MATERI KULIAH FARMAKOLOGI DAN TOKSIKOLOGI

Prinsip-Prinsip Terapeutika, Keamanan,dan Efikasi Pengobatan.dan Efikasi Pengobatan.

Surya AmalProgram Studi Farmasi FIK Universitas Darussalam Gontor - Indonesia

FaktorFaktor--FaktorFaktor yangyang MempengaruhiMempengaruhi ResponRespon PenderitaPenderitaTerhadapTerhadap ObatObat

Obat yang diberikan

Dosis yang diminum

FAKTOR FARMAKOKINETIK FAKTOR FARMAKODINAMIK

Kepatuhan Penderita

Ketepatan Pengobatan

FAKTOR FARMAKOKINETIK FAKTOR FARMAKODINAMIK

Kondisi fisiologikKondisi Patologis

ToleransiInteraksi dengan Obat

Faktor Genetik

Penderita

RESPONS PENDERITA TERHADAP OBAT

Absorpsi Distribusi Ekskresi Biotransformasi

Interaksi Obat Mekanisme homeostatis Keadaan fungsi -

jaringan

KondisiKondisi FisiologikFisiologik

Dalam kondisi fisiologik, beberapa kasusperlu diperhatikan antara lain :

1. Anak1. Anak2. Neonatus dan Bayi Prematur3. Usia Lanjut4. Kehamilan dan Laktasi

KondisiKondisi FisiologikFisiologik :: 1.1. AnakAnak

Permasalahan pada dosis usia, berat badan (BB), luas permukaantubuh atau kombinasi faktor –faktor tersebutPada perhitungan dosis usia anak dibagi kelompok, antara lain : 1 bln(neonatus), 1 thn (bayi), anak 1-5 thn, dan anak 6-12 thn. Beratbadan untuk menghitung dosis dalam mg/kg.

Dosis yang didasarkan pada luas permukaan tubuh (Body SurfaceArea : BSA) lebih tepat untuk menghitung dosis dibanding dengan %Area : BSA) lebih tepat untuk menghitung dosis dibanding dengan %dosis dewasa.

Contoh : seringkali dalam praktek …

Anak Berat Badan % Dosis Dewasa

Neonatus 3,5 kg 12,5 % DD

2 bln 4,5 kg 15 % DD

4 bln 6,5 kg 20 % DD

1 thn 10 kg 25 % DD

3 thn 15 kg 33,3 % DD dst…

CatatanCatatan :: EstimasiEstimasi dosisdosis dengandengan LuasLuas PermukaanPermukaan TubuhTubuh((Dosage Calculations Based on Body Surface AreaDosage Calculations Based on Body Surface Area = BSA)= BSA)

Luas Permukaan Tubuh (BSA = Body Surface Area) dapat dihitungdengan rumus Du bois and Du Bois.

Setelah Luas Permukaan Tubuh (BSA) dihitung, maka Dosis Perkiraan Koversidapat dihitung dengan menggunakan rumus CROWFORD-TERRY-ROURKEberikut :

* Dalam Kumpulan Kuliah Farmakologi UI (1968) menggunakan pembagi 1,75

KondisiKondisi FisiologikFisiologik :: 22.. NeonatusNeonatus dandan BayiBayi PrematurPrematur

Terdapat perbedaan respons oleh karena belum sempurnanya fungsi-fungsi farmakokinetik.1. Biotransformasi hati masih kurang.2. Ekskresi ginjal hanya 60 –70 % dari dewasa.3. Ikatan plasma protein rendah4. Sawar darah otak dan kulit belum sempurna

Terdapat juga peningkatan sensivitas reseptor beberapa jenis obat respons meningkat dan efek toksik lebih besar.

Prinsip penggunaan obat pada neonatus dan prematur.1. Hindari obat-obat berikut : sulfonamid, aspirin, hexaklorofen, morfin,

barbiturat.2. Pada obat-obat lain, gunakan dosis lebih rendah dapat dimonitor

respon klinik dan kalau perlu monitor kadar plasma.

KondisiKondisi FisiologikFisiologik :: 3.3. PadaPada UsiaUsia LanjutLanjut

Perubahan respon usia lanjut karena :1. Penurunan fungsi ginjal, penurunan filtrasi ginjal ± 30 % pada

usia 65 tahun. Penurunan metabolisme, penurunan albuminplasma plasma kadar obat bebas meningkat.Berkurangnya berat badan dan cairan tubuh distribusi obatberubah kadar obat bebas meningkat dan lebih lamaberubah kadar obat bebas meningkat dan lebih lamabertahan di darah + jaringan, waktu paruh dapat meningkatsampai 50 %.

2. Perubahan faktor farmakodinamik : Penurunan sensivitasreseptor (< obat-obat sentral). Penurunan mekanismehomeostatik.

3. Adanya macam-macam penyakit macam-macam obat interaksi

4. Penggunaan macam-macam obat meningkatkan interaksi obat.

KondisiKondisi FisiologikFisiologik :: 3.3. PadaPada UsiaUsia LanjutLanjut

Prinsip penggunaan obat pada usia lanjut :1. Berikan obat hanya yang betul-betul dibutuhkan.2. Pilih obat yang diberi rasio manfaat/risiko yang paling

menguntungkan.3. Mulai pengobatan dengan dosis ½ dari dosis biasa.4. Sesuaikan dosis dengan respons klinik dan bila perlu monitor

Lanjutan …

4. Sesuaikan dosis dengan respons klinik dan bila perlu monitorkadar obat.

5. Berikan regimen dosis yang sederhana dan obat yang mudahditelan.

6. Periksa obatnya sewaktu-waktu dan hentikan yang tak perlu.

Besarnya dosis dapat diperkirakan dari Body Surface Area (BSA),indeks terapi obat dan cara eliminasi obat.

KondisiKondisi FisiologikFisiologik :: 44.. PadaPada KehamilanKehamilan dandan MenyusuiMenyusui

Pada umumnya obat-obat yang dikonsumsi ibu hamil dapat melintasiplasenta dan memberi pemaparan pada embrio/janin dan dapatmenyebabkan teratogenik. Faktor yang mempengaruhi transfer obat viaplasenta antara lain : sifat obat, kecepatan jumlah obat via plasenta,lama pemaparan, distribusi obat dalam janin, tahap pertumbuhan.

Farmakokinetik :Farmakokinetik :a. Kelarutan lipid obat

Obat yang melintasi plasenta tergantung pada kelakuan lipid yang lipofilikgampang berdifusi melintasi plasenta ke janin. Hati-hati menggunakanobat-obat lipofilik menjelang seksio sesaria.

b. Ukuran molekul obatObat dengan DM 250-500 mudah lewat plasenta, yang > 1000 sulit lewatplasenta. Warfarin sebagai antikoagulan tak boleh diberikan pada ibu hamil trimester 1 kehamilan teratogenik.

c. Ikatan obat dengan protein plasmaDerajat ikatan obat dengan protein plasma dapat mempengaruhi laju transfer.

d. Metabolieme obat plasenta dan janin.

KondisiKondisi FisiologikFisiologik :: 44.. PadaPada KehamilanKehamilan dandan MenyusuiMenyusui

Lanjutan …

Farmakodinamik :

1. Kerja obat maternal efek obat pada jaringan reproduksiwanita hamil dipengaruhi oleh endokrin.

2. Efek terapi obat pada janin Pemberian obat pada ibu2. Efek terapi obat pada janin Pemberian obat pada ibuhamil yang mempengaruhi janin (pada kelahiran prematur).

3. Kerja toksik obat pada janin penggunaan opioid kronikpada ibu hamil ketergantungan pada janin gejalaputus obat.

4. Kerja teratogenik obat hindari obat teratogenik >> padatrimester 1 kehamilan.

PadaPada KondisiKondisi PatologikPatologik

Kondisi patologik dibatasi pada penyakit-penyakit organ utamayang melaksanakan fungsi farmakokinetik.

1. Pada penyakit saluran cerna

Gangguan saluran cerna dapat mempengaruhi absorpsi obat.Prinsip umum penggunaan obat pada gangguan saluranPrinsip umum penggunaan obat pada gangguan salurancerna.

Prinsip umum :1. Hindarkan obat-obat iritan (Contoh : Aspirin, Ains), pada

keadaan statis/hipomotilitas.2. Hindarkan sediaan salut enterik/lepas lambat pada

hiper/hipomolitas saluran cerna.3. Untuk obat-obat lain, dosis harus disesuaikan dengan

respons klinik, kalau perlu ukur kadar obat dalam plasma.

PadaPada KondisiKondisi PatologikPatologik

Lanjutan …

2. Pada penyakit kardiovaskular

Penyakit ini mengurangi distribusi obat dan aliran darah ke hepardan ginjal, sehingga kadar obat dalam darah meningkat efekberlebihan dan efek toksik.berlebihan dan efek toksik.

Prinsip umum :1. Turunkan dosis awal dan dosis penunjang.2. Sesuaikan dosis dengan respons klinik dan bila perlu periksa

kadar obat dalam plasma.

PadaPada KondisiKondisi PatologikPatologik

Lanjutan …

3. Pada penyakit hati

Penyakit ini mempengaruhi metabolisme obat di hati dan sintesisprotein plasma sehingga meningkatkan kadar obat, >> kadar obatdalam jaringan respon yang berlebihan/efek toksik memungkinkanterjadi >> pada penyakit hati yang parah.terjadi >> pada penyakit hati yang parah.

Prinsip Umum Penggunaan Obat :1. Gunakan obat yang eliminasinya >> via ginjal.2. Hindarkan obat-obat yang menekan SSP (susunan saraf pusat)

morfin, diuretik tiazid, diuretik kuat, obstipan, antikoagulan oral,kontrasepsi oral dan obat-obat hepatotoksik.

3. Gunakan dosis lebih rendah dari normal, terutama obat-obatyang eliminasinya via metabolisme hepar mulai dengan dosiskecil, lihat respon klinik, bila perlu ukur kadar obat dalam plasmadan uji fungsi hati.

PadaPada KondisiKondisi PatologikPatologik

Lanjutan …

4. Pada penyakit ginjal

Penyakit ini mempengaruhi ekskresi obat aktif dan metabolitnya meningkatkan kadar obat dalam darah dan jaringan efeknyaberlebihan dan efek toksik meningkat.Penyakit ini dapat mempengaruhi ikatan protein plasma meningkatkan kadar obat bebas dalam darah meningkatkanmeningkatkan kadar obat bebas dalam darah meningkatkansensivitas atau respons jaringan terhadap beberapa obat.

Prinsip umum penggunaan obat pada penyakit ginjal :1. Sedapat mungkin dipilih obat yang eliminasinya melalui

metabolieme hati.2. Hindarkan penggunaan : tetrasiklin, diuretik merkuri, diuretik

hemat kalium, diuretik tiazid, anti diabetik oral + aspirin.3. Gunakan dosis lebih rendah, terutama obat-obat yang

eliminasinya via ekskresi ginjal.

FaktorFaktor GenetikGenetik

Kemampuan memetabolisme obat, dipengaruhi antara lainoleh faktor genetik dan faktor lingkungan. Individu dibagidua kelompok yakni pemetabolisme ekstensif danpemetabolisme lemah.

FARMAKOGENETIK :FARMAKOGENETIK :Adalah cabang ilmu farmakologi klinik yang mempelajariperubahan respons terhadap obat yang disebabkan olehfaktor genetik. Bertujuan mengidentifikasi perbedaan,mengetahui sebab-sebab pada tingkat molekuler sehingga dosis dapat disesuaikan, contoh : adanyapenderita dengan asetilator lambat dan asetilator cepat.

FaktorFaktor--FaktorFaktor LainLain

1. Interaksi obat-obat pada pembahasan selanjutnya.2. Toleransi adalah penurunan efek farmakologi akibat

pemberian obat berulang –ulang.a. Toleransi farmakokinetik oleh karena obat

meningkatkan metabolismenya sendiri barbiturat –rifampisin.rifampisin.

b. Toleransi farmakodinamik/toleransi seluler. Oleh karenaproses adaptasi sel/reseptor terhadap obat yang terusberada di lingkungan sensivitas reseptor berkurang Contoh : barbiturat, opiat benzodiasepam,amfetamin dan nitrat organik.

c. Takifilaksis toleransi farmakodinamik yang terjadisecara akut, pada pemberian simpatomimetik amin.Misalnya pada efedrin depresi neurotransmiter darigelembung sinaps.

FaktorFaktor--FaktorFaktor LainLain

Lanjutan …

3. Bioavailabilitas

Perbedaan bioavailabilitas antar preparat yang samadapat menimbulkan respons terapi yang berbeda untukdapat menimbulkan respons terapi yang berbeda untukobat dengan batas keamanan yang sempit dan obat untukpenyakit yang berbahaya (life saving drugs), perbedaanbioavailabilitas dapat menimbulkan inekivalensi terapi.Contoh : digoksin, tolbutamid, dikumarol, eritromisin,amfoterisin B, nitrifurantoin.

FaktorFaktor--FaktorFaktor LainLain

Lanjutan …

4. Efek Plasebo

Pada setiap pengobatan, respons yang diperlihatkanpenderita, merupakan resultante dari efek farmakologisdan efek plasebo (efek yang bukan disebabkan oleh obat)yang selalu terikut pada selama pengobatan. Efek plaseboyang selalu terikut pada selama pengobatan. Efek plaseboini dapat berubah-ubah pada tiap dari waktu ke waktupada individu yang sama.

Efek ini dapat menguntungkan atau merugikan penderitatergantung kualitas hubungan antara tenaga kesehatan(terutama dokter, farmasis, perawat) dengan penderita.Manifestasinya dapat berupa perubahan emosi, perasaansubyektif dan gejala objektif yang berada di bawah kontrolsaraf otonom/somatik.

FaktorFaktor--FaktorFaktor LainLain

Lanjutan …

5. Faktor Lingkungan

Faktor lingkungan yang dapat mempengaruhi responspenderita terhadap obat antara lain kebiasaan merokok,penderita terhadap obat antara lain kebiasaan merokok,minum alkohol dan keadaan sosial budaya (makanan,pekerjaan, tempat tinggal).Hidrokarbon polisiklik dari asap rokok menginduksisintesis enzim metabolisme obat-obat tertentu. Contoh,teofilin mempercepat biotransformasi obat tersebut responnya menurun.

SimpulanSimpulan

Pengaruh berbagai faktor tersebut padarespons penderita terhadap obat dan efikasipengobatan menyebabkan regimen dosis obatperlu disesuaikan.

Penyesuaian dosis sesuai perhitungan ataupunperkiraan (“scientific guess”), sebagai langkahawal yang masih memerlukan penyesuaindosis berdasarkan respons klinik dan ataukadar obat plasma.

S E K I A NS E K I A NS E K I A NS E K I A N