolinergik timbulkan bronkorelaksasi.Antikolinergik terutama digunakan pada penyakit paru obstruktif menahun; digunakan pd asma akut bila ada kontraindikasi penggunaan beta-2 selektif.

Fungsi Imun Saluran Nafas Limfosit T berperan penting kendalikan respon imun; terbagi dua; 1) sel T sitotoksik CD8+ (Tc) yg perantarai imunitas adaptif seluler; 2) sel T helper CD4+ (Th) yg atur respon imun adaptif.

Sel Th1 hasilkan interferon-, IL-2, dan TNF-, pandu respon imun ke arah respon seluler yg libatkan sel Tc dan Th. Sel Th2 hasilkan IL-4, IL-5, IL-6,IL-9, dan IL-13, pandu respon imun ke arah produksi AB oleh sel B. Karena Th1 dan Th2 saling hambat, respon imun yg timbul adalah yg dominan diantara keduanya.

Alergen yg terhisap difagositosis oleh antigen-presenting cell yg tersebar di permukaan sal. nafas. Sel Th hasilkan sedikit IgG, sel Th1 hasilkan sedikit interferon-, Pada asma terlihat respon Th2 yg berlebihan, timbulkan reaksi radang dan bronkokonstriksi.

Patofisiologi Asma BronkialDiduga ada ketakseimbangan, limfosit Th2 lebih banyak dari Th1, respon humoral IgE lebih dominan dari IgG.Pd asma ada 3 peran limfosit Th2: 1) respon berlebihan yg hasilkan IL-4 sel B hasilkan IgE berlebihan terikat reseptor IgE di mast cell cross-linking dgn antigen respon hipersensitivitas I; 2) hasilkan IL-13, timbulkan hipersensitifitas II berupa hiperplasia goblet, mukus berlebihan, hyperresponsiveness otot bronkus;3) hasilkan IL-5/IL-4/GM-CSF mobilisasi eosinofil.Pd asma akut, degtranulasi mast cell timbulkan bronkokonstriksi dan radang sal nafas. Histamin dilepas, kapiler bocor udema; leukotriene C4 dilepas LTD4 dan LTE4, ketiganya timbulkan bronkokonstriksi dan radang. LTD4 1000 kali lebih kuat dari histamin timbulkan bronkokonstriksi.Mast cell lepaskan proteases dan proteoglycan yang menyokong timbulnya airway remodelling, yg bersifat kronik dan menetap.

Kelas Farmakologik Obat Anti AsmaObat anti asma terbagi atas: pelega (relievers) dan pencegah (preventers).Bronkodilator adalah pelega, hilangkan bronkokonstriksi; obat antiinflamasi adalah pencegah, karena tekan reaksi radang sal. nafas; methylxanthine berkasiat bronkodilatasi dan tekan radang.

Bronkodilator Agonis Adrenergik BetaKarena kerja cepat, efektif utk asma akut.Adrrenalin (epinefrin), sediaan pertama, agonis non selektif, agonis reseptor adrenergik , 1,2, timbulkan takikardi/palpitasi/aritimia/vasokonstriksi/hipetensi, rute sc/aerosol.Efedrin, sediaan oral pertama, non selektif, berkasiat stimulan SSP.Isoproterenol, agonis 1,2, timbulkan takikardi/aritmia/kematian.Isoetharine dan metaproterenol, agonis 1,2, lebih selektif 2.

Bronkodilator Agonis Adrenergik BetaTerbutaline, albuterol, pirbuterol, bitolterol jauh lebih selektif 2. Albuterol adalah rasemik, R-albuterol (levalbuterol), enantiomer murni, lebih selektif 2; S-albuterol lebih selektif 1.Reseptor adrenergik , bagian protein Gs, subnit aktifkan adenyl cyclase, katalisis cAMP relaksasi otot bronkus/bronkodilatasi. Ada perbedaan respon pengguna agonis , tandakan ada polimorfism.Banyak agonis 2 mula kerja cepat (15 30) dan lama kerja 4 6 jam., tandakan agonis ini cocok utk serangan akut, kurang cocok utk cegah serangan di malam hari.Formoterol/salmoterol, lama kerja 12 24 jam, cocok utk cegah serangan, diberikan bersama obat anti radang.

Bronkodilator - AntikolinergikStramonium, ekstrak dari tt Datura Stramonii, obat anti asma pertama, zat aktifnya alkaloid belladonna, dimurnikan menjadi atropin sulfat, yang berkhasiat antikolinergik.Ipratropium bromide, turunan atropin, tak mudah diserap di epitel sal. nafas, tak timbulkan efek antikolinergik sistemik (takikardia,mulut kering, konstipasi, retensi urine) pd pemberian per-inhalasi.. Ipratropium dapat timbulkan mulut kering dan nausea, krn penyerapan di saluran cerna dari sisa obat yang tertinggal di oropharynx.Tiotropium, antikolinergik kerja panjang digunakan pada PPOK.Atropin/Ipratropium/tiotropium, antagonis kopetitif pd reseptor ACH muskarinik.Hambatan pdreseptor M3 timbulkan refek bronkodilatasi dan penurunan sekresi mukus.Ipratropim/tiotropium diindiksikan pd PPOK untuk timbulkan efek bronkodilatasi.Pd asma golongan obat ini terbatas indikasinya, pada keadaan dimana ada peningkatan tonus n vagus (sesak malam, serangan asma akut).

Methylxanthine Theophylline dan AminophyllineEfek utama hambat fosfodiesterase, cegah degradasi cAMP, timbulkan bronkodilatasi.Juga hambat fosfodiesterase limfosit T dan eosinofil, timbulkan efek anti radang dan immunomudulasi.Cocok utk kendalikan asma kronik; ttp timbulkan ES aritmia, nausea, muntah.Indeks terapi sempit, metabolisme oleh CYP3A, interaksi dgn metabolic inhibitor (eritromisin, antijamur azole, cimetidine).Krn relatif toksik, kurang dimanfaatkan, masih digunakan bila ada kontraindikasi dengan obat anti radang atau bronkodilator, dan kadar dalam darah perlu dipantau.

Anti Radang - KortikosteroidKortikosteroid (KS), pencegah utama serangan asma, kecuali yg ringan, diberikan inhalasi utk hindari ES sistemik.KS rubah transkripsi banyak gen: 1) tingkatkan transkripsi gen pengkode rerseptor 2 dan protein anti radang ( IL-10, IL-12, IL-1); 2) turunkan transkripsi gen pengkode berbagai protein pro-inflammatory, hasilkan anti radang kuat, kurangi sel radang dan kerusakan endotel di sal. nafas, turunkan hyperresponsiveness sal. nafas. Permeabilitas vaskuler ditekan, tiadakan oedema.KS hanya tekan reaksi radang, tak sembuhkan penyakit, tak sembuhkan remodelling sal. nafas, ttp rupakan obat anti asma paling penting.

ES sistemik jauh berkurang dgn sediaan aerosol yg dihirup. Substitusi pd posisi 17 hasilkan KS yg diserap topikal, yaitu: beclomethasone, triamcinolone, fluticasone, budesonide, flunisolide, mometasone, dan ciclesonide.Per inhalasi yg sampai di sal. nafas hanya 10 -20%, diserap dan timbulkan ES sistemik. Sisanya, bila mulut tak dicuci, tertinggal di oropharynx, diserap saluran cerna, ttp alami metabolisme lintas pertama di hati kecuali triamcinolone dan beclomethasone.ES lokal: candidiasis, parau; ES sistemik: osteopenia/osteoporosis pd dewasa, hambatan pertumbuhan pd anak. ES dicegah dgn spacer dan cuci mulut setelah inhalasi.

Anti Radang - CromolynsHambat penglepasan mediator radang dari mast cell, eosinofi, netrofil, monosit, makrofag, dan limfosit.Cegah respon alergi akut pd penderita yg rentan, berguna sbg profilaksis untuk penderita asma yg alergi thd alergen tertentu, misalnya dgn serbuk sari. Juga bermanfaat untuk cegah serangan asma krn gerak badan. Kemanfaatan terutama terlihat pada anak dan dewasa muda.Profil keamanan lebih baik dari obat anti asma lain, krn penyerapannya rendah.Diberikan per-inhalasi,

Anti Radang Leukotriene Pathway-Modifying AgentsLeukotriene pathway bermula ketika 5-lypoxygenase bentuk leukotriene A4 dari arachidonic acid.Zileuton hambat lypoxygenase tekan sintesis LTA4 dan turunannya cysteinyl leukotriene (LTC4, LTD4, LTE4)..Zafirlukast, montelukast, dan pranlukast hambat reseptor CysLT1.Penghambat jalur leukotriene hasilkan 2 efek klinik utama. Pd asma sedang dan berat yg fungsi parunya terganggu, zileuton, montelukast dan zafirlukast segera perbaiki fungsi paru, walau ringan, melalui antagonis td reseptor CystLT1. Pd penggunaan kronik LT-modifying agents krangi kekambuhan dan perbaiki pencegahan, termasuk penderita asma ringan.Dibanding KS, obat ini kurang efektif, tersedia peroral, mudah diberikan pd anak. ES: hepatotoksik, vaskulitis granulomatosa pembuluh arteri/vena kecil.

Anti Radang Anti-IgE AntibodiesMenonjolnya peran IgE dalam patofisiologi asma timbulkan gagasan utk ciptakan obat yg ikat IgE.Omalizumab, produk MAB, ikat IgE di binding domain, turunkan jumlah IgE sirkulasi, dan cegah terikatnya IgE pd reseptornya di mast cell.Krn IgE sirkulasi turun, terjadi pula penurunan (down regulation) reseptor IgE di mast cell, netrofil, dan sel dendrit kurangi stimulasi thd limfosit Th2 kurangi respon asmatik late-phase.Krn AB, omalizumab disuntikkan sc tiap 2 4 mg. harga mahal, hanya utk kasus berat, bermanfaat kurangi keperluan KS dan kurangi kekambuhan.

Pemberian Per-InhalasiAda 3 cara: metered-dose inhalers, dry-powder inhalers, dan nebulizer.Metered-dose inhaler tersedia sbg gas bertekanan tinggi dalam botol plastik, tekan canister keluarkan gas obat dlm jumlah tertentu, langsung dihirup.Dry-powder inhaler, debu obat keluar dari kemasannya ketika penderita disuruh hisap dalam. Debu obat dapat timbulkan rangsangan lokal.Nebulizer dengan gunakan oksigen tekanan tinggi ubah obat cair yang dihangatkan jadi uap, kemudian dihisap. Alatnya tak portabel, tersedia di rumah sakit atau di rumah penderita.

Tatalaksana AsmaPilihan pengobatan asma didasarkan pada keparahannya. Gunakan obat dalam dosis sekecil mungkin.Lakukan pendekatan step-care dalam pengobatan, dgn cara membagi penderita ke dalam salah satu dari 4 kategori klinik.Step 1: asma ringan intermiten, sesak

Step 2: asma ringan persisten, sesak>2X/minggu, sesak malam>2X/bulan, serangan sebentar, aktifitas terganggu, fungsi paru normal ketika tak sesak, FEV1 turun 20-30%.berikan agonis 2 kerja singkat sewaktu sesak. Pencegahan jangka lama, beri inhalasi steroid dosis rendah/LT-pathway modifier/theophylline

Step 3: asma sedang persisten, sesak tiap hari, sesak malam>1X/minggu, sering kambuh, berlangsung lama, ganggu aktifitas, fungsi paru turun 60-80%, penurunan FEV1>30%. Atasi sesak dengan agonis 2kerja singkat. Pilihan pencegahan jangka panjang: 1) inhalasi steroid dosis rendah/sedang dan agonis 2 kerja lama; 2) inhalasi steroid dosis sedang saja; 3) inhalasi steroid rendah/sedang + theophylline; atau 4) steroid rendah/sedang + LT-pathway modifier.

Step 4: asma berat persisten, selalu sesak, aktifitas terbatas, malam sering terbangun krn sesak, sesak sering kambuh dan berat, fungsi paru30%. Utk hilangkan sesak beri agonis 2 kerja pendek. Utk cegah sesak jangka panjang berikan inhalasi steroid dosis besar dan agonis 2 kerja panjang, tambahkan steroid oral dimana perlu.

Farmakoterapi PPOKPPOK/COPD adalah serangkaian gangguan yang timbulkan penyakit paru obstruktif, irreversible. Sebabnya adalah zat iritan yg terhisap, terutama dari asap rokok. Klinis PPOK terlihat sbg emfisema dan bronkitis kronik. Diagnosis emfisema ditegakkan klinis dan radiologis; diagnosis bronkitis kronik berdasarkan batuk kronik lebih dari 3 bulan selama 2 thn terakhir tanpa sebab lain.Asap rokok rangsang makrofag keluarkan chemokines tarik netrofil lepaskan matrix metalloproteinase rusak alveoli dan parenkim paru emfisema. Disamping itu produksi mukus dan fibrosis bertambah,

Steroid inhalasi tak efektif pd PPOK krn makrofag dan netrofil, kurang responsif thd steroid. Uji klinik tunjukkan KS turunkan frekuensi kekambuhan dan kurangi keparahan PPOK; KS diindikasikan pd PPOK yang parah dan sering kambuh.Bronkodilator hasilkan perbaikan sedang aliran udara paru pd PPOK. Perbaikan kecil aliran udara hasilkan perbaikan klinis/gejala yang nyata, khususnya pd emfisema. Gejala utama PPOK adalah susah bernafas sepanjang waktu dan memburuk sewaktu gerak badan. Agonis 2 kerja panjang dan antikolinergik timbulkan bronkodilatasi pd PPOK, diberikan tersendiri atau dikombinsikan. Bila perlu tambahkan theophylline.